年 5 月第 1 7 卷第 5 期 肺癌是全球最常见的恶性肿瘤, 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 占肺癌的 80%-85%, 大多数患者在疾病诊断时已发生远处转移, 其 5 年生存 率仅为 15% 左右 [1] 美国流行病

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1 年 5 月第 1 7 卷第 5 期 401 DOI: /j.issn 吉非替尼治疗 EGFR 基因突变状态不明的青年晚期肺腺癌疗效分析 刘雨桃石远凯胡兴胜郝学志李峻岭王子平王燕王宏羽张湘茹孙燕 临床研究 摘要 背景与目的肺癌在青年患者中发病率较低, 本研究旨在探讨吉非替尼治疗表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 基因突变状态不明青年晚期肺腺癌患者的疗效及生存情况的影响因素 方法对 2006 年 1 月 年 12 月在中国医学科学院肿瘤医院接受吉非替尼治疗的 55 例 EGFR 基因突变状态不明的青年晚期肺腺癌患者的临床资料进行回顾性分析 结果全组 55 例患者中位年龄 41 岁, 吉非替尼治疗的客观有效率为 43.6%, 疾病控制率为 90.9% 中位无进展生存期为 9.0 个月, 是否存在脑转移对无进展生存期有明显影响 (P=17) 中位总生存期为 24.0 个月, 无吸烟史 (P=28) 及进展后是否接受后续治疗 (P<01) 是明显改善总生存期的独立预后因素 结论 EGFR 基因突变状态不明的青年晚期肺腺癌患者接受吉非替尼治疗与非年龄选择人群相比疗效相似 关键词 肺肿瘤 ; 腺癌 ; 吉非替尼 ; 青年 Efficacy of Gefitinib for Young Patients with Unknown EGFR Gene Mutation in Advanced Lung Adenocarcinoma Yutao LIU, Yuankai SHI, Xingsheng HU, Xuezhi HAO, Junling LI, Ziping WANG, Yan WANG, Hongyu WANG, Xiangru ZHANG, Yan SUN Department of Medical Oncology, Cancer Institute/Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College; Beijing Key Laboratory of Clinical Study on Anticancer Molecular Targeted Drugs, Beijing , China Corresponding author: Yuankai SHI, syuankaipumc@126.com; syuankai@cicams.ac.cn Abstract Background and objective Lung cancer in young patients (less or equal to 45 years) is relatively rare. We explored the efficacy and survival of Gefitinib for young patients with unknown epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation of advanced lung adenocarcinoma. Methods The clinical data of 55 young patients with unknown EGFR gene mutation in advanced lung adenocarcinoma referred to the Cancer Hospital & Institute, Chinese Academy of Medical Sciences from Jan 2006 through Dec 2010 were analyzed retrospectively. Results Of 55 young patients enrolled, the median age was 41 years. The objective response rate and disease control rate were 43.6% and 90.9%, respectively.. The median progression-free survival (PFS) was 9.0 months. Among the factors analyzed, brain metastasis had significant effect on PFS (P=17). The median overall survival (OS) was 24.0 months. The independent prognostic factors to significantly improve OS included non-smoking history (P=28) and receiving other anti-cancer treatment after Gefitinib therapy (P<01). Conclusion The median PFS and OS of the young patients with Unknown EGFR gene mutation in advanced lung adenocarcinoma were similar with general population. Key words Lung neoplasms; Adenocarcinoma; Gefitinib; Young patient This study was supported by the grants from Special Funds for Central Health Authority of China (to Yuankai SHI)(No.B2009B124), National Science and Technology MajorProjects for Major New Drugs Innovation and Development of China (to Yuankai SHI)(No.2012ZX ) and the Special Foundations of Wu Jieping Medical Foundation of China (to Yutao LIU)(No ). 本研究受中央保健专项基金资助项目 (No.B2009B124) 国家科技重大专项重大新药创制(No.2012ZX ) 和吴阶平医学基金会临床科研专项资助基金项目 (No ) 资助作者单位 : 北京, 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科, 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室 ( 通讯作者 : 石远凯, syuankaipumc@126.com; syuankai@cicams.ac.cn)

2 年 5 月第 1 7 卷第 5 期 肺癌是全球最常见的恶性肿瘤, 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 占肺癌的 80%-85%, 大多数患者在疾病诊断时已发生远处转移, 其 5 年生存 率仅为 15% 左右 [1] 美国流行病学调查发现肺癌患者初 次就诊时的中位年龄是 70 岁, 发病高峰为 65 岁 -74 岁 [2] NSCLC 在青年患者中发病率较低 [3,4], 为 1.2%-6.2%(40 岁 以下 ) [3,5,6] 及 1.4%-5.3%(45 岁以下 ) [2,4] 但亚洲及欧洲均有 研究发现青年 NSCLC 发病率呈现逐年上升的趋势 [7,8] 来 自中国台湾的数据显示,1991 年 年, 肺癌发病率的 升高主要来自新发肺腺癌的增多, 女性肺腺癌占肺癌的 61.9%-77.8%, 男性肺腺癌占 33.8%-46.4% [9] 青年 NSCLC [9-11] 的病理类型以腺癌为多见, 这也是与老年 NSCLC 在临床特征上的差异之一 目前一些小分子的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI) 已应用于晚期 NSCLC 治疗并取得了巨大的进展 吉非替尼 (Gefitinib,Iressa, 易瑞沙 ) 是第一个应用于临床的 EGFR-TKI, 其不良反应较轻 ( 主要 [12] 是皮疹和腹泻 ), 具有较好的耐受性 尽管 EGFR 基因敏感突变已明确成为 EGFR-TKI 的疗效预测因子, 但就我国肺癌诊治的临床现状来看, 只有 10% 左右的 NSCLC 患 [13] 者可以接受基因突变检测, 大部分患者的 EGFR 基因突变状态不明 而目前吉非替尼治疗 EGFR 基因突变状态不明的青年晚期肺腺癌的疗效分析尚缺乏大规模的前瞻性数据, 本研究旨在通过回顾性分析, 探讨青年晚期肺腺癌患者接受吉非替尼治疗的疗效影响因素, 为临床治疗提供相关的数据参考 1 资料与方法 1.1 临床资料对 2006 年 1 月 年 12 月在中国医学科学 院肿瘤医院接受吉非替尼治疗的 55 例 EGFR 基因突变状 态不明的青年晚期肺腺癌患者的临床资料进行回顾性分析 入选患者要求开始吉非替尼治疗时的年龄 45 岁 ; 细胞学或病理学证实为肺腺癌 ; 临床分期为 IIIb 期或 IV 期 ( 按照国际肺癌分期第 7 版 NSCLC TNM 临床分期标准 ); 吉非替尼治疗前接受过含铂化疗方案的治疗 ; 接受过至少 30 天吉非替尼治疗,250 mg, 每天 1 次, 具有客观疗效评估依据, 根据 RECIST 1.1 标准进行疗效评估 ; 排除无细胞学或病理学证据的病例 ; 排除临床分期不明或临床资料欠缺的病例 1.2 疗效评价吉非替尼治疗 1 月后进行首次计算机断层 扫描 (computed tomography, CT) 复查, 根据 RECIST 1.1 标准进行疗效评价, 未进展的患者定期进行 CT 复查及随访 无进展生存期 (progression-free survival, PFS) 定义为自吉非替尼治疗开始至出现有客观证据证明疾病进展的时间 总生存期 (overall survival, OS) 定义为自吉非替尼治疗开始至任何原因导致死亡的时间 数据截止时仍存活的患者或未登记死亡日期的患者, 以病历记录的最后日期作为截止日期 随访截止时间为 2014 年 1 月 31 日 1.3 统计学分析所有数据应用 SPSS 16.0 统计软件处理, 对于不同亚组间疗效比较应用卡方检验 ; 对生存时间分析应用 Kaplan-Meier Log-rank 和 Cox 回归进行检验和多因素分析 ; 以 P<5 为差异具有统计学意义 2 结果 2.1 一般资料符合上述入选和排除标准的患者共 55 例, 中位年龄 41 岁 (28 岁 -45 岁 ) 女性和男性患者分别为 30 例 (54.5%) 和 25 例 (45.5%) 东部肿瘤协作组体能 状态 (East Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS) 评分 1 分和 2 分的患者分别有 52 例 (94.5%) 和 3 例 (5.5%) 11 例有既往吸烟史的均为男性患者, 另外 14 例男性患者及 30 例女性患者无吸烟史 临床分期为 IV 期的患者有 48 例 (87.3%) 11 例患者在吉非替尼治疗前 存在脑转移, 均接受过放射治疗, 临床症状稳定或无相关临床症状 全组患者 EGFR 基因突变状态不明, 所以均在吉非替尼治疗前接受过含铂化疗方案的治疗 吉非替尼作为二线和三线治疗的患者分别为 38 例 (69.1%) 及 17 例 (30.9%) 2.2 疗效评价本组患者完全缓解 (complete response, C R ) 0 例, 部分缓解 ( p a r t i a l r e s p o n s e, P R ) 2 4 例 (43.6%), 稳定 (stable disease, SD)26 例 (47.3%), 进展 (progressive disease, PD)5 例 (9.1%) 客观有效率 (objective response rate, ORR)43.6%, 疾病控制率 (disease control rate, DCR)90.9% 2.3 生存分析全组患者的中位 PFS 为 9.0 个月 ( 个月 个月 )( 图 1) 对 PFS 进行 Kaplan-Meier 法分析后发现, 是否存在脑转移对 PFS 的影响有统计学差异 ( 图 2), 不同性别 ECOG 评分 是否有吸烟史 临床分期以及吉非替尼的治疗时机对 PFS 并无明显影响 ( 表 1)( 图 2) Cox 多因素分析显示, 以上临床因素均不是影响 PFS 的独立因素 全组患者中位 OS 为 24.0 个月 (4.0 个月 个月 ) 1 年 2 年生存率分别为 78.2% 和 5% 本组患

3 年 5 月第 1 7 卷第 5 期 403 表 1 55 例 EGFR 基因突变状态不明的青年晚期肺腺癌患者 PFS Tab 1 PFS of 55 young patients with unknown EGFR gene mutation in advanced lung adenocarcinoma Characteristics Group Median 95%CI P Sex Female Male Smoking history No Yes ECOG PS Stage IIIb IV Brain metastasis No Yes Treatment line 2 nd line rd line ECOG PS: Eastern Cooperative Oncology Group performance status; 95%CI : 95% confidence interval; PFS: progression-free survivial. EGFR: epidermal growth factor receptor. 3 讨论 图 1 55 例青年晚期肺腺癌患者 PFS 生存曲线 Fig 1 PFS survival curves of 55 young patients with advanced lung adenocarcinoma 者吉非替尼治疗进展后, 有 8 例 (14.5%) 患者未接受后 续抗肿瘤治疗, 其他患者继续接受了包括化疗 放疗 其他靶向治疗药物 ( 包括 EGFR-TKI) 的治疗 对 OS 进行 Kaplan-Meier 法分析后发现, 是否有吸烟史 (P=17) 和吉非替尼治疗进展后继续接受其他抗肿瘤治疗 (P<1) 对 OS 的影响有统计学差异 Cox 多因素分析显示, 无吸烟史 (P=28) 以及吉非替尼治疗进展后继续接受其他抗肿瘤治疗 (P<01) 是改善总生存期的独立预后因素, 而不同年龄 性别 ECOG 评分 临床分期 是否有脑转移 吉非替尼治疗时机对总生存期的影响无统计学差异 虽然肺癌的发病率及死亡率在全球均有逐年上升的趋势, 但由于超过 50% 的晚期 NSCLC 患者就诊时年龄 [14] [2] 超过 65 岁, 发病高峰为 65 岁 -74 岁, 因此青年肺癌患者较少受到关注 近年来, 探讨青年 NSCLC 患者的临床 [15,16] 特征 治疗疗效及预后因素的几项研究结果也存在 [9-11] 一些差异 但多项既往研究发现青年 NSCLC 特别是青年女性 NSCLC 的病理类型以腺癌为多见 目前, 分子靶向药物特别是 EGFR-TKI 的出现, 为晚期 NSCLC 特别是肺腺癌开辟了新的治疗途径 多项研 [17-19] 究显示具有某些特征的患者临床获益更加明显 如女性 无吸烟史 亚裔 腺癌等 本组 55 例青年晚期肺腺癌患者均未接受 EGFR 基因突变检测, 但从临床特征来看 54.5% 为女性,8% 无吸烟史, 可见目前我院临床上接受吉非替尼治疗的青年晚期肺癌患者也多属于不吸烟 腺癌的 优势人群 全组患者的 ORR 为 43.6%, DCR 为 90.9%, 高于吉非替尼用于非选择性人群二 三线治疗的 IDEAL1 和 IDEAL2 研究, 其有效率为 9%-19%, 疾病控制率为 68%-73% [19-21], 与入选均为优势人群的 [22] IPASS 研究吉非替尼组 43.0% 的有效率相近 本研究发现是否存在脑转移对 PFS 的影响有明显差异, 但不同性别 ECOG 评分 是否有吸烟史 临床分期以及吉非替尼的治疗时机对 PFS 并无明显影响, 考虑此结果与本组病例数较少有关 但女性和男性患者相比

