中华临床医师杂志 ( 电子版 )2016 年 1 月第 10 卷第 2 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),January 15,2016,Vol.10,No.2 ²265² (HER) 家族成员之一 HER 家族包括 HER1(erbB4, EGFR)

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裴别隗
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1 ²264² 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2016 年 1 月第 10 卷第 2 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),January 15,2016,Vol.10,No.2 ² 综述 ² 晚期非小细胞肺癌靶向治疗研究进展孙虎 1 张俊萍 2 摘要肺癌恶性程度高, 是目前发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤, 其中非小细胞肺癌约占肺癌的 80%~85%, 且多数患者在确诊时已属晚期随着对肿瘤发病机制及其生物学行为研究的不断深入, 以特异性高不良反应轻为特点的分子靶向治疗成为目前关注的焦点, 如针对 EGFR KRAS 及 EML4-ALK 融合基因等常见突变基因的靶向治疗但是由于基因检测技术组织标本获取困难等多种原因, 致使大约 70% 以上的晚期非小细胞肺癌患者不能够接受基因靶向治疗, 本文就晚期非小细胞肺癌靶向治疗进行综述关键词癌, 非小细胞肺 ; 基因突变 ; 靶向治疗 Research progresses of targeted therapy on advanced non-small cell lung cancer Sun Hu 1, Zhang Junping 2. 1 Shanxi Medical University, Taiyuan , China; 2 Department of Oncology, Shanxi Dayi Hospital, Shanxi Medical University, Taiyuan , China Corresponding author: Zhang Junping, @163.com Abstract Lung cancer is high malignant, with the most morbidity and mortality currently, including non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts for about 80% to 85% of lung cancer, and most patients are diagnosed at advanced stage. With the deepening research of tumor pathogenesis and biological behavior, molecular targeted therapy characterized by high specificity and mild adverse reactions has become the focus of current concern, such as the therapy targeted at EGFR, KRAS, and EML4-ALK fusion genes mutations. However, due to genetic testing, tissue samples and other difficulties, resulting in over about 70% of advanced NSCLC patients can not accept targeted gene therapy. This article reviewed the targeted therapy of advanced NSCLC. Key words Carcinoma, non-small-cell lung; DNA mutations; Targeted therapy 近年来, 肺癌的发病率和死亡率明显上升, 已成为全球及我国死亡率最高的恶性肿瘤, 其总体 5 年生存率约为 10%~15% [1] 其中非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 约占肺癌的 80%~85%, 且超过一半的 NSCLC 在确诊时已是晚期 [2], 失去了手术机会, 而化疗则是晚期 NSCLC 重要的治疗手段在尚无分子靶向治疗的时代, 传统含铂双药化疗作为晚期 NSCLC 