•专家笔谈•

11106 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 12 月第 7 卷第 24 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 15,2013,Vol.7,No.24 专家笔谈 心力衰竭结构性与功能性治疗相结合的优化策略 吕安林 心力衰竭是心血管系统的常见病之一, 发病率呈逐年增高趋势, 严重威胁着人类的健康水平和寿命 随着研究的逐渐深入和发展, 人们对心力衰竭的认知水平也逐渐提高, 治疗水平有了显著提升, 明显改善了患者的心功能, 提高了生活质量, 延长患者的寿命 但是这些研究和治疗水平的提高是有限的, 还不能从根本上治愈心力衰竭 [1], 在以后的一段时间内有必要进一步从分子生物学基因水平和临床医学两个方面探讨心力衰竭的研究和治疗 [2] 一 心力衰竭的类型心力衰竭根据发病时间分为急性和慢性两种 ; 根据心脏机能状况分为收缩性和舒张性心力衰竭 ; 根据发生的解剖部位又进一步分为全心力衰竭 左心力衰竭和右心力衰竭 右心力衰竭多见于左心力衰竭发生肺淤血 水肿或肺部疾患导致肺动脉压升高或肺动脉瓣疾病, 使右心室负荷长期过重产生, 少数情况下为手术操作引起 左心力衰竭为临床最常见类型, 主要见于各种导致左心室前 后负荷增加的因素, 早期主要导致体循环灌注量减少 后期逐渐累积肺循环和静脉系统, 产生全身循环功能不全或衰竭病症, 甚至死亡 [3] 二 心力衰竭的病因学认知发展心力衰竭的致病因素复杂, 宏观上可以分为结构性和机能性两大类 1. 心脏结构性改变导致的心力衰竭 :(1) 心肌病 : 多见于扩张型心肌病和缺血性心肌病, 二者均可发生心肌细胞变性 坏死和纤维化, 导致心脏扩大, 射血分数降低而产生心力衰竭 目前的研究显示扩张型心肌病的始动发病过程与患者的基因缺陷和错误表达有关, 很难阻止这一病理过程的延展, 即使基因疗法也缺少特殊技术, 因而疗效不确切 [4] 缺血性心肌病的主要病因是心脏冠状动脉循环血量减少, 不足以满足心肌正常代谢需要而产生的, 介入治疗和外科冠状动脉搭桥方法及药物消瘢扩冠状动脉治疗均可以显著增加供血量, 改善心肌代谢, 提高心功能 死亡事件主要 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.24.006 作者单位 :710032 西安, 第四军医大学西京医院心内科 Email: 2458107857@qq.com 是冠状动脉的急性闭塞事件导致急性心力衰竭而引起的 [5] (2) 重症心肌炎 : 一般的心肌炎症并不能诱发心力衰竭, 只有发生广泛严重的心肌炎症病变时才能引起心力衰竭 这种心力衰竭常合并严重的心律失常, 因而心力衰竭难控制 死亡率高 多见于青壮年患者, 诱发因素多为病毒感染, 治疗过程中患者对药物的反应差 [6] (3) 心肌梗死 : 冠状动脉急性闭塞或栓塞引起, 进而发生缺血区心肌变性和坏死, 并逐渐被纤维瘢痕组织取代, 失去收缩舒张功能 小面积的心肌梗死一般不影响心脏射血功能, 大面积的心肌梗死时常出现心功能不全, 主要原因是心脏的代偿功能不足抵消心肌坏死带来的损害 心肌梗死时常发生严重的交感 风暴, 因而猝死率很高 长期的弥漫性心肌缺血也可以逐渐发生心肌变性 坏死和纤维化, 从而发生慢性心力衰竭 [7] (4) 瓣膜病 : 先天性和后天性瓣膜病变主要是引起各个瓣膜的关闭不全或狭窄, 诱发左心室和 ( 或 ) 右心室的前后负荷增加, 超出代偿范围时就会发生各种心力衰竭 [1] 治疗的根本是解决瓣膜病病因, 否则心力衰竭难以有效控制, 长期预后较差 目前介入方法进行主动脉瓣置换术已经完成临床注册试验, 取得了非常好的治疗效果, 未来几年有希望取代复杂的外科手术瓣膜置换术 (5) 先天性心脏病 : 房间隔 / 室间隔缺损 动脉导管未闭 法洛三 / 四联症 肺动脉 / 主动脉狭窄 左心室 / 右心室流出道狭窄等先天性心脏病均可导致左心室和 ( 或 ) 右心室前后负荷过重而产生心力衰竭, 治疗的根本是采用外科手术或介入方法纠正各种先天性疾患, 否则心力衰竭难以治疗 [2,6] 随着介入治疗医学的发展, 介入治疗的适应证逐渐扩大, 未来几年瓣膜关闭不全也有可能进行介入治疗 (6) 重症高血压 : 一般的高血压病很难影响到心功能, 只有慢性持续性高血压状态长期严重增加心脏负荷, 超过了心脏机能的代偿极限才能逐渐发生心功能不全和心力衰竭 这种类型的心力衰竭, 经过适当治疗和祛除心脏负荷后心功能很容易恢复正常, 因此

