中国肝脏病杂志 ( 电子版 ) 2015 年第 7 卷第 4 期综述 15 低骨量和骨组织微结构恶化, 骨脆性和敏感性也随之增加目前国际公认的骨密度检查方法是双能 X 线吸收法 (dual-energy X-ray absorptiometry,dxa), 其测定值 T 值为诊断的金标准,T 评

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形铮时
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1 14 肝硬化合并肝性骨病的研究进展高学松, 段雪飞 ( 首都医科大学附属北京地坛医院综合科, 北京 ) 摘要 : 骨质疏松症是肝硬化患者一种常见的骨骼系统并发症症状多不明显, 如果不及时治疗, 易导致骨折并影响生活质量本文对肝硬化合并骨质疏松症的病因及发病机制诊断治疗等方面的研究进展进行综述骨质疏松症诊断采用双能 X 线吸收法检测骨密度, 根据骨密度诊断骨质疏松症和骨量减少骨质疏松症的病因有病毒性肝炎肝硬化胆汁淤积性肝病和酒精性肝硬化发病机制考虑为胰岛素生长因子 -1 细胞因子维生素 D 和钙的缺乏, 核因子 -κb 受体活化因子 (receptor activation of nuclear factor-κb,rank) 核因子-κB 受体活化因子配体 (the receptor of nuclear factor-κb ligand, RANKL) 骨保护素系统(osteoprotegerin,OPG) 高胆红素血症糖皮质激素性腺功能低下, 维生素 K 缺乏和遗传多态性等多种因素共同作用的结果建议所有肝性骨病患者补充维生素 D 和钙, 治疗骨质疏松症的药物包括双膦酸盐降钙素和激素替代治疗, 必要时行肝移植术双膦酸盐类药物已成为预防和治疗骨质疏松症的主要药物建议肝硬化尤其是胆汁淤积性肝硬化患者每年采用双能 X 线吸收法检测骨密度关键词 : 肝硬化 ; 骨质疏松症 ; 肝性骨病 Progress of hepatic osteoporosis in liver cirrhosis GAO Xue-song, DUAN Xue-fei (Department of General Medicine, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, Beijing , China) Abstract: Osteoporosis is a common skeletal complication in patients with liver cirrhosis. Osteoporosis is usually asymptomatic and can result in fractures and impaired quality of life if untreated in time. We review the diagnosis, pathophysiology and management of osteoporosis in cirrhosis. Osteoporosis is diagnosed based on the bone mineral density (BMD) assessment using dual-energy X-ray absorptiometry scan. The etiology of hepatic osteoporosis is multifactorial, including decreased level of insulin growth factor-1, cytokines, deficiency of vitamin D and calcium, receptor activation of nuclear factor-κb (RANK), the receptor of nuclear factor-κb ligand (RANKL) and osteoprotegerin (OPG), hyperbilirubinemia, the use of corticosteroid, hypogonadism, deficiency of vitamin K and genetic polymorphisms. Vitamin D and calcium supplementation is recommended for all patients with osteoporosis. Specific agents used for treatment of osteoporosis include bisphosphonates, calcitonin, hormonal therapy and liver transplantation if necessary. Bisphosphonates