的标准一线化疗, 其有效率 (response rates,rr) 仅为 17%~32%, 疾病进展时间 (progression-free survival,pfs) 为 3~6 个月, 总生存期 (overall survival,os) 为 7~ 11 个月目前, 化疗在晚期 NSCLC 患者中的治疗作用已达到平台随着人类对肿瘤发病机制及其生物学行为研究的逐渐深入, 分子靶向治疗以其特异 DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 太原, 山西医科大学 1 ; 太原, 山西 2 医科大学附属大医院肿瘤科通讯作者 : 张俊萍, @163.com 性高, 不良反应轻为特点, 越来越受到人们的关注同时, 伴随着大量与药物治疗效果相关基因的发现, 我们需要继续努力寻找更加简便快捷灵敏的基因检测方法, 为肺癌的个体化治疗提供更加有力的保障一基因突变目前, 与肺癌发生发展相关的基因突变已成为学者们研究的热点之一至今为止, 研究发现肺腺癌中功能性驱动基因的突变率约为 60%, 其中 KRAS 表皮生长因子受体(epithelial growth factor receptor,egfr) 基因突变和棘皮动物微管蛋白 4- 间变淋巴瘤激酶 (echinoderm microtubule associated like 4-anaplastic lymphoma kinase,eml4-alk) 基因融合是最常见的功能性驱动基因突变, 大约占 35%~40% 1. EGFR: 由 28 个外显子组成, 编码个氨基酸, 位于人类染色体 7p13~q22 区它是原癌基因 c-erbb 的表达产物, 是人表皮生长因子受体

2 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2016 年 1 月第 10 卷第 2 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),January 15,2016,Vol.10,No.2 ²265² (HER) 家族成员之一 HER 家族包括 HER1(erbB4, EGFR) HER2(erbB2,NEU) HER3(erbB3) 及 HER4(erbB4) HER 家族在细胞生理过程中发挥重要的调节作用 EGFR 主要的突变发生在 4 个连续的外显子 ( ), 每个外显子的突变率不同多项 Ⅲ 期临床研究证实,EGFR 基因突变状态, 主要包括外显子 19 氨基酸 747~750 部分缺失 (19Del) 和外显子 21 密码子 858 亮氨酸 (leucine,l) 替换为精氨酸 (arginine,r)( L858R), 是 EGFR-TKIs 疗效的主要预测因子 [3-4], 占所有突变的 90% 左右 [5] 另外, 目前已知的 EGFR 基因突变还有 T790M C-719X L861Q S768I 第 20 位外显子的插入等, 这些突变引起 EGFR 蛋白过表达或活性过强, 可能与多种癌症的发生有关, 主要见于 NSCLC 且有研究表明,EGFR 是上皮源性恶性肿瘤的最重要的一个分子之一, 其活性与肿瘤的生长侵袭和转移密切相关 [6] 2. KRAS 基因 : 是一种原癌基因, 又称 P2 蛋白, 长约 35 kb, 位于 12 号染色体, 是 ras 基因家族成员之一, 编码 KRAS 蛋白 KRAS 蛋白主要定位于细胞膜上, 具有鸟苷三磷酸酶 (GTPase) 活性 ; 其具有分子开关作用, 在信号通路中发挥重要作用 ; 突变后的 KRAS 蛋白不具有 GTPase 活性, 与 GTP 结合后处于持续活化状态, 从而导致细胞持续增殖 KRAS 基因分为突变型和野生型, 常见的突变位点位于 KRAS 基因 2 号外显子的 12 号密码子和 13 号密码子上 3 号外显子的 61 号密码子, 其中有 7 个突变热点 :G12C G12R G12S G12V G12D G12A G13V/D, 占 KRAS 基因总突变的 90% 以上 KRAS 突变约占 NSCLC 的 15%~25%, 肺腺癌的 25%~30%, 肺鳞癌较为罕见, 腺鳞癌的突变率也仅为 3.8%, 吸烟者多见 [7-8] 3. EML4-ALK: 是 2007 年发现的由棘皮动物胃管相关蛋白 4(echinoderm microtubule associated protein-like4, EML4 ) 与间变性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase,alk) 基因融合而成的肺癌特异性融合基因, 进一步研究证实, 该融合基因是由位于人类 2 号染色体的 p21 基因片段 EML4 和 p23 基因片段 ALK 倒位融合, 即 inv(2) (p21p23), 并重排为 EML4-ALK 融合基因, 导致异常酪氨酸激酶表达, 