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1 500 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2017, 37(3) doi: /j.issn View this article at: 埃克替尼对非小细胞肺癌 EGFR 21 外显子少见突变的临床疗效 黄章洲 1, 陈燕坪 2, 庄武 1, 黄韵坚 1, 朱有才 3, 杜开齐 3, 方美玉 4, 王晓江 2, 师怡 2, 林贤东 2, 许春伟 2 2, 陈刚 (1. 福建医科大学附属福建省肿瘤医院胸部肿瘤内科, 福州 ;2. 福建医科大学附属福建省肿瘤医院病理科, 福州 ;3. 浙江省荣军医院胸部疾病中心, 浙江嘉兴 ;4. 浙江省肿瘤医院综合肿瘤内科, 杭州 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨埃克替尼对非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc)egfr 21 外显子 L861Q/ L833F 突变的临床疗效 方法 : 回顾性分析 17 例埃克替尼治疗 EGFR 21 外显子少见突变的 NSCLC, 服用至病情进展或出现不可耐受的毒副作用, 并观察疗效 结果 :17 例 L861Q/L833F 突变患者中 L861Q 突变 17 例, 中位生存时间 2.2 个月,L833F 突变 1 例, 中位生存时间 4.2 个月 L833F 突变患者生存时间稍长 复合突变与单纯突变相比, 复合突变中位生存时间更长 (L861Q 突变 2.1 个月 vs. 5.6 个月,P=0.065) 结论: 埃克替尼在 EGFR 基因 21 外显子少见突变的疗效上比传统敏感突变未见明显优势, 但复合突变比单纯突变临床获益更多 [ 关键词 ] 非小细胞肺癌 ; 埃克替尼 ;21 外显子 Clinical efficacy of icotinib in patients with advanced nonsmall cell lung cancer harboring EGFR exon 21 rare mutations HUANG Zhangzhou 1, CHEN Yanping 2, ZHUANG Wu 1, HUANG Yunjian 1, ZHU Youcai 3, DU Kaiqi 3, FANG Meiyu 4, WANG Xiaojiang 2, SHI Yi 2, LIN Xiandong 2, XU Chunwei 2, CHEN Gang 2 (1. Department of Medical Thoracic Oncology, Fujian Cancer Hospital, Fujian Medical University Cancer Hospital, Fuzhou ; 2. Department of Pathology, Fujian Cancer Hospital, Fujian Medical University Cancer Hospital, Fuzhou ; 3. Department of Thoracic Disease Center, Zhejiang Invalides Hospital, Jiaxing Zhejiang ; 4. Department of Comprehensive Medical Oncology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou , China) Abstract Objective: To investigate the efficacy of icotinib in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) that carrying L861Q/L833F in EGFR exon 21. Methods: We retrospectively analysed 17 cases of EGFR 21 exon rare 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 庄武, aoshitianyi@126.com; 许春伟, xuchunweibbb@163.com; 陈刚, naichengang@126.com 基金项目 (Foundation item): 国家临床重点专科建设项目 (2013); 福建省科技厅引导性项目 (2016Y0019); 福建省科技厅引导性项目 (2015Y0011); 浙江省卫生科研计划基金 (2013KYB051); 浙江省中医药局科研基金 (2013ZQ005); 浙江省科技厅公益类科研计划 (2015C33194) This work was supported by National Clinical Key Specialty Construction Program (2013); Leading Project Foundation of Science Department of Fujian Province (2016Y0019); Leading Project Foundation of Science Department of Fujian Province (2015Y0011); Medical Scientific Research Foundation of Zhejiang Province of China (2013KYB051); Zhejiang Administration of Traditional Chinese Medicine Foundation (2013ZQ005); the Science and Technology Planning Project of Zhejiang Province of China (2015C33194).