4 年 5 月第 1 7 卷第 5 期 A B C Male Female Smoking history No smoking history Brain metastasis No brain metastasis 图 2 55 例青年晚期肺腺癌患者的 Kaplan-Meier 生存曲线 A: 不同性别的 Kaplan-Meier 生存曲线 ;B: 不同吸烟状态的 Kaplan-Meier 生存曲线 ;C: 不同脑转移状态的 Kaplan-Meier 生存曲线 Fig 2 Kaplan-Meier survival curves of 55 young patients with advanced lung adenocarcinoma. A: Kaplan-Meier survival curves of sex; B: Kaplan-Meier survival curves of smoking history; C: Kaplan- Meier survival curves of brain metastasis. 较,PFS(1 个月 vs 6.0 个月 ) 有改善的趋势, 如继续扩大样本量, 或能取得统计学差异 入选不吸烟或轻度吸烟 腺癌这一类选择性优势人群的 IPASS 研究显示使用吉非替尼一线治疗具有 EGFR 基因突变的晚期 NSCLC 较化疗能够明显延长 PFS [22], 吉非替尼治疗组中位 PFS 为 5.7 个月, 而 EGFR 基因突变亚组的中位 PFS 为 9.5 个月 入选亚裔肺腺癌患者的 PIONEER 研究显示,EGFR 基因突变率可高达 50% 左右, 其中不吸烟或女性亚组的突变率可达 59.6% 和 6% [23] 目前尚无前瞻性临床研究报道 45 岁以下青年 NSCLC 患者的 EGFR 基因突变状态以及接受 EGFR-TKI 治疗的疗效 中国台湾有学者回顾性分析了 144 例 45 岁以下 NSCLC 患者的临床特征及治疗疗效, 发现青年肺腺癌 EGFR 基因突变率为 51.8%, 但接受 EGFR-TKI 治疗的中位 PFS 和中位 OS 只有 6.0 个月和 19.9 个月, 该学者认为可能青年晚期肺腺癌患者接受 EGFR- [11] TKI 治疗的疗效差于非选择性人群 本组患者中位 PFS 为 9.0 个月, 优于 IPASS 研究吉非替尼组 PFS, 而与突变亚组相似, 与上述台湾学者研究结果有所差异, 考虑原因与本组入选患者为肺腺癌 80% 不吸烟 54.5% 女性, 可能 EGFR 突变率较高有关 全组患者中位 OS 为 24.0 个月,Cox 多因素分析显示进展后继续接受其他抗肿瘤治疗能够明显延长总生存期, 本组 80% 以上的患者在吉非替尼治疗进展后接受了后续治疗, 提示我们青年晚期肺癌患者对治疗耐受性较好, 进展后积极选择后续治疗或能进一步改善预后 综上所述,EGFR 基因突变状态不明的青年晚期肺腺癌患者二线或三线接受吉非替尼治疗与非年龄选择患者人群的既往数据相比较, 临床疗效和生存期结果相近, 不吸烟和进展后继续其他抗肿瘤治疗是影响生存的因素 如果患者的一般情况可耐受后续治疗, 在 EGFR- TKI 治疗进展后应积极选择适当的后续治疗进一步改善预后 参考文献 1 Jemal A, Siegel R, Xu J, et al. Cancer statistics, CA Cancer J Clin, 2010, 60(5): Subramanian J, Morgensztern D, Goodgame B, et al. Distinctive characteristics of non-small cell lung cancer (NSCLC) in the young: a surveillance, epidemiology, and end results (SEER) analysis. J Thorac Oncol, 2010, 5(1): Zhang J, Chen SF, Zhen Y, et al. Multicenter analysis of lung cancer patients younger than 45 years in Shanghai. Cancer, 2010, 116(15):

5 年 5 月第 1 7 卷第 5 期 Kuo CW, Chen YM, Chao JY, et al. Non-small cell lung cancer in very young and very old patients. Chest, 2000, 117(2): Liam CK, Lim KH, Wong CM. Lung cancer in patients younger than 40 years in a multiracial Asian country. Respirology, 2000, 5(4): Strand TE, Malayeri C, Eskonsipo PK, et al. Adolescent smoking and trends in lung cancer incidence among young adults in Norway Cancer Causes Control, 2004, 15(1): Marugame T, Yoshimi I, Kamo K, et al. Trends in lung cancer mortality among young adults in Japan. Jpn J Clin Oncol, 2005, 35(4): Chen KY, Chang CH, Yu CJ, et al. Distribution according to histologic type and outcome by gender