has become the mainstay of therapy for osteoporosis prevention and treatment. Measurement of BMD should be considered in all patients with liver cirrhosis, especially cholestasis cirrhosis, every year. Key words: Cirrhosis; Osteoporosis; Hepatic osteoporosis 肝性骨病 (hepatic osteodystrophy,ho) 是慢性肝病尤其是肝硬化的常见并发症之一, 严重者可增加骨折风险, 影响患者的生活质量和长期预后目前 HO 逐渐引起人们的重视, 本文通过对肝硬化合并 HO 的病因及发病机制诊断治疗等方面的研究进展进行综述, 希望提高广大临床医生对该病的认识 DOI: /j.issn 基金项目 : 北京市卫生系统高层次卫生技术人才培养计划 ( ) 通讯作者 : 段雪飞 duanxuefei@vip.sina.com 1 骨代谢异常的定义及诊断 HO 包括骨软化症和骨质疏松症 (osteoporosis, OP) 骨软化症是由于骨矿化不全导致的骨生长停止, 虽然与维生素 D 缺乏症相关, 但大多数终末期肝病患者尽管维生素 D 水平低下, 却未见骨软化症的发生, 说明仅仅维生素 D 缺乏不足以引起骨软化症 [1] 骨髓活体组织检查是诊断骨软化症的金标准, 骨软化症相对罕见, 本文重点讨论 OP OP 是一种以骨量低下, 骨微结构破坏, 导致骨脆性增加, 易发生骨折为特征的全身性骨病世界卫生组织 (WHO) 定义 OP 为进行性全身骨骼疾病, 特点是

2 中国肝脏病杂志 ( 电子版 ) 2015 年第 7 卷第 4 期综述 15 低骨量和骨组织微结构恶化, 骨脆性和敏感性也随之增加目前国际公认的骨密度检查方法是双能 X 线吸收法 (dual-energy X-ray absorptiometry,dxa), 其测定值 T 值为诊断的金标准,T 评分表示受检者骨密度 (BMD) 与同性别骨峰值的差别,T 评分低于正常参考值 2.5 个标准差及以上时称为 OP,T 评分降低, 介于 1~2.5 个标准差定义为骨量减少 [2] 2 不同病因的肝硬化与 OP 2.1 病毒性肝炎肝硬化与 OP 病毒性肝炎肝硬化患者合并 OP 的发生率为 19%~53% [4] 已有多项研究表明 HBV 或 HCV 感染者 BMD 降低,OP 发生率高于一般人群, 而且随着肝脏 [4] 疾病严重程度的加重,BMD 下降更加明显段雪飞等曾采用 DXA 检测 32 例乙型肝炎肝硬化患者的 BMD, 发现 44% 患者合并骨量减少,28% 患者合并 OP, 与无肝病对照组相比有显著性差异,Child-Pugh 评分 C 级与 BMD 降低存在相关 [5] 性张强等发现乙型肝炎肝硬化患者骨硬度指数显著低于 [6] 对照组 González-Calvin 等研究了 40 名男性病毒性肝硬化患者,56% 患者合并 OP, 根据 Child 评分 OP 发生率分别为 : Child A 级 38.2% Child B 级 58.3% Child C 级 65.8%, 肝硬化患者 BMD 显著低于对照组,Child B 级和 Child C 级组 BMD 显著低于 Child A 级组因此, 作者认为病毒性肝炎后肝硬化可以作为男性肝硬化患者 OP 的危险因素之一而对于女性肝硬化患者, 该作者存在不同观点该作者再以绝经后妇女病毒性肝硬化患者为研究对象, 健康绝经后妇女为对照,DXA 检测显示肝硬化患者 OP 的发生率为 43.05%, 对照组为 41.2%, 无统计学差异 ;Child B 级和 Child C 级组 OP 发生率为 40.1%, 与 Child A 级组的 46% 相比, 无统计学差异分析原因可能与肝硬化所致的高血清雌二醇和骨保护素浓度有助于预防绝经后妇女的骨丢失有关 [7] 2.2 胆汁淤积性肝病与 OP 原发性胆汁性肝硬化 (primary biliary cirrhosis, PBC) 患者合并 OP 的发生率为 13%~51.5% [3,8], 与病毒性肝炎与 OP 的相关性存在一定差异, 胆汁淤积性肝病对 OP 的作用较为明确在一项包含 185 名西班牙女性 PBC 患者的研究中,OP 发生率为 37%, 骨折发生率达到 20.8%, 骨量减少和 OP 与肝损伤的严重程度有关 PBC 患者较健康对照女性更易出现 OP [9] Mounach [10] 等研究结果与以上研究相似,PBC 组 OP 的发生率为 51.5%, 而健康对照组为 22.7%, 两者差异有统计学意义严重的肝脏组织学病变也是女性 PBC 发生 OP 的独立危险因素之一 [11] 等待肝移植的终末期 PBC 患者,43% 患者合并 OP,22% 有骨折史治疗 PBC 的药物, 如泼尼松和布地奈德, 也可能影响骨量, 骨折的风险主要与低骨量相关, 间接与 PBC 的严重程度和病程相关 [12,13] PSC 患者 OP 发生率为 15%~32.5% [3] PSC 发病年龄较轻, 主要影响男性大多数 PSC 的患者合并炎症性肠病, 特别是克罗恩病, 这也显著增加了发生 OP 的风险使用糖皮质激素治疗炎症性肠病的患者风险更大一个包含 237 例 PSC 患者的队列研究表明 15% 的患者发生 OP, 比预期配对人群高 23.8 倍年龄 (54 岁以上 ) 低体重指数和炎症性肠病的持续时间与 OP 的存在呈正相关 PSC 患者骨量每年丢失 1%, 这种骨丢失率与炎症性肠病的病程显著相关因此, 老年低体重指数和炎症性肠病病程可以用来确定哪些 PSC 患者最可能从测量骨密度和治疗骨疾病中获益 [14] 2.3 酒精性肝硬化与 OP 酒精性肝病导致骨病的研究报道较为一致, 因为过量摄入酒精是 OP 的独立危险因素 Díez- [15] Ruiz 等观察了 33 名男性酒精性肝硬化的患者, 肝硬化患者 BMD 显著低于对照组患者,OP 发生率为 39.4%, 其中 Child A 级为 30.0% Child B 级为 23.1% Child C 级为 70.0%,Child B 级和 Child C 级组患者 BMD 与 Child A 级组患者 BMD 有统计学差异 2.4 肝移植和 OP 肝移植术后患者 OP 和骨折的发生率较高肝移植对骨的影响可以分为两个阶段 : 首先, 终末期肝病本身会导致 BMD 降低 ; 其次是与移植本身有关, 特别是抗排异药物的使用肝移植 3 个月内会出现 BMD 下降,2 年内会再次恢复至移植前水平骨折发生率为 15%~27% 大多数骨折都发生在移植后的 2 年内, 与同一时期的 BMD 下降是一致的免疫抑制剂的选择在减少 OP 和骨折风险方面仍存在争议移植后骨髓活体组织检查显示, 患者服用他克莫司为基础的免疫抑制剂比服用环孢素的患者有更早的骨代谢和骨小梁结构的恢复 [13] 也有研究人员发现肝移植后 [16] 骨折风险与 BMD 无关 Krol 等对成功接受肝移植的 201 例患者 BMD 变化进行了长达 5 年的观察所有患者移植后至少接受 6 个月的泼尼松治疗, 大多数患者同时服用他克莫司或环孢素肝移植时腰椎 OP 和骨量减少的发生率分别为 18% 和 36% 肝移植后 6 个月腰椎 BMD 的 T 值显著下降, 之后逐渐恢复, 移植后 2 年恢复至移植之前水平并达到稳定移植 1 年后脊椎骨折发生率从 56% 上升到 71%, 整体骨折的发生率为 34% BMD 改变并不能预测骨折风险肝移植后无论 [17] BMD 高低脊椎骨折的风险均处于较高水平 Loria 等研究的 35 例等待移植的终末期肝病患者, 包括病毒性与酒精性肝硬化,Child-Pugh 评分 (8.7 ± 2.3) 分, 骨量减少发生率为 26%,OP 发生率为 14%, 结果发现性别肝病的严重程度和肝硬化病因均无统计学差异以上不同病因肝硬化患者的研究结果的差异原因涉及多种因素, 包括研究对象的种族研究者对于骨量减少和 OP 的定义 (T 或 Z 评分 ) 肝硬化病因肝硬化的严重程度以及生活方式和饮食习惯的不同等 3 发病机制 HO 确切的发病机制尚不明确, 考虑是多因素共同作用的结果

3 胰岛素样生长因子 -1(IGF-1) 缺乏 IGF-1 是骨胶原蛋白和成骨细胞刺激因子, 主要在肝脏合成 IGF-1 对于肝硬化患者骨重塑和维持骨量发挥了重要作用, 肝硬化患者 IGF-1 合成减少, 血清 IGF-1 水平下降, 导致成骨细胞数量减少, [18] 且活性下降, 引起骨质流失 Mitchell 等研究了 121 名等待肝移植的终末期肝病患者,88% 的患者血清 IGF-1 下降, 其与骨密度下降呈正相关, 与慢性肝病的病因无显著相关此外, 肝硬化合并 OP 较未合并 OP 者血清 IGF-1 水平低给予胆汁淤积性肝病模型大鼠 IGF-1 替代治疗可以部分逆转 OP [19] 3.2 细胞因子肝硬化患者白细胞介素 -1(IL-1) 白细胞介素 -6(IL-6) 白细胞介素-2 受体 (IL-2R) 肿瘤坏死因子 (TNF-α) 和 TNF-α 可溶性受体 p55(tnfr-55) 等细胞因子水平升高, 通过增加破骨细胞数量促进骨吸收 [20] ;IL-1 IL-6 和 TNF-α 也参与调节 OPG/RANKL 系统 ;TNF-α 也参与刺激 RANKL 和破骨细胞分化 ; 在体外研究中,TNFR-55 的抗体可以抑制 RANKL 诱导的破骨细胞生成肝硬化患者可溶性 TNF-α 受体 p55 水平明显升高, 与 BMD 呈负相关 [21] 3.3 核因子 -κb 受体活化因子 (receptor activation of nuclear factor-κb,rank) 核因子-κB 受体活化因子配体 (the receptor of nuclear factor-κb ligand,rankl) 骨保护素系统 (osteoprotegerin,opg) RANK/RANKL/OPG 系统参与破骨细胞的生成 RANKL 通过与破骨细胞表面 RANK 结合, 促进破骨细胞成熟和分化, 调控骨吸收 RANKL 是破骨细胞分化和激活的启动因子,OPG 是由成骨细胞分泌, 与 RANKL 结合, 抑制破骨细胞的分化和活性肝功能严重损伤的情况下 OPG 的合成减少, 破骨细胞介导的骨吸收增加肝硬化合并 OP 患者与 BMD 正常的患者相比, 血清 RANKL 水平下降,OPG 水平升高 [22] 考虑原因是激活破骨细胞后 RANKL 消耗,OPG 代偿性增加, 导致 OPG/RANKL 比值上升 OPG 与 RANKL 比例关系在调节破骨细胞活性方面起着关键的作用,OPG/RANKL 比值增高是慢性肝病患者防止骨丢失和维持骨量的代偿机制之一 [23,24] 3.4 糖皮质激素糖皮质激素是治疗自身免疫性疾病和慢性胆汁淤积性肝病的主要药物, 是肝移植术后免疫抑制的主要方法长期全身性的糖皮质激素治疗, 影响骨代谢的机制包括 : 导致内源性雌激素和睾酮水平下降, 降低肠道钙的吸收, 导致骨质流失和 BMD 下降 ; 糖皮质激素还直接抑制成骨细胞, 从而减少骨合成 ; 通过促进 IL-1 和 IL-6 的合成和释放促进破骨细胞的活性 ; 同时抑制成骨细胞分化 ; 抑制 IGF-1 和胶原合成 ; 糖皮质激素增加 RANKL 表达和抑制 OPG 的合成, 从而提高 RANKL/OPG 比值促进骨吸收长期类固醇治疗使骨折风险上升 2 倍以上 [3] 3.5 性腺功能低下性腺功能减退症是高转换型 OP 的危险因素性激素是导致慢性肝病患者骨量丢失的一个重要因素, 睾酮和雌激素缺乏可以增加破骨细胞的寿命而减少成骨细胞的寿命, 骨吸收增加, 骨重塑减少部分男性肝硬化患者合并有下丘脑释放促性腺激素和原发性性腺生成障碍性腺功能减退导致循环中睾酮下降是男性发生 OP 的一个重要因素 [25] 3.6 维生素 K 缺乏维生素 K 缺乏会通过抑制 RANKL 的表达影响破骨细胞的成熟与分化 ; 维生素 K 是骨钙蛋白羧化过程中一个重要的的谷氨酰残基的辅助因子, 维生素 K 缺乏导致骨钙蛋白的合成减少, 同时它还具有转录调控的功能 ; 维生素 K 对于骨矿化是必不可少的, 维生素 K 缺乏会导致骨形成受损和骨折的风险增加 PBC 患者维生素 K 水平下降, 绝经后妇女合并 OP 使用维生素 K 2 治疗可刺激骨矿化, 提高骨质量和预防骨质 [26] 3.7 维生素 D 缺乏维生素 D 对于维持钙和骨矿物质平衡至关重要维生素 D 的代谢产物首先与维生素 D 结合蛋白结合后才能转运至全身循环系统, 肝病患者的维生素 D 结合蛋白水平降低 ; 血浆维生素 D 及其受体可以刺激破骨细胞表面 RANKL, 促进破骨细胞的成熟和骨吸收 ; 胆汁淤积性肝病患者由于胆盐缺乏维生素 D 在肠道的吸收减少, 消胆胺的使用进一步影响维生素 D 的吸收 ; 慢性肝病患者肠道吸收不良, 尿排泄的增加和肝肠循环维生素 D 异常导致血钙降低, 继发性甲状旁腺功能亢进, 骨转换增加,BMD 下降此外, 许多药物, 如抗生素利尿剂和非甾体类消炎药物都可以干扰钙的吸收肝硬化患者维生素 D 的缺乏较慢性肝炎患者更为明显 [27] 3.8 高胆红素血症高胆红素血症损害成骨细胞的增殖, 导致骨生成减少, 机制考虑为 : 游离胆红素和黄疸患者的血清可以抑制成骨细胞的分化和活性, 而无黄疸患者的血清不影响成骨细胞的生存 ; 黄疸患者血清显著增加 OPG/RANKL 基因的表达比率和下调成骨特异性转录因子 RUNX2 的表达以上结果表明胆红素对体外培养的成骨细胞有害 [28] 临床研究结果显示,PBC 患者血清胆红素水平是唯一的与骨丢失率相关的独立变量 [29] 3.9 酒精饮酒是 OP 的一个独立危险因素过量饮酒和长期饮酒会直接影响成骨细胞, 导致 OP, 增加骨折的发生率摄入酒精的量和持续时间与骨密度呈负相关另外, 酒精性肝硬化患者体内维生素 D 水平降低和睾酮水平降低也有利于 OP 的发生 [30] 3.10 遗传因素维生素 D 受体基因多态性与 PBC 合并 OP 存在相关性 PBC 患者维生素 D 受体基因型与腰椎 BMD 的降低显著相关 ; 另外还有研究发现 Ⅰ 型胶原蛋白 α1 基因多态性与腰椎 BMD 降低相关最后,IGF-1 基因多态性也可能与 OP 相关但目前这类研究结果多存在争议 [3] 4 治疗 4.1 改变生活方式根据肝硬化病因积极治疗原发病同时改变不良生活方式, 肝硬化患者应尽量减少已知加速骨丢失的因素, 如吸烟和饮酒等, 并根据身体情况适当锻炼