中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 12 月第 7 卷第 24 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 15,2013,Vol.7,No.24 11107 可逆性较强 一旦心功能不全合并肾功能不全时, 心力衰竭就很难控制, 而且长期预后较差 因此积极控制血压达标和进行规范化的抗高血压治疗是预防高血压失代偿性心力衰竭的根本和关键 [6,8] (7) 心包疾患 : 中等量以上的心包积液和限制型心包炎常可诱发心力衰竭, 这种情况在抽出心包积液或外科心包剥脱术后一般心功能均可得到极大的改善, 否则药物治疗效果很差 [9] 因此, 病因学治疗是纠正这类心力衰竭的关键措施 2. 全身机能性改变导致的心力衰竭 : 休克 严重慢性肾衰竭 恶性贫血 严重甲状腺功能减低或亢进 晚期癌症的恶病质状态 慢性消耗性全身衰竭性疾病等都可以造成心力衰竭而死亡, 治疗原发性疾病是治疗这种类型心力衰竭的基本, 否则很难达到治疗预期效果 即使使用很强的抗心力衰竭药物也不会有显著的疗效, 只有原发病治愈后心力衰竭才容易被控制 [10] 三 心力衰竭病理解剖和病理生理学研究进展 1. 病理学研究进展 : 近年来逐渐认识到心力衰竭的早期就逐渐出现了心脏结构的变化, 只是这种变化在早期很轻微不易被临床医师发现 早期的改变主要是局限在细胞水平, 心肌细胞发生变性 水肿或致密化不全和收缩功能降低, 同时伴有心肌细胞能量合成代谢障碍 随着病情的进一步发展, 血流动力学改变和心脏解剖结构逐渐发生变化, 出现心脏扩大 心肌细胞坏死和纤维化, 收缩与舒张机能下降, 射血分数减低, 发展成慢性顽固性心力衰竭 [11] 随着心肌细胞坏死的逐渐增多, 心脏收缩机能进一步下降, 最后形成终末期心力衰竭和循环功能衰竭而死亡 心肌细胞坏死既可以是点状的也可能是片状的, 有的以心室的一个壁为主, 有的是心室壁弥漫性存在, 发生坏死的部位与产生心力衰竭的病因有关 2. 病理生理认知进展 : 心力衰竭导致的病理生理改变主要是循环灌注量减少, 组织器官长期处于慢性缺血 缺氧和代谢产物聚集造成机体的低功能状态 心脏方面为收缩和舒张功能减低, 射血分数下降, 心输出量减少 由于心脏扩大, 心肌耗氧量反而增大 心率加快, 常出现各种心律失常 左心力衰竭时肺循环淤血 水肿, 肺动脉压升高, 增加了右心室后负荷, 进一步发展容易出现右心室和全身静脉系统淤血的改变, 例如颈静脉怒张 肝大 肝颈逆流征阳性和下肢水肿及腹腔 胸腔和心包积液等表现 [12] 体循环血量减少导致全身组织器官灌注不足和代谢产物淤积, 微循环功能下降, 出现水肿和浆膜腔积液 组织器官功能下降, 最终全身衰竭而死亡 3. 心肌细胞超微结构变化 : 心肌细胞是心脏发生 收缩功能的最小基本单位, 心力衰竭的发展始终以心肌细胞的改变为基础 [1,4] 心力衰竭的早期阶段(A 期和 B 期 ), 心肌细胞的基本结构没有发生明显的变化, 只是线粒体能量代谢系统出现障碍, 导致葡萄糖氧化产能 ATP 合成减少, 相反脂肪酸 β- 氧化过程加强, 结果耗氧量增加 产能量下降, 使本来就因微环境改变相对或绝对缺氧的线粒体代谢进一步紊乱, 最终产生整个心肌细胞的逐渐变性和细胞器损伤 [13] 到了心力衰竭的中期 (C 期 ), 心肌细胞的细胞器和大部分结构出现变化, 呈现典型的变性改变, 能量代谢系统进一步紊乱和降低, 收缩和舒张功能进一步下降, 甚至出现少部分心肌细胞坏死和纤维化 [14] 发展到心力衰竭晚期 (D 期 ) 或终末期, 许多心肌细胞出现 空泡 样改变, 细胞器严重破坏, 线粒体能量代谢几乎停滞, 大片心肌细胞坏死, 心肌细胞数量减少到不足以维持生理需要的基本射血功能, 患者因心脏和循环功能衰竭死亡 [11] 四 心力衰竭的结构性治疗发展 1. 改善心肌细胞结构及心室结构 缩小心腔 : 结构性治疗优于功能性治疗, 只有达到心脏结构的彻底改善才能获得长期预后的好转, 而且改善心脏重构 恢复心脏正常组织结构和功能是治疗学的最高原则之一 (1) 血管转换酶抑制剂 / 拮抗剂 (ACEI/ARB): 众多临床试验已经证实心力衰竭患者长期应用 ACEI/ARB 治疗可以显著减轻心脏因各种原因导致的心脏扩大和组织结构紊乱, 并可以获得较好的心功能改善, 生活质量提高和长期预后的改善 进一步的细胞学研究发现,ACEI/ARB 作用于心肌细胞后能明显减轻心肌细胞的肿大和变性, 细胞代谢水平趋于正常, 细胞间质水肿和纤维化减轻, 细胞间链接闰盘结构和功能基本恢复正常, 从而为完全治疗心力衰竭奠定良好的基础 [3,7] (2)β- 受体阻滞剂 : 国内外各种心力衰竭治疗指南已经明确 β- 受体阻滞剂是心力衰竭治疗的必需药品, 并被列为 Ⅰ 类 A 级 循证医学证据显示 β- 受体阻滞剂治疗心力衰竭既能够降低心脏兴奋性 减少心律失常发生, 缩小心脏 增加心肌收缩力 提高射血分数, 又能改善患者的长期预后和生活质量, 并显著减少心血管事件率和全因死亡率 [15] 细胞学实验和分子生物学实验显示 β- 受体阻滞剂能够显著减轻过氧化自由基的产生, 抑制氧化应激反应, 减轻交感神经过度激活的毒性作用, 降低心肌兴奋性和耗氧量, 从而起到保护心肌细胞, 促进心肌细胞修复和再生, 有利于心脏功能恢复

