年 7 月第 1 9 卷第 7 期 2015 年中国肺癌新发病例 73.3 万, 死亡病例 61.0 万发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位 [1] 80% 多的肺癌患者为非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC),70% 左右的

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制伍庄
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1 年 7 月第 1 9 卷第 7 期 489 DOI: /j.issn 专家共识中国埃克替尼治疗非小细胞肺癌专家共识 (2016 年版 ) 石远凯孙燕丁翠敏王子平王长利白冲白春学冯继锋刘晓晴李方杨跃束永前吴密璐何建行张沂平张树才陈公琰罗红鹤罗荣城周彩存庞青松胡兴胜赵宏赵琼顾爱琴凌扬黄诚韩宝惠焦顺昌简红 China Experts Consensus on Icotinib for Non-small Cell Lung Cancer Treatment (2016 version) Yuankai SHI 1, Yan SUN 1, Cuimin DING 2, Ziping WANG 3, Changli WANG 4, Chong BAI 5, Chunxue BAI 6, Jifeng FENG 7, Xiaoqing LIU 8, Fang LI 9, Yue YANG 3, Yongqian SHU 10, Milu WU 11, Jianxing HE 12, Yiping ZHANG 13, Shucai ZHANG 14, Gongyan CHEN 15, Honghe LUO 16, Rongcheng LUO 17, Caicun ZHOU 18, Qingsong PANG 4, Xingsheng HU 1, Hong ZHAO 9, Qiong ZHAO 19, Aiqin GU 20, Yang LING 21, Cheng HUANG 22, Baohui HAN 20, Shunchang JIAO 9, Hong JIAN 20 1 National Cancer Center/Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing Key Laboratory of Clinical Study on Anticancer Molecular Targeted Drugs, Beijing , China; 2 The Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang , China; 3 Beijing Cancer Hospital, Beijing , China; 4 Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital, Tianjin , China; 5 The Second Military Medical University Changhai Hospital, Shanghai , China; 6 Fudan University Zhongshan Hospital, Shanghai , China; 7 Jiangsu Cancer Hospital, Nanjing , China; 8 The 307 th Hospital of Chinese People's Liberation Army, Beijing , China; 9 Chinese People's Liberation Army General Hospital, Beijing , China; 10 Jiangsu Province Hospital, Nanjing , China; 11 Qinghai University Affiliated Hospital, Xining , China; 12 The First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical Unversity, Guangzhou , China; 13 Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou , China; 14 Beijing Chest Hospital, Capital Medical University, Beijing , China; 15 Harbin Medical University Cancer Hospital, Harbin , China; 16 The First Affiliated Hospital, Sun Yat-sen University, Guangzhou , China; 17 Nanfang Medical University Nanfang Hospital, Guangzhou , China; 18 Tongji University Affiliated Shanghai Pulmonary Hospital, Shanghai , China; 19 The First Affiliated Hospital, Zhejiang University, Hangzhou , China; 20 Shanghai Chest Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai , China; 21 Changzhou Fourth People's Hospital, Changzhou , China; 22 Fujian Cancer Hospital, Fuzhou , China Corresponding author: Yuankai SHI, syuankai@cicams.ac.cn 作者单位 : 北京, 国家癌症中心 / 北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院内科, 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室 ( 石远凯, 孙燕, 胡兴胜 ); 石家庄, 河北医科大学第四医院 ( 丁翠敏 ); 北京, 北京大学肿瘤医院 ( 王子平, 杨跃 ); 天津, 天津医科大学肿瘤医院 ( 王长利, 庞青松 ); 上海, 第二军医大学长海医院 ( 白冲 ); 上海, 复旦大学附属中山医院 ( 白春学 ); 南京, 江苏省肿瘤医院 ( 冯继锋 ); 北京, 解放军第 307 医院 ( 刘晓晴 ); 北京, 解放军总医院 ( 李方, 焦顺昌, 赵宏 ); 南京, 江苏省人民医院 ( 束永前 ); 西宁, 青海大学附属医院 ( 吴密璐 ); 广州, 广州医科大学附属第一医院 ( 何建行 ); 杭州, 浙江省肿瘤医院 ( 张沂平 ); 北京, 首都医科大学附属北京市胸科医院 ( 张树才 ); 哈尔滨, 哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 ( 陈公琰 ); 广州, 中山大学附属第一医院 ( 罗红鹤 ); 广州, 南方医科大学南方医院 ( 罗荣城 ); 上海, 同济大学附属上海市肺科医院 ( 周彩存 ); 杭州, 浙江大学附属第一医院 ( 赵琼 ); 上海, 上海交通大学附属胸科医院 ( 顾爱琴, 韩宝惠, 简红 ); 常州, 常州市第四人民医院 ( 凌扬 ); 福州, 福建省肿瘤医院 ( 黄诚 )( 通讯作者 : 石远凯, syuankai@cicams.ac.cn)

2 年 7 月第 1 9 卷第 7 期 2015 年中国肺癌新发病例 73.3 万, 死亡病例 61.0 万发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位 [1] 80% 多的肺癌患者为非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC),70% 左右的患者数就诊时已属晚期, 失去了手术治疗的机会化疗是晚期 NSCLC 治疗的主要手段, 其地位虽然没有发生根本的动摇, 但其疗效已达到平台, 同时化疗的毒副反应也限制了其广泛的临床应用近年来, 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI) 由于其确切的疗效轻微的不良反应和口服给药的便利等特点, 突破了传统化疗药物的瓶颈, 已经成为晚期 NSCLC 治疗中不可或缺的重要手段目前我国已上市的 EGFR-TKI 药物包括埃克替尼吉非替尼和厄洛替尼埃克替尼 ( 商品名 : 凯美纳 ) 是我国第一个拥有自主知识产权的 EGFR-TKI 药物, 也是全球第三个上市的 EGFR- TKI, 小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼开发研究产业化和推广应用获得 2015 年国家科学技术进步奖一等奖埃克替尼自 2011 年 6 月 7 日被中国国家食品药品监督管理总局 (China Food and Drug Administration, CFDA) 批准上市, 截止到 2016 年 5 月 31 日, 已经积累了约 10 万例 NSCLC 患者的治疗经验, 其中 32,500 例患者获得 6 个月以上的慈善赠药为进一步规范指导临床医生更好的使用埃克替尼, 更好地为肺癌患者服务, 我们组织全国专家, 结合我国多个肺癌诊疗规范及治疗指南, 于 2015 年制定了中国埃克替尼治疗非小细胞肺癌专家共识 (2015 版 ) [2] 一年来, 埃克替尼新的研究结果不断问世, 为了将这些新的研究成果纳入专家共识, 中国药学会抗肿瘤药物专业委员会组织专家将原专家共识进行了更新, 制定了中国埃克替尼治疗非小细胞肺癌专家共识 (2016 年版 ) 1 EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者的一线治疗 EGFR 基因突变状态是晚期 NSCLC 最重要的疗效预 [2,3] 测因子和选择治疗方式的分子指标突变最常见于外显子, 其中 19 外显子缺失突变和 21 外显子点突变是最常见的 EGFR 基因敏感突变肺癌突变联盟 (Lung [3] Cancer Mutation Consortium, LCMC) 的最新研究发现, EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者接受 EGFR-TKI 治疗后的中位生存时间可达到 4 年多项研究结果也显示, 在非选择的中国 NSCLC 患者 EGFR 基因敏感突变率约为 30%, 而肺腺癌患者的敏感突变率可以达到 50% [4,5], 不吸烟的腺癌患者甚至可高达 60%-70%, 肺鳞癌患者也仍 [6,7] 有 10% 左右的 EGFR 突变率, 因此建议临床上对已经明确 NSCLC 的病理诊断并且不能进行手术的晚期患者, 在治疗开始前要常规进行 EGFR 基因突变检测近年来多项一线随机 III 期临床研究 ( 包括 IPASS NEJ002 WJTOG3405 OPTIMAL EURTAC LUXLUNG3 LUXLUNG6) [8-14] 结果显示,EGFR-TKI 一线治疗 EGFR 基因敏感突变晚期 NSCLC 患者的无进展生存期 (progression free survival, PFS) 可以达到 9.5 个月个月, 远高于传统一线化疗方案的 4.6 个月 -6.9 个月, 总有效率也同样显示 EGFR-TKI 明显优于传统化疗 (EGFR-TKI 和传统化疗分别是 58%-84% 和 15%-47%) 并且所有研究均显示 EGFR- TKI 的不良反应更轻, 尤其是血液学毒性, 患者耐受性更好, 生活质量显著改善埃克替尼上市后开展了 IV 期 [15] 临床研究, 自 2011 年 8 月至 2012 年 8 月共入组了 6,087 例接受埃克替尼治疗的晚期 NSCLC 患者, 其中 989 例患者接受了 EGFR 基因突变检测,738 例 EGFR 基因敏感突变患者的客观缓解率 (objective response rate, ORR) 和疾病控制率 (disease control rate, DCR) 分别是 49.2% 和 92.3% 其中接受埃克替尼一线治疗的 144 例患者,ORR 和 DCR [16] 分别是 56.3% 和 95.1% 另一项研究回顾性分析了 2009 年 3 月年 1 月北京胸科医院收治的 59 例接受埃克替尼治疗的晚期 NSCLC 患者的疗效, 其中 20 例患者接受埃克替尼一线治疗, 部分缓解 (partial response, PR)8 例, 疾病稳定 (stable disease, SD)7 例, 疾病进展 (progressive disease, PD)5 例 20 例埃克替尼一线治疗患者中有 8 例存在 EGFR 基因敏感突变,19 外显子缺失突变的 5 例均获得 PR,21 外显子点突变的 3 例患者中,PR 1 例,SD 1 例, PD 1 例因此,2013 年 2014 年及 2015 年的医学信息管理系统 (Medical Information Management System, MIMS) [17] 恶性肿瘤用药指南中国原发性肺癌诊疗规范(2015 年版 ) [18] 和中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016 年版 ) [19] 均推荐埃克替尼作为 EGFR 基因敏感突变晚期 NSCLC 患者的一线治疗药物在 2016 年美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 上公布的埃克替尼对比化疗一线治疗 EGFR 基因敏感突变的晚 [20] 期肺腺癌患者的 CONVINCE 研究结果显示, 埃克替尼显著改善患者 PFS( 埃克替尼组 296 天 vs 化疗组 219 天, HR 0.67,P=0.008) 和 ORR( 埃克替尼组 64.8% vs 化疗组 33.8%,P<0.001), 埃克替尼组患者的不良反应发生率明显低于化疗组 (70.3% vs 88.3%, P<0.001), 埃克替尼组常见的不良反应是转氨酶升高 (29.1%) 皮疹(17.6%) 和腹泻 (9.5%), 化疗组与既往报道的相似目前埃克替尼正在开展多项针对 EGFR 基因敏感突变晚期 NSCLC 患

3 年 7 月第 1 9 卷第 7 期 491 者一线治疗的临床研究, 包括一线治疗脑转移的 BRAIN 研究 (NCT ) 和一线治疗老年突变患者的研究 (NCT ) 等 2014 年 11 月埃克替尼获得 CFDA 新治疗适应症批准, 用于一线治疗 EGFR 基因突变晚期 NSCLC [ 批件号 :2014B02155], 这也是继吉非替尼之后第二在中国获得该适应症的 EGFR-TKI 药物 2 晚期 NSCLC 的维持治疗南 [17] 2014 年版临床路径治疗药物释义肿瘤疾病分册 [30] 2015 年版临床路径治疗药物释义肿瘤疾病分册 [31] 2013 年年版中国表皮生长因子受体基因敏感突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南 [32-34] 中国原发性肺癌诊疗规范(2015 年版 ) [18] 和中国晚期原发性肺癌诊治专家共识 (2016 年版 ) [19] 均推荐埃克替尼用于晚期 NSCLC 患者的二三线治疗全球多项一线化疗后 EGFR-TKI 维持治疗研究的结果均显示,EGFR 基因敏感突变的晚期 NSCLC 患者可以从 EGFR-TKI 维持治疗中获益 [21-23] 一项 2009 年 3 月至 2012 年 1 月北京胸科医院收治的 59 例接受埃克替尼治疗的晚期 NSCLC 患者的回顾性研究 [16] 中有 2 例 EGFR 基因敏感突变患者在一线化疗后接受了埃克替尼维持治疗, 疗效均达 PR 埃克替尼目前虽然没有维持治疗的前瞻性研究, 但是可以进行这方面的探索 3 晚期 NSCLC 二三线治疗 ISEL INTEREST TITAN BR21 等多项临床研究以及荟萃 (meta) 分析 [24-28] 的结果均显示, 对于未经选择的亚裔复发晚期 NSCLC 患者,EGFR-TKI 能显著降低疾病进展风险, 提高肿瘤的客观缓解率, 总体疗效与标准的二线化疗相当, 但耐受性更好因此奠定了 EGFR-TKI [29] 在晚期 NSCLC 二三线治疗的地位 ICOGEN 研究是我国开展的一项非劣效性 III 期临床试验, 比较了埃克替尼与吉非替尼治疗未经选择的复治的晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性该研究也是全球第一项两个 EGFR-TKI 药物之间头对头比较的 III 期临床研究结果显示埃克替尼的疗效不劣于吉非替尼, 主要终点指标 PFS 埃克替尼组 4.6 个月吉非替尼组 3.4 个月 ; 药物相关不良事件埃克替尼组 61% 吉非替尼组 70%(P=0.046), 常见不良反应腹泻的发生率埃克替尼组较吉非替尼组显著降低 ( 埃克替尼组 19% 吉非替尼组 