維妥力錠

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1 Cyclosporine 於8位腎臟移稙病人所做的試驗中 肌酸酐廓清率>50 ml/min且服用固定劑量 的cyclosporine病患 單劑投予10毫克ezetimibe後 與另一試驗的健康受試者(n=17)的結果對 照 平均總ezetimibe濃度曲線下面積增加3.4倍(範圍 倍) 於不同試驗中 嚴重腎功能不 全患者(肌酸酐廓清率13.2 ml/min/1.73 m2)接受腎臟移植 投予多種藥品 包括cyclosporine 總ezetimibe較對照組增加12倍 在12位健康受試者所進行的兩階段交叉試驗中 每天投予 ezetimibe 20毫克連續8天且於第7天併用單一劑量cyclosporine 100毫克與單獨投予單一劑量 cyclosporine 100毫克比較 會造成cyclosporine的血中濃度曲線下面積平均增加15 (範圍從 降低10 至增加51 ) (見禁忌 注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症) 其他藥物交互作用 Fenofibrate 在一個研究中 183位病患接受 10/20毫克/天和fenofibrate 160毫克/天 長達12週 沒有病患發生肌病變及膽囊疾病相關事件之報告(見注意事項 肌病變/橫紋肌溶解 症) 一個藥物動力學研究顯示 併用fenofibrate會增加總ezetimibe濃度約1.5倍 這樣的增加 並沒有臨床意義 和fenofibrate併用的安全性和有效性 已在一個臨床研究中進行評 估(見副作用) 其他Fibrates 和fibrates併用的安全性和有效性 除了fenofibrate之外 尚未進行研 究 Fibrates可能增加排泄至膽汁中 而導致膽結石(cholelithiasis) 和其他 fibrates併用 則尚未進行研究 一個狗的臨床前研究顯示 ezetimibe會增加膽汁中的膽固 醇 儘管這個臨床前發現與人類的關聯性未知 但目前尚無病患使用的研究 仍不建議 和fenofibrate之外的fibrates併用 Fusidic acid 併用fusidic acid可能會增加肌病變/橫紋肌溶解症之風險(見注意事項 肌病變/橫 紋肌溶解症) Amiodarone amiodarone和併用時 會增加肌病變/橫紋肌溶解症的危險(見用法用 量 注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症) Cholestyramine 和cholestyramine併用 會降低總ezetimibe (ezetimibe + ezetimibe glucuronide)的auc約55% 和cholestyramine併用 可能會因此交互作用而使低密 度脂蛋白的降幅減少 鈣離子通道阻斷劑 併用verapamil, diltiazem或amlodipine會增加肌病變/橫紋肌溶解的風險(見 用法用量 注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症) Lomitapide 併用lomitapide可能會增加肌病變/橫紋肌溶解症的風險(見用法用量 注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症) CYP3A4之中度抑制劑 患者同時併用和對CYP3A4有中度抑制作用的藥物 尤其是 較高劑量的 可能會提高肌病變發生的風險(見注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症) 運輸蛋白(transport protein) OATP1B1抑制劑 acid是運輸蛋白oatp1b1的受質 同時併用會抑制運輸蛋白OATP1B1的藥物(例如cyclosporine) 可能導致simvastatin acid的血 中濃度增加 及提高肌病發生的風險(見禁忌 注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症) Niacin 一個納入15個成年健康人的研究顯示 NIASPAN緩釋錠劑(前2天每天1000毫克 後5 天每天2000毫克 伴隨低脂早餐)與 (每日10/20毫克 給予7天)併用時 會造成niacin (22%)與nicotinuric acid (19%)的平均濃度曲線下面積小幅增加 同一試驗顯示 與NIASPAN 併用會輕微增加ezetimibe (9%) 總ezetimibe (26%) simvastatin (20%)及simvastatin acid (35%)的平均濃度曲線下面積 病人併用simvastatin與調節血脂劑量的niacin ( 1 g/day) 曾觀察到肌病變/橫紋肌溶解症的案 例(見注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症) 秋水仙素 有報告指出 腎功能不全的患者併用秋水仙素及會引起肌病變及橫紋肌 溶解症 這類患者併用這些藥物治療時 應在臨床上小心監測 其他交互作用 葡萄柚汁含有一種或一種以上抑制CYP3A4的成分 會增加經由CYP3A4代謝藥品的血漿濃度 一般用量(每日250 ml)所產生上述效應極小(以濃度-時間曲線下面積計算活性血漿hmg-coa還 原酶抑制劑 抑制活性增加13%) 因此無臨床相關性 但因為同時飲用大量葡萄柚汁會顯著 升高血漿中HMG-CoA還原酶抑制之活性 故以治療時 應避免飲用葡萄柚汁(見注 意事項 肌病變/橫紋肌溶解症) 抗凝血劑 在兩個分別以健康人及高血症病人所做的臨床研究中 每日投予20-40毫克simvastatin 會增加coumarin的抗凝血作用 其凝血時間(prothrombin time)國際標準化比值(international Normalized Ratio, INR)分別由基礎值1.7增至1.8 及基礎值2.6增至3.4 病人在服用coumarin 抗凝血劑時 於開始治療前 要先測試其凝血時間 治療初期應頻繁的確認無凝血 時間顯著改變的情況發生 一旦測出穩定的凝血時間後 可以繼續按coumarin類抗凝血藥物的 建議時間間隔作凝血時間的監測 當劑量改變或停藥時 應重覆上述步驟 未使用 抗凝血劑的病人 以simvastatin治療並未發現相關的出血及凝血時間的改變 一個於12位健康成年男性所進行的研究顯示 併用ezetimibe (每日一次10毫克)對warfarin的生 體可用率及凝血酶原時間沒有顯著影響 使用warfarin或fluindione之外再併用ezetimibe治療的 病患中 其凝血時間國際標準化比值有增加的上市後報告 這些病患大部分亦有使用其他藥物 (見注意事項) 對凝血酶原時間的影響尚未進行研究 制酸劑 與制酸劑併用會降低ezetimibe的吸收 但不影響其生體可用率 吸收率的降低不具 臨床意義 皮膚及皮下組織異常 不常見 搔癢 丘疹 蕁麻疹 肌肉骨骼及結締組織異常 常見 肌肉痛 不常見 關節痛 背痛 肌肉痙攣 肌肉無力 肌肉骨骼疼痛 四肢疼痛 一般及投予部位 不常見 無力 胸痛 疲倦 周邊水腫 精神疾患 不常見 失眠 和Fenofibrate併用 一個對照性的臨床研究顯示 和fenofibrate併用的整體不良反應報告 與那些單獨使 用和/或fenofibrate的報告一致 慢性腎臟疾病病人 在一超過9000位病人的心臟與腎臟保護試驗(SHARP)中 病人接受 10/20毫克 1天 1次(n=4650)或安慰劑(n=4620)的治療 兩組的安全性資料在中位數為4.9年的追蹤期間 彼此 相當 該試驗僅記錄嚴重不良反應事件 以及因為任何嚴重不良反應事件而退出試驗的資料 因為不良反應事件而退出試驗的比例 彼此相當(接受治療的病人有10.4% 而接受 安慰劑治療的病人有9.8%) 肌病變/橫紋肌溶解症的發生率方面 接受治療的病人 有0.2% 而接受安慰劑治療的病人有0.1% 轉氨酶持續升高(比正常值上限大三倍以上)方面 接受治療的病人有0.7% 而接受安慰劑治療的病人有0.6% 該試驗在事先定義的不 良反應事件方面 包括癌症(治療組9.4% 安慰劑組9.5%) 肝炎 膽囊切除或膽結 石/胰臟炎的併發症 其發生率並未出現具有統計上顯著的增加 上市後經驗 以下不良反應為上市後使用或臨床試驗期間或上市後使用個別成份的報 告 的不良反應報告 與那些ezetimibe和/或simvastatin已發表過的報告一致 調查研究 肝功能檢查異常 血液及淋巴系統異常 血小板減少症 貧血 神經系統異常 週邊神經病變 呼吸道 胸部和縱膈異常 咳嗽 間質性肺病 胃腸道異常 便秘 胰臟炎 胃炎 皮膚及皮下組織異常 禿髮 過敏反應包含丘疹 蕁麻疹 休克性敏感反應和血管水腫 多型 性紅斑 肌肉骨骼及結締組織異常 肌肉痙攣 肌病變/橫紋肌溶解(見注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症) 曾有極少數與statin類藥物使用相關的免疫壞死性肌病變(immune-mediated necrotizing myopathy, IMNM)案例 IMNM是一種自體免疫性肌病變 IMNM有以下特徵 近端肌肉無力 血清肌酸酐激酶上升(儘管停止statin治療仍持續) 肌切片顯示壞死性肌病變無明顯發炎 使用 免疫抑制劑類藥物能獲改善(見注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症) 代謝和營養異常 食慾降低 血管異常 熱潮紅 高血壓 一般及投予部位 疼痛 肝膽異常 肝炎/黃疸 致死性及非致死性肝衰竭 膽石症 膽囊炎 生殖系統及乳房異常 勃起功能障礙 精神疾患 憂鬱 罕有明顯的過敏症狀報告包括 血管水腫 類紅斑性狼瘡症狀 風濕性多發性肌痛 皮肌炎 血管炎 血小板減少症 嗜伊紅血球增多症 紅血球沈降率增加 關節炎 關節痛 蕁麻疹 光過敏 發燒 潮紅 呼吸困難及全身虛弱無力 曾有極少數與statin類藥物使用相關的認知功能障礙(例如記憶力喪失 健忘 失憶 記憶力衰 退 混亂)的上市後通報案例 這些認知功能問題曾被通報於所有的statin類藥物 通報的事件 大都不嚴重且在停止使用statin類藥物後可恢復 症狀發生及解除時間具變異性 分別為1天至 數年及3週的中位數 和Fenofibrate併用 在一個多中心 雙盲 安慰劑對照 於混合型高血脂症病患進行的臨床研究中 625位病患曾 接受治療長達12週 576位長達1年 這個研究並未針對治療組罕見事件作比較評估 使用 fenofibrate單一治療組與併用ezetimibe和fenofibrate組 其血清轉氨酶具有臨床意義升高(持續 升高至超過正常值上限的3倍)之發生率(95 信賴區間)分別是4.5 (1.9, 8.8)與2.7 (1.2, 5.4) 會依治療用量有作所加減 使用fenofibrate單一治療組與併用ezetimibe和fenofibrate組 其膽 囊切除術(cholecystectomy)的對應發生率分別是0.6 (0.0, 3.1)與1.7 (0.6, 4.0)(見注意事項) 這個研究的兩個治療組 其肌酸磷酸激酶(CPK)的升高 都沒有超過正常值上限的10倍 實驗室數值 於對照設計的臨床試驗中 接受治療的病患其血清轉氨酶具臨床意義(ALT及/或AST 連續升高至正常值上限3倍以上)升高之發生率為1.7% 但一般無症狀產生 和膽汁鬱滯無關 停藥後或持續治療 都會回復到基值(見注意事項) 接受治療病患中發現 0.2%的病患有臨床意義的肌酸酐激酶CK值升高(正常值上限 10倍以上) 使用statin類藥物曾有糖化血色素HbA1c與飯前血糖(fasting serum glucose)濃度增加之報告 包括simvastatin 副作用 過量時無特殊治療方式 應採症狀或支持療法 於老鼠或大白鼠的急性口服毒性試驗中 併用 ezetimibe (1000毫克/公斤)及simvastatin (1000毫克/公斤)的耐受性良好 未具臨床中毒症狀 對此兩種動物的口服LD50預估為ezetimibe 1000毫克/公斤 simvastatin 1000毫克/公斤 臨床試驗中 15名健康受試者每日投予ezetimibe 50毫克達14天 18名原發性高血症病 人每日口服40毫克達56天以及27名同型接合子性麥硬脂醇血症(植物脂醇血症)病人每日口服40 毫克達26週 一般耐受性良好 