11108 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 12 月第 7 卷第 24 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 15,2013,Vol.7,No.24 2. 改善离子通道 减轻组织水肿 : 心力衰竭患者的水肿包括两部分, 一是全身组织器官细胞间隙和疏松结缔组织水肿, 二是心肌组织结构的水肿 各种组织细胞长期灌注不足就会导致慢性缺血 缺氧和代谢产物聚集, 从而引起细胞膜结构通道蛋白的变化, 产生 Na + -K + 交换障碍, 引起细胞内丢钾和水肿, 进一步的变化是诱发线粒体能量代谢障碍, 产生 ATP 减少, 收缩机能下降, 加重心力衰竭的发生和发展 [8,10] 正常情况下人体内源性的脑利钠肽可以及时纠正发生的这些异常变化, 但心力衰竭患者内源性脑利钠肽产生不足, 促进了这些病理变化过程的发展, 因而容易形成顽固性心力衰竭 近年来的研究显示大量补充外源性脑利钠肽治疗心力衰竭取得了非常好的效果, 并获得了极为满意的远期预后 (1) 利尿剂 : 容量负荷过重是心力衰竭的又一原因, 长期的容量负荷过重即可导致心脏扩大, 又可以使心肌纤维变长拉伤 加快心肌纤维化过程, 因此有效减少心脏前负荷是治疗心力衰竭的关键措施之一 [9] 常用的有噻嗪类 保钾类利尿剂和髓袢类利尿剂, 均能有效促进钠水排除, 减轻心脏前负荷, 有利于心功能的恢复 (2) 第三间隙调节剂 : 第三间隙钠水潴留主要造成组织器官代谢障碍和功能降低, 并影响细胞间信号传导和代谢物质交换, 加重器官功能的衰竭状态 目前调节第三间隙组织水肿的药物主要是脑利钠肽和小分子蛋白质等胶体物质, 前者促进钠水的移出进入微循环被排出体外, 后者有利于保持正常组织状态和代谢产物的正常交换 [12,15] 心力衰竭合并低蛋白血症者常常发生低血压状态和严重组织间隙水肿, 这时应在抗心力衰竭的同时积极纠正低蛋白血症, 才能获得较好的长期预后 (3) 提高肾功能 : 心功能不全者常常合并肾前性肾功能不全, 两者互为因果 相互加重促进疾病的发展过程 长期的肾小球灌注不足可以导致肾功能的弥漫性损害, 进而发生肾功能不全, 引起钠水潴留和尿素氮 肌酐水平升高, 反过来有促进了心力衰竭的发展, 形成恶性循环, 直至发展到终末期心力衰竭死亡 [4,7,11] 目前临床常用的利尿剂和中成药制剂 ( 肾衰宁 尿毒清 开同片等 ) 均可促进钠水和代谢产物的排出, 从而阻断这一恶性循环, 有利于心力衰竭的控制 3. 拮抗交感神经过度激活 : 许多研究证实 [16], 交感神经过度激活在心力衰竭的发生和发展过程中起着重要作用 (1) 高选择性 β- 受体阻滞剂 : 高选择性 β- 受体阻滞剂主要是指对 β1- 受体的选择性, 药理学研究证实比 索洛尔和美托洛尔对 β1- 受体的选择性相对最强, 而比索洛尔又强于美托洛尔 对心脏 β1- 受体的选择性越高, 其心脏保护作用也就越强, 而且由于受体基因多态性发生耐药性的可能性也就越小 因此近年来高选择性 β1- 受体阻滞剂的临床应用越来越广, 抗心力衰竭效果也更加受到重视 在急性心肌梗死的紧急救治过程中美托洛尔注射制剂的迅速应用, 显著降低了心肌梗死早期交感 风暴 导致的恶性心律失常的发生率和猝死率, 已经成为重要的临床急救措施之一 [5,14] (2) 非选择性 β- 受体阻滞剂 : 包括卡维地洛和普萘洛尔等药物, 其主要作用是非选择性阻断 β1 β2 α1 和 α2 受体, 全面拮抗交感神经激活造成的不良反应, 为心肌组织细胞修复提供很好的基础 许多大型临床试验证实, 长期大剂量的服用卡维地洛后心力衰竭患者的心功能指数逐渐提高, 各种心脏事件明显减少, 生活质量提高, 再住院次数减少, 生存率显著提高 [15] 组织学研究证实, 患者心腔缩小, 纤维化减轻, 心肌细胞数量增多, 心脏结构向基本正常方向发展 [16] 4. 