Microsoft Word - 返利凝 膜衣錠 Revolade EU plus US leaflet Sep 07

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1 返 利 凝 25 毫 克 膜 衣 錠 Revolade 25mg film-coated tablets Eltrombopag olamine 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 衛 署 藥 輸 字 第 號 返 利 凝 50 毫 克 膜 衣 錠 Revolade 50mg film-coated tablets Eltrombopag olamine 本 藥 須 由 醫 師 處 方 使 用 衛 署 藥 輸 字 第 號 警 語 : 肝 毒 性 風 險 REVOLADE 可 能 引 發 肝 毒 性 : 開 始 施 予 REVOLADE 前, 應 測 量 血 清 丙 胺 酸 轉 胺 酶 (ALT) 天 門 冬 胺 酸 轉 胺 酶 (AST) 及 膽 紅 素 ; 劑 量 調 整 期 間, 每 2 週 測 量 一 次 ; 確 立 穩 定 劑 量 後, 每 月 測 量 一 次 若 膽 紅 素 升 高, 則 必 須 檢 測 分 率 對 於 出 現 肝 功 能 指 數 異 常 者, 須 在 3 至 5 日 內 重 複 測 量, 以 評 估 血 清 肝 功 能 指 數 的 異 常 情 形 若 確 定 異 常, 則 需 每 週 監 測 血 清 肝 功 能 指 數, 直 到 異 常 解 除 穩 定 或 回 到 基 準 濃 度 為 止 若 ALT 濃 度 升 至 正 常 值 上 限 (ULN) 的 3 倍, 並 且 符 合 下 列 任 一 情 況 時, 應 停 用 REVOLADE: 持 續 惡 化, 或 持 續 4 週, 或 伴 隨 直 接 膽 紅 素 (direct bilirubin) 升 高, 或 伴 隨 肝 功 能 受 損 的 臨 床 症 狀, 或 有 證 據 顯 示 肝 臟 代 償 失 調 2. 定 性 及 定 量 組 成 25 毫 克 錠 劑 每 顆 膜 衣 錠 含 有 相 當 於 25 mg 游 離 態 eltrombopag 的 eltrombopag olamine 50 毫 克 錠 劑 每 顆 膜 衣 錠 含 有 相 當 於 50 mg 游 離 態 eltrombopag 的 eltrombopag olamine 賦 形 劑 詳 細 賦 形 劑 清 單, 請 見 6.1 章 節 1

2 3. 劑 型 膜 衣 錠 劑 25 mg 的 錠 劑, 呈 圓 形 雙 面 凸 出 白 色 外 包 膜 衣, 一 邊 刻 有 GS NX3 及 mg 的 錠 劑, 呈 圓 形 雙 面 凸 出 褐 色 外 包 膜 衣, 一 邊 刻 有 GS UFU 及 臨 床 特 性 4.1 適 應 症 用 於 治 療 在 脾 臟 切 除 後 且 對 於 其 他 治 療 ( 例 如 : 類 固 醇 免 疫 球 蛋 白 等 ) 失 敗 之 成 年 慢 性 自 發 性 ( 免 疫 性 ) 血 小 板 缺 乏 紫 斑 症 (ITP) 患 者, 或 對 於 不 適 合 進 行 脾 臟 切 除 之 成 年 慢 性 自 發 性 ( 免 疫 性 ) 血 小 板 缺 乏 紫 斑 症 (ITP) 患 者 之 第 二 線 治 療 4.2 劑 量 與 用 法 Eltrombopag 治 療 應 在 有 治 療 血 液 疾 病 經 驗 的 醫 師 監 督 下 來 進 行 必 須 以 病 患 個 別 地 的 血 小 板 計 數 為 基 礎 來 決 定 Eltrombopag 的 劑 量 需 求 Eltrombopag 的 治 療 目 標 不 是 使 血 小 板 計 數 正 常 化, 而 是 維 持 血 小 板 計 數 (> 50,000/µl) 以 避 免 出 血 的 風 險 在 大 部 分 患 者 中, 需 1 至 2 週 的 時 間 可 測 得 血 小 板 計 數 明 顯 的 增 加 ( 請 參 見 5.1 章 節 ) 成 人 Eltrombopag 的 建 議 起 始 劑 量 為 每 日 一 次 25 mg 監 測 與 劑 量 調 整 在 開 始 使 用 Eltrombopag 後, 請 視 需 要 調 整 劑 量, 使 血 小 板 計 數 維 持 在 50,000/µl, 以 減 低 出 血 風 險 每 日 劑 量 請 勿 超 過 50 mg 在 接 受 Eltrombopag 的 期 間 內, 應 定 期 監 測 臨 床 血 液 學 與 肝 功 能 檢 查, 並 依 血 小 板 計 數 ( 如 表 1 所 示 ) 調 整 Eltrombopag 的 給 藥 療 程 在 Eltrombopag 治 療 的 期 間 內, 應 每 週 評 估 全 血 球 計 數 (CBC), 包 括 血 小 板 計 數 與 周 圍 血 液 抹 片, 直 到 達 到 穩 定 的 血 小 板 計 數 ( 50,000/µl 至 少 4 週 ) 為 止 之 後 應 每 個 月 應 蒐 集 CBC 資 料, 包 括 血 小 板 計 數 與 周 圍 血 液 抹 片 2

