非小细胞肺癌驱动基因 HER2 插入突变的靶向治疗 Solange Peters, 等 185 终导致 HER2 蛋白的过表达而组织学 HER2 阳性的乳腺癌与预后不良有关, 然而通过 HER2 靶向药物 ( 曲妥珠单抗 ) 的使用, 使其预后得到显著的改善 [4] 随后在一组胃癌和胃食管交

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1 184 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(2) doi: /j.issn View this article at: AME 科研时间专栏专栏导读 :AME Groups 旗下出版了 Journal of Thoracic Disease ( 胸部疾病杂志 ) Annals of Cardiothoracic Surgery ( 心胸外科年鉴 ) Chinese Journal of Cancer Research ( 中国癌症研究 ) 和 Annals of Translational Medicine ( 转化医学年鉴 ) 等近 20 本英文医学学术期刊 2014 年,AME Groups 中文平台科研时间的诞生, 为广大从事临床和基础研究的科研工作者带来了福音, 提供了更多科研交流和学习分享的机会欢迎广大读者关注我们 AME 科研时间专栏, 订阅我们的公众微信号 (AME 科研时间 :amegroups), 给我们提出宝贵的建议和意见, 以便于将这个专栏建设得更好, 成为读者喜闻乐见的一个栏目非小细胞肺癌驱动基因 HER2 插入突变的靶向治疗 Solange Peters, Stefan Zimmermann (Department of Oncology, University Hospital of Vaudois, Lausanne, Switzerland) 1 魏建国译许春伟 2 2, 张博审校 (1. 浙江省绍兴市人民医院病理科, 浙江绍兴 ;2. 解放军 307 医院病理科, 北京 ) [ 摘要 ] 人类表皮生长因子受体 2 (human epidermal growth factor receptor 2,HER2) 基因突变, 在框内插入大量的 20 号外显子, 在 1%~4% 的非小细胞肺癌中, 专门针对腺癌组织学类型, 已经被认为是一种致癌驱动改变这些改变的预后性意义仍然未知 I 期和 II 期的试验数据表明 : 阿法替尼来那替尼和 dacomitinib 对这些分子亚型组有一些活性目前没有任何关于帕妥珠单抗或曲妥单抗 -emtansine 活性的资料可供使用,HER2 的反常可以导致蛋白的过表达或者基因的扩增, 迄今为止, 有很少的临床相关性研究, 曲妥单抗活性的试验研究仅仅表明对于极少数过表达 HER2 的患者有益, 这一亚群占大多数腺癌的 2%~6% [ 关键词 ] HER2 基因突变 ; 肺癌 ; 阿法替尼 ;dacomitinib; 不可逆广谱 HER 受体抑制剂有关肺癌的分子基础研究表明不同的分子通路被解除管制, 主要的驱动基因改变促进了细胞的存活和增殖在癌基因诱导模型中, 癌细胞的基因扩增重排或突变都代表着其恶性表型, 同时也涉及到驱动基因的改变 [1] 人表皮生长因子 (HER2 erbb-2/neu) 是 erbb 受体酪氨酸激酶家族的一员编码人类表皮生长因子受体 2 (human epidermal growth factor receptor 2,HER2) 的 ERBB2 基因是一种主要的增殖驱动基因, 能够通过 PI3K- AKT 和 MEK-ERK 通路激活下游区的信号肽 [2] 不像 HER1/ 表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,egfr),her2 没有已知的配体, 通常被 erbb 家族的其它成员通过同型或异型二聚化作用激活在静止的状态下, 这些细胞表面受体以皱褶的单体形式存在, 即所谓关闭状态无活性的构象阻止二聚化作用 [3] 当配体结合到胞外域时, 构象的重排导致其处于打开状态, 暴露二聚化作用的界面, 胞外二聚物结构导致胞内酪氨酸激酶部分受体的反式激活 HER2 致癌激活的三种主要机制包括 :HER2 基因的扩增基因突变导致受体的分子结构的改变或 HER2 蛋白的过表达在大约 30% 的乳腺癌中存在 HER2 的扩增, 最收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author):stefan Zimmermann, Stefan.zimmermann@h-fr.ch

2 非小细胞肺癌驱动基因 HER2 插入突变的靶向治疗 Solange Peters, 等 185 终导致 HER2 蛋白的过表达而组织学 HER2 阳性的乳腺癌与预后不良有关, 然而通过 HER2 靶向药物 ( 曲妥珠单抗 ) 的使用, 使其预后得到显著的改善 [4] 随后在一组胃癌和胃食管交界处的癌中发现 HER2 扩增并且过表达的现象, 这组患者在标准化化疗的基础上增加曲妥珠单抗治疗, 患者的预后得到明显的改善 [5] HER2 突变的激活可能由体内不同的分子改变引起, 包括小的插入激酶结构域的错义突变胞外结构域的错义突变或者胞外结构域大量的缺失导致 HER2 的改变 [6] 1 非小细胞肺癌中 HER2 的改变在 13%~20% 的非小细胞肺癌中存在 HER2 的过表达, 仅仅在 2%~6% 的 HER2 基因扩增病例中存在 3+ 的表达 [7-9], 与通过荧光原位杂交 (fluorescent in situ hybridization,fish) 的评估结果相似, 类似的结论存在 2%~4% 的以腺癌为主的非小细胞肺癌中和乳腺癌相似, 尽管目前缺乏大量的系列研 [8] 究, 已经有研究显示 FISH 与 3+ 表达的一致性在 EGFR 基因突变小鼠模型的肿瘤细胞中, HER2 基因的扩增被认为是抵抗 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor,tki) 治疗的潜在机制 ;FISH 分析显示 12% 的肿瘤 HER2 基因扩增获得了对 TKI 的抵抗, 和未处理的肺腺癌相比, 仅 1% 存在对 TKI 的抵抗值得注意的是,HER2 基因的扩增和 EGFR T790M 的突变, 这两种最常见的获得性耐药机制彼此间却相互排斥 [10] 对 155 位获得性抵抗 EGFR TKI 的患者, 通过再次活检发现 13% 的患者存在 HER2 基因的扩增, 且不存在 ERBB2 基因的突变 [11] EGFR 基因突变的识别,ERBB 家族激酶的另一个成员, 在非鳞状细胞非小细胞肺癌中鉴定了 HER2 基因的突变, 主要包括框内插入 20 号外显子, 导致受体和下游 AKT 和 MEK 通路的激活 HER2 基因的突变符合基因驱动的定义, 临床前模型试验已经证明了这种改变的转化特性表达 Her-2 Tyr-Val-Met-Ala 突变的转基因小鼠能够进展为肺的腺鳞癌在这些模型中, 当 BIBW2992( 一种 TKI) 抑制 EGFR 和 Her-2 时, 与替西罗莫司 ( 下游效应蛋白 mtor 抑制剂 ) 结合, 观察到肿瘤实体变小 [12-13] HER2 基因的突变存在大约 1%~4% 的非小细胞肺癌中最初的研究中, 在 120 例原发性非小细胞肺癌中,HER2 激酶结构域的突变占全体的 4.2%, 占腺癌的 9.8% [14] 在随后的一项对 671 例原发性切除的非小细胞肺癌研究中,HER2 基因突变占总样本的 1.6%, 占腺癌样本的 3.9%, 倾向出现在亚洲种族的患者中 [15-17] 迄今为止, 在一项最大系列的回顾性研究中, 包括 65 例伴 HER2 突变的非小细胞肺癌患者, 指出了其临床病理特征之间的相关性, 强调突变特征性的发生在腺癌中, 主要发生在不抽烟的女性患者中, 和 EGFR 基因突变型非小细胞肺癌发生的人群特征相似 [18] 然而,HER2 基因突变也可发生在男性和重度吸烟的患者, 表明 HER2 的检测由肿瘤的亚型 ( 腺癌 ) 决定, 而不应局限于临床确定的亚群所有的突变均是框内插入 20 号外显子内的 HER2 基因编码序列, 伴随氨基酸类 YVWA 在密码子 775 处的复制 EGFR- 激活突变的 18 号到 21 号外显子在所有 HER2 基因突变的肿瘤是阴性的, 以及 ALK 重排 BRAF 和 PI3KCA 基因突变是阴性的有趣的是, 我们观察到许多患者存在播散性肺结节并且行肿瘤挖除众所周知, 按照基因扩增严格的定义 ( 与单纯基因复制数目增加不同 ), 在以前系列报道的研究中, 并没有发现 HER2 突变与其基因扩增同时发生 [15] 尽管致癌的酪氨酸激酶经常改变 ATP 结合域, 包括 EGFR19 号和 21 号外显子和 HER2 基因 19 号或 20 号外显子突变, 最近指出突变能够引起胞外域的改变, 结果使得二聚化和激活 HER2 [19] 在家族性肺腺癌中已有 HER2 跨膜区域突变的有关描述 [20] 目前仅有极少的数据显示有关 HER2 突变对患者预后的影响在 504 例切除的非小细胞肺癌日本患者中,2.6% 的患者存在 HER2 的突变 HER2 基因突变的患者与 EGFR 突变的患者及存在野生型 EGFR 和 HER2 双重突变的患者相比, 三者在总的生存率上没有差别 [17] 2 HER2 作为靶点基于药物基础上的肺癌生物标记,HER2 作为靶点目前仅有极少的描述而在乳腺癌中, HER2 的过表达或扩增与 HER2 靶向治疗药物 ( 如曲妥珠单抗拉帕替尼帕妥珠单抗曲妥珠单抗 -emtansine) 的敏感性密切相关, 在曲妥珠单抗增加到进展期非小细胞肺癌的化疗药物中, 第一次获得阴性的临床试验后, 有关其在肺癌的临床研究处于慢行状态 II 期阶段的试验由癌和白血病 B 组完成, 针对 HER2 2+ 或 3+ 的非小细胞肺癌单一的曲妥珠单抗治疗没有显示出显著的临床疗效 [21] II 期阶段随机试验在 103 例先前未经处理的 HER2 阳性的非小细胞肺癌患者中, 在吉西他滨和顺铂的治疗基础上增加了曲妥珠单抗曲妥珠单抗作为

3 186 临床与病理杂志, 2015, 35(2) 主要化疗药物或者伴随其它药物添加到化疗中尽管患者能够耐受这种联合化疗, 但对 HER2 IHC 阳性的肺癌患者, 其总体存活率并没有提高然而 IHC 3+ 中 80% 的患者在治疗后随访 6 个月仍然活着, 总体中存活率占 64%, 观察了 6 例行曲妥珠单抗治疗的 HER2 3+ 或 FISH 阳性的非小细胞肺癌患者, 其中位进展无病存活期 (PFS) 为 8.5 个月 [22] 在另一项仅包括 13 例 HER2 2+ 或 3+ 的 II 期试验中, 在以顺铂为基础的化疗失败后, 增加了曲妥珠单抗到紫杉醇的化疗中, 却显示出有限的临床活性, PR 阳性率占 8% [23] 东部肿瘤合作组启动了 II 期研究来评估联合卡铂紫杉醇和曲妥珠单抗对 HER2 从 1+ 到 3+ 非小细胞肺癌患者的疗效, 在 139 例筛选过的患者中,27% 评分 1+,22% 评分 2+,13% 评分 3+, 其余很难精确评分, 相关资料显示单独用卡铂或紫杉醇的患者, 其总的生存率是相似的, 却没有完善的资料与 HER2 3+ 的患者对比 [24] 这些试验提示可能为致癌驱动改变重新定义,HER2 的过表达和其自身可能扩增很有可能成为癌症生物学行为的唯一调节者另外, 像乳腺癌一样, 很有必要对于每种类型的癌来定义 HER2 过表达下限值特别是应该确定那些缺乏 HER2 扩增而其过表达的病例中,HER2 在生物学行为中所扮演的角色, 间接的解释临床试验的阴性结果可能由不同患者的选择所造成的 HER2 的突变可能比其过表达或扩增与肺癌的致病机制更加相关, 目前正在评估一些激酶抑制剂对于 HER2 依赖型肺腺癌的治疗 ; 拉帕替尼, 一种 EGFR 和 HER2 的双重 TKI, 已经在 II 期试验中应用于包括 75 个复发或转移的非小细胞肺癌患者, 对 3 位 EGFR 基因突变的患者无效这组人群中没有发现 HER2 的突变, 这就遗留下了一个仍然无法回答的问题 : 拉帕替尼在 HER2 突变型肿瘤中的活性问题 [25] 在一项欧洲的回顾性研究中,2 例患者接受拉帕替尼治疗, 均一直处于疾病的进展期 [18] 目前可以获得最有价值的资料是使用不可逆性 TKIs( 比如阿法替尼来那替尼和 dacomitinib) 靶向作用于 HER2/3 和 EGFR 阿法替尼是一种强有力的不可逆性 ErbB 受体家族阻断剂在一项 II 期试验研究中,HER2 突变的 5 例进展期腺癌的患者接受阿法替尼治疗,3 例缺乏对治疗反应的评估, 但是观察了治疗后的客观反应, 甚至是其它 EGFR 和或 HER2 靶向治疗失败后的反应 [26] 另一项对 7 例 HER2 突变的患者的治疗中,5 例可评估的患者疾病处于疾病稳定期 [27] 来那替尼, 另一种不可逆性广谱 ErbB 受体家族阻断剂, 在 I 期试验中联合替西罗莫司被评估, 这些临床前资料表明 HER2 抑制剂和 mtor 抑制剂在肺癌模型中的协调效应,6 例 HER2 突变型非小细胞肺癌患者中有 2 例缓解 [28] Dacomitinib 是一种不可逆性广谱 HER TKI 在 HER2 突变或扩增的肺癌患者, 在 26 例 HER2 突变的患者中 13% 对 dacomitinib 有效,4 例 HER2 扩增和 2 例 HER2 点突变的患者无效 [29] 帕妥珠单抗, 第一个被分类的 HER2 二聚化抑制剂, 是人单克隆抗 HER2 抗体, 能够阻止 HER2 二聚化作用和抑制 HER2 信号肽一项 II 期试验中,43 位复发的非小细胞肺癌患者对帕妥珠单抗单一疗法无效, 但是这些患者 HER2 的突变情况未知 [30] 尽管患者能够耐受联合化疗, 然而对所有 HER2 IHC 阳性肺癌患者的存活率却无益 3 进行中的尝试令人惊讶的是, 帕妥珠单抗和曲妥单抗 -emtansine 目前都没被用于 HER2 突变型肺癌的研究中一项 II 期的探索性试验中, 评估了来那替尼单一疗法和联合 temsirolimus 对 HER2 突变型非小细胞肺癌 (NCT ) 患者的疗效 Dacomitinib 的研究目前主要局限在 EGFR 突变的非小细胞肺癌患者中,I 期试验中,dacomitinib 联合培美曲塞 (NCT ), 或 c-met 抑制剂 PF (NCT ), 我们仍然难以理解其对 HER2 突变型非小细胞肺癌患者的活性目前仍没有针对这些独特亚群组患者进行的晚期试验研究 4 结语非小细胞肺癌中致癌驱动基因的突变已经引起了多种药物的发展, 来干涉细胞内信号通路 HER2 的反常 ( 过表达或扩增 ) 在乳腺癌和胃癌中已经被证明可以作为非常重要的治疗靶标, 但是到目前为止其与非小细胞肺癌有非常少的临床关联性, 很有可能是由于在特殊疾病中缺乏对 HER2 阳性的界定 II 期试验资料仅仅显示 : 曲妥珠单抗治疗对于 HER2 3+ 非小细胞肺癌有效另一方面, HER2 基因突变, 大量的 20 号外显子在框内插入, 在 1%~4% 的非小细胞肺癌中, 专门针对腺癌组织学类型, 已经被描述为致癌驱动的改变, 但是这些改变的预后意义仍然未知 I 期和 II 期的试验数据表明 : 阿法替尼来那替尼和 dacomitinib 对这些分子亚型组有一些活性目前没有任何关于帕

4 非小细胞肺癌驱动基因 HER2 插入突变的靶向治疗 Solange Peters, 等 187 妥珠单抗或曲妥单抗 -emtansine 活性的资料可供参考为了提高我们对这种改变的理解和引导新的治疗选择给患者, 考虑到全世界范围内肺癌高发的流行病学和 HER2 靶向治疗的有效性, 常规的肺腺癌基因表型应该包括 HER2 患者的选择应该建立在组织学的基础上, 对于其它临床病理特征而不应该有区别的目前进行中的试验很少能够提高我们对 HER2 TKIs 在这组特殊亚群患者治疗中所起作用的理解这和其他亚型组非小细胞肺癌, 像 ALK 重排性非小细胞肺癌形成了鲜明的对比目前临床进行的研究中, 缺乏 HER2 基因突变的非小细胞肺癌也是很突出的在这些人群中要进一步的继续研究阿法替尼和 dacomitinib 治疗的可能性另外, 评估帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗的活性, 及帕妥珠单抗 -emtansine 在 HER2 3+ 过表达的非小细胞肺癌患者活性, 是非常有意义的声明 : 作者宣称没有利益冲突参考文献 1. Pao W, Hutchinson KE. Chipping away at the lung cancer genome[ J]. Nat Med, 2012, 18(3): Spector NL, Blackwell KL. Understanding the mechanisms behind trastuzumab therapy for human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer[ J]. J Clin Oncol, 2009, 27(34): Ferguson KM, Berger MB, Mendrola JM, et al. EGF activates its receptor by removing interactions that autoinhibit ectodomain dimerization[ J]. Mol Cell, 2003, 11(2): Ross JS, Slodkowska EA, Symmans WF, et al. The HER-2 receptor and breast cancer: ten years of targeted anti-her-2 therapy and personalized medicine[ J]. Oncologist, 2009, 14(4): Bang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[ J]. Lancet, 2010, 376(9742): Herter-Sprie GS, Greulich H, Wong KK. Activating mutations in ERBB2 and their impact on diagnostics and treatment[ J]. Front Oncol, 2013, 3: Hirsch FR, Varella-Garcia M, Franklin WA, et al. Evaluation of HER- 2/neu gene amplification and protein expression in non-small cell lung carcinomas[ J]. Br J Cancer, 2002, 86(9): Heinmöller P, Gross C, Beyser K, et al. HER2 status in non-small cell lung cancer: results from patient screening for enrollment to a phase II study of herceptin[ J]. Clin Cancer Res, 2003, 9(14): Zinner RG, Glisson BS, Fossella FV, et al. Trastuzumab in combination with cisplatin and gemcitabine in patients with Her2-overexpressing, untreated, advanced non-small cell lung cancer: report of a phase II trial and findings regarding optimal identification of patients with Her2- overexpressing disease[ J]. Lung Cancer, 2004, 44(1): Takezawa K, Pirazzoli V, Arcila ME, et al. HER2 amplification: a potential mechanism of acquired resistance to EGFR inhibition in EGFR-mutant lung cancers