减轻心肌纤维化 : 减轻或祛除心肌纤维化是心力衰竭治疗的三大法宝之一, 也是彻底改善患者预后的根本措施之一 (1) 螺内酯 : 过去人们一直把螺内酯当作保钾性利尿剂使用, 但近几年的研究发现螺内酯不但有利尿作用, 更重要的抗心力衰竭作用是抑制成纤维细胞增殖 减轻心肌纤维化, 缩小心脏, 协同其他抗心力衰竭药物的治疗作用, 同时减少了心律失常的发生率 [15-16] (2)ACEI/ARB: 肾素 - 血管紧张素系统 (RASS) 激活在心力衰竭的发生和发展过程中起着非常重要的作用, 并始终伴随着心力衰竭的发展, 直至患者死亡 由此可见, 抑制 RASS 的激活理应成为抗心力衰竭的重点之一 RASS 激活不但可以引起心肌细胞变性 肥大 凋亡加速 纤维组织增生, 还可以导致血管平滑肌细胞增殖 内皮细胞功能下降 动脉粥样硬化产生 血管狭窄, 外周循环阻力和心脏后负荷增加, 并可以诱发微循环障碍和组织灌注不良, 甚至心源性休克 采用阶梯式逐渐增加可耐受剂量 ACEI/ARB 方法治疗各期心力衰竭已经取得了非常显著的效果, 有望为心力衰竭患者的治愈带来希望 [6,9] (3) 贝前列腺素钠 : 左心室合并右心力衰竭或肺循环阻力增加导致右心力衰竭的患者常常合并肺动脉高压和肾功能不全, 这类患者的治疗既要减轻心脏的前负荷又要降低心脏的后负荷和纠正肾功能, 才能达到很好的远期疗效 [17] 许多研究显示贝前列腺素钠治疗后患者的肺循环改善 肺动脉压降低, 尿量增加, 尿素氮和肌酐水平均明显降低, 心肌纤维化程度减轻,

中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 12 月第 7 卷第 24 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 15,2013,Vol.7,No.24 11109 取得了很好的疗效 5. 增加功能心肌细胞数量 : 研究显示 [6,16], 心肌 细胞自我更新速率每年不到 1%, 因此依靠心脏本身增 加心肌细胞数量的作用是非常有限的 增加功能性心肌细胞数量是治疗心力衰竭的根本, 目前的治疗方法是修复受损的心肌细胞和促进心肌细胞再生 (1) 心脏干细胞移植 : 是近年来新发现的一种干细胞类型, 过去一直认为心肌细胞是终末期细胞不能再生, 但现在的研究证实这种观点是错误的, 不符合临床实际情况 最近的研究显示心脏干细胞主要存在于左心房 左心室和右心室底部, 正常情况下处于休眠状态, 当心肌细胞受损时起到修复和再生的作用, 但这些生理作用非常缓慢, 因而不易被人们察觉 [14,17] [8] 有学者采用同位素 14 C 标记在核试验前后不同时期出生人的心脏细胞来建立这些细胞中 DNA 合成的时间, 建立人类心肌细胞的年龄, 证实心脏是缓慢 不断更新的器官 在人寿命中大约有 50% 的心肌细胞被更新, 随年龄的增加心肌细胞更新率缓慢地下降, 在 25 岁时, 心肌细胞的年更新率大约为 1%, 而 75 岁时, [3,8,12] 年更新率下降至 0.45% 有研究的结果提出心肌细胞以每年 1%~40% 的速率更新, 在不同的年龄段更新速率不同,20 60 和 100 岁女性心脏的心肌细胞年更新率分别是 10% 14% 和 40%, 男性分别是 7% 12% 和 32% 从 20 到 100 岁女性心肌细胞更新 12 次, 男性更新 11 次, 女性心肌细胞更新率高于男性, 比男性拥有更强的再生修复能力 自从在人心脏中发现有丝分裂的细胞存在后, 大量的研究结果显示啮齿类动物 [10-11] 狗 猪 人等新出生和成体心脏都存在类似的细胞, 这些细胞具有干细胞相关抗原 (c-kit + Sca-1 + MDR-1 + ) 和其他相关标志物, 而且具有自我更新 克隆形成 [14] 多向分化潜能的特性, 在体内 体外均能分化生成心肌细胞 血管内皮细胞和平滑肌细胞 [12,15], 它们被称为心脏干细胞 (cardiac stem cells,cscs) [16-17] / 祖细胞 (cardiac Progenitor cells,cpcs) [18-19] 心脏侧群细胞(SP) 是最早在成熟小鼠心脏中发现的内源性心脏干细胞, 与新生的心肌细胞体外共培养可向心肌细胞方向分化, 第一次证实了心脏存在内源再生性 从成年大鼠心脏分离的 c-kit + 干细胞是第一个被命名的心脏干细胞 [16] 心脏干细胞根据细胞表面的标志和来源不同可分为 :c-kit + /Lin-CSCs Isl1 + CSCs Sca-1 + CSCs the cardiac side population(sp) the cardiosphere(csp) the cardiosphere-derived stem cells(cdcs) SSEA-1 + CSCs Epicardium-derived cells(epdcs) EPDCs 是新近在心脏外膜发现的具有分化成心脏细胞系的一些 多功能细胞, 胚胎和成体心脏外膜来源的祖细胞有多能性, 能够分化为成纤维母细胞 内皮细胞 平滑肌细胞和心肌细胞, 具有血管新生和心肌细胞再生功能 也有报道显示大约每 25 个心肌细胞或者 100 个心脏细胞中有 2 个 CSCs 人心房中每 10 000 个细胞中约有 3.6 