曾有一些過量的案例報告 大多無副作用的產生 若有副作用 亦不嚴重 少數過量的案例曾被報告 服藥最大量為3.6公克 病人痊癒後均無後遺症 於臨床試驗中 已評估大約12000位病患使用 (或ezetimibe和simvastatin併用)的安 全性資料 一般耐受性良好 2404位服用的病人其藥品相關的副作用發生率較1340位服用安慰劑的病人高 常見 ( 1/100 <1/10)或不常見( 1/1000 <1/100)和藥品相關的副作用如下 實驗室數據 常見 ALT及/或AST值升高 血液CK值升高 不常見 血液膽紅素增加 血液尿酸增加 γ麩胺醯基轉移酶增加 凝血時間國際標準化比值 增加 蛋白尿 體重下降 神經系統異常 不常見 眩暈 頭痛 胃腸道 不常見 腹痛 腹部不適 上腹痛 消化不良 脹氣 噁心 嘔吐 皮膚及皮下組織異常 不常見 搔癢 丘疹 肌肉骨骼及結締組織異常 不常見 關節痛 肌肉痙攣 肌肉無力 肌肉骨骼不適 頸痛 四肢疼痛 一般及投予部位 不常見 無力 疲倦 全身虛弱無力 周邊水腫 精神疾患 不常見 睡眠異常 9595位服用的病人其藥品相關的副作用發生率較8883位單獨服用statins的病人高 常見( 1/100 <1/10)或不常見( 1/1000 <1/100)和藥品相關的副作用如下 實驗室數據 常見 ALT 及/或AST值升高 不常見 血液膽紅素增加 血液CK值升高 γ麩胺醯基轉移酶增加 神經系統異常 不常見 頭痛 感覺異常 胃腸道 不常見 腹脹 腹瀉 口乾 消化不良 脹氣 胃食道逆流 嘔吐 過量 儲存 30 以下密閉儲存 包裝 鋁箔盒裝2-1000粒盒裝 維妥力錠10/10毫克 製造廠 MSD International GmbH (Singapore Branch) 廠 址 21 Tuas South Avenue 6, , Singapore 包裝廠 Merck Sharp & Dohme (Australia) Pty. Limited 廠 址 Ferndell Street, South Granville, N.S.W Australia 維妥力錠10/20毫克 維妥力錠10/40毫克 製造廠 MSD International GmbH (Singapore Branch) 廠 址 21 Tuas South Avenue 6, , Singapore 委託分包裝廠 聯亞生技開發股份有限公司新竹二廠 廠 址 新竹縣湖口鄉光復北路45號 藥 商 美商默沙東藥廠股份有限公司台灣分公司 地 址 台北市信義路五段106號12樓 維妥力 錠 10/10毫克 10/20毫克 10/40毫克 Tablets 10/10 mg 10/20 mg 10/40 mg ( /) S-WPC-MK0653A-T A-TWN 本藥須由醫師處方使用 10/10毫克 衛署藥輸字第024252號 10/20毫克 衛署藥輸字第024250號 10/40毫克 衛署藥輸字第024249號 治療分類 (ezetimibe/simvastatin)為一種降血脂藥品 能選擇性地抑制小腸對和相關植物 性固醇的吸收 及抑制體內的合成 成分含量 為口服錠劑 每錠含ezetimibe 10毫克及simvastatin 10毫克( 10/10) 20毫克 ( 10/20)或40毫克( 10/40) 臨床藥理學 作用機轉 血漿中的是由小腸吸收及體內合成而得 含有具互補性降血脂作用的ezetimibe 和simvastatin兩種成分 經由抑制的吸收及合成來降低總(total-C) 低密度脂蛋白 (LDL-C) 脫輔基蛋白B (Apo B) 三酸甘油脂(TG)及非高密度脂蛋白(non-HDL-C) 並能增加高密度脂蛋白(HDL-C) 口服ezetimibe能有效抑制小腸對的吸收 其作用機轉不同於其他降藥物(如statins 降膽酸劑(bile acid sequestrants [resins]) fibric acid衍生物及植物性stanols) 作用的 分子目標為固醇載體(sterol transporter) Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) 該載體負責 及植物固醇在小腸的吸收 主要作用於小腸絨毛邊緣 抑制的吸收 導致由小腸運送到肝臟的減 少 statins則減少肝臟中的合成 合併二種作用可使明顯降低 針對18位高血症病患進行為期2週的臨床試驗 和安慰劑比較 ezetimibe抑制小腸吸收膽 固醇達54% 曾進行一系列臨床前試驗 研究ezetimibe對抑制吸收的選擇性 發現ezetimibe會抑制 [14C]標示([14C]-cholesterol)的吸收 但對三酸甘油脂 脂肪酸 膽酸 黃體激素 ethinyl estradiol或脂溶性維生素a和d的吸收都沒有影響 為不具活性的內酯(lactone) 經口服後 於肝臟水解成活性的β-hydroxyacid 能有 效抑制HMG-CoA還原酶的作用(3-hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase) 使其無法催化 HMG-CoA轉化成mevalonate 以抑制生合成的早期及速率決定步驟 對正常或已升高的低密度脂蛋白均有降低的作用 低密度脂蛋白由極低密度脂 蛋白(VLDL)合成 因與低密度脂蛋白接受體具高度親和性 主要由此方式進行分解代謝 降低低密度脂蛋白的作用機轉為降低極低密度脂蛋白濃度及誘發低密度脂蛋白 接受體 以減少低密度脂蛋白的合成並促進其分解代謝 治療期間 apolipoprotein B亦明 顯降低 此外 simvastatin能適度地升高高密度脂蛋白及降低血漿中的三酸甘油脂 這些 作用使得總/高密度脂蛋白比值及低密度脂蛋白/高密度脂蛋白的比值 降低 藥物動力學 吸收 口服後會很快被吸收 大部分經鍵結成為具藥理活性的phenolic glucuronide (ezetimibeglucuronide) -glucuronide及ezetimibe分別於1-2小時及4-12小時內達到平均最高血中 濃度(Cmax) 由於ezetimibe無法溶於適合注射的水性溶液中 故無法測其絕對生體可用率 10毫克錠劑與食物一起服用(高脂或低脂飲食) 不影響其口服生體可用率 口服simvastatin後進入全身血液循環的β-hydroxyacid低於5% 是因大多由肝臟首渡效應 (first-pass extraction)排出 於人體血漿的主要代謝物為β-hydroxyacid及其他4種活性 代謝物 有關空腹的狀態 simvastatin於給予測試用餐點前立即投藥 其活性成分和總抑制成分的血漿曲 線圖均未受影響 分布 和ezetimibe-glucuronide在人體中與血漿蛋白的結合率分別為99.7%和88-92% 和β-hydroxyacid在人體中均會與血漿蛋白結合(95%) 單次或多次投予的藥物動力學資料中 多次投藥不會產生藥物蓄積作用 以上所有的 藥物動力學試驗顯示 在投藥後 小時達最高血中濃度 代謝 主要在小腸和肝臟經由與glucuronide鍵結後代謝(phase II反應) 然後由膽汁排出 所 有動物試驗中 氧化代謝(phase I反應)很少 血漿中測得的主要藥品衍生成分為ezetimibe和 ezetimibe-glucuronide 分別約佔血漿中藥品總量的10-20%及80-90% 和 ezetimibe-glucuronide明顯的經由腸肝循環 緩慢由血漿排除 和ezetimibeglucuronide的半衰期約22小時 為非活性的內酯 於體內快速地水解成對HMG-CoA還原酶有強力抑制作用的 β-hydroxyacid 水解作用主要在肝臟進行 於血漿的水解速率極慢 於人體吸收良好 大部份會經由肝臟首渡效應排除 排出率依據肝臟的血流量而定 主要作用部位在肝臟 然後藥效物質由膽汁排除 因此全身血液循環系統中的活性藥品量很少 靜脈注射β-hydroxyacid代謝物之後 平均半衰期為1.9小時 排泄 口服14C-ezetimibe (20毫克) 血漿中ezetimibe總量約佔總放射活性的93% 經10天的收集 糞 便及尿液中的放射活性分別為78%及11% 48小時後 血漿無法測得放射活性 口服放射活性之simvastatin於96小時內 分別約有13%及60%的放射活性物質由尿液及糞便排 出 於糞便中的量為吸收後經膽汁排出的量和未吸收藥品的量 靜脈注射β-hydroxyacid代謝物 平均只有0.3%由尿液排出 特殊族群 兒童 就總ezetimibe來看 青少年和成人的藥物動力學資料沒有差異 目前並無10歲以下兒童的藥物 動力學資料 老人 老人( 65歲)的血漿總ezetimibe濃度比年輕人(18-45歲)高約2倍 服用ezetimibe的老人和年輕 人 在低密度脂蛋白的降低作用及整體安全性相當 肝功能不全 和健康人比較 輕度肝功能不全患者(Child-Pugh評分5或6) 單劑投予10毫克ezetimibe 總 ezetimibe AUC (平均濃度曲線下面積)增加約1.7倍 於為期14天多次給藥試驗中 和健康受試者 比較 中度肝功能不全患者(Child-Pugh評分7-9) 每日投予10毫克 於第1及第14天的總 ezetimibe AUC增加約4倍 輕度肝功能不全患者 無需調整劑量 由於ezetimibe在中度或重度 肝功能不全患者(Child-Pugh評分>9)濃度增加的作用不明 故不建議使用(見注意事項) 腎功能不全 與健康受試者(n=9)比較 對嚴重腎疾病患者(n=8 平均肌酸酐廓清率CrCl 30 ml/min/1.73 m2) 單劑投予10毫克ezetimibe 總ezetimibe AUC約增加1.5倍 在此試驗中 一名腎臟移植的病人服用多種藥品 包括cyclosporine 總ezetimibe曝露量增加12 倍 於一項試驗中 嚴重腎功能不全患者(肌酸酐廓清率<30 ml/min) 單劑投予HMG-CoA還原酶抑制 劑時 和健康受試者比較 血漿總藥物濃度約增加2倍 性別 女性的血漿總ezetimibe濃度比男性略高(<20%) 減少低密度脂蛋白的作用和整 體安全性 男性和女性相當 種族 從ezetimibe藥物動力學研究的統合分析來看 黑人和白人(高加索人種)無差異 臨床研究 對照性的臨床研究顯示 顯著降低高血症病患的總 低密度脂蛋白膽固 醇 脫輔基蛋白B (Apo B) 三酸甘油脂及非高密度脂蛋白 並增加高密度脂蛋白 原發性高血症 有五個多中心 雙盲 於原發性高血症病患所進行的研究報告已發表 其中兩 個是與simvastatin作比較 兩個是與atorvastatin作比較 一個則是與rosuvastatin作比較 一個多中心 雙盲 安慰劑對照 為期12週的試驗中 887位高血症病患被隨機分配到十 個治療組其中之一 安慰劑 ezetimibe (10毫克) simvastatin (10毫克 20毫克 40毫克或80 毫克)或是併用ezetimibe和simvastatin 相當於 (10/10 10/20 10/40和10/80) 接受 的病患與那些接受simvastatin所有劑量的病患相比 顯著降低總 低 密度脂蛋白 脫輔基蛋白B 三酸甘油脂 非高密度脂蛋白及 C-反應蛋白 (C-reactive Protein) 對高密度脂蛋白的影響 與simvastatin所見的影響類似 進一步的分析顯示 與安慰劑相比 可增加高密度脂蛋白(見表1) 表1 原發性高血症病患對的反應(相較於未治療基礎值b之變化百分率的平均值) 高密度 低密度 總 脂蛋白 脫輔基蛋白B 脂蛋白 治療(每日劑量) 綜合資料(所有的劑量)c c 綜合資料(所有的simvastatin劑量) 毫克 安慰劑 劑量 87 10/ / / /80 劑量 毫克 毫克 毫克 毫克 N 非高密度 脂蛋白 三酸甘油脂a a 對三酸甘油脂而言 為相較於基礎值之變化百分率的中位數 b 基礎值-未使用降血脂藥 c 綜合劑量(10/10至10/80)的與simvastatin相比 顯著降低總 低密度脂蛋白 脫輔基蛋白B 三酸 甘油脂及非高密度脂蛋白 且與安慰劑相比 顯著增加高密度脂蛋白 在一個類似設計的研究中 所有脂質參數的結果普遍一致 這兩個研究的一項綜合統計分析顯 示 不論病患的三酸甘油脂水平高於或低於200 mg/dl 其對的反應皆類似 在一個多中心 雙盲 對照 為期23週的研究中 710位已知有冠狀動脈血管心臟疾病(CHD) 或有如NCEP ATP III指南所定義的冠心病風險相當病況(CHD risk equivalents) 且低密度脂蛋白 大於或等於130 mg/dl的病患 被隨機分配到四個治療組其中之一 併用ezetimibe和 simvastatin 相當於 (10/10 10/20以及10/40)或是simvastatin 20毫克 低密度脂蛋白 未降到100 mg/dl以下的病患 其simvastatin劑量在6週期間增加到80毫克的最大劑量 在 第五週時 10/10 10/20或10/40降低的低密度脂蛋白顯著大於simvastatin 20 毫克 此外 在第五週時 與那些接受simvastatin 20毫克的病患相比 接受 10/10 10/20或 10/40的病患 有明顯較多達到低密度脂蛋白的治療目標(見表2) 低密度脂蛋白的 降低量及達到低密度脂蛋白治療目標的百分比 其第五週的結果與最後的研究結果(第23 週)一致 表2 有冠心病或冠心病風險相當病況 且低密度脂蛋白大於或等於130 mg/dl的病患 5週後對的反應 N 低密度脂蛋白變化的百分比 達到低密度脂蛋白目標的百分比 20毫克 / / / 在一個多中心 雙盲 為期6週的研究中 1902位未符合他們國家教育計劃(National Cholesterol Education Program, NCEP) ATP III低密度脂蛋白治療目標的原發性高 血症病患 被隨機分配到八個治療組其中之一 (10/10 10/20 10/40 或10/80) 或 是atorvastatin (10毫克 20毫克 40毫克或80毫克) 接受所有劑量的病患與那些接受

2 atorvastatin所有劑量的病患相比 降低的總 低密度脂蛋白 脫輔基蛋 白B和非高密度脂蛋白 以及增加的高密度脂蛋白 統計學上顯著大於atorvastatin 對三酸甘油脂的影響 與atorvastatin所見的影響類似(見表3) 表3 原發性高血症病患對與Atorvastatin的反應(相較於未治療基礎值b之變化百分率的平均值) 低密度 高密度 非高密度 總 脂蛋白 脫輔基蛋白B 脂蛋白 三酸甘油脂a 脂蛋白 治療(每日劑量) 綜合資料(所有的劑量) c -53c -43c c c 綜合資料(所有的Atorvastatin劑量) 劑量 /10-34d -47d -37d -43d /20-37d -51d -40d -46d /40 +9d -41d -57d -46d d /80-43d -59d -48d d -54d -31 Atorvastatin劑量 毫克 毫克 毫克 毫克 N a 對三酸甘油脂而言 為相較於基礎值之變化百分率的中位數 b 基礎值-未使用降血脂藥 c 與atorvastatin的差異具有統計意義(p<0.05) d 與simvastatin毫克當量相等的atorvastatin相比 其差異具有統計意義(p<0.05) 在一個多中心 雙盲 為期24週的研究中 788位未符合他們NCEP ATP III低密度脂蛋白 治療目標的原發性高血症病患 被隨機分配併用ezetimibe和simvastatin 相當於 (10/10和10/20) 或是atorvastatin 10毫克 三個治療組的statin劑量全都在以6週期的 間隔下增加到80毫克 在每一個預定劑量作比較 發現降低低密度脂蛋白的程 度大於atorvastatin (見表4) 表4 原發性高血症病患對與Atorvastatin的反應(相較於未治療基礎值b之變化百分率的平均值) N 治療 第6週 Atorvastatin 10毫克c 10/10d 10/20e 第12週 Atorvastatin 20毫克 10/20 10/40 第18週 Atorvastatin 40毫克 10/40g 第24週 Atorvastatin 80毫克 10/80g 低密度 高密度 非高密度 總 脂蛋白 脫輔基蛋白B 脂蛋白 三酸甘油脂a 脂蛋白 f -36f f -50f f -41f +5 f +10f f -46f f -39f f -54f f -45f f f -50f f f f +11f f f f f f f a 對三酸甘油脂而言 為相較於基礎值之變化百分率的中位數 b 基礎值-未使用降血脂藥 c Atorvastatin 起始劑量10毫克 在第 及24週時 分別增加到20毫克 40毫克及80毫克 d 起始劑量10/10 在第 及24週時 分別增加到10/20 10/40及10/80 e 起始劑量10/20 在第 及24週時 分別增加到10/40 10/40及10/80 f 在預定週時 與atorvastatin的差異具有統計意義(p 0.05) g 為第18 和24週時 共同劑量的綜合資料 在一個多中心 雙盲 為期6週的研究中 2959位未符合他們NCEP ATP III低密度脂蛋白 治療目標的原發性高血症病患 被隨機分配到六個治療組其中之一 (10/20 10/40或10/80) 或是rosuvastatin (10毫克 20毫克或40毫克) 接受所有劑量的病患與那些接受rosuvastatin所有劑量的病患相比 使用降低 的總 低密度脂蛋白 脫輔基蛋白B 三酸甘油脂及非高密度脂蛋白 統計 學上顯著大於rosuvastatin 對高密度脂蛋白的影響 與rosuvastatin所見的影響 類似(見表5) 表5 原發性高血症病患對與Rosuvastatin的反應(相較於未治療基礎值b之變化百分率的平均值) 低密度 高密度 非高密度 總 脂蛋白 脫輔基蛋白B 脂蛋白 三酸甘油脂a 脂蛋白 治療(每日劑量) 綜合數據(所有的劑量) c -56c -45c -51c -26c 綜合數據(所有的rosuvastatin劑量) 劑量 / d -52d -42d -23d -47d /40-39e -55e -44e e /80-30f -44f -61f -50f -56f Rosuvastatin劑量 毫克 毫克 毫克 N a 對三酸甘油脂而言 為相較於基礎值之變化百分率的中位數 b 基礎值 未使用降血脂藥 c 與rosuvastatin的差異具有統計意義(p<0.05) d 與rosuvastatin 10毫克相比具有統計意義(p<0.05) e 與rosuvastatin 20毫克相比具有統計意義(p<0.05) f 與rosuvastatin 40毫克相比具有統計意義(p<0.05) 在一個雙盲 安慰劑對照 為期8週的研究中 240位已接受simvastatin單一治療 且未符合國家 教育計畫(NCEP)低密度脂蛋白目標(2.6到4.1 mmol/l [100到160 mg/dl] 取決於基 礎值特性)的高血症病患 除了繼續他們的simvastatin治療外 再隨機分配投予ezetimibe 10毫克或是安慰劑 接受simvastatin治療 且基礎值未達低密度脂蛋白目標的病患 (~80%)中 被隨機分配併用ezetimibe和simvastatin的病患 與被隨機分配併用安慰劑和 simvastatin的病患相比 在研究療效指標時 有明顯較多的比例達到他們的低密度脂蛋白 目標 分別為76%和21.5% 和ezetimibe或安慰劑併用 其對應降低的低密度脂蛋 白亦有顯著差異(27%或3%) 此外 simvastatin和ezetimibe併用 與simvastatin和安慰 劑併用相比 顯著降低總 脫輔基蛋白B及三酸甘油脂 在一個多中心 雙盲 為期24週的試驗中 214位接受thiazolidinediones (rosiglitazone或 pioglitazone)及simvastatin 20毫克治療至少3個月及6週 且低密度脂蛋白平均值為93 mg/dl 的第二型糖尿病病患 被隨機分配投予simvastatin 40毫克 或是併用ezetimibe和simvastatin (其 劑量相當於 10/20) 10/20與simvastatin 40毫克(simvastatin加倍劑量)相比 在降低低密度脂蛋白(分 別為-21%和0%) 總(分別為-14%和-1%) 脫輔基蛋白B (分別為-14%和-2%)及非高密度 脂蛋白(分別為-20%和-2%)上明顯較有效 超過simvastatin 20毫克所觀察到的降低作用 兩個治療組之間 高密度脂蛋白和三酸甘油脂的結果沒有顯著差異 這些結果並不受 thiazolidinedione治療所影響 和Fenofibrate併用 在一個多中心 雙盲 安慰劑對照 於混合型高血症病患所進行的臨床研究中 611位病 患曾接受治療長達12週 病患被隨機分配投予安慰劑 10/20 fenofibrate 160毫克 或是併用 10/20和fenofibrate 160毫克 與單獨使用fenofibrate相比 和fenofibrate併用顯著降低總 低密度脂蛋白膽固 醇 脫輔基蛋白B 非高密度脂蛋白及三酸甘油脂 和單獨使用相比 和fenofibrate併用可顯著降低脫輔基蛋白B 非高密度脂蛋白 三酸甘油脂並可 增加高密度脂蛋白(見表6) 表6 混合型高血症病患對和Fenofibrate的反應(相較於12週時未治療基礎值b之變化百分率的中位數a) 低密度 高密度 總 脂蛋白 脫輔基蛋白B 脂蛋白 三酸甘油脂 a N 治療(每日劑量) 安慰劑 10/20 Fenofibrate 160毫克 10/20 + Fenofibrate 160毫克 a b 非高密度 脂蛋白 對高密度脂蛋白而言 為相較於基礎值之變化百分率的平均值 基礎值 未使用降血脂藥 兩個多中心 雙盲 安慰劑對照 為期12週 於1719位原發性高血症病患所進行的研究 統整分析結果顯示 與安慰劑相比 ezetimibe顯著降低總(13%) 低密度脂蛋白 (19%) 脫輔基蛋白B(14%)及三酸甘油脂(8%) 並且增加高密度脂蛋白(3%) 對於各種年 齡 性別 種族以及低密度脂蛋白基礎值 其降低低密度脂蛋白的作用都是一致 的 此外 ezetimibe對脂溶性維生素a D和E的血漿濃度沒有影響 對凝血酶原時間 (prothrombin time)沒有影響 也不會減少腎上腺皮質類固醇激素的製造 含有simvastatin 在兩個大型 安慰劑對照的臨床試驗 即斯堪地那維亞半島 存活率研究(Scandinavian Survival Study: 4S) (N=4444位病患)及心臟保 護研究(Heart Protection Study, HPS) (N=20536位病患)中 針對由於罹患冠心病 糖尿病 週邊 血管疾病 有中風病史或其他腦血管疾病 而有冠狀動脈疾病相關事件高風險的病患 來評估 simvastatin的治療作用 證實可降低 總死亡率的風險(經由降低冠心病死亡) 非致 命性心肌梗塞與中風的風險 以及冠狀和非冠狀血管重建(revascularization)手術的需求性 對於心血管罹病率和死亡率的影響 在simvastatin已證實之外的尚未建立 同型接合子家族性高血症(HoFH) 一個雙盲 隨機分配 為期12週的研究 針對經臨床和/或基因診斷為同型接合子家族性高膽固 醇血的病患來進行 針對在基礎值時接受simvastatin 40毫克的次組群病患(n=14)來進行數據分 析 發現simvastatin的劑量從40增加到80毫克(n=5) 相較於simvastatin 40毫克時的基礎值 低 密度脂蛋白降低了13 併用ezetimibe和simvastatin 相當於 (10/40和10/80 綜合起來 n=9) 相較於simvastatin 40毫克時的基礎值 低密度脂蛋白降低了23 併用 ezetimibe和simvastatin 相當於 (10/80 n=5)的那些病患 相較於simvastatin 40毫克 時的基礎值 其低密度脂蛋白降低了29 適應症 原發性高血症 說明 適用於 原發性(異型接合子家族性及非家族性)高血症或混合性高血 脂症病患 飲食控制外的輔助治療 可以降低已升高的血中總 低密度脂蛋白 apolipoprotein B 三酸甘油脂及非高密度脂蛋白濃度 並增加高密度脂蛋白 同型接合子家族性高血症(HoFH) 說明 可降低此類病人已升高的血中總及低密度脂蛋白濃度 此類 病人也可同時接受輔助療法(如 LDL血漿分離術) 用法用量 病患在使用治療前 必須採用標準的降飲食療法 且在本品治療期間 應持續 使用此種飲食療法 劑量依個人低密度脂蛋白基礎值 建議治療目標及病患反應而定 每 日服用一次 於晚間隨餐或空腹服用 劑量由每日10/10毫克至10/40毫克 建議起始劑量為每日10/20毫克 對於只需適度降低低密度 脂蛋白的病患 可由10/10毫克開始 須積極降低低密度脂蛋白者(>55%) 可由每 日10/40毫克開始治療 以起始劑量或調整劑量治療2週以上 可檢測血脂值 必要時可調整劑 量 10/80毫克僅建議使用於目前已使用 10/80毫克一年以上且未發生肌病 變之患者(見注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症) 同型接合子家族性高血症 建議劑量為每日10/40毫克 於晚間投予 10/80毫克之劑量僅建議使用於目前已使用 10/80毫克一年以上且未發生肌病變之患者(見上述說明 禁忌 注意事項 肌病變/橫紋肌溶解 症) 針對本類患者應做為其他降血脂治療的輔助療法(如LDL血漿分離術)或用於無其 他治療方法時 若與lomitapide併用時 的劑量不可超過10/40 mg/day 國人應從每日最低 劑量10/10 mg作為起始劑量(見注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症及藥物交互作用) 腎功能障礙 中度腎功能不全患者無須調整劑量 嚴重腎功能不全患者(肌酸酐廓清率 30 ml/min)若需以 治療時 每日劑量超過10/10毫克時 應小心使用(見特殊族群) 老人 無需調整劑量(見特殊族群) 兒童 不建議使用 肝功能障礙 輕度肝功能不全患者無需調整劑量(Child-Pugh評分5或6) 中度(Child-Pugh評分7-9)或重度 (Child-Pugh評分>9)肝功能障礙患者 不建議使用(見注意事項及特殊族群) 與其他藥物併用 與膽酸結合劑合併使用時 應在服用膽酸結合劑前2小時以上或服用後4小時以上投 予 和verapamil dronedarone或diltiazem併用時 每日劑量不可超過10/10毫克(見注意事 項 肌病變/橫紋肌溶解症及藥物交互作用) 若與amiodarone amlodipine或ranolazine併用時 的劑量不可超過每日 10/20毫克(見注意事項 肌病變/橫紋肌溶解 以及藥物交互作用) 和fibrates併用的安全性和有效性 除了fenofibrate之外 尚未進行研究 因此 除了 fenofibrate之外 應避免和fibrates併用(見禁忌 注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症和藥 物交互作用) 禁忌 對本品所含成分過敏者 活動性肝病或血清轉氨酶(serum transaminase)不明原因持續上升 孕婦及授乳婦(見懷孕及授乳婦) 當和fenofibrate合併服用時 請參考fenofibrate的仿單內容 併用CYP3A4之強效抑制劑(例如itraconazole ketoconazole posaconazole voriconazole HIV蛋白質分解酶抑制劑 boceprevir telaprevir erythromycin clarithromycin telithromycin nefazodone及含有cobicistat的藥品)(見注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症及藥 物交互作用) 併用gemfibrozil cyclosporine或danazol (見注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症及藥物交互作 用) 注意事項 當和fenofibrate合併服用時 請參考fenofibrate的仿單內容 肌病變/橫紋肌溶解症 如同其他的HMG-CoA還原酶抑制劑 simvastatin所引起的肌病變通常是肌肉疼痛 壓痛或無 力 肌酸酐激酶creatine kinase (CK)會超過正常值上限(ULN)的10倍 有時肌病變會造成橫紋 肌溶解症 可或無伴隨因肌球蛋白尿引發的急性腎衰竭 和極少數的致死個案發生 肌病變發 生的危險性會隨著血漿中HMG-CoA還原酶抑制劑的濃度升高而增加 易造成肌病變的因子包 括老年(大於65歲) 女性 未控制之甲狀腺機能低下及腎功能不全 如同其他HMG-CoA還原酶抑制劑 肌病變/橫紋肌溶解症的風險與simvastatin的劑量有關 一個臨床試驗的資料顯示 41413位病患接受simvastatin治療 其中24747位(大約60 )加入 試驗追蹤中位數至少4年 其肌病變的發生率在使用20 40和80毫克/天時 分別約為 和0.61 在這些試驗中 病患都有仔細監測 而且也已排除一些具有交互作用的藥 品 在一臨床試驗中 以每日simvastatin 80毫克治療有心肌梗塞病史的病患(平均追蹤6.7年) 和給 予每日20毫克的病患相較(0.02%) 肌病變的發生率約為1.0% 大約一半的肌病變案例發生在 治療的第一年 接著治療的每年發生率約為0.1% 相對於其他有降低LDL-C類似療效的statin類藥物 患者接受simvastatin 80毫克治療出現肌病 變的機率較大 若患者使用 10/80毫克的劑量 但又必須併用其他會產生交互作用的 藥物 則應改用其他交互作用可能性較低的statin類藥物(見以下說明 用法用量 禁忌) 於開始使用或增加劑量時 應告知病人發生肌病變的風險 且若有不明的肌肉疼 痛 壓痛或無力時 應立即告知 一旦診斷或疑似肌病變時 應立即停藥 懷疑有肌病變時 宜檢測其血清肌酸肌酶 相關症狀發生時 及CK值超出正常值上限的10倍以上 則表示產生 肌病變 大多數病人在立即停用simvastatin後 肌肉症狀及上升的CK值會獲得緩解(見副作 用) 當病人開始以治療時 或其的劑量須增加時 需考慮定期監測其CK 值 當病人增加劑量至10/80 mg 建議應定期監測其CK值 但仍無法保證此監控方式可以預 防肌病變的發生 許多病人以simvastatin治療發生橫紋肌溶解症時 多併有其他病史 包括長期糖尿病所引起的 腎功能不全 此病患於服用時應嚴密監測 在施行大手術或任何緊急醫療或手術狀 況前數日 應暫時停藥 在一項超過9000位慢性腎臟疾病病人的臨床研究中 病人經隨機接受 10/20毫克 1天 1次(n=4650)或安慰劑(n=4620)的治療(追蹤期中位數為4.9年) 的肌病變/橫紋肌溶 解症發生率為0.2% 而安慰劑組為0.1% 在一臨床試驗中 以simvastatin 40 mg/day治療處於高風險心血管疾病的病患(追蹤中位數 3.9年) 非中國人病患的肌病變發生率大約是0.05% (n=7367) 而中國人病患則是0.24% (n=5468) 在此臨床試驗中 因亞洲族群僅納入中國人 當使用治療亞洲病患時應小心 且應 使用最低劑量 藥物交互作用 由於含有simvastatin 與下列藥物併用會增加肌病變/橫紋肌溶解症的危險性 禁止併用之藥物 CYP 3A4強效抑制劑 禁止併用具有CYP3A4強效抑制作用之藥物(例如 itraconazole ketoconazole posaconazole voriconazole erythromycin clarithromycin telithromycin HIV蛋白質分解酶抑制劑 boceprevir telaprevir nefazodone或含有 cobicistat的藥品) 若必須短期使用強效CYP3A4抑制劑治療 治療期間應暫停使用 (見禁忌 藥物交互作用 臨床藥理學 藥物動力學) Gemfibrozil cyclosporine或danazol 這些藥物禁止與併用(見禁忌 藥物交互 作用 臨床藥理學 藥物動力學) 其他藥物 Fusidic acid 病人併用fusidic acid與simvastatin可能會增加肌病/橫紋肌溶解之風險(參見藥 物交互作用 與其他藥物交互作用) 不建議與fusidic acid同時給藥 病人如果必 須使用全身性fusidic acid治療 則在療程中應停止使用 在特殊情況時 若必須延 長使用全身性fusidic acid進行治療 例如嚴重感染 則同時給予與fusidic acid應僅 基於個案情況下被考慮使用 且需密切監測 Amiodarone 於一臨床試驗顯示 simvastatin 80毫克和amiodarone併用時 有6%病人發 生肌病變的副作用 若患者併用amiodarone治療 則的每日劑量不可超過10/20 毫克(見藥物交互作用) 鈣離子通道阻斷劑 Verapamil或diltiazem 病人若同時服用diltiazem及simvastatin 80毫克 會增加肌病變的 危險 若患者併用verapamil或diltiazem治療 則的每日劑量不可超過10/10毫 克(見藥物交互作用 其他藥物交互作用) Amlodipine 臨床試驗顯示 病人若同時服用amlodipine及simvastatin 80毫克 其發生 肌病變的危險率會輕微提高(見藥物交互作用) 若患者併用amlodipine 則的每 日劑量不可超過10/20毫克 Lomitapide 若HoFH患者併用lomitapide治療 則的每日劑量不可超過 10/40 mg (見藥物交互作用) CYP3A4之中度抑制劑 患者同時併用和對CYP3A4有中度抑制作用的藥物 尤其 是較高劑量的 可能會提高肌病變發生的風險 當同時給予與CYP3A4 之中度抑制劑 的劑量可能必須調整 Fenofibrate 在一項為期12週的研究中 183位病患接受 10/20毫克/天及 fenofibrate 160毫克/天併用治療 並無發生肌病變的報告 劑量高於10/20毫克/天 和fenofibrate併用尚未進行過研究 當處方 和fenofibrate併用時 使用上應小心 因為fenofibrate單獨給藥就有可能引起肌病變 若懷疑併用和fenofibrate治療的患 者可能出現膽結石 應對膽囊進行檢查並考慮改用其他的降血脂藥物(見副作用及fenofibrate 仿單) 其他fibrates 和fibrates(fenofibrate除外)併用的安全性及療效尚未進行研究 因 此 應避免和fibrates (fenofibrate除外)併用 Gemfibrozil應禁止併用(見禁忌) Niacin (每日大於1公克) 同時給予調節血脂劑量的niacin (1克/天)與simvastatin時 曾觀察 到造成肌病變/橫紋肌溶解的案例 在一臨床試驗中(追蹤中位數3.9年) 對處於高風險心血管 疾病且LDL-C控制良好的病患給予simvastatin 40 mg/day併用或不併用ezetimibe 10mg 同 時再給予調節血脂劑量的niacin ( 1 g/day) 發現對心血管結果並無遞增效益(incremental benefit) 因此需小心評估使用simvastatin併用niacin治療的好處應超過其潛在風險才可使 用 此外 在這個試驗中 中國人病患給予simvastatin 40 mg或ezetimibe/simvastatin 10/40 mg的肌病變發生率大約是0.24% 而中國人病患給予simvastatin 40 mg或 ezetimibe/simvastatin 10/40 mg併用持續釋放的niacin/laropiprant 2 g/40 mg 其肌病變發生 率則是1.24% 在此臨床試驗中 因亞洲族群僅納入中國人 且肌病變的風險在中國人比在 非中國人高 並不建議亞洲病患併用與調節血脂劑量的niacin ( 1 g/day) (見藥 物交互作用) 抗凝血藥物 若併用於warfarin 其他coumarin類抗凝血劑或fluindione療程時 則 需適當地監控國際標準比值(International Normalized Ratio, INR) (見藥物交互作用) 肝酵素 於對照設計臨床試驗中 同時服用ezetimibe和simvastatin 曾發現轉氨酶連續升高( 3倍ULN) (見副作用) 在一項超過9000位慢性腎臟疾病病人且有對照組的臨床試驗中 病人經隨機分配接受 10/20毫克 1天1次(n=4650)或安慰劑(n=4620)的治療(追蹤期中位數為4.9年) 的轉氨酶持續升高(比正常值上限大三倍)發生率為0.7% 而安慰劑組為0.6% (見副作 用) 當符合臨床適應症而開始使用之前及之後 建議做肝功能檢查 於劑量增加至10/80 毫克前 及劑量調整3個月後 均需做肝功能檢查 治療第一年 應定期檢查(例如每半年一 次) 病人血清轉氨酶上升時 應特別注意 立即做肝功能檢查 且要增加檢查的頻率 若轉 氨酶值增加 尤其是持續上升至正常值上限3倍時 應立即停藥 請注意 肌肉也會釋出 ALT 因此當ALT伴隨肌氨酸激酶(CK)上升時 就表示可能出現肌病變(見注意事項 肌病變/ 橫紋肌溶解症) 使用本品可能引起病人肝轉氨酶的持續升高 應告知病人於治療時應注意是 否出現肝損傷之症狀 包括疲勞 食慾減退 右上腹不適 尿色深或黃疸等 曾有極少數使用statin類藥物(包含simvastatin)患者發生致死性及非致死性肝衰竭的上市後通 報 若使用治療期間 發生併有臨床症狀及/或高血膽色素症或黃疸的嚴重肝損傷 應立即停藥 在釐清病源不是因所致之前 不要重新給予治療 有嗜酒且(或)有肝病史者 使用應特別小心 活動性肝病或轉氨酶不明原因持續升高 者 應禁用 肝功能不全 對中度或重度肝功能不全患者所增加的曝藥量的作用未知 故不建議使用於這類病 人(見特殊族群) 糖化血色素(HbA1c)上升 病患接受HMG-CoA還原酶抑制劑(statin類藥品)治療後 曾有糖化 血紅素及/或空腹血漿血糖值上升的情況 可逆性認知障礙 曾有少數上市後研究顯示 使用statin類藥品與認知功能障礙(如 記憶力減 退 健忘 記憶障礙 認知混亂等)可能有關 該等認知功能問題通常是不嚴重的 且於停 藥後可恢復 其症狀發生及緩解時間不定(症狀發生可為1天至數年 症狀緩解時間中位數為3 週) 懷孕 動脈粥狀硬化為慢性的過程 通常於懷孕期間停用降血脂藥 對原發性高血症的長期治 療結果影響不大 孕婦禁用 孕婦使用simvastatin的安全性未確立 至今無simvastatin使用於孕婦的對照性臨床試驗 有極 少數個案報告指出懷孕婦女使用HMG-CoA還原酶抑制劑發生胎兒先天性異常 然而 前瞻性 分析近200名懷孕前期使用simvastatin或其他近似HMG-CoA還原酶抑制劑 胎兒先天性異常 的發生率和一般族群相當 懷孕樣本數在統計學上足以排除其胎兒先天性異常發生率為背景人 口發生率的2.5倍或更高的可能性 服用simvastatin或其他類似HMG-CoA還原酶抑制劑病患的後代 先天性異常發生率 和一般 人的差異 雖無明顯證據 孕婦服用simvastatin可能降低胎兒的生合成前驅物 mevalonate之濃度 因此孕婦 計畫懷孕或疑似懷孕者不可使用 懷孕期間 應停 用 或直至確認並未懷孕止(見禁忌) 無ezetimibe使用於孕婦的資料 和simvastatin併用時 於懷孕老鼠胚胎發育的研究中 無致畸胎性作用 於懷孕兔 子試驗則觀察到低發生率的骨骼異常成形 授乳婦 老鼠試驗顯示ezetimibe會分泌於乳汁中 尚未知的主成分是否分泌於人體乳汁中 因此授乳婦不應服用 老年人 用於治療大於65歲以上之病患時 應注意會增加肌病之風險 因為老年(大於65歲以上)是造成肌病變的因子 為老年人處方時應謹慎 一臨床試驗 顯示 相較於小於65歲之病患 每日simvastatin 80毫克用於治療大於65歲以上之病患時 肌 病變風險增加 藥物交互作用 和simvastatin 臨床上無顯著的藥物動力學上的交互作用 和同時服用ezetimibe及simvastatin具生體相等性 禁用之藥物 以下藥物禁止併用 CYP3A4強效抑制劑 臨床前試驗顯示ezetimibe不會誘發cytochrome P450藥品代謝酶 ezetimibe和經由cytochrome P450 1A2 2D6 2C8 2C9和3A4或N-acetyltransferase代謝的藥品 臨床上無明顯的藥物動 力學交互作用 經由CYP3A4代謝 但不會抑制其活性 因此不會影響其他由 CYP3A4代謝的藥品的血漿濃度 強效CYP3A4抑制劑會減少中simvastatin的排除 因而增加發生肌病變的危險 禁止併用具有CYP3A4強效抑制作用之藥物(例如 itraconazole ketoconazole posaconazole voriconazole erythromycin clarithromycin telithromycin HIV蛋白質分解酶抑制劑 boceprevir telaprevir nefazodone及含有cobicistat的藥品) (見禁 忌 注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症 臨床藥理學 藥物動力學) Gemfibrozil, Cyclosporine或Danazol (見禁忌 注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症) Gemfibrozil 一個藥物動力學研究顯示 併用gemfibrozil會增加總ezetimibe濃度約1.7倍 目 前無臨床資料(見禁忌 注意事項 肌病變/橫紋肌溶解症)

3 10/10 TABLETS (EZETIMIBE 10 MG/SIMVASTATIN 10 MG) 10/20 TABLETS (EZETIMIBE 10 MG/SIMVASTATIN 20 MG) 10/40 TABLETS (EZETIMIBE 10 MG/SIMVASTATIN 40 MG) S-WPC-MK0653A-T A-TWN THERAPEUTIC CLASS (ezetimibe/simvastatin) is a lipid-lowering product that selectively inhibits the intestinal absorption of cholesterol and related plant sterols and inhibits the endogenous synthesis of cholesterol. ACTIVE INGREDIENTS is available for oral use as tablets containing 10 mg of ezetimibe, and 10 mg of simvastatin ( 10/10), 20 mg of simvastatin ( 10/20), or 40 mg of simvastatin ( 10/40). CLINICAL PHARMACOLOGY Mechanism of Action Plasma cholesterol is derived from intestinal absorption and endogenous synthesis. contains ezetimibe and simvastatin, two lipid-lowering compounds with complementary mechanisms of action. reduces elevated total-c, LDL-C, Apo B, TG, and non-hdl-c, and increases HDL-C through dual inhibition of cholesterol absorption and synthesis. inhibits the intestinal absorption of cholesterol. is orally active and has a mechanism of action that differs from other classes of cholesterol-reducing compounds (e.g., statins, bile acid sequestrants [resins], fibric acid derivatives, and plant stanols). The molecular target of ezetimibe is the sterol transporter, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), which is responsible for the intestinal uptake of cholesterol and phytosterols. localizes at the brush border of the small intestine and inhibits the absorption of cholesterol, leading to a decrease in the delivery of intestinal cholesterol to the liver; statins reduce cholesterol synthesis in the liver and together these distinct mechanisms provide complementary cholesterol reduction. In a 2-week clinical study in 18 hypercholesterolemic patients, ezetimibe inhibited intestinal cholesterol absorption by 54%, compared with placebo. A series of preclinical studies was performed to determine the selectivity of ezetimibe for inhibiting cholesterol absorption. inhibited the absorption of [ 14 C]-cholesterol with no effect on the absorption of triglycerides, fatty acids, bile acids, progesterone, ethinyl estradiol, or the fat-soluble vitamins A and D. After oral ingestion, simvastatin, which is an inactive lactone, is hydrolyzed in the liver to the corresponding active β -hydroxyacid form which has a potent activity in inhibiting HMG-CoA reductase (3 hydroxy-3 methylglutaryl CoA reductase). This enzyme catalyses the conversion of HMG-CoA to mevalonate, an early and rate-limiting step in the biosynthesis of cholesterol. has been shown to reduce both normal and elevated LDL-C concentrations. LDL is formed from very-lowdensity protein (VLDL) and is catabolized predominantly by the high affinity LDL receptor. The mechanism of the LDLlowering effect of simvastatin may involve both reduction of VLDL-cholesterol (VLDL-C) concentration and induction of the LDL receptor, leading to reduced production and increased catabolism of LDL-C. Apolipoprotein B also falls substantially

4 during treatment with simvastatin. In addition, simvastatin moderately increases HDL-C and reduces plasma TG. As a result of these changes, the ratios of total- to HDL-C and LDL- to HDL-C are reduced. Pharmacokinetics Absorption After oral administration, ezetimibe is rapidly absorbed and extensively conjugated to a pharmacologically active phenolic glucuronide (ezetimibe-glucuronide). Mean maximum plasma concentrations (Cmax) occur within 1 to 2 hours for ezetimibeglucuronide and 4 to 12 hours for ezetimibe. The absolute bioavailability of ezetimibe cannot be determined as the compound is virtually insoluble in aqueous media suitable for injection. Concomitant food administration (high fat or non-fat meals) had no effect on the oral bioavailability of ezetimibe when administered as ezetimibe 10 mg tablets. The availability of the β -hydroxyacid to the systemic circulation following an oral dose of simvastatin was found to be less than 5% of the dose, consistent with extensive hepatic first-pass extraction. The major metabolites of simvastatin present in human plasma are the β -hydroxyacid and four additional active metabolites. Relative to the fasting state, the plasma profiles of both active and total inhibitors were not affected when simvastatin was administered immediately before a test meal. Distribution and ezetimibe-glucuronide are bound 99.7% and 88 to 92% to human plasma proteins, respectively. Both simvastatin and the β -hydroxyacid are bound to human plasma proteins (95%). The pharmacokinetics of single and multiple doses of simvastatin showed that no accumulation of drug occurred after multiple dosing. In all of the above pharmacokinetic studies, the maximum plasma concentration of inhibitors occurred 1.3 to 2.4 hours post-dose. Metabolism is metabolized primarily in the small intestine and liver via glucuronide conjugation (a phase II reaction) with subsequent biliary excretion. Minimal oxidative metabolism (a phase I reaction) has been observed in all species evaluated. and ezetimibe-glucuronide are the major drug-derived compounds detected in plasma, constituting approximately 10 to 20% and 80 to 90% of the total drug in plasma, respectively. Both ezetimibe and ezetimibe-glucuronide are slowly eliminated from plasma with evidence of significant enterohepatic recycling. The half-life for ezetimibe and ezetimibe-glucuronide is approximately 22 hours. is an inactive lactone which is readily hydrolyzed in vivo to the corresponding β -hydroxyacid, a potent inhibitor of HMG-CoA reductase. Hydrolysis takes place mainly in the liver; the rate of hydrolysis in human plasma is very slow. In man simvastatin is well absorbed and undergoes extensive hepatic first-pass extraction. The extraction in the liver is dependent on the hepatic blood flow. The liver is its primary site of action, with subsequent excretion of drug equivalents in the bile. Consequently, availability of active drug to the systemic circulation is low. Following an intravenous injection of the β -hydroxyacid metabolite, its half-life averaged 1.9 hours. Elimination Following oral administration of 14 C-ezetimibe (20 mg) to human subjects, total ezetimibe accounted for approximately 93% of the total radioactivity in plasma. Approximately 78% and 11% of the administered radioactivity were recovered in the

5 feces and urine, respectively, over a 10-day collection period. After 48 hours, there were no detectable levels of radioactivity in the plasma. Following an oral dose of radioactive simvastatin to man, 13% of the radioactivity was excreted in the urine and 60% in the feces within 96 hours. The amount recovered in the feces represents absorbed drug equivalents excreted in bile as well as unabsorbed drug. Following an intravenous injection of the β -hydroxyacid metabolite an average of only 0.3% of the IV dose was excreted in urine as inhibitors. Characteristics in Patients (Special Populations) Pediatric Patients Based on total ezetimibe, there are no pharmacokinetic differences between adolescents and adults. Pharmacokinetic data in the pediatric population <10 years of age are not available. Geriatric Patients Plasma concentrations for total ezetimibe are about 2-fold higher in the elderly ( 65 years) than in the young (18 to 45 years). LDL-C reduction and safety profile are comparable between elderly and young subjects treated with ezetimibe. Hepatic Insufficiency After a single 10 mg dose of ezetimibe, the mean area under the curve (AUC) for total ezetimibe was increased approximately 1.7-fold in patients with mild hepatic insufficiency (Child-Pugh score 5 or 6), compared to healthy subjects. In a 14-day, multiple-dose study (10 mg daily) in patients with moderate hepatic insufficiency (Child-Pugh score 7 to 9), the mean AUC for total ezetimibe was increased approximately 4-fold on Day 1 and Day 14 compared to healthy subjects. No dosage adjustment is necessary for patients with mild hepatic insufficiency. Due to the unknown effects of the increased exposure to ezetimibe in patients with moderate or severe (Child-Pugh score >9) hepatic insufficiency, ezetimibe is not recommended in these patients (see PRECAUTIONS). Renal Insufficiency After a single 10 mg dose of ezetimibe in patients with severe renal disease (n=8; mean CrCl 30 ml/min/1.73 m 2 ), the mean AUC for total ezetimibe was increased approximately 1.5-fold, compared to healthy subjects (n=9). An additional patient in this study (post-renal transplant and receiving multiple medications, including cyclosporine) had a 12-fold greater exposure to total ezetimibe. In a study of patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance <30 ml/min), the plasma concentrations of total inhibitors after a single dose of a related HMG-CoA reductase inhibitor were approximately two-fold higher than those in healthy volunteers. Gender Plasma concentrations for total ezetimibe are slightly higher (<20%) in women than in men. LDL-C reduction and safety profile are comparable between men and women treated with ezetimibe. Race Based on a meta-analysis of pharmacokinetic studies with ezetimibe, there were no pharmacokinetic differences between Blacks and Caucasians. CLINICAL STUDIES In controlled clinical studies, significantly reduced total cholesterol (total-c), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), triglycerides (TG), and non-high-density lipoprotein cholesterol (non-hdl-c), and increased high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) in patients with hypercholesterolemia. Primary Hypercholesterolemia

6 Five multicenter, double-blind studies conducted with in patients with primary hypercholesterolemia are reported: two were comparisons with simvastatin, two were comparisons with atorvastatin, and one was a comparison with rosuvastatin. In a multicenter, double-blind, placebo-controlled, 12-week trial, 887 hypercholesterolemic patients were randomized to one of ten treatment groups: placebo, ezetimibe (10 mg), simvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg, or 80 mg), or coadministered ezetimibe and simvastatin equivalent to (10/10, 10/20, 10/40, and 10/80). When patients receiving were compared to those receiving all doses of simvastatin, significantly lowered total-c, LDL-C, Apo B, TG, non-hdl-c, and C-reactive protein. The effects of on HDL-C were similar to the effects seen with simvastatin. Further analysis showed significantly increased HDL-C compared with placebo. (See Table 1.) Table 1 Response to in Patients with Primary Hypercholesterolemia (Mean a % Change from Untreated Baseline b ) Treatment (Daily Dose) N Total-C LDL-C Apo B HDL-C TG a Non-HDL-C Pooled data (All c doses) Pooled data (All c simvastatin doses) mg Placebo by dose 10/ / / / by dose 10 mg mg mg mg a For triglycerides, median % change from baseline b Baseline - on no lipid-lowering drug c doses pooled (10/10-10/80) significantly reduced total-c, LDL-C, Apo B, TG, and non-hdl-c compared to simvastatin, and significantly increased HDL-C compared to placebo. In a similarly designed study, results for all lipid parameters were generally consistent. In a pooled analysis of these two studies, the lipid response to was similar in patients with TG levels greater than or less than 200 mg/dl. In a multicenter, double-blind, controlled, 23-week study, 710 patients with known CHD or CHD risk equivalents, as defined by the NCEP ATP III guidelines, and an LDL-C 130 mg/dl were randomized to one of four treatment groups: coadministered ezetimibe and simvastatin equivalent to (10/10, 10/20, and 10/40), or simvastatin 20 mg. Patients not reaching an LDL-C <100 mg/dl had their simvastatin dose titrated at 6-week intervals to a maximal dose of 80 mg. At Week 5, the LDL-C reductions with 10/10, 10/20, or 10/40 were significantly larger than with simvastatin 20 mg. In addition, at Week 5, significantly more patients receiving 10/10, 10/20, or 10/40 attained LDL-C target compared to those receiving simvastatin 20 mg (see Table 2). Week 5 results for LDL-C reduction and percentage attaining LDL-C target were consistent with the end of study results (Week 23).

7 Table 2 Response to after 5 Weeks in Patients with CHD or CHD Risk Equivalents and an LDL-C 130 mg/dl 20 mg 10/10 10/20 10/40 N Percent change LDL-C Percent attaining LDL-C goal In a multicenter, double-blind, 6-week study, 1902 patients with primary hypercholesterolemia, who had not met their National Cholesterol Education Program (NCEP) ATP III target LDL-C goal, were randomized to one of eight treatment groups: (10/10, 10/20, 10/40, or 10/80) or atorvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg, or 80 mg). When patients receiving all doses of were compared to those receiving all doses of atorvastatin, lowered total-c, LDL-C, Apo B, and non-hdl-c, and increased HDL-C significantly more than atorvastatin. The effects of on TG were similar to the effects seen with atorvastatin. (See Table 3.) Table 3 Response to and Atorvastatin in Patients with Primary Hypercholesterolemia (Mean a % Change from Untreated Baseline b ) Treatment (Daily Dose) N Total-C LDL-C Apo B HDL-C TG a Non-HDL-C Pooled data (All doses) c -53 c -43 c c c Pooled data (All Atorvastatin doses) by dose 10/ d -47 d -37 d d 10/ d -51 d -40 d d 10/ d -57 d -46 d +9 d d 10/ d -59 d -48 d d d Atorvastatin by dose 10 mg mg mg mg a For triglycerides, median % change from baseline b Baseline - on no lipid-lowering drug c p<0.05 for difference with atorvastatin d p<0.05 for difference with atorvastatin at equal mg doses of the simvastatin component In a multicenter, double-blind, 24-week, forced titration study, 788 patients with primary hypercholesterolemia, who had not met their NCEP ATP III target LDL-C goal, were randomized to receive coadministered ezetimibe and simvastatin equivalent to (10/10 and 10/20) or atorvastatin 10 mg. For all three treatment groups, the dose of the statin was titrated at 6-week intervals to 80 mg. At each pre-specified dose comparison, lowered LDL-C to a greater degree than atorvastatin (see Table 4).

8 Table 4 Response to and Atorvastatin in Patients with Primary Hypercholesterolemia (Mean a % Change from Untreated Baseline b ) Treatment N Total C LDL-C Apo B HDL-C TG a Non-HDL-C Week 6 Atorvastatin 10 mg c /10 d f -46 f -38 f f f 10/20 e f -50 f -41 f +10 f f Week 12 Atorvastatin 20 mg / f -50 f -41 f f 10/ f -54 f -45 f +12 f f Week 18 Atorvastatin 40 mg /40 g f -56 f -45 f +11 f f Week 24 Atorvastatin 80 mg /80 g f -59 f -49 f +12 f f a For triglycerides, median % change from baseline b Baseline - on no lipid-lowering drug c Atorvastatin: 10 mg start dose titrated to 20 mg, 40 mg, and 80 mg through Weeks 6, 12, 18, and 24 d : 10/10 start dose titrated to 10/20, 10/40, and 10/80 through Weeks 6, 12, 18, and 24 e : 10/20 start dose titrated to 10/40, 10/40, and 10/80 through Weeks 6, 12, 18, and 24 f p 0.05 for difference with atorvastatin in the specified week g Data pooled for common doses of at Weeks 18 and 24. In a multicenter, double-blind, 6-week study, 2959 patients with primary hypercholesterolemia, who had not met their NCEP ATP III target LDL-C goal, were randomized to one of six treatment groups: (10/20, 10/40, or 10/80) or rosuvastatin (10 mg, 20 mg, or 40 mg). When patients receiving all doses of were compared to those receiving all doses of rosuvastatin, lowered total-c, LDL-C, Apo B, TG, and non-hdl-c significantly more than rosuvastatin. The effects of on HDL-C were similar to the effects seen with rosuvastatin. (See Table 5). Table 5 Response to and Rosuvastatin in Patients with Primary Hypercholesterolemia (Mean a % Change from Untreated Baseline b ) Treatment (Daily Dose) N Total-C LDL-C Apo B HDL-C TG a Non-HDL-C Pooled data (All doses) c -56 c -45 c -26 c -51 c Pooled data (All rosuvastatin doses) by dose 10/ d -52 d -42 d d -47 d 10/ e -55 e -44 e e 10/ f -61 f -50 f -30 f -56 f Rosuvastatin by dose 10 mg mg mg

9 a For triglycerides, median % change from baseline b Baseline - on no lipid-lowering drug c p<0.05 for difference with rosuvastatin d p<0.05 vs. rosuvastatin 10 mg e p<0.05 vs. rosuvastatin 20 mg f p<0.05 vs. rosuvastatin 40 mg In a double-blind, placebo-controlled, 8-week study, 240 patients with hypercholesterolemia already receiving simvastatin monotherapy and not at National Cholesterol Education Program (NCEP) LDL-C goal (2.6 to 4.1 mmol/l [100 to 160 mg/dl], depending on baseline characteristics) were randomized to receive either ezetimibe 10 mg or placebo in addition to their on-going simvastatin therapy. Among simvastatin-treated patients not at LDL-C goal at baseline (~80%), significantly more patients randomized to ezetimibe coadministered with simvastatin achieved their LDL-C goal at study endpoint compared to patients randomized to placebo coadministered with simvastatin, 76% and 21.5%, respectively. The corresponding LDL-C reductions for ezetimibe or placebo coadministered with simvastatin were also significantly different (27% or 3%, respectively). In addition, ezetimibe coadministered with simvastatin significantly decreased total-c, Apo B, and TG compared with placebo coadministered with simvastatin. In a multicenter, double-blind, 24-week trial, 214 patients with type 2 diabetes mellitus treated with thiazolidinediones (rosiglitazone or pioglitazone) for a minimum of 3 months and simvastatin 20 mg for a minimum of 6 weeks with a mean LDL-C of 93 mg/dl, were randomized to receive either simvastatin 40 mg or the coadministered active ingredients equivalent to 10/20. 10/20 was significantly more effective than doubling the dose of simvastatin to 40 mg in further reducing LDL-C (-21% and 0%, respectively), total-c (-14% and -1%, respectively), Apo B (-14% and -2%, respectively), and non-hdl-c (-20% and -2%, respectively) beyond the reductions observed with simvastatin 20 mg. Results for HDL-C and TG between the two treatment groups were not significantly different. Results were not affected by type of thiazolidinedione treatment. Coadministration with Fenofibrate In a multicenter, double-blind, placebo-controlled, clinical study in patients with mixed hyperlipidemia, 611 patients were treated for up to 12 weeks. Patients were randomized to receive placebo, 10/20 alone, 160 mg fenofibrate alone, or 10/20 and 160 mg fenofibrate. coadministered with fenofibrate significantly lowered total-c, LDL-C, Apo B, non-hdl-c, and TG compared to fenofibrate administered alone and significantly lowered Apo B, non-hdl-c, and TG and increased HDL-C compared to administered alone. (See Table 6). Table 6 Response to and Fenofibrate Initiated Concurrently in Patients with Mixed Hyperlipidemia (Median a % Change from Untreated Baseline b at 12 weeks) Treatment (Daily Dose) N Total-C LDL-C Apo B HDL-C a TG Non-HDL-C Placebo / Fenofibrate 160 mg /20 + Fenofibrate 160 mg a For HDL-C, mean % change from baseline b Baseline - on no lipid-lowering drug

10 In two, multicenter, double-blind, placebo-controlled, 12-week studies in 1719 patients with primary hypercholesterolemia, ezetimibe significantly lowered total-c (13%), LDL-C (19%), Apo B (14%), and TG (8%) and increased HDL-C (3%) compared to placebo. Reduction in LDL-C was consistent across age, sex, race, and baseline LDL-C. In addition, ezetimibe had no effect on the plasma concentrations of the fat-soluble vitamins A, D, and E, had no effect on prothrombin time, and did not impair adrenocortical steroid hormone production. contains simvastatin. In two large, placebo-controlled clinical trials, the Scandinavian Survival Study (N=4444 patients) and the Heart Protection Study (N=20,536 patients), the effects of treatment with simvastatin were assessed in patients at high risk of coronary events because of existing coronary heart disease, diabetes, peripheral vessel disease, history of stroke or other cerebrovascular disease. was proven to reduce: the risk of total mortality by reducing CHD deaths, the risk of non-fatal myocardial infarction and stroke, and the need for coronary and non-coronary revascularization procedures. The incremental benefit of on cardiovascular morbidity and mortality over and above that demonstrated for simvastatin has not been established. Homozygous Familial Hypercholesterolemia (HoFH) A double-blind, randomized, 12-week study was performed in patients with a clinical and/or genotypic diagnosis of HoFH. Data were analyzed from a subgroup of patients (n=14) receiving simvastatin 40 mg at baseline. Increasing the dose of simvastatin from 40 to 80 mg (n=5) produced a reduction of LDL-C of 13% from baseline on simvastatin 40 mg. Coadministered ezetimibe and simvastatin equivalent to (10/40 and 10/80 pooled, n=9), produced a reduction of LDL-C of 23% from baseline on simvastatin 40 mg. In those patients coadministered ezetimibe and simvastatin equivalent to (10/80, n=5), a reduction of LDL-C of 29% from baseline on simvastatin 40 mg was produced. INDICATIONS Primary Hypercholesterolemia is indicated as adjunctive therapy to diet for the reduction of elevated total cholesterol (total-c), low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), apolipoprotein B (Apo B), triglycerides (TG), and non-high-density lipoprotein cholesterol (non-hdl-c), and to increase high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) in patients with primary (heterozygous familial and non-familial) hypercholesterolemia or mixed hyperlipidemia. Homozygous Familial Hypercholesterolemia (HoFH) is indicated for the reduction of elevated total-c and LDL-C levels in patients with HoFH. Patients may also receive adjunctive treatments (e.g., LDL apheresis). DOSAGE AND ADMINISTRATION The patient should be placed on a standard cholesterol-lowering diet before receiving and should continue on this diet during treatment with. The dosage should be individualized according to the baseline LDL-C level, the recommended goal of therapy, and the patient s response. should be taken as a single daily dose in the evening, with or without food. The dosage range is 10/10 mg/day through 10/40 mg/day. The recommended usual starting dose is 10/20 mg/day. Initiation of therapy with 10/10 mg/day may be considered for patients requiring less aggressive LDL-C reductions. Patients who require a larger reduction in LDL-C (greater than 55%) may be started at 10/40 mg/day. After initiation or titration of, lipid levels may be analyzed after 2 or more weeks and dosage adjusted, if needed. The 10/80 mg dose of is only recommended in patients who have received the 10/80 mg dose of more than 1 year and myopathy was not been reported. (see PRECAUTIONS, Myopathy/Rhabdomyolysis). Dosage in Patients with Homozygous Familial Hypercholesterolemia

11 The recommended dosage for patients with homozygous familial hypercholesterolemia is 10/40 mg/day in the evening. The 10/80 mg dose is only recommended in patients who have received the 10/80 mg dose of more than 1 year and myopathy was not been reported (see above, CONTRAINDICATIONS, PRECAUTIONS, Myopathy/Rhabdomyolysis). should be used as an adjunct to other lipid-lowering treatments (e.g., LDL apheresis) in these patients or if such treatments are unavailable. In patients taking lomitapide concomitantly with, the initial dose should be 10/10 mg/day and the maximum dose of should not exceed 10/40 mg/day (see PRECAUTIONS, Myopathy/Rhabdomyolysis and DRUG INTERACTIONS). Use in Renal impairment In patients with moderate renal insufficiency, no dosage adjustment of is necessary. If treatment with is needed in patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance 30 ml/min), dosages of above 10/10 mg/day should be implemented cautiously. (see Characteristics in Patients [Special Populations]). Use in the Elderly No dosage adjustment is required for elderly patients (see Characteristics in Patients [Special Populations]). Use in Pediatric Patients Treatment with is not recommended. Use in Hepatic Impairment No dosage adjustment is required in patients with mild hepatic insufficiency (Child-Pugh score 5 or 6). Treatment with is not recommended in patients with moderate (Child-Pugh score 7 to 9) or severe (Child-Pugh score >9) liver dysfunction. (See PRECAUTIONS and Characteristics in Patients [Special Populations]).) Coadministration with other medicines Dosing of should occur either 2 hours before or 4 hours after administration of a bile acid sequestrant. In patients taking verapamil, dronedarone or diltiazem concomitantly with, the dose of should not exceed 10/10 mg/day (see PRECAUTIONS, Myopathy/Rhabdomyolysis and DRUG INTERACTIONS). In patients taking amiodarone, amlodipine or ranolazine concomitantly with, the dose of should not exceed 10/20 mg/day (see PRECAUTIONS, Myopathy/Rhabdomyolysis and DRUG INTERATIONS). The safety and effectiveness of administered with fibrates, except fenofibrate, have not been studied. Therefore, the combination of and fibrates, except fenofibrate, should be avoided (see CONTRAINDICATIONS, PRECAUTIONS, Myopathy/Rhabdomyolysis and DRUG INTERACTIONS). CONTRAINDICATIONS Hypersensitivity to the active substances or to any of the excipients. Active liver disease or unexplained persistent elevations of serum transaminases. Pregnancy and nursing (see PREGNANCY and NURSING MOTHERS). When is to be administered with fenofibrate, please refer to the Package Insert for fenofibrate. Concomitant administration of potent CYP3A4 inhibitors (e.g. itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, HIV protease inhibitors, boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, and drugs containing cobicistat) (see PRECAUTIONS, Myopathy/Rhabdomyolysis and DRUG INTERACTIONS). Concomitant administration of gemfibrozil, cyclosporine, or danazol (see PRECAUTIONS, Myopathy/Rhabdomyolysis and DRUG INTERACTIONS). PRECAUTIONS When is to be administered with fenofibrate, please refer to the Package Insert for fenofibrate. Myopathy/Rhabdomyolysis