that lack the second-site EGFRT790M mutation[ J]. Cancer Discov, 2012, 2(10): Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR-TKI therapy in 155 patients with EGFR-mutant lung cancers[ J]. Clin Cancer Res, 2013, 19(8): Perera SA, Li D, Shimamura T, et al. HER2YVMA drives rapid development of adenosquamous lung tumors in mice that are sensitive to BIBW2992 and rapamycin combination therapy[ J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2009, 106(2): Shimamura T, Ji H, Minami Y, et al. Non-small-cell lung cancer and Ba/ F3 transformed cells harboring the ERBB2 G776insV_G/C mutation are sensitive to the dual-specific epidermal growth factor receptor and ERBB2 inhibitor HKI-272[ J]. Cancer Res, 2006, 66(13): Stephens P, Hunter C, Bignell G, et al. Lung cancer:intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours[ J]. Nature, 2004, 431(7008): Arcila ME, Chaft JE, Nafa K, et al. Prevalence,clinicopathologic associations, and molecular spectrum of ERBB2 (HER2) tyrosine kinase mutations in lung adenocarcinomas[ J]. Clin Cancer Res, 2012, 18(18): Shigematsu H, Takahashi T, Nomura M, et al. Somatic mutations of the HER2 kinase domain in lung adenocarcinomas[ J]. Cancer Res, 2005, 65(5): Tomizawa K, Suda K, Onozato R, et al. Prognostic and predictive implications of HER2/ERBB2/neu gene mutations in lung cancers[ J]. Lung Cancer, 2011, 74(1): Mazières J, Peters S, Lepage B, et al. Lung cancer that harbors an HER2 mutation: epidemiologic characteristics and therapeutic perspectives[ J]. J Clin Oncol, 2013, 31(16): Greulich H, Kaplan B, Mertins P, et al. Functional analysis of receptor tyrosine kinase mutations in lung cancer identifies oncogenic extracellular domain mutations of ERBB2[ J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2012, 109(36): Yamamoto H, Higasa K, Sakaguchi M, et al. Novel germline mutation in the transmembrane domain of HER2 in familial lung adenocarcinomas[ J]. J Natl Cancer Inst, 2014, 106(1): djt Clamon G, Herndon J, Kern J, et al. Lack of trastuzumab activity in nonsmall cell lung carcinoma with overexpression of erb-b2: 39810:

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822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG