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方修谷
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1 doi: /j.qlyx HBV 感染的 B 细胞型非霍奇金淋巴瘤病人临床特征及预后分析 265 李晓利, 张希远, 史春雷, 王玲 ( 青岛大学第二临床医院 ( 青岛市中心医院 ) 血液科, 山东青岛 ) [ 摘要 ] 目的探讨乙型肝炎病毒 (HBV) 感染与 B 细胞型非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 的关系, 分析其临床特征及预后方法收集 345 例初发 B-NHL 病人的临床资料, 分为乙肝表面抗原 (HBsAg) 阳性组和 HBsAg 阴性组, 比较 B-NHL 病人与全国一般人群 HBV 感染率的差异, 并对两组病人的临床特征预后进行分析结果 345 例 B-NHL 病人 HBsAg 阳性率为 18.8%, 明显高于全国一般人群的 7.2%, 二项式检验显示差异有统计学意义 (P<0.001) 与 HBsAg 阴性组中位发病年龄 (58 岁 ) 相比,HBsAg 阳性组 (48 岁 ) 明显偏小 (t=5.675,p<0.01) 更易累及肝脾或腹膜后淋巴结 (χ 2 =6.216~10.137,P<0.05) 疾病分期晚 (Ⅲ/Ⅳ 期 )(χ 2 =9.771,P<0.05) 且预后较差 (χ 2 =4.748~8.300,P<0.05) 单因素分析显示,HBsAg 阳性组病人预后的不良因素包括 :B 症状 Ann Arbor 分期 (Ⅲ/Ⅳ 期 ) β2 微球蛋白升高未联合利妥昔单抗未联合放疗 (χ 2 =3.860~26.767,P<0.05) 多因素分析显示,B 症状 AnnArbor 分期 (Ⅲ/Ⅳ 期 ) 未联合利妥昔单抗仍与预后差有关 (95%CI=0.170~31.746,P< 0.05) 结论 B-NHL 病人 HBV 感染率明显高于普通人群,HBV 相关 B-NHL 具有其独特的临床表现, 并且预后相对较差, 利妥昔单抗的应用可改善 HBsAg 阳性病人预后 [ 关键词 ] B 细胞型非霍奇金淋巴瘤 ; 乙型肝炎病毒 ; 预后 [ 中图分类号 ] R733.4 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2017) CLINICALFEATURESANDPROGNOSTICANALYSISOFPATIENTSWITHB-CELLNON-HODGKIN SLYMPHOMAAND HE- PATITISBVIRUSINFECTION LIXiaoli,ZHANGXiyuan,SHIChunlei,WANGLing (DepartmentofHematology,The SecondClinicalHospitalofQingdaoUniversity(QingdaoCentralHospital),Qingdao266042,China) [ABSTRACT] Objective Toinvestigatetherelationshipbetween hepatitisb virus (HBV)infectionand B-celnon- Hodgkin slymphoma (B-NHL),andtoanalyzetheclinicalfeaturesandprognosisofB-NHL patients with HBVinfection. Methods Atotalof345B-NHLpatientsweredividedintohepatitisBsurfaceantigen(HBsAg)-positivegroup(n=65)andHBsAḡnegativegroup(n=280).TheclinicalfeaturesandprognosisofthepatientsinthetwogroupswereanalyzedandtheHBsAḡ positiveratewascomparedbetweenthe345b-nhlpatientsandthegeneralpopulationinchina. Results TheHBsAḡpositive