28%,P=0.033) 研究中对能收集到肺癌组织标本的患者进行了 EGFR 基因敏感突变状态的检测, 发现无论是 EGFR 基因突变型或野生型患者, 吉非替尼与埃克替尼的 PFS OS 均无差别,PFS: 埃克替尼组 7.8 个月吉非替尼组 5.3 个月,OS: 埃克替尼组 20.9 个月吉非替尼组 20.2 个月 ; 吉非替尼与埃克替尼对 EGFR 基因敏感突变型患者的 PFS OS 均优于野生型患者 (P<0.001) 2013 年 2014 年 MIMS 恶性肿瘤用药指 4 EGFR-TKI 新辅助和辅助治疗 EGFR-TKI 的新辅助和辅助治疗目前国际上没有明确结论, 埃克替尼等 EGFR-TKI 的多项研究正在进行中 (NCT , NCT ) 这些研究结果将回答 EGFR-TKI 是否可以使 EGFR 基因敏感突变的 II 期 -IIIa 期肺腺癌患者从靶向治疗中获益 5 脑转移 NSCLC 治疗埃克替尼治疗肺腺癌脑转移患者同样取得了很好的疗效一项回顾性研究 [35] 对埃克替尼治疗 28 例就诊于中国医学科学院肿瘤医院的肺腺癌脑转移患者进行了分析其中 12 例患者 EGFR 敏感突变,14 例患者 EGFR 无突变,2 例患者 EGFR 突变状态不明所有患者 ORR 为 67.8%,DCR 为 96.4% EGFR 敏感突变的患者 ORR 为 91.7%,DCR 为 100% EGFR 无突变或突变状态不明的患者 ORR 为 50%,DCR 为 93.8% 总之, 埃克替尼使我国有了国产的 EGFR-TKI, 使我国 NSCLC 患者有了新的治疗选择, 专家委员会将随着研究结果的不断增多, 适时的更新本共识参考文献 1 Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): Shi Y, Sun Y, Ding C, et al. China experts consensus on icotinib for non-small cell lung cancer treatment (2015 version). Zhonggguo Fei Ai Za Zhi, 2015, 18(7): [ 石远凯, 孙燕, 丁翠敏, 等. 中国埃克替尼治疗非小细胞肺癌专家共识 (2015 版 )., 2015, 18(7): ] 3 Kris MG, Johnson B, Berry L, et al. Treatment with therapies matched to oncogenic drivers improves survival in patients with lung cancers: results from The Lung Cancer Mutation Consortium (LCMC). J Thorac Oncol, 2013, 8(suppl 2): Abstract PL Shi Y, Au JS, Thongprasert S, et al. A prospective, molecular epidemiology

4 年 7 月第 1 9 卷第 7 期 study of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology (PIONEER). J Thorac Oncol, 2014, 9(2): Shi Y, Li J, Zhang S, et al. Molecular epidemiology of EGFR mutations in Asian patients with advanced non-small-cell lung cancer of adenocarcinoma histology - Mainland China Subset Analysis of the PIONEER study. PLoS One, 2015, 10(11): e Wu YL, Zhong WZ, Li LY, et al. Epidermal growth factor receptor mutations and their correlation with gefitinib therapy in patients with non-small cell lung cancer: a meta-analysis based on updated individual patient data from six medical centers in Mainland China. J Thorac Oncol, 2007, 2(5): China experts committee for non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor gene mutation detection. China experts committee consensus on non-small cell lung cancer patients with epidermal growth factor receptor gene mutation detection. 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5 年 7 月第 1 9 卷第 7 期 Shi YK, Zhang L, Liu XQ, et al. Icotinib versus gefitinib in previously treated advanced non-small-cell lung cancer (ICOGEN): a randomized, doubleblind phase 3 non-inferiority trial. Lancet Oncol, 2013, 14(10): Gu J, Shi YK, Sun ZS. Interpretation of Clinical Pathway and Therapeutic Drugs Tumor Volume. Beijing: Peking Union Medical College Press, 2014: 334. [ 顾晋, 石远凯, 孙忠实. 