and age group in Taiwanese patients with lung carcinoma. Cancer, 2005, 103(12): Zhang J, Chen SF, Zhen Y, et al. Multicenter analysis of lung cancer patients younger than 45 years in Shanghai. Cancer, 2010, 116(15): Hsu CL, Chen KY, Shih JY, et al. Advanced non-small cell lung cancer in patients aged 45 years or younger: outcomes and prognostic factors. BMC Cancer, 2012, 12: Tiseo M, Rossi G, Capelletti M, et al. Predictors of gefitinib outcomes in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): study of a comprehensive panel of molecular markers. Lung Cancer, 2010, 67(3): Xue C, Hu Z, Jiang W, et al. National survey of the medical treatment status for non-small cell lung cancer (NSCLC) in China. Lung Cancer, 2012, 77(2): Gridelli C, Perrone F, Monfardini S. Lung cancer in the elderly. Eur J Cancer, 1997, 33(14): Yang P, Bamlet WR, Ebbert JO, et al. Glutathione pathway genes and lung cancer risk in young and old populations. Carcinogenesis, 2004, 25(10): Hanagiri T, Sugio K, Uramoto H, et al. Results of surgical treatment for lung cancer in young adults. Int Surg, 2008, 93(1): Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet, 2008, 372(9652): Shepherd FA, Rodrigues PJ, Ciuleanu T, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2005, 353(2): Thatcher N, Chang A, Parikh P, et al. Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: results from a randomised, placebo-controlled, multicentre study (Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer). Lancet, 2005, 366(9496): Kris MG, Natale RB, Herbst RS, et al. Efficacy of gefitinib, an inhibitor of the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, in symptomatic patients with non-small cell lung cancer: a randomized trial. JAMA, 2003, 290(16): Fukuoka M, Yano S, Giaccone G, et al. Multi-institutional randomized phase II trial of gefitinib for previously treated patients with advanced nonsmall-cell lung cancer (The IDEAL 1 Trial) [corrected]. J Clin Oncol, 2003, 21(12): Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med, 2009, 361(10): Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol, 2014, 9(2): ( 收稿 : 修回 : ) ( 本文编辑南娟 ) Cite this article as: Liu YT, Shi YK, Hu XS, et al. Efficacy of Gefitinib for Young Patients with Unknown EGFR Gene Mutation in Advanced Lung Adenocarcinoma. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2014, 17(5): [ 刘雨桃, 石远凯, 胡兴胜, 等. 联吉非替尼治疗 EGFR 基因突变状态不明的青年晚期肺腺癌疗效分析., 2014, 17(5): ] doi: /j.issn