而且可以使被转染该融合基因的小鼠 3T3 成纤维细胞转化为肿瘤细胞其在肺癌患者中的阳性率约为 3%~8% [9], 多见于不吸烟的腺癌患者 EML4-ALK 融合基因阳性具有与 EGFR 突变及 KRAS 突变具有互斥性在 NSCLC 中已发现多个基因可以与 ALK 发生融合, EML4-ALK 是其中最主要的融合类型 EML4 基因在不同的外显子断裂后插入 ALK 基因的第号外显子之间, 形成不同类型的 EML4-ALK 融合基因目前已发现 20 余种 EML4-ALK 融合类型, 大多与 ALK 基因的第 20 号外显子相融合, 且以 V1 V2 和 V3a/V3b 为主, 这 4 型占所有 EML4-ALK 融合类型的 85% 以上 [10] 其中, 变异体 1 的阳性率约为 33%, 变异体 3 的阳性率约为 29%, 变异体 2 的阳性率约为 9%, 其他的多种变异体所占比例均较低 [10-16] 二基因检测方法 1. EGFR 基因检测方法 : 目前用于 EGFR 突变检测的方法有 : 直接测序法 RT-PCR ARMS DHPIC HRM 突变富集 PCR PCR-SSCP PCR-RFLP 微数字 PCR PCR-LDR 荧光偏振法毛细管电泳法 PNA-LNA 等直接测序法是目前 EGFR 基因突变检测的金标准, 是应用 PCR 直接扩增 EGFR 基因第外显子的基因片段 PCR 产物进行正反两个方向测序分析测序图谱, 判断 EGFR 基因第外显子突变区域直接测序法多用于手术组织标本的检测, 同时由于其操作过程繁琐, 耗时长, 对取材和技术要求较高, 对环境及操作者有一定危害, 灵敏度不高, 敏感性不低于 30% 突变拷贝数 [17], 限制了临床应用 2. EML4-ALK 融合基因检测方法 : 目前比较常用的 ALK 融合基因检测方法有 : 免疫组织化学方法 (immunohistochemistry,ihc), 基于 PCR 法 ( 包括 RACE-PCR qrt-pcr 或特异性 RT-PCR) 及荧光原位杂交方法 (fluorescence in situ hybridization, FISH) 由于上述方法都有各自的优缺点, 虽然在很多研究中 FISH 被认为是所谓的金标准, 然而 RT-PCR 和 IHC 也因具有各自的优势, 被广泛用于临床检测机研究中 (1)IHC: 目前应用于 EML4-ALK 融合基因检测的 IHC 主要包括常规 IHC 和 Ventana IHC 两种常规 IHC 是通过手工操作, 其阳性标准判定尚未达到完全统一目前推荐常规 IHC 的判读如下 :IHC +++,>5% 的肿瘤细胞呈现颗粒状细胞质强着

3 ²266² 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2016 年 1 月第 10 卷第 2 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),January 15,2016,Vol.10,No.2 色 ;IHC++,>5% 的肿瘤细胞呈现中度细胞质着色 ;IHC+,>5% 的肿瘤细胞呈现微弱或模糊的细胞质着色, 或 5% 的肿瘤细胞有任何程度的着色 ; IHC-, 肿瘤细胞无着色 [18] (2)PCR 法 :PCR 检测具有敏感性高特异性高的特点, 但操作步骤相对复杂, 成本较高, 对组织标本要求较高, 对变异类型的检测仍存在盲区, 虽方法经过改进后其敏感性进一步提高, 但是操作过程仍相对复杂, 临床推广存在一定的困难 (3)FISH: 尽管 FISH 是目前临床上针对 ALK 融合基因检测的金标准但是 FISH 检测也存在一些问题, 一方面检测相对复杂, 对人员设备检测过程结果判读要求较高, 存在主客观因素的偏倚 ; 同时, 阳性阈值的选择对检测的敏感性及特异性也会产生影响三分子靶向药物的问世为晚期 NSCLC 的治疗提供了新的思路在 NSCLC 中大约超过一半的患者中具有已知的驱动基因突变, 如 KRAS EGFR PIK3CA BRAF NRAS HER2 等突变以及 ALK 和 ROS1 融合基因等, 随着针对驱动基因的分子靶向药物的不断问世, 晚期 NSCLC 的治疗发生了明显变化以 EGFR 为代表性靶点, 针对此靶点的代表药物为厄洛替尼 (erlotinib) 和吉非替尼 (gefitinib), 及针对 EML4-ALK 融合基因突变的代表药物为克唑替尼 (crizotinib), 研究表明其对基因突变型患者疗效突出 EGFR 基因突变和 EML4-ALK 融合基因阳性的肺腺癌患者对相应的 TKIs 的有效率均 >70% 1. EGFR-TKIs: 多项临床研究显示,EGFR 敏感突变 (19 号外显子缺失和 21 号外显子 L858R 突变 ) 的肺腺癌, 对 EGFR-TKIs 的治疗非常敏感至今已有 IPASS First-SIGNAL WJTOG3405 NEJ002 OPTIMAL 和 EURTAC 等多项临床研究, 证实一线治疗 EGFR-TKIs 无论 ORR 还是 PFS 都比传统的化疗要高 [19],ORR 可达 58%~84.6%, 而 PFS 达 8.0~13.7 个月然而, 虽然针对 EGFR 敏感突变的 NSCLC TKIs 的 RR 超过 70%, 但是几乎对于所有 EGFR-TKIs 治疗有效的患者, 最后都会出现复发进展 (PFS 9~ 10 个月 ), 耐药的产生几乎无可避免 [20-21] 目前认为产生耐药的主要机制为 EGFR 基因二次突变 (20 外显子错义突变 T790M) 及 MET 基因扩增, 二者所占比例约分别为 50% 和 20% 左右其他耐药机制还包括激活途径的改变 (IGF-1 HGF PI3CA AXL) 转化为间充质细胞或出现小细胞特征以及肿瘤的异质性等 (1)T790M 突变 :2005 年关于 EGFR-TKIs 耐药患者的病例分析, 第一次提到了 T790M 突变 [22] 该分析显示, 耐药患者的 20 外显子的第 790 密码子中 C-T 碱基转换, 导致该位点的苏氨酸 (T) 被蛋氨酸 (M) 所取代 (T790M 突变 ), 从而使得已有 L858R 突变的激酶结构对 ATP 的亲和力反超 EGFR-TKIs, 无法继续阻断 EGFR 的信号通路目前对于 T790M 的起源问题仍然存在争议, 不能确定 T790M 突变是原发的还是继发的针对 T790M 突变的三代 TKIs 药物 ( 如 AZD9291 CO-1686 等 ) 在 Ⅰ 期 Ⅱ 期临床研究中其有效率 > 50%,PFS>9 个月, 给该类耐药患者带来了希望根据 2015 年 ASCO 会议上公布的最新数据显示 CO-1686(Rocletinib) 在组织 T790M 检测阳性的患者中其客观缓解率可以达到 60%, 疾控率达到 90%, PFS 时间达到 8.0 个月, 无脑转移史的患者 PFS 长达 10.3 个月对于采用检测血浆中 T790M 突变为阳性的患者, 接受 Rocletinib 的客观缓解率可以达到 50% 以上, 并且也发现组织 T790M 阴性的部分患者, 对该药也有响应, 有效率约为 32%~39% 另外,AZD9291 是新一代的不可逆的 EGFR-TKIs 药物, 对于 EGFR 敏感突变和 T790M 耐药突变的患者均有效对于 EGFR 敏感突变的 NSCLC 患者直接使用 AZD9291 进行治疗, 客观缓解率可以达到 73%, 截止到随访数据统计时有患者最长缓解持续时间达到 13.8 个月, 有 81% 的患者无疾病进展时间可以达到 9 个月 (2) 间质表皮转化因子 (mesenchymal-epithelial transition factor,met) 基因扩增 :MET 是一种由 c-met 原癌基因 ( 位于染色体 7q21.31 上 ) 编码的蛋白产物, 它是由一条胞外的 α 链 (50 kd) 和一条跨膜的 β 链 (140 kd) 组成的异二聚体,α 链与 β 链的胞外区作为配体识别位点可识别并结合肝细胞生长因子 (hepatocyte growth factor,hgf), 胞内区则具有酪氨酸激酶活性 HGF 是 MET 唯一的天然配体, 位于细胞膜上, 同样具有酪氨酸激酶活性, 并且参与细胞生长增殖运动和迁徙侵袭和凋亡等生物学行为异常的 MET 表达广泛存在于恶性肿瘤中, 如 NSCLC 结直肠癌胃癌肝癌乳腺癌及中枢神

4 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2016 年 1 月第 10 卷第 2 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),January 15,2016,Vol.10,No.2 ²267² 经系统肿瘤等, 其具体的分子机制主要包括基因扩增 MET 受体的过表达基因突变或选择性剪接等研究显示, 在众多恶性肿瘤中, 肺癌的 MET/HGF 的表达率最高, 约为 72% [23], 并且在实验室和临床上均已证实 MET 基因扩增是 NSCLC 对 EGFR 抑制剂产生耐药的主要机制之一, 与肿瘤的进展转移存在密切联系其耐药的机制可能是位于 MET 下游的 HER3/PI3K/AKT 信号通路的激活 MET 抑制剂可抑制该信号通路, 从而恢复对 EGFR 抑制剂的敏感性随着对 MET/HGF 研究的不断突破, 目前已开发出选择性和非选择性 MET-TKI HGF 单克隆抗体与 HGF 竞争性结合 MET 的配体等多种 MET 抑制剂但是, 目前主要的 MET 抑制剂仍然停留在临床前期研究阶段, 仅有少部分安全有效的 MET 抑制剂进入到临床研究阶段, 如 :Tivantinib(ARQ 197) Cabozantinib( 卡博替尼 ) Onartuzumab Crizotinib( 克唑替尼 ) Rilotumumab(AMG102) Ficlatuzumab(SCH ) (3) 上皮 - 间质转化 (epithelial mesenchymal transition,emt)/ 胰岛素样生长因子 Ⅰ 型受体 (insulin-1ike growth factor I receptor,igf-1r): EMT 是指在多种因素刺激下, 细胞由上皮表型向间质表型转化的一种病理生理现象, 其主要以连环蛋白 (catenin) E- 钙黏蛋白 (E-cadherin) 等上皮型标志蛋白的减少或缺失及纤维连接蛋白 (fibronectin) 波形蛋白 (vimentin) 等间质型标志蛋白表达增多为特征 EMT 是一种基本的病理生理现象, 不仅参与生物的胚胎发育与器官形成多种慢性疾病的发生发展过程, 而且与肿瘤的发生侵袭转移等密切相关 IGF-1R 是存在于细胞膜表面的跨膜四倍体, 具有酪氨酸激酶活性其与 IGF-1 和 IGF-2 结合后可激活细胞内的酪氨酸激酶, 使多种蛋白的酪氨酸残基磷酸化, 进而激活 PI3K-AKT 信号通路和 ERK/MAPK 信号通路, 促进有丝分裂及细胞生长此外,IGF-1R 在肿瘤组织中高表达, 与恶性肿瘤的发生发展密切相关并且, 既往研究显示,EGFR 野生型 NSCLC 在对 EGFR 抑制剂耐药过程中伴随着 EMT 及 IGF-1R 蛋白的增加, 其耐药机制可能主要与 PI3K-AKT 和 ERK/MAPK 两条信号通路有关 2. ALK-TKIs: 克唑替尼是一种 c-met/alk 双重抑制剂一项 Ⅰ/Ⅱ 期临床试验结果显示,ALK 阳性的 NSCLC 患者, 其 ORR 可达 57%,6 个月 PFS 率可达 72% [24] 2014 年 ASCO 发布的 PROFILE 1014 临床试验,343 例 EML4-ALK 阳性的中国 NSCLC 患者 1 1 入组克唑替尼和培美曲塞联合顺铂, 研究后可维持或交叉克唑替尼组和化疗组的 ORR 分别为 74% 和 45%(P< ), 其 PFS 分别为 10.9 个月和 7.0 个月 (P< ), 无论 PFS 还是 ORR 差异均具有统计学意义, 遂将克唑替尼提到一线治疗 ALK 阳性 NSCLC 患者尽管克唑替尼对 ALK 阳性 NSCLC 患者初始效果良好, 但是大部分患者治疗 1 年内即产生耐药, 致使疾病复发进展与 EGFR-TKIs 获得性耐药相似, 克唑替尼产生耐药的机制也可能与 ALK 基因继发性突变有关, 而且更加复杂克唑替尼产生耐药的主要机制主要为 ALK 激酶区二次突变 ALK 融合基因的拷贝数扩增 ALK 信号转导旁路的激活, 其中以 ALK 激酶结构域发生二次突变为最常见机制, 据统计, 目前已发现十六种 ALK 激酶区突变, 根据其突变位置的不同可分为 :1ATP 结合域底部 gatekeeper 的突变 :L1196 V1180 R1181;2 激酶铰链区的突变 :L1198;3 核糖体结合口袋附近的突变 :S1206 E1210;4αC 螺旋的 N 端环路远端的突变 :T1151 L1152 C1156;5 激酶活化环的 DFG 序列的突变 : I1268 G1269 F1174 F1245 I1171 Y1278 E1241 [25] 其中以 gatekeeper 突变 L1196M 最为常见, 以 L1196M S1206Y G126A 突变耐药性最强 [26-27] 为了克服 ALK 融合基因的耐药问题, 目前已有部分安全有效的药物进入临床试验阶段, 包括 : 第二代 ALK 抑制剂 :TAE684 AP26113 LDK378 CH TSR-011(NCT ) X-306 等和热休克蛋白 90(heat shock protein 90,Hsp90) 抑制剂 :17-AAG 17-DMAG ganetespib(sta-9090) AUY922 等但对于晚期 NSCLC 患者组织标本不易取得, 使突变基因检测在临床上无法得到有效的开展, 同时由于瘤细胞生长活动的动态性, 组织标本在反映手术放化疗后一段时间内基因突变情况方面有很大局限性, 所以需要找到更易于获取的标本进行检测利用血清中脱落的肿瘤遗传物质检测突变基因可实现实时动态基因检测, 筛选出适合靶向治疗的优势人群, 观察突变基因的动态变化, 优化临 [28] 床治疗策略, 提高临床疗效由于 Kimura 等国外学者报道肿瘤组织及外周血 EGFR 检测的一致性