2 埃克替尼对非小细胞肺癌 EGFR 21 外显子少见突变的临床疗效黄章洲, 等 501 mutation NSCLC patients until the progress of the disease or the emergence of the side effects, and clinical efficacy was observed after months followed-up. Results: Seventeen patients with L861Q/L833F mutations were enrolled. Mutations including L861Q and L833F mutations were observed in 17 and 1 patients, respectively. In total, the median progression-free survival (PFS) were 2.2 months, respectively. Patients with L833F mutation manifested the longest median PFS (4.2 months), followed by those with L861Q (2.2 months). Patients with complex mutations show a better PFS than those with single mutations (L861Q mutations 2.1 months vs. 5.6 months, P=0.065). Conclusion: Icotinib is less effective in patients with exon 21 uncommon mutations than in those with common mutations. Patients with complex mutations benefited more from icotinib than those with single mutations. Keywords non-small-cell lung cancer; icotinib; exon 21 在世界范围内, 肺癌的发病率和病死率逐年 升高, 已成为恶性肿瘤之首, 其中非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 占 80%~85% [1-3] 近年来随着个体化治疗时代的到来,EGFR 基因突 变改变了 NSCLC 治疗的临床实践 [4] EGFR 基因最 常见的两种突变形式 :19 外显子的缺失突变和 21 外显子 L858R 突变对表皮生长因子受体酪氨酸酶抑 制剂 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,egfr-tkis) 高度敏感 [5-9], 目前一代 EGFR- TKIs 吉非替尼和厄洛替尼对 EGFR 基因少见突变研究 比较成熟, 而具有中国特色的埃克替尼对 EGFR 基因 少见突变疗效分析目前尚未报道 [10-11] 本研究回顾 性分析埃克替尼对 EGFR 基因 21 外显子少见突变的临 床疗效, 并为后期大样本验证积累经验 1 对象与方法 1.1 对象 选取福建省肿瘤医院 浙江省肿瘤医院和 武警浙江总队医院 2013 年 7 月至 2016 年 11 月间 EGFR 21 外显子 L861Q 突变的 NSCLC 患者 17 例, 纳入标准 :1) 经组织学或细胞学检查诊断确诊 为 NSCLC, 经 ARMS 方法或者次世代定序 (next generation sequencing, NGS) 方法检测为阳性 ; 2) 未接受过化疗或既往接受过化疗但已从任何一次 化疗的毒性反应中恢复过来 ;3) 根据实体瘤疗效评 价标准 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST), 至少含 1 个可测量病灶 ;5) 年龄 18 岁, 自愿签署知情同意书 排除标准 :1) 本研究前曾确 诊或者治疗过其他恶性肿瘤 ;2) 既往神经或精神病 史 ;3) 存在严重呼吸 心血管和肝肾疾病 本研究 经成员单位医院学伦理委员会批准, 所有患者均知 情同意 1.2 方法 17 例患者获取血或肿瘤组织标本经 ARMS 方 法或 NGS 方法确诊为 EGFR 21 外显子少见突变的 NSCLC 后给予埃克替尼 125 mg, 每天 3 次, 直至不能耐受而终止治疗 治疗期间定期检测患者血常规 肝肾功能 肿瘤标志物 心电图及影像学, 评估疗效及研究其耐药机制 1.3 研究因素与评价标准研究因素包含年龄 性别 吸烟史 ECOG 评分和 TNM 分期等 不吸烟定义是一生吸烟 <100 支 疗效评价标准使用 WHO RECIST, 包括完全缓解 (complete response, CR), 部分缓解 (partial response,pr), 疾病稳定 (stable disease,sd) 和疾病进展 (progressive disease,pd) 疾病控制率 (disease control rate,dcr) 为 CR+PR+SD 颅内病灶评估采用脑 MRI, 颅外病灶评估采用 CT 1.4 统计学处理无进展生存期 (progression-free-survival,pfs) 用 Kaplan-Meier 法进行分析, 使用 Log-rank 法进行单因素预后分析,PFS 指从埃克替尼治疗至第一次发生疾病进展或任何原因死亡的时间 所有统计使用 SPSS 19.0 统计软件进行分析,P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 临床病理特征总计 例 NSCLC 通过 ARMS 方法或 NGS 方法进行 EGFR 基因检测, 其中 EGFR 阳性患者 例 (41.08%), 其中 47 例患者为 EGFR 基因 21 外显子少见突变, 其中 17 例服用埃克替尼, 临床病理特征见表 1, 其中男性女比例 13 4, 年龄以 65 岁以下居多, 有吸烟史患者略少于未吸烟患者,PS 评分以 0~1 为主, 组织亚型以腺癌为主, 突变类型 : L861Q 17 例,L833F 1 例, 埃克替尼治疗在三线以上占绝大多数, 分期以 Ⅳ 期为主 ( 表 1~2)

3 502 临床与病理杂志, 2017, 37(3) 表 1 17 例埃克替尼治疗 EGFR 基因 21 外显子少见突变的非小细胞肺癌临床特征 Table 1 Clinicopathologic characteristics of 17 cases of patients with EGFR exon 21 rare mutations whom were therapy by icotinib 临床病理特征例数性别男 13 女 4 年龄 / 岁 < 吸烟史是 8 否 9 PS 0~1 13 2~3 4 组织亚型腺癌 12 非腺癌 5 突变类型 L861Q 17 L833F 1 埃克替尼治疗一线 1 二线 2 三线及以上 14 分期 ⅢB 3 Ⅳ 外显子疗效分析 埃克替尼对 EGFR 基因 21 外显子数据显示 : ORR 和 DCR 分别为 23.53% 和 64.71%, 在这些患者 中, 未见 CR 患者,PR 共计 4 例,SD 共计 7 例, 中位 PFS 为 2.2 个月 亚组分析中埃克替尼对 EGFR 21 外 显子 L861Q 单纯突变与复合突变的 PFS(2.1 个月 vs. 5.6 个月,P=0.065, 表 3, 图 1~3) 表 3 埃克替尼对非小细胞肺癌 EGFR 基因 21 外显子的临 床疗效 Table 3 Clinical