rateinthe345b-nhlpatientswassignificantlyhigherthanthatinthegeneralpopulationinchina(18.8% vs7.2%,p<0.001, binomialtest).comparedwiththehbsaḡnegativegroup,thehbsaḡpositivegrouphadasignificantlyyoungermedianageofonset(t=5.675,p<0.01),significantlyhigherincidenceofinvolvementoftheliver,spleen,orretroperitoneallymphnode(χ 2 = ,P<0.05),asignificantlylaterstageofdisease(Ⅲ/Ⅳ)(χ 2 =9.771,P<0.05),andasignificantlyworseprognosis (χ 2 = ,P<0.05).UnivariateanalysisshowedthatthepoorprognosticfactorsforthepatientsintheHBsAḡpositive groupwerebsymptoms,annarborstaging (Ⅲ/Ⅳ),increasedβ2-microglobulinlevel,notcombinedwithrituximab,andnot combinedwithradiotherapyd(χ 2 = ,P<0.05).Multivariateanalysisshowedthatthepoorprognosiswasassociated withbsymptoms,annarborstaging(Ⅲ/Ⅳ),andnotcombinedwithrituximab(95%ci= ,p<0.05). Conclusion TheHBVinfectionrateinB-NHLpatientsissignificantlyhigherthanthatinthegeneralpopulationinChina.B-NHLpatientswithHBVinfectionhaveuniqueclinicalmanifestationsandrelativelypoorprognosisandrituximabcanimprovetheprognosis ofb-nhlpatientswithhbvinfection. [KEY WORDS] B-celnon-Hodgkinlymphoma;hepatitisBvirus;prognosis 我国是乙型肝炎病毒 (HBV) 感染高发国家, 2006 年全国流行病学调查表明, 一般人群乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 阳性率为 7.2% [1] HBV 不仅 [ 收稿日期 ] ; [ 修订日期 ] [ 基金项目 ] 青岛市卫生和计划生育委员会立项课题 (WJZD- 045) [ 作者简介 ] 李晓利 (1990-), 女, 硕士研究生 [ 通讯作者 ] 王玲 (1968-), 女, 硕士, 主任医师, 硕士生导师 E- mail:wldoctor@126.com 是嗜肝细胞病毒, 而且具有嗜淋巴细胞性有研究表明,HBV 感染与非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 的发病有一定的相关性,HBsAg 阳性的 NHL 病人预后相对较差, 且此类病人有独特的临床表现但结论尚不统一由于 NHL 亚型种类繁多, 多数研究并未对 NHL 进行分型, 可能是造成结论不一的重要原因为了更深入地探讨二者的关系, 本文对 HBV 感染与 B 细胞型非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 的关系

2 266 齐鲁医学杂志 2017 年 6 月第 32 卷第 3 期进行探讨, 以进一步分析 HBV 感染与 B-NHL 的临床特征及预后的关系 1 资料与方法 1.1 一般资料 2006 年 1 月 2015 年 9 月, 我院经病理诊断且临床资料完整的初发 B-NHL 病人 345 例其中男 194 例, 女 151 例 ; 年龄 20~80 岁, 中位年龄 57 岁 HBsAg 阳性 65 例, 占 18.9% 病理类型包括弥漫大 B 细胞淋巴瘤 203 例滤泡性淋巴瘤 62 例套细胞淋巴瘤 26 例 Burrkit 淋巴瘤 1 例淋巴结边缘区淋巴瘤 13 例黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤 10 例, 脾边缘区淋巴瘤 23 例, 淋巴浆细胞淋巴瘤 7 例全国一般人群 HBsAg 阳性率参照 2006 年全 [1] 国大规模流行病学调查结果 1.2 治疗方法及效果评定病人均接受至少 2 个周期的一线 CHOP( 环磷酰胺 + 吡柔比星 + 长春新碱 + 泼尼松 ) 或 R( 利妥昔单抗 )-CHOP 样化疗方案治疗病人入院即采用酶联免疫吸附试验 (ELISA) 检测乙肝五项, 包括 HBsAg 乙型肝炎表面抗体 (HBsAb) 乙型肝炎 e 抗原 (HBeAg) 乙型肝炎 e 抗体 (HBeAb) 和乙型肝炎核心抗体 (HBcAb), 并于化疗前后分别检测肝功能和 HBV-DNA 当病人出现肝功能异常或 HBV- DNA 复制高于正常 (< cps/l) 时, 则相应加用保肝治疗或恩替卡韦抗病毒治疗记录的临床指标包括病人性别年龄病理类型 IPI 评分疾病分期乳酸脱氢酶 (LDH) β 2 微球蛋白 ( β 2-MG) HBsAg 艾滋病病毒 (HIV) 丙型肝炎病毒 (HCV) 初诊时影像学检查及骨髓检查原发灶部位治疗方案放疗中期疗效评估随访状况进展时间死亡原因根据 2007 版国际淋巴瘤标准 (Cheson 标准 ) [3] 对所有病人每 2 个周期进行疗效评估, 分为完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 疾病稳定 (SD) 和疾病进展 (PD) 1.3 统计学方法采用 SPSS17.0 统计学软件进行分析, 对于 HBsAg 阳性率的对比采用二项式检验, 计数资料比较采用卡方检验, 等级资料比较采用秩和检验, 计量资料的比较采用独立样本的 t 检验生存分析采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线, 并用 Loḡrank 进行差异性检验单因素分析采用 Kaplan-Meier 法, 多因素分析采用 Cox 比例风险模型以 P <0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 B-NHL 病人 HBs-Ag 阳性率与全国一般人群比较本文 345 例病人中,HBsAg 阳性者共 65 例, 占 18.9%;HBsAg 阴性者 280 例, 占 81.2%, 所有的病人 HIV HCV 均阴性, 本文 B-NHL 病人 HBsAg 阳性率明显高于全国一般人群的 7.2%, 二项式检验结果示差异有统计学意义 (P<0.001) 2.2 HBsAg 阳性 B-NHL 病人的临床特征入选的共 345 例病人, 中位发病的年龄为 57 岁 (20~80 岁 ),HBsAg 阳性组中位发病年龄为 48 岁 (20~75 岁 ),HBsAg 阴性组为 58 岁 (23~80 岁 ), 两组比较差异有统计学意义 (t=5.675,p <0.01) 统计分析显示,HBsAg 阳性组病人更易累及肝脾或腹膜后淋巴结 (χ 2 =6.216~10.137,P<0.05), 疾病分期晚 (Ⅲ/Ⅳ 期 )(χ 2 =9.771,P <0.05) 且晚期病人亦明显多于阴性组 (Z= ,P <0.001) 两组病人性别 B 症状 IPI 评分 LDH β 2-MG 联合化疗联合利妥昔单抗等比较, 差异均无显著意义 (P>0.05) 见表 1 表 1 HBsAg 阳性组与阴性组病人的临床特征及治疗疗效比较 ( 例 (χ/%)) 临床特征结外累及部位 HBsAg 阳性组 (n=65) HBsAg 阴性组 (n=280) χ 2 或 Z 值肝脏 8(12.3) 12(4.3) 脾脏 22(33.8) 53(18.9) 骨髓 6(9.2) 20(7.1) 扁桃体 4(6.2) 8(2.9) 胃肠道 12(18.5) 44(15.7) 腹膜后淋巴结 37(56.9) 99(35.4) 年龄 >60 岁 18(27.7) 140(50.0) <0.001 男性 32(49.2) 162(57.9) 分期 Ⅲ/Ⅳ 43(66.2) 125(44.6) B 症状 20(30.8) 60(21.4) IPI3~4 分 16(24.6) 62(22.1) LDH 升高 24(36.9) 86(30.7) β2-mg 升高 27(41.5) 92(32.9) 联合放疗 12(18.5) 48(17.1) 联合利妥昔单抗 35(53.8) 161(57.5) 近期疗效评估 CR 14(21.5) 76(27.1) PR 25(38.5) 156(55.7) PD 24(36.9) 42(15.0) <0.001 SD 2(3.1) 6(2.1) 2.3 HBsAg 阳性 B-NHL 病人预后及疗效随访时间至 2016 年 1 月,HBsAg 阳性组 65 例病人中, 存活 29 例, 病死的 36 例全部死于淋巴瘤本

3 267 身 ;HBsAg 阴性组 280 例病人中, 存活 180 例, 病死 100 例, 其中 88 例死于淋巴瘤本身,12 例死于治疗相关并发症或者其他原因生存分析显示,HBsAg 阳性组 2 年总生存期 (OS) 为 46.2%, 而阴性组为 65.0%, 差异有统计学意义 (χ 2 =7.909,P <0.01), HBsAg 阳性组 2 年无进展生存期 (PFS) 为 38.5%, 而阴性组为 58.2%, 差异有统计学意义 (χ 2 =8.300, P<0.01) 两组 5 年 OS 分别为 35.4% 52.1%,5 年 PFS 分别为 26.2% 40.7%, 差异有统计学意义 (χ 2 = ,P <0.05) 生存曲线见图 1 2 HBsAg 阳性组病人, 应用 R-CHOP 方案者 35 例, CHOP 者 30 例, 其中有 3 例应用利妥昔单抗化疗过程中发生乙型肝炎再激活, 无爆发性肝炎发生, 化疗期间无病人发生 HBsAg 阴性转为阳性统计分图 1 HBsAg 阳性组与阴性组总体生存曲线析显示,HBsAg 阳性组应用 R-CHOP 方案者 CR+ PR 率较阴性组高 (χ 2 =4.127,P <0.05) HBsAg 阳性组应用 R-CHOP 方案者 OS PFS 明显优于 CHOP 者, 差异有统计学意义 (χ 2 = , P<0.001) 见图 3 4 单因素分析显示, 生存的不良预后因素包括 :B 症状 Ann Arbor 分期 (Ⅲ/Ⅳ 期 ) 未联合利妥昔单抗未联合放疗 β 2-MG 水平升高 (χ 2 =3.860~26.767,P<0.05), 而年龄性别结外累及部位 LDH IPI 评分与预后无关多因素分析显示,B 症状 AnnArbor 分期 (Ⅲ/Ⅳ 期 ) 未联合利妥昔单抗仍然与预后差有关 (95%CI=0.170~ ,P<0.05) 见表 2 图 2 HBsAg 阳性组与阴性组无进展生存曲线表 2 HBsAg 阳性 B-NHL 预后因素分析变量单因素分析 χ 2 值多因素分析 HR(95%CI) 肝脏脾脏扁桃体胃肠道腹膜后淋巴结年龄 >60 岁男性分期 Ⅲ/Ⅳ < (2.566~31.746)0.001 B 症状 (1.066~ 4.702)0.033 IPI3~4 分 LDH 升高 β2-mg (0.649~ 2.821)0.420 联合放疗 (0.253~ 1.397)0.233 联合利妥昔单抗 < (0.170~ 0.762) 讨论近年来,HBV 感染与非霍奇金淋巴瘤的关系受图 3 HBsAg 阳性组不同治疗方案总体生存曲线到越来越多的关注乙型肝炎病人 HBV 抗原长期刺激, 可诱发免疫反应, 促使淋巴细胞异常增殖另外,HBV 也可以直接整合到宿主基因中, 诱导原癌基因的活化或抑癌基因失活, 从而导致恶性淋巴瘤 [4-5] 的发生本文研究结果显示,345 例 B-NHL 病人

4 268 齐鲁医学杂志 2017 年 6 月第 32 卷第 3 期图 4 HBsAg 阳性组不同治疗方案无进展生存曲线病人 HBsAg 阳性率为 18.9%, 明显高于全国一般人群的 7.2%, 与其他临床研究结果一致 [6-9] LAW [10] 等认为,HBsAg 阳性组与阴性组 NHL 病人临床 [11] 特征相似而 CHEN 等研究报道,HBV 感染的 NHL 病人与年龄无关, 而与疾病分期 (Ⅲ 期和 Ⅳ 期 ) 有关本文结果显示,HBsAg 阳性的 B-NHL 病人具有独特的临床表现, 包括发病年龄小更易累及肝脾和腹膜后淋巴结以及疾病分期晚, 这与 DENG 等研究结果一致这些研究结果的差异可能与样本量大小及包含了与 HBV 感染关系不密切的 T 细胞淋巴瘤有关本文研究对象仅纳入 B-NHL 病人且样本量大, 结果显示 HBV 感染的 B-NHL 病人临床分期高, 这表明 HBV 感染在 B-NHL 进展中发挥关键作用, 其机制可能是由于 HBV 感染和复制, 活化 NF-κB 和 p53 信号通路, 从而导致淋巴瘤的发生和发展 [12-14] HBV 感染的 B-NHL 病人易累及肝脾和腹膜后淋巴结, 这可能与 HBV 相关抗原的在体内分布位置有关该临床特征提示常规筛查慢性 HBV 感染人群的肝脾腹膜后淋巴结有助于早期发现 HBV 相关 B-NHL 也有一些研究显示, HBsAg 阳性弥漫大 B 细胞淋巴瘤病人与阴性组相比, 总体生存时间无显著性差异 [7,10] 然而, 本文研究结果显示,HBsAg 阳性 B-NHL 病人 OS 及 PFS 均较阴性组显著缩短, 且阳性组病人易早期进展, 这与文献报道的研究结果一致 [2,11] 本文研究结果还提示,HBsAg 可作为 B-NHL 病人的预后指标之一单因素分析显示,HBsAg 阳性 B-NHL 病人预后的不良因素包括 :B 症状 Ann Arbor 分期 (Ⅲ/Ⅳ 期 ) β 2-MG 升高未联合利妥昔单抗未联合放疗多因素分析显示,B 症状 Ann Arbor 分期 (Ⅲ/Ⅳ 期 ) 未联合利妥昔单抗仍与预后 [8] 差有关 XIE 等研究结果表明, 单因素分析预后的不良因素包括 :AnnArbor 分期 (Ⅲ/Ⅳ 期 ) B 症状 LDH 升高 ; 多因素分析预后不良因素包括 : 男性 AnnArbor 分期 (Ⅲ/Ⅳ 期 ) B 症状 LDH 升高其结果不同可能是由于样本量不同造成的, 需要更多大样本的回顾性或前瞻性研究加以证实 HBV 感染和复制可以影响 NHL 的化疗效果, 同时, 化疗也能激活 HBV 复制 [15-16] 由于利妥昔单抗主要针对 CD20 + B 细胞, 可减弱机体的体液免疫反应, 在对 HBV 的免疫攻击中,B 淋巴细胞可以作为抗原呈递细胞, 而利妥昔单抗耗竭 B 细胞导致 HBV 逃避免疫识别和免疫清除, 从而使病毒长期复制存活有研究显示,HBsAg 阳性 NHL 病人联合利妥昔单抗化疗后有 HBV 再激活的风险,HBV 再激活率可高达 70%, 肝功能异常的发生率明显高于 CHOP 组, 严重者可出现爆发性肝炎, 病死率提高约 13% [17-19] 在我们的研究中, 对 HBsAg 阳性组化疗时是否联合利妥昔单抗进行亚组分析, 生存分析结果显示,R-CHOP 组 OS 明显优于 CHOP 组, [8] 这与 XIE 等研究结果一致因此, 合并 HBV 感染的 B-NHL 病人联合应用利妥昔单抗化疗仍占有明显优势综上所述, 本研究结果证实,B-NHL 病人 HBV 感染率高于全国一般人群,HBsAg 阳性的 B-NHL 病人具有以下的临床特征 : 发病年龄小易累及肝脾和腹膜后淋巴结疾病分期高及预后差这些临床特征提示我们常规筛查慢性 HBV 感染人群的肝脏脾脏腹膜后淋巴结病变有助于早期发现 HBV 相关 B-NHL HBV 与 B-NHL 的发生发展具有一定相关性, 但其具体的机制尚未明确, 需要在未来的实践中开展大量研究进一步明确另外, 虽然利妥昔单抗可增加 HBV 再激活风险, 但是对于 HBV 感染的 B-NHL 淋巴瘤, 化疗联合利妥昔单抗疗法可改善病人的预后 [ 参考文献 ] [1] LIANG XF,BISL,YANG WZ,etal.EpidemiologicalserosurveyofhepatitisBin China declining HBV prevalence duetohepatitisb vaccination[j].vaccine,2009,27(47): DENGLJ,SONG Y Q,YOUNGK H,etal.HepatitisBvirus-associateddifuselargeB-cellymphoma:uniqueclinical features,pooroutcome,andhepatitisbsurfaceantigen-driven origin[j].oncotarget,2015,6(28): [3] CHESONBD,PFISTNERB,JUWEID M E,etal.Revised

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临床肿瘤学杂志 2010 年 11 月第 15 卷第 11 期 ChineseClinicalOncology,Nov.2010,Vol.15,No.11 987 致肝功能损害的严重并发症本文回顾性分析本院 HBsAg 阳性与阴性弥

临床肿瘤学杂志 2010 年 11 月第 15 卷第 11 期 ChineseClinicalOncology,Nov.2010,Vol.15,No.11 987 致肝功能损害的严重并发症本文回顾性分析本院 HBsAg 阳性与阴性弥 986 弥漫大 B 细胞淋巴瘤携带乙型肝炎病毒患者的临床特点 515031 广东汕头汕头大学医学院附属肿瘤医院内科李蔚冰, 林英城 1, 林雯, 王鸿彪, 林文照, 林穗玲摘要目的分析弥漫大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 携带乙型肝炎病毒患者的临床