5 ²268² 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2016 年 1 月第 10 卷第 2 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),January 15,2016,Vol.10,No.2 [29] 分别为 93% 和 94%, 但 Goto 等对组织标本和血清标本来源的 DNA 分别进行了 EGFR 基因突变检测, 结果发现血清标本中 EGFR 基因突变的检出率较组织标本明显减低而国内有学者也报道了很好的一致性, 但是鉴于国内外对于外周血检测突变基因的研究报道仍较少, 且研究结果差异较大, 仍需继续进行大量大样本的临床研究四小结与展望肺癌是一个多基因参与多阶段发生的复杂病变过程, 随着人类对肿瘤发病机制研究的不断深入, 越来越多的肿瘤相关基因被发现, 并且随之而问世的靶向药物针对敏感基因突变患者也显示出来良好的治疗效果, 精准医学时代已经到来, 这将给肿瘤患者带去新的希望随着临床问题的不断出现及肿瘤相关研究的不断深入, 目前仍存在很多需要我们解决的问题 : (1) 目前肿瘤相关基因的检测以组织标本为主, 虽然其检出率及准确率都很高, 但是由于晚期肺癌患者的组织标本往往不易取得, 使得该检测不能够顺利进行, 并且晚期肺癌患者所占比例较大, 这就使得很多基因突变阳性的潜在优势人群失去了治疗机会, 因此需要寻找更加方便快捷准确的检测方法来弥补其不足, 并且随着基础研究与临床研究的不断深入, 目前已有较大样本的临床试验结果显示血浆与组织学标本基因突变检测的阳性吻合率较高, 对于晚期组织学标本取得困难的患者, 可行血浆基因学检测 (2)EGFR-TKIs ALK-TKIs MET-TKIs 等靶向药物问世后均显示出了良好的治疗效果, 但是随着治疗的不断深入, 几乎所有患者都会出现继发性耐药, 同时仍有一部分人群治疗之初就存在原发性耐药, 这就需要我们一方面继续努力深入研究肿瘤的发生发展复发转移耐药等机制, 为临床治疗提供理论支持 ; 另一方面继续努力研发新一代抗肿瘤药物, 同时推进基因检测技术的提高, 为肿瘤患者带去曙光参考文献 [1] Ettinger DS, Akerley W, Bepler G, et al. Non-small cell lung cancer [J]. J Natl Compr Canc Netw, 2010, 8(7): [2] Jemal A, Bray F, Center MM, et al. Global cancer statistics[j]. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2): [3] Giaccone G, Gallegos RM, Le CT, et al. Erlotinib for frontline treatment of advanced non-small cell lung cancer: a phaseⅡ study [J]. Clin Cancer Res, 2006, 12(20 Pt 1): [4] Zhou C, Wu YL, Chen G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation- positive non-small cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): amulticentre, open-label, randomised, phase 3 study[j]. Lancet Oncol, 2011, 12(8): [5] Shigematsu H, Lin L, Takahashi T, et al. Clinical and biological features associated with epidermal growth factor receptor gene mutations in lung cancers[j]. J Natl Cancer Inst, 2005, 97(5): [6] Normanno N, de Luca A, Bianco C, et al. Epidermal growth factor receptor(egfr) signaling in cancer[j]. Gene, 2006, 366(1): [7] Rodenhuis S, Slebos RJ. Clinical significance of ras oncogene activation in human lung cancer[j]. Cancer Res, 1992, 52(9 Suppl): 2665s-2669s. [8] Sasaki H, Endo K, Yukiue H, et al. Mutation of epidermal growth factor receptor gene in adenosquamous carcinoma of the lung[j]. Lung Cancer, 2007, 55(1): [9] Horn L, Pao W. EML4-ALK: honing in on a new target in non-smallcell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2009, 27(26): [10] Bartlett CH, Mino-Kenudson M. Crizotinib for the treatment of ALK-rearranged non. small cell lung cancer: a success story to usher in the second decadeof molecular targeted therapy illneology[j]. Oncologist, 2012, 17(11): [11] Soda M, Choi YL, Enomoto M, et al. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer [J]. Nature, 2007, 448(7153): [12] Namura K, Takeuchi K, Togashi Y, et al. EML4-ALK fusion is linked to histological characteristics in a subset of lung cancers[j]. J Thorac Oncol, 2008, 3(1): [13] Wong DW, Leung EL, So KK, et al. The EML4-ALK fusion gene isinvolved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS[J]. Cancer, 2009, 115(8): [14] Sasaki T, Rodig SJ, Chirieac LR, et al. The biology and treatment of EML4-ALK non-small cell lung cancer[j]. Eur J Cancer, 2010, 46(10): [15] Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al. Clinical features and outcome of patientswith non-small-cell lung cancer who harbor EML4-ALK[J]. J Clin Oncol, 2009, 27(26): [16] Martelli MP, Sozzi G, Hernandez L, et al. EML4-ALK rearrangement in non-small cell lung cancer and non-tumor lung tissues[j]. Am J Pathol, 2009, 174(2): [17] Bosari S, Marchetti A. Buttitta F, et al. Detection of p53 mutations by single-strand conformation polymorphisms (SSCP) gel electrophoresis. A comparative study ofradioactive and nonradioactive silver-stained SSCP analysis[j]. Diagn Mol Pathol, 1995, 4(4): [18] 吴一龙, 张绪超, 陆舜, 等. 中国间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性非小细胞肺癌诊断专家共识 [J]. 中华病理学杂志, 2013, 42(6): [19] Remon J, Moran T, Reguart N, et al. Beyond EGFR TKI in EGFR-mutant non-small cell lung cancer patients: Main challenges still to be overcome[j]. Cancer Treat Rev, 2014, 40(6): [20] Rosell R, Bivona TG, Karachaliou N. Genetics and biomarkers in personalisation of lung cancer treatment[j]. Lancet, 2013, 382(9893): [21] Majem M, Remon J. Tumor heterogeneity: evolution through space and time in EGFR mutant non-small cell lung cancer patients[j]. Transl Lung Cancer Res, 2013, 2(3):

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822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG