Microsoft Word - Crestor mg中文仿單-fusidic acid+clopidogrel+PN-2015Mar-Annotated

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1 冠 脂 妥 膜 衣 錠 5,10,20 毫 克 CRESTOR 5, 10, 20mg Film-Coated Tablets 衛 署 藥 輸 字 第 號 衛 署 藥 輸 字 第 號 衛 署 藥 輸 字 第 號 1. 適 應 症 高 膽 固 醇 血 症, 高 三 酸 甘 油 酯 血 症 說 明 CRESTOR 適 用 於 1.1 作 為 飲 食 控 制 的 輔 助 治 療, 可 以 降 低 原 發 性 高 膽 固 醇 血 症 ( 異 型 接 合 子 家 族 型 及 非 家 族 型 ) 及 混 合 型 高 脂 血 症 (Fredrickson IIa 型 及 IIb 型 ) 患 者 已 升 高 的 總 膽 固 醇 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (LDL-C) 脂 蛋 白 元 B(Apo B) 非 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 及 三 酸 甘 油 酯 濃 度, 並 且 增 加 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (HDL-C); 患 有 異 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 (heterozygous familial hypercholesterolemia,hefh) 的 歲 小 兒 患 者 患 有 異 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 的 歲 青 少 年 及 月 經 來 潮 至 少 一 年 的 少 女, 如 果 經 過 充 分 的 飲 食 控 制 試 驗 後, 仍 有 下 列 現 象 : 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 >190 mg/dl, 或 >160 mg/dl 且 有 早 發 性 心 血 管 疾 病 的 (CVD) 家 族 史 或 有 兩 種 或 更 多 別 的 CVD 危 險 因 子, 可 使 用 CRESTOR 作 為 飲 食 控 制 的 輔 助 治 療, 降 低 總 膽 固 醇 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 脂 蛋 白 元 B 濃 度 在 青 少 年 之 臨 床 試 驗 中 CPK 10 升 高 之 比 例 高 於 成 人 1.2 作 為 飲 食 控 制 的 輔 助 治 療, 治 療 血 清 三 酸 甘 油 酯 濃 度 已 升 高 的 患 者 (Fredrickson IV 型 ); 1.3 原 發 性 β 血 脂 蛋 白 異 常 ( 第 三 型 高 乳 糜 粒 血 症 ) CRESTOR 可 作 為 飲 食 控 制 的 輔 助 治 療, 治 療 患 有 原 發 性 β 血 脂 蛋 白 異 常 (III 型 高 乳 糜 粒 血 症 ) 的 病 人 1.4 作 為 其 他 降 血 脂 治 療 ( 例 如 低 密 度 脂 蛋 白 血 漿 析 離 術 [LDL apheresis]) 的 輔 助 治 療, 或 不 能 做 前 述 治 療 時 的 輔 助 治 療, 降 低 同 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 患 者 的 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 總 膽 固 醇 及 脂 蛋 白 元 B(Apo B) 根 據 美 國 國 家 膽 固 醇 教 育 計 畫 第 三 版 成 人 治 療 流 程 (NCEP-ATP III) 指 導 方 針, 對 於 有 高 膽 固 醇 血 症 因 而 動 脈 粥 樣 硬 化 性 血 管 疾 病 風 險 升 高 的 患 者, 降 血 脂 劑 治 療 應 該 是 多 重 危 險 因 子 介 入 的 一 部 分 降 低 低 密 度 脂 蛋 白 治 療 的 兩 種 主 要 方 法 乃 是 治 療 式 生 活 型 態 改 變 (TLC) 與 藥 物 治 療 治 療 式 生 活 型 態 改 變 的 飲 食 強 調 減 少 飽 和 脂 肪 及 膽 固 醇 的 攝 取 量 表 1 界 定 了 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 的 治 療 目 標 與 開 始 治 療 式 生 活 型 態 改 變 及 需 要 考 慮 藥 物 治 療 的 分 界 點 1

2 風 險 類 別 CHD a 或 風 險 與 CHD 等 同 者 (10 年 風 險 >20%) 2 個 以 上 危 險 因 子 (10 年 風 險 20%) 0-1 個 危 險 因 子 表 1. 美 國 國 家 膽 固 醇 教 育 計 畫 (NCEP) 治 療 指 導 方 針 : 各 種 風 險 類 別 的 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 之 治 療 目 標 與 治 療 式 生 活 型 態 改 變 及 藥 物 治 療 的 分 界 點 c 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 治 療 目 標 <100 mg/dl <130 mg/dl <160 mg/dl 開 始 治 療 式 生 活 型 態 改 變 的 低 密 度 脂 蛋 白 濃 度 100 mg/dl 130 mg/dl 160 mg/dl 需 要 考 慮 藥 物 治 療 的 低 密 度 脂 蛋 白 濃 度 130 mg/dl ( mg/dl: 可 考 慮 藥 物 治 療 ) b 10 年 風 險 10%-20%: 130 mg/dl 10 年 風 險 <10%: 160 mg/dl 190 mg/dl ( mg/dl: 可 考 慮 降 低 密 度 脂 蛋 白 藥 物 ) a CHD, 冠 心 病 b 若 無 法 藉 由 治 療 性 生 活 型 態 改 變 達 到 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 濃 度 <100 mg/dl 的 目 標, 有 些 權 威 人 士 建 議 對 此 類 患 者 使 用 降 低 低 密 度 脂 蛋 白 的 藥 物 治 療 其 他 人 比 較 喜 歡 使 用 以 矯 正 三 酸 甘 油 酯 及 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 為 主 的 藥 物, 如 nicotinic acid 或 fibrate 臨 床 判 斷 也 可 能 要 求 延 緩 這 個 次 類 的 藥 物 治 療 c 幾 乎 所 有 具 有 0-1 個 危 險 因 子 的 人 其 10 年 風 險 都 <10%, 因 此 對 具 有 0-1 個 危 險 因 子 的 患 者 不 需 要 評 估 10 年 風 險 達 到 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 治 療 目 標 之 後, 若 三 酸 甘 油 酯 仍 200 mg/dl, 則 非 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 ( 總 膽 固 醇 減 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 ) 就 成 為 治 療 的 第 二 個 目 標 非 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 目 標 值 設 在 比 每 個 風 險 類 別 的 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 目 標 高 30 mg/dl 因 冠 狀 動 脈 疾 病 住 院 時, 倘 若 出 院 時 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 130 mg/dl, 可 考 慮 開 始 藥 物 治 療 ( 參 閱 上 述 NCEP 治 療 指 導 方 針 ) 年 逾 20 歲 的 患 者 應 該 每 5 年 做 一 次 膽 固 醇 升 高 的 篩 檢 開 始 使 用 CRESTOR 治 療 之 前, 應 該 先 排 除 高 膽 固 醇 血 症 的 次 發 原 因 ( 例 如 糖 尿 病 控 制 不 良, 甲 狀 腺 機 能 低 下, 腎 病 症 候 群, 異 常 蛋 白 血 症, 阻 塞 性 肝 病, 其 他 藥 物 治 療 及 酒 癮 ), 並 檢 測 總 膽 固 醇 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 及 三 酸 甘 油 酯 等 血 脂 狀 況 對 於 三 酸 甘 油 酯 濃 度 <400 mg/dl(<4.5 mmol/l) 的 患 者, 可 以 利 用 下 列 公 式 估 計 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 濃 度 : 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 = 總 膽 固 醇 -(0.20 [ 三 酸 甘 油 酯 ]+ 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 ) 對 三 酸 甘 油 酯 濃 度 >400 mg/dl (>4.5 mmol/l) 的 患 者 來 說, 這 個 公 式 準 確 度 較 低, 應 該 用 超 高 速 離 心 法 檢 測 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 濃 度 2

3 CRESTOR 尚 未 在 Fredrickson I 型 III 型 及 V 型 脂 蛋 白 異 常 做 過 研 究 2. 用 法 用 量 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 2.1 一 般 給 藥 資 訊 開 始 接 受 CRESTOR 治 療 之 前, 患 者 必 須 先 接 受 標 準 的 降 膽 固 醇 飲 食 控 制, 治 療 期 間 仍 須 繼 續 控 制 飲 食 CRESTOR 每 天 服 用 一 次, 服 藥 時 間 早 晚 不 拘, 隨 餐 或 空 腹 均 可 高 膽 固 醇 血 症 ( 異 型 接 合 子 家 族 型 及 非 家 族 型 ) 及 混 合 型 高 脂 血 症 (Fredrickson IIa 型 及 IIb 型 ) CRESTOR 的 劑 量 範 圍 是 5-20 mg 每 天 一 次, 並 應 根 據 治 療 目 標 及 患 者 的 反 應, 個 別 調 整 劑 量 CRESTOR 的 一 般 建 議 起 始 劑 量 是 10 mg 每 天 一 次 然 而, 需 要 降 低 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 較 少 程 度 的 患 者, 應 考 慮 以 5 mg 每 天 一 次 開 始 治 療, 這 些 患 者 包 括 有 肌 病 促 發 因 子 者 和 下 列 特 殊 族 群, 例 如 服 用 cyclosporine 者 亞 裔 患 者 及 重 度 腎 功 能 不 全 的 患 者 ( 參 閱 臨 床 藥 理 學 : 種 族, 腎 功 能 不 全, 藥 品 交 互 作 用 ) 有 顯 著 高 膽 固 醇 血 症 ( 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 >190 mg/dl) 且 有 積 極 血 脂 目 標 值 的 患 者, 可 考 慮 以 20 mg 開 始 治 療 開 始 CRESTOR 治 療 及 / 或 調 整 劑 量 之 後, 應 在 2-4 週 內 檢 查 血 脂 濃 度 並 依 照 結 果 調 整 劑 量 開 始 statin 類 藥 物 治 療 或 由 另 一 種 statin 改 為 CRESTOR 時, 首 先 應 使 用 適 當 的 CRESTOR 起 始 劑 量, 然 後 才 可 以 根 據 患 者 個 別 的 治 療 目 標 調 整 劑 量 開 始 CRESTOR 治 療 及 / 或 調 整 劑 量 之 後, 應 在 2-4 週 內 檢 查 血 脂 濃 度 並 依 照 結 果 調 整 劑 量 2.2 患 有 異 型 接 合 子 家 族 型 高 脂 血 症 的 小 兒 患 者 (10-17 歲 ) CRESTOR 的 一 般 劑 量 範 圍 是 每 天 5-20 mg, 最 大 建 議 劑 量 是 每 天 20 mg( 超 過 每 天 20 mg 的 劑 量 尚 未 在 此 患 者 族 群 進 行 研 究 ) 劑 量 應 按 照 治 療 的 建 議 目 標 個 別 調 整 ( 參 閱 臨 床 藥 理 學 (12) 及 適 應 症 (1.2) ) 應 以 4 週 或 更 久 的 時 間 調 整 劑 量 2.3 同 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 CRESTOR 治 療 同 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 的 建 議 劑 量 是 每 天 20 mg 每 天 一 次 CRESTOR 應 作 為 其 他 降 血 脂 治 療 ( 例 如 低 密 度 脂 蛋 白 血 漿 析 離 術 [LDL apheresis]) 的 輔 助 治 療, 或 不 能 利 用 此 類 治 療 時 的 輔 助 治 療 應 從 施 行 血 漿 析 離 術 之 前 的 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 濃 度 估 計 對 治 療 的 反 應 2.4 亞 裔 患 者 的 劑 量 對 亞 裔 患 者 宜 考 慮 以 5 mg 每 天 一 次 開 始 CRESTOR 治 療 對 於 用 5 或 10 mg 每 天 一 次 的 劑 量 無 法 適 當 控 制 高 膽 固 醇 血 症 的 患 者, 考 慮 提 高 劑 量 時, 必 須 注 意 亞 洲 人 的 rosuvastatin 暴 露 量 可 能 比 白 種 人 高 ( 參 閱 警 語 : 肌 病 / 橫 紋 肌 溶 解 ; 臨 床 藥 理 學 : 特 殊 族 群 種 族 ; 注 意 事 項 : 一 般 注 意 事 項 ) 3

4 2.5 與 Cyclosporine Lopinavir/Ritonavir 或 Atazanavir/Ritonavir 併 用 對 於 使 用 cyclosporine 的 患 者,CRESTOR 的 劑 量 應 以 5 mg 每 天 一 次 為 限 ( 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.1) 和 藥 品 交 互 作 用 (7.1) 對 於 使 用 lopinavir 及 ritonavir 或 atazanavir 及 ritonavir 的 患 者,CRESTOR 的 劑 量 應 以 10 mg 每 天 一 次 為 限 ( 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.1) 和 藥 品 交 互 作 用 (7.3) ) 2.6 併 行 降 血 脂 治 療 與 膽 汁 結 合 樹 脂 併 用 時,CRESTOR 降 低 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 及 總 膽 固 醇 的 療 效 會 增 加 若 與 gemfibrozil 併 用,CRESTOR 的 劑 量 應 以 10 mg 每 天 一 次 為 限 ( 參 閱 警 語 : 肌 病 / 橫 紋 肌 溶 解 ; 注 意 事 項 : 藥 品 交 互 作 用 ) 2.7 腎 功 能 不 全 患 者 的 劑 量 輕 度 至 中 度 腎 功 能 不 全 患 者 無 須 調 整 劑 量 對 於 有 重 度 腎 功 能 不 全 (CL cr <30 ml/min/1.73 m 2 ) 而 未 接 受 血 液 透 析 的 患 者,CRESTOR 應 以 5 mg 每 天 一 次 開 始 治 療, 不 可 超 過 10 mg 每 天 一 次 ( 參 閱 注 意 事 項 : 一 般 注 意 事 項 ; 臨 床 藥 理 學 : 特 殊 族 群, 腎 功 能 不 全 ) 3. 劑 型 及 劑 量 膜 衣 錠 圓 形, 黃 色 (5 毫 克 ); 圓 形, 粉 紅 色 (10 毫 克 及 20 毫 克 ) 4. 禁 忌 CRESTOR 禁 止 使 用 於 下 列 情 況 : 已 知 對 本 品 任 何 成 分 過 敏 之 患 者,CRESTOR 被 報 告 會 產 生 的 過 敏 反 應 包 括 皮 疹 搔 癢 蕁 麻 疹 和 血 管 性 水 腫 ( 參 閱 不 良 反 應 (6.1) ) 有 活 動 性 肝 疾 病 之 病 患, 有 不 明 原 因 之 血 清 氨 基 轉 移 酵 素 (hepatic transaminase) 持 續 上 升 的 情 形 ( 參 閱 警 語 及 注 意 事 項 (5.2) ) 懷 孕 或 可 能 懷 孕 的 婦 女,HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 會 減 少 膽 固 醇 的 合 成, 可 能 也 會 減 少 其 他 由 膽 固 醇 衍 生 之 生 物 活 性 物 質 的 合 成, 因 此 孕 婦 使 用 此 類 藥 物 可 能 對 胎 兒 造 成 傷 害, 而 且 在 懷 孕 期 間 沒 有 顯 著 的 治 療 益 處, 孕 婦 使 用 之 安 全 性 也 尚 未 確 立 ; 患 者 若 在 服 用 本 藥 期 間 懷 孕, 應 告 知 她 本 藥 對 胎 兒 的 潛 在 危 險, 以 及 在 懷 孕 期 間 繼 續 使 用 是 否 有 好 處 仍 屬 未 知 ( 參 閱 特 殊 族 群 (8.1) 及 非 臨 床 毒 理 學 (13.2) ) 授 乳 婦, 這 一 類 藥 物 中 的 一 個 藥 物 會 分 泌 至 人 類 乳 汁, 又 因 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 可 能 對 吃 母 奶 的 嬰 兒 造 成 嚴 重 的 不 良 反 應, 所 以 應 該 要 建 議 需 要 用 CRESTOR 治 療 的 婦 女 不 要 餵 母 乳 ( 參 閱 特 殊 族 群 (8.3) ) 5. 警 語 和 注 意 事 項 5.1 骨 骼 肌 效 應 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 ( 包 括 CRESTOR) 曾 有 肌 球 蛋 白 尿 (myoglobinuria) 引 起 之 橫 紋 肌 溶 解 (rhabdomyolysis) 肌 病 (myopathy) 及 急 性 腎 衰 竭 的 案 例 報 告, 這 個 風 險 可 能 發 生 在 任 何 一 個 用 藥 劑 量 之 下, 但 在 高 劑 量 下 (40mg) 風 險 會 升 高 4

5 CRESTOR 應 該 小 心 處 方 使 用 於 有 潛 在 肌 病 風 險 因 子 的 病 人 ( 如 年 紀 65 歲 沒 有 適 當 治 療 之 甲 狀 腺 機 能 低 下 以 及 腎 功 能 不 全 ) CRESTOR 治 療 所 產 生 之 肌 病 風 險 會 因 為 同 時 在 使 用 其 他 類 的 降 血 脂 藥 物 (fibrates 或 niacin), gemfibrozil, cyclosporine, lopinavir/ritonavir, 或 atazanavir/ritonavir 而 提 高 ( 參 閱 用 法 用 量 (2) 和 藥 物 交 互 作 用 (7) ) 當 肌 氨 酸 激 酶 (creatinine kinase) 濃 度 明 顯 上 升, 或 者 確 定 或 懷 疑 有 肌 病 時, 應 停 止 CRESTOR 治 療 患 者 若 發 生 與 肌 病 有 關 的 嚴 重 急 性 狀 況, 或 有 促 使 橫 紋 肌 溶 解 引 發 腎 衰 竭 的 危 險 因 子 ( 例 如 敗 血 症 低 血 壓 脫 水 重 大 手 術 外 傷 嚴 重 的 代 謝 內 分 泌 和 電 解 質 障 礙 以 及 未 受 控 制 的 癲 癇 發 作 ), 必 須 暫 時 停 止 CRESTOR 的 治 療 極 少 數 報 告 指 出, 免 疫 介 導 的 壞 死 性 肌 病 (IMNM, 一 種 自 體 免 疫 性 肌 病 ) 與 使 用 statin 類 藥 物 有 關 IMNM 的 特 點 是 : 近 端 肌 肉 無 力 及 血 清 肌 氨 酸 激 酶 濃 度 上 升, 即 使 停 用 statin 類 藥 物 治 療 仍 然 存 在 ; 肌 肉 切 片 檢 查 顯 示 無 顯 著 炎 症 之 壞 死 性 肌 病 ; 使 用 免 疫 抑 制 劑 會 改 善 應 該 告 訴 患 者, 如 果 出 現 不 明 原 因 的 肌 肉 疼 痛 壓 痛 或 肌 肉 無 力, 尤 其 是 伴 有 全 身 不 適 或 發 燒 現 象, 或 者 肌 肉 徵 候 與 症 狀 在 停 用 CRESTOR 後 仍 然 存 在, 就 應 立 即 通 報 醫 師 5.2 肝 酵 素 異 常 和 監 測 使 用 本 品 可 能 引 起 病 人 肝 轉 氨 酶 的 持 續 升 高, 建 議 所 有 病 人 於 起 始 治 療 前 接 受 肝 功 能 檢 測, 並 告 知 病 人 於 治 療 時 應 注 意 是 否 出 現 肝 損 傷 之 症 狀, 包 括 疲 勞 食 慾 減 退 右 上 腹 不 適 尿 色 深 或 黃 疸 等 建 議 在 開 始 治 療 之 前, 及 在 開 始 治 療 和 每 次 調 高 劑 量 後 12 週 都 要 做 肝 功 能 檢 查, 此 後 還 要 定 期 監 測 ( 例 如 每 半 年 檢 查 一 次 ) 服 用 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑, 包 括 CRESTOR, 會 造 成 血 清 氨 基 轉 移 酵 素 [AST(SGOT) or ALT(SGPT)] 升 高, 在 大 多 數 病 例, 肝 功 能 指 數 上 升 是 短 暫 的 現 象, 繼 續 治 療 或 短 暫 中 斷 治 療 後 便 會 消 除 或 改 善 有 兩 個 出 現 黃 疸 的 病 例, 在 停 止 治 療 後 便 消 除, 但 還 不 能 確 定 其 與 CRESTOR 治 療 的 因 果 關 係 在 這 些 臨 床 試 驗 中, 沒 有 發 生 肝 衰 竭 或 不 可 逆 肝 病 之 病 例 在 安 慰 劑 對 照 試 驗 之 群 體 分 析 中, 在 服 用 CRESTOR 的 病 患 中, 有 1.1% 其 氨 基 轉 移 酵 素 超 過 正 常 值 上 限 (ULN) 之 3 倍 以 上, 而 服 用 安 慰 劑 者 有 0.5% 氨 基 轉 移 酵 素 血 清 濃 度 上 升 的 患 者 應 持 續 接 受 監 測, 直 到 其 恢 復 正 常 如 果 ALT 或 AST 持 續 超 過 UTN 之 3 倍 以 上, 則 建 議 降 低 CRESTOR 的 劑 量 或 停 藥 5

6 CRESTOR 應 慎 用 於 大 量 飲 酒 及 / 或 曾 經 罹 患 肝 病 的 患 者 ( 參 閱 臨 床 藥 理 學 (12.3) ) 有 活 動 性 肝 病 或 不 明 原 因 的 血 清 氨 基 轉 移 酵 素 持 續 升 高 之 患 者 禁 用 CRESTOR ( 參 閱 禁 忌 (4) ) 5.3 併 用 Coumarin 類 的 抗 凝 血 劑 當 和 抗 凝 血 劑 併 用 時, 應 該 特 別 注 意, 因 為 CRESTOR 會 延 長 coumarin 類 之 抗 凝 血 劑 使 用 患 者 之 國 際 標 準 凝 血 酶 元 時 間 比 (the prothrombin time/inr) 增 加 ; 同 時 接 受 coumarin 類 抗 凝 血 劑 和 CRESTOR 的 患 者, 開 始 CRESTOR 治 療 前 應 測 量 其 INR, 在 治 療 初 期 也 應 常 常 監 測 INR, 以 確 保 INR 沒 有 顯 著 的 改 變 ( 參 閱 藥 物 交 互 作 用 (7.4) ) 5.4 蛋 白 尿 和 血 尿 在 CRESTOR 的 臨 床 試 驗 計 畫 中, 曾 經 在 接 受 CRESTOR 治 療 的 患 者 觀 察 到 纖 維 素 試 紙 試 驗 陽 性 蛋 白 尿 (dipstick-positive proteinuria) 和 微 觀 血 尿 (microscopic hematuria) 比 起 較 低 的 CRESTOR 劑 量 或 對 照 之 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑, 這 種 情 況 較 常 發 生 在 服 用 CRESTOR 40 mg 的 患 者, 然 而 通 常 是 短 暫 現 象, 且 和 腎 功 能 惡 化 無 關 雖 然 這 個 發 現 的 臨 床 意 義 還 未 知, 對 於 在 例 行 尿 液 檢 查 中, 有 不 明 原 因 持 續 性 蛋 白 尿 及 / 或 血 尿 之 患 者, 應 該 要 考 慮 降 低 CRESTOR 的 劑 量 5.5 內 分 泌 效 應 醣 化 血 色 素 (HbA1c) 上 升 : 症 患 接 受 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 (statin 類 藥 品 ) 治 療 後, 曾 有 醣 化 血 紅 素 及 / 或 空 腹 血 漿 血 糖 值 上 升 的 情 況 使 用 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 ( 包 括 CRESTOR) 曾 有 HbA1c 和 空 腹 血 糖 值 增 加 的 報 告 ( 參 閱 不 良 反 應 (6.1) ) 雖 然 臨 床 研 究 已 證 實 CRESTOR 單 獨 使 用 不 會 降 低 血 漿 皮 質 醇 (cortisol) 基 礎 濃 度, 也 不 會 減 少 損 害 腎 上 腺 儲 量 (adrenal reserve); 但 當 CRESTOR 和 可 能 會 降 低 內 生 性 類 固 醇 荷 爾 蒙 濃 度 或 活 性 的 藥 品 併 用 時 ( 例 如 ketoconazole spironolactone cimetidine), 仍 需 謹 慎 小 心 5.6 可 逆 性 認 知 障 礙 曾 有 少 數 上 市 後 研 究 顯 示, 使 用 statin 類 藥 品 與 認 知 功 能 障 礙 ( 如 : 記 憶 力 減 退 健 忘 記 憶 障 礙 認 知 混 亂 等 ) 可 能 有 關 該 等 認 知 功 能 問 題 通 常 是 不 嚴 重 的, 且 於 停 藥 後 可 恢 復, 其 症 狀 發 生 及 緩 解 時 間 不 定 ( 症 狀 發 生 可 為 1 天 至 數 年, 症 狀 緩 解 時 間 中 位 數 為 3 週 ) 6. 不 良 反 應 下 列 嚴 重 不 良 反 應 會 在 仿 單 其 他 部 分 詳 細 討 論 : * 橫 紋 肌 溶 解 伴 隨 肌 球 蛋 白 尿 急 性 腎 衰 竭 及 肌 病 ( 包 括 肌 炎 )( 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.1) ) * 肝 臟 酵 素 異 常 ( 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.2) ) 在 有 5,394 個 病 人, 平 均 為 期 15 週 的 CRESTOR 的 對 照 臨 床 試 驗 資 料 ( 安 慰 劑 或 有 效 對 照 組 ) 中, 有 1.4% 的 病 人 因 為 不 良 反 應 而 中 斷 治 療 最 常 見 造 成 治 療 中 斷 6

7 的 不 良 反 應 有 : * 肌 肉 疼 痛 * 腹 痛 * 噁 心 在 CRESTOR 的 對 照 臨 床 試 驗 下 的 5,394 個 病 人 中, 最 常 通 報 的 不 良 反 應 ( 發 生 率 2%) 的 有 : * 頭 痛 * 肌 肉 疼 痛 * 腹 痛 * 衰 弱 無 力 * 噁 心 6.1 臨 床 試 驗 之 經 驗 因 為 臨 床 試 驗 之 間 狀 況 差 異 很 大, 在 臨 床 試 驗 中 觀 察 到 的 不 良 反 應 不 能 直 接 和 另 一 個 藥 在 其 臨 床 試 驗 中 的 發 生 率 來 比 較, 而 且 可 能 無 法 反 映 在 實 際 臨 床 上 的 發 生 率 在 安 慰 劑 對 照 臨 床 試 驗 中 有 2% 患 者 發 生 的 不 良 反 應, 以 及 大 於 安 慰 劑 組 的 不 良 反 應 列 於 表 2, 這 些 研 究 的 治 療 期 間 都 長 達 12 週 表 2 在 安 慰 劑 對 照 試 驗 中, 2% 服 用 CRESTOR 患 者 發 生 的 不 良 反 應 * 以 及 安 慰 劑 組 的 不 良 反 應 (% 病 人 ) 不 良 反 應 CRESTOR CRESTOR CRESTOR CRESTOR Total 安 慰 劑 5 mg 10 mg 20 mg 40 mg CRESTOR 5 mg - 40 N=382 N=291 N=283 N=64 N=106 mg N=744 頭 痛 噁 心 肌 肉 疼 痛 衰 弱 無 力 便 秘 * 不 良 反 應 是 使 用 COSTART 慣 用 術 語 其 他 在 臨 床 試 驗 中 通 報 之 不 良 反 應 為 腹 痛 頭 暈 過 敏 反 應 ( 包 括 皮 疹 搔 癢 蕁 麻 疹 和 血 管 性 水 腫 ) 胰 臟 炎 及 類 流 感 症 狀 下 列 異 常 之 生 化 檢 測 值 有 被 通 報 過 : 纖 維 素 試 紙 試 驗 陽 性 蛋 白 尿 和 顯 微 鏡 血 尿 ( 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.4) ); 肌 氨 酸 激 酶 升 高 氨 基 轉 移 酶 升 高 血 糖 升 高 麩 胺 酸 胜 肽 轉 移 酶 (glutamyl transpeptidase) 升 高 鹼 性 磷 酸 酶 (alkaline phosphatase) 升 高 膽 紅 素 (bilirubin) 升 高 及 甲 狀 腺 機 能 異 常 在 METEOR 研 究 裡, 有 981 個 參 加 者, 其 中 服 用 rosuvastatin 40mg(n=700) 或 安 慰 劑 (n=281) 的 人 在 平 均 1.7 年 的 服 用 期 間, 有 5.6% 服 用 CRESTOR 的 人 比 上 2.8% 服 用 安 慰 劑 的 人 因 為 藥 物 不 良 反 應 而 停 止 試 驗 最 常 見 造 成 試 驗 停 止 的 不 良 反 應 7

8 是 : 肌 肉 疼 痛 肝 臟 酵 素 上 升 頭 痛 和 噁 心 ( 參 閱 臨 床 試 驗 (14.7) ) 有 2% 患 者 發 生 的 不 良 反 應, 以 及 大 於 安 慰 劑 組 的 不 良 反 應 列 於 表 3 表 3 在 METEOR 試 驗 中, 2% 服 用 CRESTOR 患 者 發 生 的 不 良 反 應 * 以 及 安 慰 劑 的 不 良 反 應 (% 病 人 ) 不 良 反 應 CRESTOR 40 mg 安 慰 劑 N=700 N=281 肌 肉 疼 痛 關 節 痛 頭 痛 頭 暈 Blood CPK 腹 痛 ALT >3x ULN * 不 良 反 應 是 使 用 MedDRA 慣 用 術 語 常 被 紀 錄 為 異 常 檢 驗 值 CPK: creatine phosphokinase, ULN: upper limit of normal 在 JUPITER 研 究,17,802 名 受 試 者 接 受 rosuvastatin 20 mg(n=8901) 或 安 慰 劑 (n=8901) 治 療 平 均 2 年 不 管 治 療 因 果 關 係 為 何,rosuvastatin 治 療 組 病 人 因 不 良 反 應 停 用 研 究 藥 物 的 比 例 高 於 安 慰 劑 組, 分 別 是 6.6% 和 6.2% 肌 肉 疼 痛 是 最 常 導 致 停 止 治 療 的 不 良 反 應 在 JUPITER 研 究, 服 用 rosuvastatin 的 病 人 (2.8%) 通 報 糖 尿 病 的 頻 率 高 於 服 用 安 慰 劑 的 病 人 (2.3%) Rosuvastatin 治 療 組 的 平 均 HbA1c 值 明 顯 比 安 慰 劑 組 增 加 0.1% 試 驗 結 束 時,rosuvastatin 治 療 組 中 HbA1c > 6.5% 的 病 人 數 明 顯 高 於 安 慰 劑 組 ( 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.5) 及 臨 床 試 驗 (14.8) ) 有 2% 患 者 發 生 的 不 良 反 應, 以 及 大 於 安 慰 劑 組 的 不 良 反 應 列 於 表 4 表 4 在 JUPITER 試 驗 中, 服 用 CRESTOR 患 者 的 不 良 反 應 * 發 生 率 2% 且 高 於 服 用 安 慰 劑 者 (% 病 人 ) 8

9 不 良 反 應 CRESTOR 20 mg N=8901 安 慰 劑 N=8901 肌 肉 疼 痛 關 節 痛 便 秘 噁 心 * 治 療 期 間 出 現 的 不 良 反 應 是 使 用 MedDRA 慣 用 術 語 歲 小 兒 患 者 在 一 項 對 男 孩 和 月 經 來 潮 後 的 女 孩 所 做 的 對 照 臨 床 試 驗 中, 服 用 rosuvastatin 的 孩 童 比 服 用 安 慰 劑 的 孩 童 更 常 有 肌 酸 磷 酸 激 酶 (CK) 血 清 濃 度 升 高 >10 x ULN 的 現 象 接 受 rosuvastatin 治 療 的 130 名 孩 童 中 有 4 人 (3%,2 人 接 受 10 mg 治 療, 2 人 接 受 20 mg 治 療 ) CK 濃 度 > 10 x ULN, 而 服 用 安 慰 劑 的 46 名 孩 童 中 沒 有 一 人 有 此 現 象 ( 參 閱 臨 床 試 驗 (14.6) 和 特 殊 族 群 之 用 法 : 小 兒 使 用 (8.4) 6.3 上 市 後 不 良 反 應 經 驗 在 CRESTOR 核 准 上 市 後, 下 列 不 良 反 應 曾 被 報 告 過 : 關 節 痛 肝 炎 黃 疸 失 憶 血 小 板 減 少 症 抑 鬱 睡 眠 障 礙 ( 包 括 失 眠 和 作 惡 夢 ) 周 邊 神 經 病 變 男 性 女 乳 症 ; 因 為 這 些 反 應 是 來 自 於 一 群 不 確 定 數 量 的 群 體 之 自 發 性 報 告, 所 以 通 常 不 太 可 能 去 評 估 它 發 生 的 頻 率 或 者 去 建 立 它 和 藥 物 之 間 的 因 果 關 係 有 極 少 數 報 告 指 出, 免 疫 介 導 的 壞 死 性 肌 病 與 使 用 statin 類 藥 物 有 關 ( 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.1) ) 7. 藥 物 交 互 作 用 7.1 Cyclosporine Cyclosporine 會 使 rosuvastatin 的 暴 露 量 (AUC) 增 加 7 倍, 所 以 在 服 用 cyclosporine 的 病 人,CRESTOR 的 用 量 不 可 超 過 5mg 每 天 一 次 ( 參 閱 用 法 用 量 警 語 和 注 意 事 項 (5.1) 及 臨 床 藥 理 學 (12.3) ) 7.2 Gemfibrozil Gemfibrozil 顯 著 的 增 加 rosuvastatin 的 暴 露 量 由 於 觀 察 到 肌 病 / 橫 紋 肌 溶 解 的 風 險 增 加, 所 以 應 避 免 合 併 使 用 CRESTOR 和 gemfibrozil 如 果 要 併 用,CRESTOR 的 用 量 不 可 超 過 10mg 每 天 一 次 ( 參 閱 用 法 用 量 及 臨 床 藥 理 學 (12.3) ) 9

10 7.3 蛋 白 酶 抑 制 劑 Rosuvastatin 與 某 些 蛋 白 酶 抑 制 劑 與 ritonavir 的 組 合 併 用 對 rosuvastatin 全 身 暴 露 量 的 影 響 各 有 不 同 Lopinavir/ritonavir 及 atazanavir/ritonavir 這 兩 種 蛋 白 酶 抑 制 劑 組 合 會 使 rosuvastatin 的 暴 露 量 (AUC) 增 加 高 達 3 倍 ( 參 閱 表 4 臨 床 藥 理 學 (12.3) ); 與 這 些 組 合 併 用 時,CRESTOR 的 劑 量 不 可 超 過 10 mg 每 天 一 次 Tipranavir/ritonavir 或 fosamprenavir/ritonavir 的 組 合 對 rosuvastatin 暴 露 量 的 影 響 很 小, 甚 至 沒 有 影 響 當 rosuvastatin 和 蛋 白 酶 抑 制 劑 與 ritonavir 的 組 合 併 用 時 應 小 心 ( 參 閱 用 法 用 量 (2.5) 警 語 和 注 意 事 項 (5.1) 及 臨 床 藥 理 學 (12.3) ) 與 HIV 蛋 白 酶 抑 制 劑 boceprevir telaprevir 及 nefazodone 等 併 用 時 會 減 少 本 品 的 排 除, 增 加 發 生 肌 病 的 風 險 7.4 Coumarin 類 的 抗 凝 血 劑 CRESTOR 會 顯 著 的 增 加 正 在 服 用 coumarin 類 抗 凝 血 劑 病 人 之 INR, 所 以 在 同 時 使 用 CRESTOR 和 coumarin 類 抗 凝 血 劑 的 期 間 應 該 小 心 監 測 併 用 CRESTOR 和 coumarin 類 抗 凝 血 劑 的 病 人, 其 INR 應 該 在 服 用 CRESTOR 之 前 先 檢 測, 並 且 在 併 用 的 早 期, 應 適 度 且 頻 繁 的 去 測 量, 以 確 保 INR 沒 有 被 顯 著 的 改 變 ( 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.3) 及 臨 床 藥 理 學 (12.3) ) 7.5 Niacin 當 CRESTOR 和 niacin 的 血 脂 調 節 劑 量 ( 1 g/ 天 ) 合 併 使 用 時, 可 能 對 骨 骼 肌 的 風 險 會 增 加 ; 處 方 CRESTOR 時 應 小 心 ( 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.1) ) 7.6 Fenofibrate 當 CRESTOR 和 fenofibrate 併 用 時, 沒 有 發 現 個 別 藥 物 有 臨 床 顯 著 之 濃 度 時 間 曲 線 下 面 積 (AUC) 增 高 因 知 在 併 用 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 與 fenofibrates 的 治 療 過 程 中, 發 生 肌 病 的 風 險 會 增 加, 處 方 CRESTOR 和 fenofibrates 時 應 小 心 ( 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.1) 及 臨 床 藥 理 學 (12.3) ) 7.8 Fusidic Acid 尚 未 進 行 rosuvastatin 與 fusidic acid 交 互 作 用 的 研 究 如 同 其 他 statins 類 藥 物, 在 上 市 後 的 經 驗 裡, 同 時 使 用 rosuvastatin 和 fusidic acid 曾 有 發 生 肌 肉 相 關 事 件 的 報 告, 包 括 橫 紋 肌 溶 解 症 因 此, 不 建 議 同 時 使 用 rosuvastatin 及 fusidic acid; 如 果 可 行 的 話, 建 議 暫 時 停 止 rosuvastatin 治 療 ; 如 無 法 避 免 合 併 用 藥, 應 密 切 監 測 病 人 情 況 8. 特 殊 族 群 之 用 法 8.1 懷 孕 致 畸 胎 作 用 : 懷 孕 用 藥 分 級 X 級 CRESTOR 禁 用 於 懷 孕 或 可 能 懷 孕 的 婦 女, 在 正 常 的 懷 孕 過 程 中, 血 漿 中 的 膽 固 醇 和 三 酸 甘 油 酯 會 升 高, 而 膽 固 醇 的 產 物 對 胎 兒 的 成 長 是 必 須 的 動 脈 粥 狀 硬 化 是 一 個 慢 性 的 過 程, 而 在 懷 孕 時 中 斷 降 血 脂 藥 物 的 使 用, 應 該 對 原 發 性 高 脂 血 症 10

11 療 法 之 長 期 結 果 的 影 響 不 大 ( 參 閱 禁 忌 (4) ) 目 前 在 懷 孕 婦 女 中, 並 沒 有 足 夠 且 適 當 對 照 的 CRESTOR 臨 床 試 驗 鮮 少 有 報 告 指 出 在 子 宮 內 暴 露 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 會 造 成 胎 兒 先 天 異 常 在 一 個 回 顧 評 論 中, 前 瞻 追 蹤 約 100 位 使 用 其 他 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 的 懷 孕 婦 女 裡, 先 天 異 常 自 發 流 產 及 胎 兒 死 亡 / 死 胎 的 發 生 率 並 沒 有 超 過 一 般 大 眾 預 期 的 發 生 率 ; 但 是 這 個 研 究 只 能 排 除 比 背 景 發 生 率 高 3~4 倍 之 先 天 異 常 風 險, 其 中 89% 的 案 例 在 懷 孕 前 就 開 始 使 用 藥 物, 然 後 於 發 現 懷 孕 的 第 一 個 三 個 月 裡 停 止 用 藥 Rosuvastatin 會 通 過 兔 子 和 大 鼠 的 胎 盤 在 大 鼠 中, 使 用 等 同 於 人 類 治 療 劑 量 每 天 40mg CRESTOR 的 全 身 暴 露 量, 並 沒 有 致 畸 胎 作 用 在 人 類 劑 量 每 天 40mg 的 10~12 倍 劑 量 下, 仔 鼠 的 存 活 率 降 低 雌 仔 鼠 胎 兒 的 體 重 減 輕, 並 且 有 延 遲 骨 化 的 現 象 在 兔 子 中, 使 用 等 同 於 人 類 治 療 劑 量 每 天 40mg 的 CRESTOR 劑 量, 仔 兔 的 生 存 力 降 低 而 且 母 兔 的 死 亡 率 升 高 ( 參 閱 非 臨 床 毒 理 學 (13.2) ) 孕 婦 使 用 CRESTOR 可 能 會 對 胎 兒 造 成 傷 害 患 者 若 在 服 用 CRESTOR 期 間 懷 孕, 應 告 知 她 本 藥 對 胎 兒 的 潛 在 危 險, 以 及 在 懷 孕 期 間 繼 續 使 用 本 藥 並 無 已 知 的 臨 床 益 處 8.3 授 乳 婦 目 前 還 不 清 楚 rosuvastatin 是 否 會 分 泌 到 人 類 的 乳 汁 中, 但 是 這 類 藥 物 中 有 一 個 藥 物 會 有 小 部 份 進 入 乳 汁 在 大 鼠 中, 乳 汁 中 rosuvastatin 的 濃 度 是 血 漿 中 的 三 倍, 但 是 動 物 乳 汁 中 的 濃 度 可 能 無 法 正 確 的 反 映 人 類 乳 汁 中 的 濃 度 因 為 這 類 藥 物 中 的 另 一 個 藥 物 會 進 入 人 類 乳 汁 中, 而 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 有 可 能 會 造 成 吃 奶 嬰 兒 嚴 重 的 不 良 反 應, 應 該 建 議 欲 服 用 CRESTOR 的 婦 女 不 要 授 乳 ( 參 閱 禁 忌 (4) ) 8.4 小 兒 使 用 CRESTOR 用 於 患 有 異 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 的 歲 病 人 之 安 全 性 和 有 效 性 曾 在 一 項 12 週 治 療 期 接 續 40 週 開 放 標 識 的 對 照 臨 床 試 驗 做 過 評 估 接 受 CRESTOR 每 天 5 mg 10 mg 及 20 mg 治 療 的 病 人, 其 不 良 反 應 大 致 與 接 受 安 慰 劑 的 病 人 類 似 ( 參 閱 不 良 反 應 (6.2) ) 雖 然 不 是 所 有 在 成 人 辨 識 到 的 不 良 反 應 都 曾 見 於 孩 童 與 青 少 年 患 者 的 臨 床 試 驗, 這 些 為 成 人 加 註 的 警 語 及 注 意 事 項 在 兒 童 及 青 少 年 身 上 也 應 列 入 考 慮 在 小 兒 患 者 (10-17 歲 ),CRESTOR 對 生 長 體 重 BMI( 身 體 質 量 指 數 ), 或 性 成 熟 期 沒 有 可 察 覺 的 影 響 ( 參 閱 臨 床 研 究 (14.5) ) 青 春 期 少 女 使 用 CRESTOR 治 療 期 間 應 該 接 受 適 當 避 孕 方 法 的 輔 導 ( 參 閱 特 殊 族 群 之 用 法 (8.1) ) CRESTOR 未 在 包 含 青 春 期 前 的 患 者 或 未 滿 10 歲 的 患 者 的 對 照 臨 床 試 驗 做 過 研 究 大 於 20 mg 的 劑 量 未 在 小 兒 族 群 做 過 研 究 患 有 同 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 的 孩 童 和 青 少 年 的 使 用 經 驗 僅 限 於 8 位 (8 歲 以 上 ) 在 藥 物 動 力 學 的 研 究 中, 有 18 位 (9 個 男 孩,9 個 女 孩 ) 年 齡 10 到 17 歲 有 異 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 的 孩 童 接 受 單 劑 量 及 多 劑 量 口 服 之 CRESTOR 11

12 Rosuvastatin 的 最 高 血 漿 濃 度 (C max ) 和 AUC 的 值 和 在 成 人 投 予 相 同 劑 量 之 下 是 相 似 的 8.5 老 年 人 使 用 在 臨 床 試 驗 使 用 CRESTOR 的 10,275 名 患 者 中, 有 3,159 人 (31%) 是 65 歲 以 上, 698 人 (6.8%) 是 75 歲 以 上 老 人 在 這 些 族 群 和 其 他 比 較 年 輕 的 族 群 之 間, 沒 有 顯 著 的 安 全 性 及 有 效 性 的 差 異, 另 外 在 其 他 臨 床 報 告 經 驗 中, 老 年 人 和 年 輕 人 之 間 並 沒 有 可 辨 識 的 反 應 差 異, 但 是 不 能 排 除 某 些 高 齡 病 患 會 有 較 為 敏 感 的 反 應 老 年 病 患 對 肌 病 者 的 風 險 較 高, 所 以 應 該 小 心 使 用 CRESTOR ( 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.1), 臨 床 藥 理 學 (12.3) ) 8.6 腎 功 能 不 全 輕 至 中 度 腎 功 能 不 全 (CL cr 30 ml/min/1.73m 2 ) 不 會 影 響 rosuvastatin 的 暴 露 量 ; 但 重 度 腎 功 能 不 全 (CL cr <30 ml/min/1.73 m 2 ) 且 未 接 受 血 液 透 析 者,rosuvastatin 的 暴 露 量 會 增 加 達 臨 床 有 意 義 的 程 度 ; 有 重 度 腎 功 能 不 全 但 不 需 要 血 液 透 析 的 病 患, 必 須 調 整 CRESTOR 的 劑 量 ( 參 閱 用 法 用 量 警 語 和 注 意 事 項 (5.1) 及 臨 床 藥 理 學 (12.3) ) 8.7 肝 功 能 不 全 CRESTOR 禁 用 於 活 動 性 肝 病 患 ( 包 括 無 法 解 釋 之 持 續 性 的 氨 基 轉 移 酵 素 之 上 升 ); 慢 性 酒 精 性 肝 病 會 造 成 rosuvastatin 的 暴 露 量 增 加,CRESTOR 應 小 心 使 用 於 這 些 病 人 ( 參 閱 禁 忌 (4) 警 語 和 注 意 事 項 (5.2) 及 臨 床 藥 理 學 (12.3) ) 8.8 亞 洲 病 患 藥 動 學 研 究 顯 示 亞 洲 人 的 中 位 數 暴 露 量 大 約 比 白 種 人 對 照 組 高 出 2 倍, 在 亞 洲 病 患 中,CRESTOR 需 調 整 劑 量 ( 參 閱 用 法 用 量 及 臨 床 藥 理 學 (12.3) ) 10. 過 量 本 藥 過 量 沒 有 特 定 的 治 療 方 法, 必 須 依 照 患 者 的 症 狀 加 以 治 療, 必 要 時 可 使 用 支 持 性 療 法 血 液 透 析 不 會 顯 著 促 進 rosuvastatin 的 清 除 11. 成 分 描 述 CRESTOR (rosuvastatin calcium) 是 一 種 合 成 降 血 脂 劑,Rosuvastatin calcium 的 化 學 名 是 bis[(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl) amino] pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid] calcium salt, 結 構 式 如 下 : 12

13 F OH OH O N N N SO 2 Me O Ca 2+ 2 Rosuvastatin calcium 的 實 驗 式 為 (C 22 H 27 FN 3 O 6 S) 2 Ca, 分 子 量 為 , Rosuvastatin calcium 是 白 色 非 結 晶 粉 末, 略 溶 於 水 及 甲 醇, 微 溶 於 乙 醇 中 Rosuvastatin 是 親 水 性 化 合 物,pH 值 等 於 7.0 時, 正 辛 醇 - 水 (octanol/water) 分 配 係 數 是 0.13 CRESTOR 口 服 錠 含 有 5 10 或 20 mg 的 rosuvastatin, 以 及 下 列 非 活 性 成 分 : 每 個 錠 劑 含 有 微 晶 性 纖 維 素 單 水 乳 糖 磷 酸 鈣 (tribasic calcium phosphate) crospovidone 硬 脂 酸 鎂 羥 丙 甲 纖 維 素 (hypromellose) 三 醋 酸 甘 油 酯 (triacetin) 二 氧 化 鈦 黃 色 氧 化 亞 鐵 紅 色 氧 化 亞 鐵 12. 臨 床 藥 理 學 12.1 作 用 機 轉 CRESTOR 是 HMG-CoA 還 原 酶 的 選 擇 性 競 爭 抑 制 劑 ; 這 個 還 原 酶 是 使 3-hydroxy-3- methylglutaryl coenzyme A 轉 變 為 mevalonate 的 速 率 決 定 酵 素, 而 mevalonate 乃 是 膽 固 醇 的 前 驅 物 動 物 活 體 研 究 與 在 培 養 動 物 及 人 類 細 胞 進 行 研 究 的 體 外 試 驗 顯 示,rosuvastatin 被 擷 取 進 入 肝 臟 的 比 率 很 高, 對 肝 臟 的 作 用 也 有 選 擇 性, 而 肝 臟 是 它 降 低 膽 固 醇 的 目 標 器 官 體 內 和 體 外 研 究 顯 示,rosuvastatin 在 兩 方 面 產 生 它 降 低 血 脂 的 效 果 第 一, 增 加 肝 細 胞 表 面 的 低 密 度 脂 蛋 白 受 體 數 目, 促 進 低 密 度 脂 蛋 白 的 擷 取 及 分 解 代 謝 第 二, 抑 制 極 低 密 度 脂 蛋 白 在 肝 臟 的 合 成, 進 而 減 少 極 低 密 度 脂 蛋 白 和 低 密 度 脂 蛋 白 粒 子 的 總 數 12.3 藥 物 動 力 學 吸 收 : 在 人 體 進 行 的 臨 床 藥 理 學 研 究 顯 示, 口 服 給 藥 後 約 3-5 小 時 可 達 rosuvastatin 的 最 高 血 漿 濃 度 CRESTOR 的 C max 和 AUC 大 致 與 其 劑 量 成 正 比 CRESTOR 的 絕 對 生 體 可 用 率 約 為 20% CRESTOR 與 食 物 併 服 並 不 無 影 響 rosuvastatin 的 AUC Rosuvastatin 的 血 漿 濃 度 不 會 因 為 在 早 上 或 晚 上 投 藥 而 有 差 別 13

14 分 布 :Rosuvastatin 的 平 均 分 佈 體 積 約 為 134 公 升, 有 88% 的 rosuvastatin 會 與 血 漿 蛋 白 質 結 合, 主 要 是 與 白 蛋 白 (albumin) 結 合 這 種 結 合 是 可 逆 的, 且 與 血 漿 濃 度 無 關 代 謝 :Rosuvastatin 的 代 謝 有 限, 以 放 射 線 標 記 的 投 與 劑 量 中 約 有 10% 是 以 代 謝 產 物 的 形 式 回 收 主 要 代 謝 產 物 為 N-desmethyl rosuvastatin, 主 要 是 經 由 細 胞 色 素 P450 2C9 代 謝 產 生 的, 體 外 試 驗 證 明 N-desmethyl rosuvastatin 對 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 活 性 大 概 是 rosuvastatin 的 1/6 ~ 1/2 總 體 而 言, 抑 制 血 漿 HMG-CoA 還 原 酶 的 活 性 約 有 90% 以 上 是 來 自 於 rosuvastatin 排 泄 : 口 服 投 藥 後,rosuvastatin 及 其 代 謝 產 物 主 要 由 糞 便 排 出 (90%) Rosuvastatin 的 血 漿 排 除 半 衰 期 約 為 19 小 時 投 與 靜 脈 注 射 劑 量 後, 全 身 清 除 率 約 有 28% 經 由 腎 臟 排 除,72% 經 由 肝 臟 排 除 特 殊 族 群 : 種 族 : 一 項 族 群 藥 動 學 分 析 顯 示, 在 白 種 人 拉 丁 裔 美 國 人 及 黑 人 或 非 裔 加 勒 比 海 人 等 族 群 之 間, 藥 動 學 並 沒 有 臨 床 相 關 的 差 異 然 而, 藥 動 學 研 究 ( 包 括 一 項 在 美 國 進 行 的 研 究 ) 顯 示, 亞 洲 人 的 中 位 數 暴 露 量 (AUC 和 C max ) 大 概 都 比 白 種 人 對 照 組 高 出 2 倍 性 別 : 男 女 之 rosuvastatin 的 血 漿 濃 度 沒 有 差 異 老 年 人 : 在 非 老 年 人 和 老 年 人 ( 65 歲 ) 之 間,rosuvastatin 的 血 漿 濃 度 沒 有 差 別 腎 功 能 不 全 : 輕 至 中 度 腎 功 能 不 全 (CL cr 30 ml/min/1.73m 2 ) 對 rosuvastatin 的 血 漿 濃 度 沒 有 影 響 ; 但 重 度 腎 功 能 不 全 (CL cr <30 ml/min/1.73 m 2 ) 且 未 接 受 血 液 透 析 受 試 者, 其 rosuvastatin 的 血 漿 濃 度 比 健 康 的 志 願 者 (CL cr >80 ml/min/1.73m 2 ) 高 出 3 倍, 達 到 有 臨 床 意 義 的 程 度 血 液 透 析 : 長 期 接 受 血 液 透 析 的 患 者, 其 rosuvastatin 穩 定 狀 態 血 漿 濃 度 (steady-state plasma concentration) 約 比 腎 功 能 正 常 的 健 康 志 願 者 高 出 約 50% 肝 功 能 不 全 : 在 慢 性 酒 精 性 肝 病 患 者,rosuvastatin 的 血 漿 濃 度 呈 現 適 度 升 高 ; 在 Child-Pugh A 級 患 者, 其 C max 和 AUC 分 別 比 肝 功 能 正 常 的 患 者 高 出 60% 和 5%; 在 Child-Pugh B 級 患 者, 其 C max 和 AUC 分 別 比 肝 功 能 正 常 的 患 者 高 出 100% 和 21% 藥 物 交 互 作 用 Rosuvastatin 藉 由 細 胞 色 素 P450 3A4 代 謝 來 清 除 並 沒 有 達 到 一 個 具 臨 床 意 義 的 程 度 Rosuvastatin 是 某 些 轉 運 蛋 白 的 受 質, 包 括 肝 臟 擷 取 的 轉 運 蛋 白 有 機 陰 離 子 轉 運 蛋 白 1B1(OATP1B1) 和 排 出 轉 運 蛋 白 乳 癌 抗 拒 蛋 白 (BCRP) CRESTOR 與 這 些 轉 運 蛋 白 的 抑 制 劑 ( 如 cyclosporine, 某 些 HIV 蛋 白 酶 抑 制 劑 ) 同 時 服 用 14

15 可 能 會 導 致 rosuvastatin 的 血 漿 濃 度 升 高, 增 加 肌 病 的 風 險 ( 參 閱 用 法 用 量 ) 表 5 合 併 投 予 之 藥 物 對 Rosuvastatin 之 全 身 暴 露 量 的 效 果 合 併 投 予 之 藥 物 與 給 藥 方 式 Rosuvastatin 劑 量 (mg) * ** AUC 的 改 變 ** C max 的 改 變 Cyclosporine stable dose required (75 mg 200 mg BID) 10 mg QD for 10 days 7.1-fold 11-fold Atazanavir/ritonavir combination 300 mg/100 mg QD for 8 days Lopinavir/ritonavir combination 400 mg/100 mg BID for 17 days Clopidogrel 300 mg loading, followed by 75 mg at 24 hours 10 mg 3.1-fold 7-fold 20 mg QD for 7 days 2.1-fold 5-fold 20 mg 2-fold 2-fold Gemfibrozil 600 mg BID for 7 days 80 mg 1.9-fold 2.2-fold Eltrombopag 75 mg QD, 5 days 10 mg 1.6-fold 2-fold Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 days Tipranavir/ritonavir combination 500 mg/200mg BID for 11 days 10 mg QD for 7 days 1.5-fold 2.4-fold 10 mg 26% 2-fold Dronedarone 400 mg BID 10 mg 1.4-fold Itraconazole 200 mg QD, 5 days Ezetimibe 10 mg QD, 14 days Fosamprenavir/ritonavir 700 mg/100 mg BID for 7 days 10 mg or 80 mg 10 mg QD for 14 days 39% 28% 1.2-fold 36% 15% 10 mg 8% 45% Fenofibrate 67 mg TID for 7 days 10 mg 21% Rifampicin 450 mg QD, 7 days 20 mg Aluminum & magnesium hydroxide combination antacid Administered simultaneously( 同 時 投 予 ) Administered 2 hours apart( 間 隔 2 小 時 後 投 予 ) 40 mg 40 mg 54% 22% 50% 16% Ketoconazole 200 mg BID for 7 days 80 mg 2% 5% Fluconazole 200 mg QD for 11 days 80 mg 14% 9% Erythromycin 500 mg QID for 7 days 80 mg 20% 31% * 單 一 劑 量, 除 非 特 別 註 明 ** 平 均 比 值 ( 含 / 不 含 併 用 藥 物, 無 變 化 = 1-fold) 或 % 變 化 ( 含 / 不 含 併 用 藥 物, 無 變 化 = 0%); 和 兩 種 符 號 分 別 代 表 暴 露 量 增 加 及 減 少 15

16 具 臨 床 意 義 ( 參 閱 用 法 用 量 (2) 和 警 語 和 注 意 事 項 (5) ) 表 6 Rosuvastatin 對 所 併 用 之 另 一 藥 物 的 全 身 暴 露 量 的 效 果 Rosuvastatin 給 藥 方 式 併 用 的 藥 物 名 稱 和 劑 量 AUC 的 改 變 C max 的 改 變 40 mg QD for 10 days Warfarin* 25 mg single R-Warfarin 4% R-Warfarin 1% dose S-Warfarin 6% S-Warfarin 0% 40 mg QD for 12 days Digoxin 0.5 mg single dose 4% 4% 40 mg QD for 28 days Oral Contraceptive (ethinyl estradiol mg & norgestrel 0.180, and mg) QD for 21 Days EE = ethinyl estradiol, NG = norgestrel * 臨 床 有 意 義 之 藥 效 學 效 果 ( 參 閱 警 語 和 注 意 事 項 (5.3) ) EE 26% NG 34% EE 25% NG 23% 12.5 藥 物 基 因 體 學 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 ( 包 括 rosuvastatin) 的 動 向, 涉 及 OATP1B1 和 其 他 轉 運 蛋 白 曾 有 報 告 指 出, 在 非 常 小 的 患 者 群 (n =3 5) 中, 有 較 高 的 rosuvastatin 血 中 濃 度, 這 些 患 者 複 製 OATP1B1(SLCO1B1 521T>C) 的 基 因 有 2 個 功 能 減 小 的 對 偶 基 因 (alleles) 這 個 基 因 型 ( 即 SLCO1B1 521 C/C) 在 大 多 數 種 族 / 民 族 群 體 的 頻 率 一 般 低 於 5% 這 種 多 型 性 對 rosuvastatin 的 療 效 和 / 或 安 全 性 的 影 響 尚 未 確 立 應 該 根 據 患 者 的 反 應 和 耐 受 性 調 整 劑 量 13. 非 臨 床 毒 理 學 13.1 致 癌 性 致 突 變 性 及 損 害 生 育 力 一 項 在 大 鼠 進 行 的 104 週 致 癌 性 研 究 以 胃 管 經 口 餵 食 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 或 80 mg 結 果 發 現 雌 鼠 在 每 天 每 公 斤 80 mg 的 劑 量 下 ( 根 據 AUC, 全 身 暴 露 量 為 人 類 服 用 每 天 40 mg 暴 露 量 的 20 倍 ), 子 宮 基 質 息 肉 的 發 生 率 明 顯 增 加 ; 在 較 低 劑 量 下 並 無 息 肉 發 生 率 增 加 的 現 象 一 項 在 小 鼠 進 行 的 107 週 致 癌 性 研 究 以 胃 管 經 口 餵 食 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 或 200 mg, 結 果 發 現 在 每 天 每 公 斤 200 mg 的 劑 量 下 ( 根 據 AUC, 全 身 暴 露 量 為 人 類 每 天 40 mg 的 20 倍 ), 肝 臟 腺 瘤 / 癌 症 的 發 生 率 增 加 ; 但 在 較 低 劑 量 下 並 無 肝 細 胞 腫 瘤 發 生 率 增 加 的 現 象 在 以 傷 寒 桿 菌 (Salmonella typhimurium) 及 大 腸 桿 菌 (Escherichia coli) 進 行 的 Ames 試 驗 小 鼠 淋 巴 瘤 試 驗 (the mouse lymphoma assay) 及 中 國 倉 鼠 肺 細 胞 的 染 色 體 畸 變 試 驗 (the chromosomal aberration assay) 中,rosuvastatin 無 論 是 否 經 過 代 謝 活 16

17 化, 都 不 會 引 發 突 變 或 染 色 體 分 裂 ;Rosuvastatin 在 小 鼠 活 體 微 核 試 驗 (in vivo mouse micronucleus test) 中 呈 陰 性 在 大 鼠 生 育 力 研 究 中, 以 胃 管 經 口 餵 食 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 mg, 雄 大 鼠 從 交 配 前 9 週 到 交 配 期 接 受 rosuvastatin, 雌 大 鼠 從 交 配 前 2 週 交 配 期 一 直 到 懷 孕 期 第 7 天 接 受 rosuvastatin; 在 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 50 mg 的 劑 量 下 ( 根 據 AUC 比 較, 全 身 暴 露 量 高 達 人 類 服 用 每 天 40 mg 暴 露 量 的 10 倍 ), 並 未 觀 察 到 對 生 育 力 的 不 良 影 響 在 接 受 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 30 mg 達 一 個 月 的 狗 身 上, 觀 察 到 睪 丸 有 精 子 巨 細 胞 (spermatidic giant cells) 在 接 受 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 30 mg 達 六 個 月 的 猴 子 身 上, 除 了 細 精 管 上 皮 形 成 空 泡 之 外, 也 觀 察 到 精 子 巨 細 胞 根 據 體 表 面 積 的 比 較, 在 狗 和 猴 子 的 暴 露 量 分 別 是 人 類 服 用 每 天 40 mg 暴 露 量 的 20 倍 和 10 倍 ; 在 其 他 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 也 見 到 類 似 的 情 形 13.2 動 物 毒 理 學 及 / 或 藥 理 學 胚 胎 - 胎 兒 的 成 長 Rosuvastatin 會 通 過 胎 盤, 對 懷 孕 16 天 的 大 鼠 以 胃 管 經 口 餵 食 rosuvastatin 每 公 斤 25 mg 的 單 一 劑 量 後, 胎 兒 組 織 和 羊 水 的 rosuvastatin 濃 度 分 別 是 母 體 血 漿 濃 度 的 3% 和 20% 對 懷 孕 18 天 的 兔 子 以 胃 管 經 口 餵 食 rosuvastatin 每 公 斤 1 mg 的 單 一 劑 量 後, 觀 察 到 較 高 的 胎 兒 組 織 分 佈 ( 母 體 血 漿 濃 度 的 25%) 對 雌 大 鼠 在 交 配 前 直 到 交 配 後 第 7 天 以 胃 管 經 口 餵 食 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 mg 結 果 接 受 高 劑 量 的 雌 大 鼠 ( 根 據 AUC 比 較, 全 身 暴 露 量 是 人 類 服 用 每 天 40 mg 暴 露 量 的 10 倍 ), 胎 兒 有 體 重 減 輕 ( 雌 仔 鼠 ) 及 延 遲 骨 化 的 現 象 一 項 研 究 從 大 鼠 懷 孕 期 第 7 天 直 到 授 乳 期 第 21 天 ( 斷 奶 ) 以 胃 管 經 口 餵 食 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 mg 每 天 每 公 斤 50 mg 治 療 組 ( 根 據 體 表 面 積 比 較, 全 身 暴 露 量 人 類 服 用 每 天 40 mg 暴 露 量 的 12 倍 ) 的 仔 鼠 存 活 率 降 低 從 兔 子 懷 孕 期 第 6 天 直 到 授 乳 期 第 18 天 ( 斷 奶 ) 以 胃 管 經 口 餵 食 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 mg ( 根 據 體 表 面 積 比 較, 全 身 暴 露 量 等 於 人 類 服 用 每 天 40 mg 的 暴 露 量 ), 結 果 觀 察 到 胎 兒 生 存 能 力 減 弱 及 母 體 死 亡 對 大 鼠 投 與 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 25 mg 的 劑 量 不 會 形 成 畸 胎, 對 兔 子 投 與 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 3 mg 的 劑 量 也 不 會 形 成 畸 胎 ( 根 據 AUC 或 體 表 面 積 比 較, 全 身 暴 露 量 分 別 等 於 人 類 服 用 每 天 40 mg 的 暴 露 量 ) 中 樞 神 經 系 統 毒 性 在 曾 接 受 其 他 幾 種 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 處 置 的 狗 身 上, 觀 察 到 中 樞 神 經 系 統 血 管 病 灶, 其 特 徵 是 血 管 周 圍 出 血 水 腫 及 單 核 細 胞 浸 潤 血 管 周 圍 間 隙 一 種 化 學 結 構 類 似 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 的 藥, 曾 在 血 漿 濃 度 高 於 人 類 服 用 最 高 建 議 劑 量 的 平 均 藥 品 濃 度 30 倍 的 劑 量 下, 以 一 種 與 劑 量 相 關 的 方 式, 使 臨 床 狀 況 正 常 的 狗 發 生 視 神 經 變 性 ( 視 網 膜 膝 狀 體 纖 維 瓦 勒 氏 變 性 [Wallerian degeneration of retinogeniculate fibers]) 在 一 隻 以 胃 管 經 口 餵 食 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 90 mg( 根 據 AUC 比 較, 全 身 暴 露 量 是 人 類 服 用 每 天 40 mg 暴 露 量 的 100 倍 ), 第 24 天 於 垂 死 時 處 死 的 母 狗 觀 察 到 脈 絡 叢 (choroid plexus) 組 織 間 隙 水 腫 出 血 及 局 部 壞 17

18 死 在 以 胃 管 經 口 餵 食 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 6 mg( 根 據 AUC 比 較, 全 身 暴 露 量 是 人 類 服 用 每 天 40 mg 暴 露 量 的 20 倍 ) 52 週 的 狗 有 觀 察 到 角 膜 混 濁 在 以 胃 管 經 口 餵 食 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 30 mg( 根 據 AUC 比 較, 全 身 暴 露 量 是 人 類 服 用 每 天 40 mg 暴 露 量 的 60 倍 ) 12 週 的 狗 觀 察 到 白 內 障 在 以 胃 管 經 口 餵 食 rosuvastatin 每 天 每 公 斤 90 mg( 根 據 AUC, 全 身 暴 露 量 是 人 類 服 用 每 天 40 mg 暴 露 量 的 100 倍 ) 治 療 4 週 的 狗 觀 察 到 視 網 膜 發 育 不 全 和 視 網 膜 喪 失 以 每 天 每 公 斤 30 mg 的 劑 量 ( 根 據 AUC 比 較, 全 身 暴 露 量 人 類 服 用 每 天 40 mg 暴 露 量 的 60 倍 ) 治 療 長 達 一 年 後, 視 網 膜 未 出 現 異 狀 14. 臨 床 試 驗 14.1 高 脂 血 症 與 混 合 型 高 脂 血 症 CRESTOR 可 降 低 高 脂 血 症 及 混 合 型 高 脂 血 症 患 者 的 總 膽 固 醇 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 脂 蛋 白 元 B 非 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 及 三 酸 甘 油 酯, 並 增 加 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 劑 量 範 圍 研 究 : 一 項 對 高 脂 血 症 患 者 進 行 的 多 中 心 雙 盲 安 慰 劑 對 照 劑 量 反 應 研 究 顯 示, CRESTOR 以 每 天 一 次 的 方 式 投 與 6 週, 在 劑 量 範 圍 內 皆 可 顯 著 降 低 總 膽 固 醇 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 非 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 及 脂 蛋 白 元 B ( 表 7) 表 7. CRESTOR 用 於 高 脂 血 症 患 者 的 劑 量 反 應 ( 第 6 週 時 校 正 後 相 較 於 基 期 的 平 均 百 分 比 變 化 ) 低 密 度 脂 蛋 非 高 密 度 脂 高 密 度 脂 蛋 劑 量 人 數 總 膽 固 醇 白 膽 固 醇 蛋 白 膽 固 醇 脂 蛋 白 元 B 三 酸 甘 油 酯 白 膽 固 醇 安 慰 劑 有 效 藥 品 對 照 研 究 : 一 項 多 中 心 開 放 性 劑 量 反 應 研 究, 在 2240 名 高 脂 血 症 或 混 合 型 高 脂 血 症 患 者 中, 比 較 CRESTOR 與 atorvastatin simvastatin pravastatin 等 HMG-CoA 還 原 酶 抑 制 劑 的 效 果 隨 機 分 配 後, 患 者 接 受 CRESTOR atorvastatin simvastatin 或 pravastatin 每 天 一 次 治 療 6 週 ( 圖 1 與 表 8) 圖 1. 第 6 週 時 CRESTOR Atorvastatin Simvastatin 及 Pravastatin 劑 量 在 高 脂 血 症 或 混 合 型 高 脂 血 症 患 者 中 造 成 的 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 百 分 比 變 化 18

19 盒 狀 圖 代 表 第 25 第 50 和 第 75 百 分 位 數, 鬚 代 表 第 10 和 第 90 百 分 位 數 平 均 基 期 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 濃 度 :189 mg/dl 表 8. 各 治 療 組 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 從 基 期 至 第 6 週 的 百 分 比 變 化 (LS means * ) ( 每 組 樣 本 數 範 圍 : 人 ) 治 療 每 日 劑 量 治 療 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg CRESTOR -46* Atorvastatin Simvastatin Pravastatin * 對 應 的 標 準 誤 約 1.00 CRESTOR 10 mg 降 低 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 的 效 果 明 顯 大 於 atorvastatin 10 mg;pravastatin 10 mg 20 mg 40 mg;simvastatin 10 mg 20 mg 40 mg (p<0.002) CRESTOR 20 mg 降 低 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 的 效 果 明 顯 大 於 atorvastatin 20 mg 40 mg; pravastatin 20 mg 40 mg;simvastatin 20 mg 40 mg 80 mg (p<0.002) CRESTOR 40 mg 降 低 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 的 效 果 明 顯 大 於 atorvastatin 40 mg;pravastatin 40 mg;simvastatin 40 mg 80 mg (p<0.002) 14.2 異 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 有 效 藥 品 對 照 研 究 : 在 一 項 對 異 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 患 者 ( 基 期 平 均 低 密 度 脂 蛋 白 濃 度 為 291) 進 行 的 研 究 中, 患 者 隨 機 接 受 CRESTOR 20 mg 或 atorvastatin 20 mg 治 療 以 6 週 的 間 隔 增 加 劑 量 兩 組 在 各 劑 量 時 其 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 都 顯 著 降 低 ( 表 9) 表 9. 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 相 較 於 基 期 的 平 均 百 分 比 變 化 CRESTOR (n=435) LS Means * (95% CI) Atorvastatin (n=187) LS Means (95% CI) 第 6 週 20 mg -47% (-49%, -46%) -38% (-40%, -36%) 19

20 第 12 週 40 mg -55% (-57%, -54%) -47% (-49%, -45%) 第 18 週 80 mg NA -52% (-54%, -50%) *LS Means 是 以 基 期 低 密 度 脂 蛋 白 校 正 後 的 最 小 均 方 值 14.3 高 三 酸 甘 油 酯 血 症 劑 量 - 反 應 研 究 : 一 項 對 基 期 三 酸 甘 油 酯 濃 度 為 mg/dl 的 患 者 進 行 的 雙 盲 安 慰 劑 對 照 劑 量 反 應 研 究 顯 示,CRESTOR 每 天 一 次 (5-40 mg) 投 與 6 週 可 顯 著 降 低 血 清 三 酸 甘 油 酯 濃 度 ( 表 10) 表 10. CRESTOR 用 於 原 發 性 高 三 酸 甘 油 酯 血 症 患 者 6 週 之 劑 量 反 應 相 較 於 基 期 的 中 位 數 ( 最 小 值, 最 大 值 ) 百 分 比 變 化 劑 量 安 慰 劑 CRESTOR 5 mg N=25 CRESTOR 10 mg N=23 CRESTOR 20 mg N=27 CRESTOR 40 mg N=25 N=26 三 酸 甘 油 酯 1 (-40, 72) -21 (-58, 38) -37 (-65, 5) -37 (-72, 11) -43 (-80, -7) 非 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 2 (-13, 19) -29 (-43, -8) -49 (-59, -20) -43 (-74, -12) -51 (-62, -6) 極 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 2 (-36, 53) -25 (-62, 49) -48 (-72, 14) -49 (-83, 20) -56 (-83, 10) 總 膽 固 醇 1 (-13, 17) -24 (-40, -4) -40 (-51, -14) -34 (-61, -11) -40 (-51, -4) 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 5 (-30, 52) -28 (-71, 2) -45 (-59, 7) -31 (-66, 34) -43 (-61, -3) 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 -3 (-25, 18) 3 (-38, 33) 8 (-8, 24) 22 (-5, 50) 17 (-14, 63) 14.4 原 發 性 β 血 脂 蛋 白 異 常 (III 型 高 乳 糜 粒 血 症 ) 在 一 項 隨 機 多 中 心 雙 盲 交 叉 試 驗,32 名 患 有 原 發 性 β 血 脂 蛋 白 異 常 (III 型 高 脂 蛋 白 血 症 ) 的 病 人 (27 人 有 ε2/ε2,4 人 有 脂 蛋 白 元 E 基 因 突 變 [Arg145Cys]) 進 入 6 週 的 飲 食 導 入 期, 接 受 NCEP 治 療 式 生 活 方 式 改 變 (TLC) 飲 食 在 飲 食 導 入 期 之 後, 病 人 隨 機 接 受 6 週 的 系 列 治 療 連 同 TLC 飲 食 控 制 :rosuvastatin 10 mg 隨 後 rosuvastatin 20 mg 或 rosuvastatin 20 mg 隨 後 rosuvastatin 10 mg CRESTOR 降 低 非 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 ( 主 要 終 點 ) 和 循 環 中 殘 粒 脂 蛋 白 的 濃 度 結 果 顯 示 於 下 表 表 11. 原 發 性 β 血 脂 蛋 白 異 常 (III 型 高 乳 糜 粒 血 症 ) 患 者 使 用 Rosuvastatin 10mg 及 20 mg 6 週 後 對 血 脂 的 效 果, 相 較 於 基 期 的 中 位 數 百 分 比 變 化 (95% CI) (N=32) 基 期 中 位 數 相 較 於 基 期 的 中 位 數 百 相 較 於 基 期 的 中 位 數 百 (mg/dl) 分 比 變 化 (95% CI) CRESTOR 10 mg 分 比 變 化 (95% CI) CRESTOR 20 mg 總 膽 固 醇 (-46.9,-37.5) (-51.6,-42.8) 三 酸 甘 油 酯

21 (-44.9, -33.6) (-52.5, -33.1) 非 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (-56.7, -45.6) 極 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 中 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (-53.7, -39.4) 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (-59.1, -47.3) 高 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 (1.9, 12.3) 脂 蛋 白 殘 粒 膽 固 醇 (RLP-C) (-67.1, -49.0) 脂 蛋 白 元 E (Apo E) (-46.3, -33.3) (-61.4, -48.5) (-67.7, -43.7) (-59.4, -52.1) 11.2 (8.3, 20.5) (-74.0, -56.6) (-47.1, -35.6) 14.5 同 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 劑 量 調 整 的 研 究 : 一 項 開 放 性 強 迫 測 試 劑 量 試 驗, 以 6 週 的 時 間 間 隔, 評 估 40 名 同 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 患 者 (n=40,8-63 歲 ) 對 CRESTOR mg 的 反 應 整 個 群 體 的 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 平 均 比 基 期 值 降 低 22% 大 約 三 分 之 一 患 者 在 劑 量 從 20 mg 提 高 到 40 mg 以 後, 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 進 一 步 降 低 了 6% 以 上 在 27 名 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 至 少 降 低 15% 的 患 者 中, 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 平 均 降 低 了 30%( 中 位 數 降 低 28%) 在 13 名 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 降 低 <15% 的 患 者 當 中, 有 3 人 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 不 變 或 升 高 而 在 5 名 沒 有 低 密 度 脂 蛋 白 受 體 的 患 者 中, 有 3 人 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 降 低 15% 以 上 14.6 患 有 異 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 的 小 兒 患 者 在 一 項 為 期 12 週 的 雙 盲 隨 機 多 中 心 安 慰 劑 對 照 試 驗 中,176 名 患 有 異 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 的 孩 童 和 青 少 年 (97 名 男 孩 與 79 名 女 孩 ) 被 隨 機 分 配 接 受 每 天 5 10 或 20 mg 的 rosuvastatin 或 安 慰 劑 治 療 患 者 年 齡 是 歲 ( 年 齡 中 位 數 13 歲 ), 約 有 30% 病 人 是 歲, 各 約 有 17% 18% 40% 及 25% 病 人 的 Tanner 分 期 是 II III IV 及 V 期 女 孩 至 少 已 月 經 來 潮 一 年 基 期 平 均 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 濃 度 為 233 mg/dl ( 範 圍 : ) 在 12 週 雙 盲 期 之 後 的 40 週 開 放 標 識 劑 量 調 整 期 間, 所 有 的 患 者 (n=173) 接 受 每 天 5 mg 10 mg 或 20 mg 的 rosuvastatin 與 安 慰 劑 相 比, 各 種 劑 量 的 rosuvastatin 顯 著 降 低 了 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 ( 主 要 療 效 指 標 ) 總 膽 固 醇 及 脂 蛋 白 元 B 的 濃 度 結 果 列 於 表 12 表 12 Rosuvastatin 對 患 有 異 型 接 合 子 家 族 型 高 膽 固 醇 血 症 的 歲 小 兒 患 者 的 降 血 脂 效 果 ( 從 基 期 至 第 12 週 的 最 小 平 方 百 分 比 變 化 ) 劑 量 (mg) N 低 密 度 脂 蛋 高 密 度 脂 蛋 白 總 膽 固 醇 三 酸 甘 脂 蛋 白 元 21

22 白 膽 固 醇 膽 固 醇 油 酯 B 安 慰 劑 46-1% +7% 0% -7% -2% % +4% b -30% -13% b -32% % +11% b -34% -15% b -38% % +9% b -39% -16% b -41% a b 中 位 數 百 分 比 變 化 與 安 慰 劑 的 差 異 不 具 統 計 意 義 在 12 週 雙 盲 治 療 期 結 束 時, 達 到 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 低 於 110 mg/dl (2.8 mmol/l) 目 標 的 病 人 百 分 比 為 : 安 慰 劑 0%,rosuvastatin 5 mg 12%,rosuvastatin 10 mg 41%,rosuvastatin 20 mg 41% 就 40 週 開 放 標 識 治 療 期 而 言,71% 病 人 的 劑 量 調 高 至 20 mg 的 最 大 劑 量,41% 病 人 達 成 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇 低 於 110 mg/dl 的 目 標 自 童 年 啟 用 rosuvastatin 以 降 低 成 年 期 致 病 率 和 死 亡 率 的 長 期 療 效 尚 未 確 立 14.7 METERO study 之 結 果 在 血 管 內 膜 中 層 厚 度 (Intima Media Thickness) 測 量 效 果 : 在 一 個 評 估 CRESTOR 40mg 的 研 究 (METEOR) 中, 在 有 升 高 之 低 密 度 脂 蛋 白 膽 固 醇, 低 風 險 之 症 狀 性 冠 狀 動 脈 疾 病 (Framingham risk<10% over ten years) 而 且 是 無 臨 床 症 狀 之 動 脈 粥 狀 硬 化 的 病 人 身 上,CRESTOR 在 頸 動 脈 粥 狀 硬 化 的 治 療 效 果 以 B-mode 超 音 波 攝 影 (ultrasonography) 來 評 估, 以 頸 動 脈 內 膜 中 層 厚 度 (carotid Intima Media Thickness, cimt) 作 為 評 估 依 據 ; 在 這 個 雙 盲 安 慰 劑 對 照 的 臨 床 研 究 中,984 個 病 患 被 隨 機 分 配 ( 其 中 共 876 個 病 患 被 分 析 ), 其 中 服 用 CRESTOR 40mg 一 天 一 次 的 人 數 比 上 安 慰 劑 組 的 比 例 是 5 : 2; 使 用 頸 動 脈 壁 的 超 音 波 圖 像 (ultrasonograms) 來 決 定 每 個 病 人 從 基 期 到 2 年 之 間, 在 12 個 測 量 片 段 之 最 大 cimt 年 平 均 變 化 率 (annualized rate of change); 在 分 析 的 12 個 頸 動 脈 片 段 之 最 大 cimt, 使 用 CRESTOR 及 安 慰 劑 治 療 的 病 人 之 間 的 估 計 變 化 差 異 為 mm/year(95%ci , ; p<0.0001) 從 基 期 算 起, 安 慰 劑 組 的 年 平 均 變 化 率 為 mm/year(p<0.0001), 而 CRESTOR 治 療 組 的 年 平 均 變 化 率 為 mm/year(p=0.32) 在 CRESTOR 治 療 組 的 個 別 病 人 當 中, 有 52.1% 的 病 人 顯 示 沒 有 疾 病 惡 化 ( 定 義 為 負 的 年 均 變 化 率 ), 比 上 37.7% 的 安 慰 劑 組 病 人 不 相 容 性 無 保 存 期 限 22

23 參 閱 外 包 裝 特 殊 儲 存 注 意 事 項 置 於 原 始 包 裝 內, 儲 存 於 30 以 下 包 裝 大 小 參 閱 外 包 裝 使 用 與 處 理 說 明 無 特 殊 要 求 修 訂 日 期 2015 年 1 月 製 造 廠 :IPR Pharmaceuticals Inc. (Canovanas Plant) 廠 址 :Carr 188 Lote 17, San Isidro Industrial Park, P.O. Box 1624, Canovanas, Puerto Rico 包 裝 廠 :AstraZeneca UK Limited 廠 址 :Silk Road Business Park Macclesfield, Cheshire, United Kingdom, SK10 2NA 藥 商 : 臺 灣 阿 斯 特 捷 利 康 股 份 有 限 公 司 地 址 : 台 北 市 敦 化 南 路 二 段 207 號 21 樓 電 話 : Crestor is a trademark of the AstraZeneca group of companies AstraZeneca UK Limited, Macclesfield, Cheshire, United Kingdom 23