个 c-kit + CSCs CSCs 在心房 心室 房室交界区和心外膜都有分布, 但是分布不均匀, 研究新生 出生后和成年老鼠心脏中 c-kit + CSCs 分布结果显示, 心房多于心室, 成年期 CSCs 数少于新生期 有研究结果显示 c-kit + CSCs 主要分布在心房 Itzhaki-Alfia 从不同疾病和年龄的人心脏分离培养 CSCs, 结果显示从右心耳 左心房 右心室 左心室分离的 CSCs 分别为 (24±2.4)% (7.3±3.5)% (4.1±1.64)% (9.7±3)%, 众多的实验研究显示右心耳富含心脏干细胞, 心房是 CSCs 主要的储藏库 心脏干细胞在心脏中多成簇分布在细胞束周围, 有些聚集在一起构成特定的巢状结构 心脏干细胞巢 心脏干细胞巢大小不一, 巢越大, 心脏干细胞数量越多, 分布在心房中的心脏干细胞巢多于心室 心脏干细胞巢由心脏干细胞 心脏前体祖细胞和细胞间质等共同构成, 为 CSCs 生存 分裂 分化及避免外来干扰提供了必要的微环境 CSCs 在心脏干细胞巢中以一定比例缓慢进行有丝分裂和分化, 补充心脏中衰老死亡的细胞 CSCs 在心脏干细胞巢中有对称分裂和不对称分裂 2 种分裂形式, 以不对称分裂为主, 不对称分裂可产生一个 CSCs 和一个子代心脏前体祖细胞, 心脏前体祖细胞进一步分化成相应的心脏细胞 ; 对称分裂会产生 2 个 CSCs 或者 2 个心脏前体祖细胞 CSCs 通过自身调控, 在产生心脏前体祖细胞生成新的心肌细胞 内皮细胞和平滑肌细胞的同时产生自身干细胞, 既保持了心脏细胞的稳定, 又维持了心脏干细胞巢和自身的稳定 (2) 非心源性干细胞移植 : 指来源于骨髓 脂肪 内皮 肝脏和神经等组织的干细胞, 它们在特定的环境下, 经适当的诱导剂诱导均可分化成心肌样细胞 其中以骨髓间充质干细胞的研究和临床应用最为广泛, 主要原因是取材方便 分化率相对高 不存在伦理问题 可反复进行等因素, 目前的研究显示骨髓间充质干细胞分化的心肌细胞治疗缺血性心肌病心功能射血分数能提高 5%~10% 左右, 部分改善了生活质量, 延长了患者的寿命 [18] 目前所采用的主要诱导剂是 5- 氮杂胞苷 血管紧张素 -Ⅱ 基质金属蛋白酶 P53 抑制剂和联合诱导剂等方法, 诱导分化率可达 28%~ 45%, 但与临床要求相距甚远, 因此提高心功能作用有限 也有采用慢病毒转染 RNA 方法增进端粒酶长度促进干细胞分化, 减少分化细胞的凋亡取得了很好的

11110 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 12 月第 7 卷第 24 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 15,2013,Vol.7,No.24 效果, 但目前尚未用于临床试验, 结果有待确定 (3) 异体心脏移植 : 是目前治疗终末期心力衰竭疗效最可靠的方法, 但由于供体来源有限 费用昂贵和终生存在免疫反应等因素广泛应用受到极大的限制 一旦克服了上述困难, 心脏移植成功后患者完全可以恢复正常的生活和工作状态 (4) 心脏辅助装置 / 全人工心脏 : 是近些年发展起来的一种全新理念的提高心功能独特方法 心脏辅助装置主要是引流左心房的动脉血, 经加压装置升压后泵入主动脉, 使部分动脉血不经过左心室直接进入主动脉, 有效减轻了左心室的工作负荷, 同时又提高了外周循环血量, 直接消除了心力衰竭的直接和间接影响 全人工心脏是用仿生机械心脏完全代替病损的心脏功能完成泵血功能, 目前最长的人体试验已经超过三年的生存期, 取得了可喜的结果, 仍有待于进一步改进构建材料, 使其具有更好的生物相容性和对血细胞的最小损伤性 [13,17] 6. 减轻炎症反应 : 炎症反应始终贯穿于心力衰竭的发生 发展过程中, 既是始动因素之一又是心力衰竭的加重发展因素之一, 因此有效减轻或消除这一不良影响因素有可能显著减轻心力衰竭的程度和病理发展过程 (1) 糖皮质激素 : 早期的临床试验证实 [14], 老年性心力衰竭患者适当应用小剂量糖皮质激素后加快了心力衰竭患者肺水肿的吸收过程, 临床过程明显得到改善 但是长时间超过了一定剂量后会产生严重的副作用和并发症, 因此临床使用时应因人而异的慎重应用, 即保证了治疗作用, 又不会产生明显的副作用为原则 (2) 甲状腺素 : 很多顽固性心力衰竭患者常常合并甲状腺功能低下, 导致心力衰竭久治不愈的后果 甲状腺功能低下的患者, 合成代谢障碍 组织水肿加剧, 这些作用进一步加重了心力衰竭的控制难度 反之, 有效补充甲状腺素后心力衰竭的治疗相对容易些 从某种意义上讲心力衰竭和甲状腺功能低下二者可以互为因果, 相互促进发展, 形成恶性循环, 直至生命结束 [16] (3) 脂联素 : 是近些年来发现的一种有着重要生理作用的细胞因子, 广泛作用于心血管各个系统, 它的代谢障碍可以导致许多心血管系统疾病的发生 [5] 脂联素水平的变化标志着心血管系统尤其是心脏动力系统可能出现问题, 心肌细胞炎症反应加重, 积极补充脂联素水平有可能治疗某些心血管系统疾病, 减轻心肌细胞组织的炎症反应程度, 有可能是一种非常有希望的治疗方法 (4) 脑利钠肽 : 它既可以促进钠水排除 调节第三间隙空间 又可以促进心肌细胞修复 改善氧自由基等物质导致的再灌注损伤, 调节心肌细胞能量代谢水平, 有利于心脏功能的恢复 心肌组织水肿程度的减轻或消失, 炎症反应程度的减轻有利于心脏收缩功能的恢复和提高, 许多循证医学证据显示还能改善长期预后和患者的生活质量 [6,9,18] 7. 补充微量元素 : 以克山病为主的心力衰竭主要病因是体内缺少硒元素导致的一系列心肌细胞改变甚至坏死, 患者的主要表现是心力衰竭症状和体征 这种情况下适量适时的补充硒等微量元素对于心肌细胞结构的恢复和收缩功能的提高具有决定性的临床意义 (1) 硒元素 : 克山病患者逐渐补充硒元素后心力衰竭症状和体征逐渐好转, 已经有许多临床医学证据 [19], 发生这种改变的根本原因是心肌细胞能量代谢系统逐渐恢复正常, 心肌细胞结构逐渐得到修复, 细胞膜结构和离子通道功能基本恢复正常 (2) 钾元素 : 心力衰竭发生低钾血症时常发生严重的心律失常, 心律失常又会进一步增加心肌耗氧量 加重心肌细胞的损伤和功能降低, 两者形成恶性循环, 共同促进心力衰竭的发展过程 有效适当的补充钾离子后, 适当增加心肌细胞静息膜电位, 降低兴奋性, 减少心律失常发生率, 降低心肌细胞耗氧量, 促进心肌细胞恢复 发生高钾血症时心肌细胞处于抑制状态, 同样会影响心肌细胞膜电位 兴奋性和收缩功能, 容易发生心脏骤停事件 还有些证据显示心力衰竭患者的心脏扩大 心肌受损过程与频发的各种早搏有密切关系 [20] (3) 镁元素 : 许多基础和临床试验证据说明镁离子水平的稳定对于心肌细胞膜电位水平的恒定具有十分重要的作用, 临床常用的极化液能够非常有效地补充细胞内损伤的镁离子, 起到稳定细胞膜电位的作用, 对于减少心律失常和心肌细胞损伤, 改善心肌细胞结构和代谢具有十分重要的作用 [6] 五 心力衰竭的功能性治疗发展 1. 增加心脏收缩功能 : 增强心脏收缩力是治疗心力衰竭的关键根本措施之一, 既可以显著改善临床症状又可以减少患者的心血管不良事件发生率, 还能促进患者预后的改善 (1) 强心甙类药物 : 主要治疗作用是增加心肌收缩力 降低心肌兴奋性和减慢传递速度, 从而改善患者的近期临床症状和体征 但是近期的许多循证医学证据显示, 慢性心力衰竭长期应用洋地黄类制剂容易发生各种恶性心血管事件, 不利于远期预后的改善

中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 12 月第 7 卷第 24 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 15,2013,Vol.7,No.24 11111 因此慢性心力衰竭患者是否能够长期服用洋地黄类制剂, 有待于进一步大规模循证医学证据 [19] (2) 磷酸二酯酶抑制剂 : 通过抑制磷酸二酯酶的活性增加心肌细胞内鸟苷酸的浓度, 从而提高心肌细胞能量代谢和肌小节收缩幅度, 起到增加心肌收缩力的作用 但有临床证据显示, 长期使用磷酸二酯酶抑制剂尤其是心力衰竭合并室性心律失常患者容易发生室速或室颤, 从而增加死亡率, 部分研究显示这种情况可能与心肌细胞内钙离子浓度增加有关 [20] 临床常用的有氨力农和米力农等 (3) 钙离子增敏剂 : 是近年来新研制的强心药, 他不增加心肌细胞内钙离子的浓度, 但增加了受体对钙离子的敏感性, 同样起到了很好的增加心肌细胞收缩力的作用, 尤其是再灌注损伤导致的心功能不全具有更好的治疗作用 同时对心肌细胞的兴奋性影响不大, 因而特别适用于合并缓慢型心律失常的心力衰竭患者 而且作用时间长, 近期不需要反复给药, 有利于治疗介入治疗术后和冠脉搭桥术后缺血再灌注损伤导致的心力衰竭 [21] 目前的治疗药物是左西孟旦等 2. 改善心脏舒张功能 : 舒张性心力衰竭多见于老年患者 限制性心肌病和结核性心包炎患者, 心脏回心血量受到限制而下降, 导致外周静脉和肺静脉系统压力升高, 外周组织和肺间质组织水肿, 从而影响患者的组织器官代谢而产生一系列的症候群 [14] 大部分患者表现为单纯性舒张功能减低, 而收缩功能正常, 部分患者可以同时出现收缩和舒张功能不全 (1)ACEI/ARB:ACEI/ARB 治疗心力衰竭能显著改善症状和远期预后已经有许多循证医学证据 荟萃分析数据显示,ACEI/ARB 治疗心力衰竭的疗效与所使用的剂量有关, 患者能够用耐受的剂量越大疗效越好, 二者之间呈线性相关关系 所采用的方法是从小剂量做起, 根据患者的耐受程度逐渐增加剂量,5~7 d 为一个阶梯, 直到最大耐受量为止 经过这种方法长期治疗后, 患者的心胸比例明显缩小, 瓣膜反流量减少, 心肌细胞结构趋于恢复正常, 纤维化程度降低, 收缩和舒张功能明显改善 [12,22] (2) β- 受体阻滞剂 : 治疗心力衰竭的基本作用是降低心肌耗氧量 拮抗交感神经的过度激活及交感毒性 减慢心率 增加心脏回心血量和射血量, 从而起到提高心功能和改善预后的作用 众多研究显示,β- 受体阻滞剂治疗心力衰竭也与患者所耐受的剂量有关, 同样疗效呈现剂量依赖性, 国内最大耐受剂量甚至可以达到 200 mg/d 就治疗心力衰竭而言, 目前的研究显示, 卡维地洛优于美托洛尔, 两者又强于 β- 受体高选择性的比索洛尔 但是当心力衰竭患者合并糖 尿病或血脂异常时, 应当首选高选择性的 β- 受体阻滞剂比索洛尔, 以免影响糖和脂质代谢 β- 受体阻滞剂治疗心力衰竭的主要原理是间接改善心肌组织结构 改善心脏兴奋性和减轻心肌纤维化, 改善舒张功能 [23] (3) 螺内酯 : 有两大主要治疗作用, 一是通过利尿作用减轻心脏前负荷, 二是近期研究证实能够降低心肌纤维化, 从而改善心脏舒张功能和患者的临床症状 [24] 保钾性利尿作用还减少了低血钾症的发生率, 有效减少了各种心律失常的发生率, 有利于患者心功能的恢复 3. 改善能量代谢 : 正常心肌细胞能量代谢葡萄糖氧化占 30% β 脂肪酸氧化占 70% 左右, 当心肌发生缺血 缺氧时,β 脂肪酸氧化进一步加强, 但相同的氧分子却产生了更少的三磷腺苷 (ATP), 实际上是一种高耗氧低产能的过程 [25] 怎样利用有限的氧分子产出更多的 ATP, 是治疗学的关键 (1) 增加糖氧化 : 许多研究显示 [26], 曲美他嗪可以有限的部分抑制 β 脂肪酸氧化氧化过程, 增加葡萄糖氧化的比例, 从而在有限氧的情况下供给更多的 ATP, 提高心脏收缩和舒张功能, 减少心血管事件率 (2) 增加能量储备 : 心肌细胞劳损和失代偿是心力衰竭发生和发展又一重要因素, 因此增加心肌细胞的能量储备有利于心脏功能的恢复 近期的研究证实, 极化液等药物能显著促进心肌细胞的能量合成与储备, 并能起到心肌细胞膜电位稳定的作用, 有利于心功能的康复 [27] 4. 减轻心脏前 后负荷 : 减轻心脏前后负荷, 减少心肌耗氧量是心肌细胞康复的基础, 只有这样才能达到长期治愈的目的, 才能改善长期预后 (1) 硝普钠 : 研究证实硝普钠微量泵入是目前抗心力衰竭治疗中最有效的措施之一, 能够有效扩张中小动脉和毛细血管前括约肌, 增加组织微循环血流, 减少代谢产物聚集, 增加营养物质的摄取, 降低外周阻力, 减少射血阻力, 增加心脏射血量 [28] 同时对小静脉系统也有一定的扩张作用, 因而可适当减少回心血量, 降低心脏前负荷 心脏前后负荷的降低有利于心肌修复和心功能的提高 (2) ACEI/ARB: 二者的主要作用是扩张动脉阻力血管, 减轻心脏后负荷, 同时还能改善心脏和血管重构, 抑制纤维结缔组织的增生, 使心脏和血管趋于恢复正常组织结构 许多研究显示, 这些治疗作用与所使用的剂量呈高度相关性 [19] (3) 硝酸酯类药物 : 这类药物主要是扩张静脉系统减少心脏回心血量, 减低前负荷, 同时还能轻度扩张小动脉阻力血管, 轻度降低射血阻力, 减轻后负荷 [29]

11112 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2013 年 12 月第 7 卷第 24 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 15,2013,Vol.7,No.24 但这些治疗作用是暂时的, 很容易因发生耐药作用而消失, 因此临床上常用于患者的短暂紧急处理, 而非长久治疗措施 (4) 钙通道阻滞剂 : 单纯应用钙通道阻滞剂治疗心力衰竭的概率较小, 主要原因是钙通道阻滞剂有负性肌力 负性频率和负性传导作用 但当患者心力衰竭合并高血压和肾功能不全时, 钙通道阻滞剂治疗心力衰竭的优势就显示出来了, 它不但可以改善心肌供血和心脏重构, 还可以降低蛋白尿改善肾功能, 从而间接减少心脏前负荷, 促进心脏功能的恢复 [30] (5)β- 受体阻滞剂 : 能够阻挡交感活性, 扩张动脉血管和毛细血管前括约肌, 抑制纤维结缔组织增生, 改善心脏重构, 缩小心胸比例, 降低心肌耗氧量, 减轻心脏强化负荷, 促进心脏收缩舒张功能提高 许多循证医学试验显示 [31], 长期 β- 受体阻滞剂治疗还能显著改善患者的生活质量和长期预后, 提高生存率 (6) 利尿剂 : 能促进钠水排出, 减轻心脏前负荷, 有利于心功能的恢复 利尿剂的使用过程中临床应当注意用药时间窗和对电解质的影响, 注意监测所发生的各种水电解质变化, 减少各种意外不良事件的发生率 近年的研究显示 [21-24], 脑利钠肽等物质在一般利尿剂逐渐发生耐药性的情况下, 依然可以发生很好的利尿作用, 从而减轻心脏前负荷, 促进心脏功能的恢复和心胸比例的缩小 (7) 降低肺循环阻力药物 : 单纯右心室的患者多因肺循环阻力增加 肺动脉压升高或肺动脉瓣和 ( 或 ) 三尖瓣病变引起 有效降低肺循环阻力 降低肺动脉压是治疗右心心力衰竭的关键 目前常用的药物是贝前列腺素钠 前列地尔 西非那汀和肾素拮抗剂等 [9,25], 这些药物不但可以有效降低右心室的后负荷, 还能显著改善肾脏功能, 促进钠水排除, 减低尿素氮和肌酐水平 [26] 5. 提高重要脏器功能 : 肝 肾 脑 肺和外周血管等脏器机能的改变均可直接或间接影响心力衰竭的发生和发展过程, 阻断这些脏器机能的变化与心脏功能之间的内在或外在联系是治疗心力衰竭的又一重要目标 [4,27] (1) 贝前列腺素钠 : 许多研究显示贝前列腺素钠和姜素等中药提取物长期治疗后患者肺动脉压下降, 尿量增加, 尿素氮和肌酐水平下降, 显著改善了肾脏功能 [15,28] 这些治疗作用又显著降低了右心室的前后负荷, 促进了右心功能的康复 (2) 提高胶体渗透压 : 许多肝功能不全合并全心力衰竭的患者容易合并肝脏合成蛋白质机能下降, 进而出现低蛋白血症和血浆胶体渗透压下降, 使组织水 肿程度加重, 心力衰竭难以控制 [8,29] 临床医学研究证实, 这部分患者及时有效的补充血浆或蛋白后患者胶体渗透压升高, 血压趋于稳定, 组织水肿减轻, 肺换气功能得到改善, 氧分压和氧饱和度提高 (3) 运动医学治疗 : 许多运动医学证据显示心力衰竭患者有规律的适当运动既可以提高心脏功能, 又可以改善生活质量和长期预后, 并显著减少再住院率 [9-10,30] 因此心力衰竭患者适当康复治疗后的适当有规律运动锻炼是非常有利于心功能恢复的, 应当积极提倡 [16,31] 6. 纠正体内分泌激素环境 : 部分心力衰竭患者合并甲状腺功能低下或胰岛功能相对 / 绝对降低, 造成心力衰竭程度的快速发展和死亡 [1,32] 优先纠正甲状腺激素水平对于控制心力衰竭起到积极的效应, 心肌细胞能够修复加速, 功能快速恢复 糖尿病由于三大物质代谢障碍, 容易导致心肌细胞的变性 坏死和纤维化, 引起心脏收缩和舒张功能下降, 因而加重原来的心力衰竭程度 积极控制血糖水平 改善心肌细胞代谢可以增加心肌细胞的能量代谢水平, 从而促进心脏功能恢复 [2,33] 7. 抑制交感神经过度激活 : 交感神经的过度激活尤其是交感风暴对心脏的影响是非常巨大的, 既可以加重心力衰竭的程度, 又可以加重心肌细胞的损伤性, 二者互为因果, 形成恶性循环, 直至患者死亡 阻断这一恶性过程的方法是长期 大量 β- 受体阻滞剂的应用 大样本循证医学证据显示 [3,34], 个体对 β- 受体阻滞剂的耐受性和敏感性是不同的, 但总的原则是随着耐受剂量的增加, 临床获益越来越大, 长期预后得到显著改善 六 结构性和功能性治疗相结合的优化治疗原则与方法针对不同病因导致的心力衰竭, 应该采取相应的治疗措施 在积极改善临床症状的同时, 认真关注心脏的结构性改变 只有达到结构性治疗和功能性治疗的统一, 才能显著改善患者的生活质量和长期预后 关注全身 掌握全部 调节机体, 方能提高心功能 减少心血管事件 [22,35] 一心为主, 全身辅助, 相辅相成, 获益终生 参考文献 [1] Still KL, Davis AK, Chilipko AA, et al. Evaluation of a pharmacy-driven inpatient discharge counseling service: Impact on 30-day readmission rates. Consult Pharm, 2013, 28: 775-785. [2] Sánchez LA, Guerrero-Beltrán CE, Cordero-Reyes AM, et al. Use of Stem Cells in Heart Failure Treatment: Where We Stand and Where We Are Going. Methodist Debakey Cardiovasc J, 2013, 9: 195-200. [3] Zhi Q, Liang JC. Diuretics and ultrafiltration in acute heart failure syndrom. Int Heart J, 2013, 54: 390-394.

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