efficacy of icotinib on advanced non-small cell lung cancer harboring EGFR exon 21 rare mutations 突变类型 n CR PR SD L861Q L833F 突变类型 PD ORR/% DCR/% PFS/ 月 L861Q L833F Percent survival 图 1 埃克替尼对 EGFR 21 外显子少见突变的 PFS(P=0.762) Figure 1 PFS of EGFR 21 exon rare mutations by icotinib (P=0.762) Survival proprtions of EGFR exon 21 rare mutations Progress free survival/month L861Q L833F 表 2 17 例埃克替尼治疗 EGFR 基因 21 外显子少见突变的 非小细胞肺癌具体亚型 Table 2 Specific subtype of 17 cases of patients with EGFR exon 21 rare mutations treated by icotinib 突变类型 例数 L861Q 17 单纯型 14 L861Q+G719X 1 L861Q+L858R 1 L861Q+L833F 1 L833F 1 L833F+L861Q 1 Percent survival 图 2 埃克替尼对 EGFR 21 外显子 L861Q 单纯突变与复合突变 的 PFS(P=0.065) Survival proprtions of L861Q stype Progress free survival/month Single mutations Complex mutations Figure 2 PFS of patients harboring EGFR exon 21 L861Q single mutations and complex mutations (P=0.065)

4 埃克替尼对非小细胞肺癌 EGFR 21 外显子少见突变的临床疗效黄章洲, 等 503 图 3 EGFR L861Q IGV 图 Figure 3 IGV of EGFR L861Q 3 讨论 少见突变中最常见的为 18 外显子 G719X 点突 变,20 外显子 S768I 以及 21 外显子 L861Q 点突变, 它们对一代 EGFR TKIs 相对敏感, 中位生存时间超 过 6 个月以上 [12] 21 外显子少见突变包括 R832H, L833V, V834X, L835L, R836S, L838P, G857E, L858M, L861X, A864E, E866V, E868K,A871E,G873E 等 [13-17], 本研究中 21 外显 子的突变占 EGFR 基因突变型 3.49%(47/1347), 与 以往研究类似 目前国际上均有一代或二代 EGFR-TKIs( 吉 非替尼 厄洛替尼或阿法替尼 ) 治疗 21 外显子少 见突变的报道, 但未见埃克替尼的报道 Kuiper [17] 等报道了 4 例 L861Q 突变的 NSCLC,3 例患者服 用 EGFR TKIs, 疗效分析 PR 1 例 (PFS:1.8 个月 ), SD 1 例 (PFS: 2.1 个月 ), NA 1 例 (6.4 个月 ), [18] Chiu 等报道 57 例 L861Q,9 例 L861Q+G719X, 10 例 G719X+S768I 发现,ORR 分别为 39.6% vs. 88.9%, DCR 分别为 75.5% vs. 100% 本研究选 择具有中国特色的 EGFR-TKIs 埃克替尼治 疗 L861Q 发现 :17 例埃克替尼对 EGFR 21 外显子 L861Q 的 PFS 为 2.2 个月, 其中单纯突变与复合突 变的 PFS(2.1 个月 vs. 5.6 个月,P=0.065) EGFR-TKIs 对其他 EGFR 21 外显子的疗效分 析发现 :1 例 L838P 突变,PFS 为 2.2 个月 (SD), 1 例 L833V+L835H 突变,PFS 为 11.7 个月 (PR), 1 例 L838V+L861Q 突变,PFS 为 6.4 个月 (NA), 1 例 del L747_T751+D837T 突变,PFS 为 15.0 个月 (CR) [17] 本研究中 1 例 L833F+L861Q 突变,PFS 为 4.2 个月 (SD) 综上所述, 本研究作为首个埃克替尼对 EGFR 21 外显子疗效分析, 虽然我们发现埃克替尼在 EGFR 基因 21 外显子少见突变的疗效上比传统突变 未见明显优势, 但复合突变比单纯突变临床获益 更多, 而且某些亚型如 L833F 等复合突变能从埃克 替尼中获益, 值得重视 参考文献 1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016[ J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(1): Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015[ J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): Sher T, Dy GK, Adjei AA. Small cell lung cancer[ J]. Mayo Clin Proc, 2008, 83(3): Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatinpaclitaxel in pulmonary adenocarcinoma[ J]. N Engl J Med, 2009, 361(10): Paez JG, Jänne PA, Lee JC, et al. EGFR mutations in lung cancer: correlation with clinical response to gefitinib therapy[ J]. Science, 2004, 304(5676): Gu D, Scaringe WA, Li K, et al. Database of somatic mutations in EGFR with analyses revealing indel hotspots but no smoking-associated signature[ J]. Hum Mutat, 2007, 28(8): Chan SK, Gullick WJ, Hill ME. Mutations of the epidermal growth factor receptor in non-small cell lung cancer search and destroy[ J]. Eur J Cancer, 2006, 42(1): Pallis AG, Voutsina A, Kalikaki A, et al. 'Classical' but not 'other' mutations of EGFR kinase domain are associated with clinical outcome in gefitinib-treated patients with non-small cell lung cancer[ J]. Br J Cancer, 2007, 97(11): Mok T, Yang JJ, Lam KC. Treating patients with EGFR-sensitizing

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