4 中国肝脏病杂志 ( 电子版 ) 2015 年第 7 卷第 4 期综述补充钙和维生素 D 建议每天补充钙 1.0~1.5 g, 维生素 D 3 400~800 IU, 或 5000 IU/ 周, 或 25- 羟基维生素 D 260 mg/2 周尽量减少影响肠道吸收维生素 D 的药物, 如消胆胺 [31] 4.3 双膦酸盐类药物通过抑制骨吸收用于治疗绝经后 OP, 一般与钙和维生素 D 联用在慢性病毒性肝炎和肝硬化合并 OP 患者中, 阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠治疗 OP 有效, 但阿仑膦酸钠 70 mg 每周 1 次口服效果优于阿仑膦酸钠 10 mg 每天 1 次和利塞膦酸 5 mg 每天 1 次, 均无明显的不良反应 [32] 双膦酸盐治疗 PBC 合并 OP 患者, 阿仑膦酸钠 70 mg 每周 1 次口服与伊班膦酸钠 150 mg 每月 1 次相比, 治疗效果相似, 但每月 1 次伊班膦酸钠患者依从性更好, 均无肝损伤发生 [33] 肝硬化患者口服双膦酸盐类药物可能的不良反应中值得关注的是食管静脉曲张破裂出血的风险, 目前认为过高估计了发生这种风险的可能性 4.4 激素替代疗法在肝病患者中的使用存在争议 PBC 患者使用雌激素可以有效防止骨质流失, 无明显肝脏毒性然而妇女健康倡导 (Women s Health Initiative,WHI) 对绝经后妇女使用雌激素的安全性提出质疑, 现在并不常规推荐雌激素替代疗法男性性腺机能减退患者中睾酮也可治疗 OP, 然而, 睾酮可能会增加肝硬化患者的肝细胞癌风险在使用激素替代疗法前应慎重评估风险 [34] 雷洛昔芬是选择性雌激素受体调节剂, 防止骨质流失, 降低椎体骨折的风险 PBC 患者使用雷洛昔芬 1 年, 显著改善腰椎 BMD, 无明显不良反应 [35] 4.5 降钙素降钙素是一种抗代谢药物, 可抑制破骨细胞活性, 促进钙在骨质上的沉着, 已用于治疗 OP 患者降钙素联合钙和维生素 D 改善 PBC 患者的 BMD 胃肠外使用降钙素联合维生素治疗 1 年后可以改善肝移植患者 BMD 对于不能耐受双膦酸盐的患者可以采用鼻吸入或皮下注射降钙素 4.6 雷尼酸锶重组甲状旁腺激素和狄迪诺塞麦雷尼酸锶重组甲状旁腺激素和 RANKL 的单克隆抗体狄迪诺塞麦已用于绝经后 OP 的治疗, 但在慢性肝病 OP 患者中还没有相关研究 4.7 肝移植对于终末期肝病患者, 肝移植是最有效的治疗手段之一肝移植术后 6 个月内 OP 发生率升高, 但术后 2 年左右可以恢复至移植前水平并达到稳定 5 结论目前对 HO 发病机制的研究尚不充分, 在治疗方面与原发性 OP 有一定差距, 临床医生应重视 HO, 建议肝硬化尤其是胆汁淤积性肝硬化患者每年采用 DXA 检查 BMD, 及时诊断 OP 并开始治疗, 改善肝硬化患者的生活质量参考文献 [1] Collier J. Bone disorders in chronic liver disease[j]. Hepatology,2007,46: [2] World Health Organization. Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Report of a WHO Study Group[S]. World Health Organ Tech Rep Ser,1994,843: [3] Yadav A, Carey EJ. Osteoporosis in chronic liver disease[j]. Nutr Clin Prac,2013,28: [4] 段雪飞, 范小玲. 慢性肝病与骨质疏松 [J]. 世界华人消化杂志,2010,18: [5] 张强, 成军, 赵昌松, 等. 慢性乙型肝炎患者血清骨保护素和核因子 κb 受体活化因子配体变化的研究 [J/CD]. 中华实验和临床感染病杂志 ( 电子版 ),2013,7: [6] Gonzalez-Calvin JL, Gallego-Rojo F, Fernandez-Perez R, et al. Osteoporosis, mineral metabolism, and serum soluble tumor necrosis factor receptor p55 in viral cirrhosis[j]. J Clin Endocrinol Metab,2004,89: [7] González-Calvin JL, Mundi JL, Casado-Caballero FJ, et al. Bone mineral density and serum levels of soluble tumor necrosis factors, estradiol, and osteoprotegerin in postmenopausal women with cirrhosis after viral hepatitis[j]. J Clin Endocrinol Metab,2009,94: [8] Gatta A, Verardo A, Di Pascoli M, et al. Hepatic osteodystrophy[j]. Clin Cases Miner Bone Metab,2014,11: [9] Guañabens N, Cerdá D, Monegal A, et al. Low bone mass and severity of cholestasis affect fracture risk in patients with primary biliary cirrhosis[j]. Gastroenterology,2010,138: [10] Mounach A, Ouzzif Z, Wariaghli G, et al. Primary biliary cirrhosis and osteoporosis: a case-control study[j]. J Bone Miner Metab,2008,26: [11] Guañabens N, Parés A, Ros I, et al. Severity of cholestasis and advanced histological stage but not menopausal status are the major risk factors for osteoporosis in primary biliary cirrhosis[j]. J Hepatol,2005,42: [12] Guichelaar MM, Kendall R, Malinchoc M, et al. Bone mineral density before and after OLT: long-term follow-up and predictive factors[j]. Liver Transpl,2006,12: [13] Guichelaar MM, Schmoll J, Malinchoc M, et al. Fractures and avascular necrosis before and after orthotopic liver transplantation: long-term follow-up and predictive factors[j]. Hepatology,2007,46: [14] Angulo P, Grandison GA, Fong DG, et al. Bone disease in patients with primary sclerosing cholangitis[j]. Gastroenterology,2011,140: [15] Díez-Ruiz A, García-Saura PL, García-Ruiz P, et al. Bone mineral density, bone turnover markers and cytokines in alcohol-induced cirrhosis[j]. Alcohol Alcohol,2010,45: [16] Krol CG, Dekkers OM, Kroon HM, et al. Longitudinal changes in BMD and fracture risk in orthotopic liver transplant recipients not using bone-modifying treatment[j]. J Bone Miner Res,2014,29: [17] Loria I, Albanese C, Giusto M, et al. Bone disorders in patients with chronic liver disease awaiting liver transplantation[j]. Transplant Proc,2010,42: [18] Mitchell R, McDermid J, Ma MM, et al. MELD score, insulin-like growth factor 1 and cytokines on bone density in end-stage liver disease[j]. World J Hepatol,2011,3: [19] Luxon BA. Bone disorders in chronic liver diseases[j]. Curr Gastroenterol Rep,2011,13:40-48.

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