临床路径治疗药物释义肿瘤疾病分册. 北京 : 中国协和医科大学出版社, 2014: 334.] 31 Shi YK, Gu J. Interpretation of Clinical Pathway and Therapeutic Drugs Tumor Volume (2). Beijing: Peking Union Medical College Press, 2015: [ 石远凯, 顾晋. 临床入径释义肿瘤疾病分册 ( 下 ). 北京 : 中国协和医科大学出版社, 2015: 1-38.] 32 Chinese Association for Clinical Oncologists, The Council of Cancer and ALK fusion gene-positive non-small cell lung cancer (2013 version). Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2013, 35(6): [ 中国医师协会肿瘤医师分会. 中国表皮生长因子受体基因突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南 (2013 版 ). 中华肿瘤杂志, 2013, 35(6): ] 33 Chinese Association for Clinical Oncologists, The Council of Cancer and ALK fusion gene-positive non-small cell lung cancer (2014 version). Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2014, 36(7): [ 中国医师协会肿瘤医师分会. 中国表皮生长因子受体基因敏感突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南 (2014 版 ). 中华肿瘤杂志, 2014, 36(7): ] 34 Chinese Association for Clinical Oncologists, The Council of Cancer and ALK fusion gene-positive non-small cell lung cancer (2015 version). Zhonghua Zhong Liu Za Zhi, 2015, 37(10): [ 中国医师协会肿瘤医师分会, 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会. 中国表皮生长因子受体基因敏感性突变和间变淋巴瘤激酶融合基因阳性非小细胞肺癌诊断治疗指南 (2015 版 ). 中华肿瘤杂志, 2015, 37(10): ] 35 Xu JP, Liu XY, Yang S, et al. Efficacy and safety of icotinib in patients with brain metastases from lung adenocarcinoma. Onco Targets Ther, 2016, 9: 专家委员会顾问孙燕国家癌症中心 / 中国医学科学院肿瘤医院内科, 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室主任委员石远凯国家癌症中心 / 中国医学科学院肿瘤医院内科, 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室委员 ( 按姓氏笔画为序 ) 丁翠敏河北医科大学第四医院王子平王长利石远凯白冲白春学冯继锋刘晓晴孙燕李方杨跃束永前吴密露何建行张沂平张树才陈公琰罗红鹤北京肿瘤医院天津市肿瘤医院国家癌症中心 / 中国医学科学院肿瘤医院内科, 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室第二军医大学附属长海医院复旦大学附属中山医院江苏省肿瘤医院解放军 307 医院国家癌症中心 / 中国医学科学院肿瘤医院内科, 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室中国人民解放军总医院北京大学肿瘤医院江苏省人民医院青海大学第一附属医院广州医科大学附属第一医院浙江省肿瘤医院首都医科大学附属北京胸科医院哈尔滨医科大学附属肿瘤医院中山大学附属第一医院

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG

年 7 月第 1 9 卷第 7 期 2015 年中国肺癌新发病例 73.3 万, 死亡病例 61.0 万 发 病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位 [1] 80% 多的肺癌患者为 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC),70% 左 右的

年 7 月第 1 9 卷第 7 期 2015 年中国肺癌新发病例 73.3 万, 死亡病例 61.0 万发病率和死亡率均居恶性肿瘤的首位 [1] 80% 多的肺癌患者为非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC),70% 左右的