3 應 依 臨 床 上 地 指 示, 使 用 最 低 的 有 效 給 藥 療 程, 來 維 持 血 小 板 計 數 表 1 Eltrombopag 的 劑 量 調 整 血 小 板 計 數 劑 量 調 整 或 處 置 治 療 至 少 兩 周 後 血 小 板 計 數 < 可 增 加 每 日 劑 量 25mg 至 最 高 劑 量 每 日 50 50,000/µl mg 50,000/µl 至 150,000/µl 使 用 最 低 的 Eltrombopag 劑 量 和 / 或 伴 隨 的 ITP 治 療 以 維 持 血 小 板 計 數 以 避 免 或 減 少 出 血 >150,000/µl 至 250,000/µl 可 減 少 每 日 劑 量 25mg, 等 待 二 周 以 評 估 此 項 調 整 之 影 響 並 做 接 續 劑 量 調 整 > 250,000/µl 停 用 REVOLADE, 增 加 血 小 板 計 數 的 監 測 至 每 周 二 次 一 旦 血 小 板 計 數 100,000/µl, 以 減 少 每 日 劑 量 25mg 重 新 展 開 治 療 Eltrombopag 的 給 予 可 以 附 加 於 其 他 的 ITP 藥 品 依 醫 學 上 適 當 性, 調 整 併 用 的 ITP 藥 品 之 劑 量, 以 避 免 在 Eltrombopag 治 療 期 間 過 度 增 加 血 小 板 的 量 在 考 慮 進 行 另 一 次 劑 量 調 整 前, 至 少 等 待 2 週, 以 觀 察 劑 量 調 整 對 患 者 血 小 板 反 應 的 任 何 影 響 無 論 增 加 或 減 低 劑 量, 標 準 的 劑 量 調 整 均 為 每 日 一 次 25 mg 不 過, 少 數 病 患 可 能 需 要 在 不 同 的 日 子 合 併 使 用 不 同 強 度 的 膜 衣 錠 劑 型 中 止 如 果 經 過 為 期 4 週 每 日 1 次 50 mg 的 Eltrombopag 治 療 後, 血 小 板 計 數 的 增 加 量 仍 不 足 以 預 防 具 臨 床 意 義 的 出 血 事 件, 則 應 中 止 Eltrombopag 治 療 病 患 必 須 接 受 周 期 性 地 臨 床 評 估 而 且 必 須 由 治 療 的 醫 師 依 據 個 別 的 狀 況 決 定 治 療 的 持 續 當 中 止 治 療 時, 會 有 血 小 板 低 下 再 復 發 的 可 能 ( 請 參 見 4.4 章 節 ) 腎 功 能 受 損 腎 功 能 受 損 的 病 患 無 須 調 整 劑 量 腎 功 能 受 損 的 病 患 應 小 心 使 用 Eltrombopag, 並 密 切 接 受 監 測, 例 如 檢 測 血 清 肌 酐 酸 及 / 或 執 行 尿 液 分 析 ( 請 參 見 5.2 章 節 ) 嚴 重 腎 功 能 不 全 之 患 者 在 使 用 REVOLADE 時 應 小 心 使 用 並 且 可 以 考 慮 增 加 劑 量 肝 功 能 受 損 3

4 考 量 肝 功 能 不 全 之 平 均 全 身 性 暴 露 量 與 健 康 者 之 差 異 REVOLADE 可 能 造 成 之 AST ALT 與 膽 紅 素 增 加 之 不 良 反 應 及 缺 少 亞 洲 族 群 之 肝 功 能 不 全 者 之 療 效 與 安 全 性 資 料, 對 於 中 度 或 重 度 肝 臟 功 能 不 全 的 患 者 (Child-Pugh 7) 不 應 使 用 Eltrombopag, 除 非 預 期 的 利 益 比 確 認 的 門 靜 脈 血 栓 風 險 更 重 要 若 須 使 用 於 這 類 病 患 應 考 慮 降 低 中 度 及 嚴 重 肝 功 能 不 全 者 之 起 始 劑 量 ( 雖 然 中 度 及 嚴 重 肝 功 能 不 全 者 在 單 次 給 藥 14 天 後 之 平 均 血 小 板 計 數 仍 低 於 健 康 者 ) 兒 童 族 群 由 於 尚 未 有 足 夠 的 安 全 性 及 療 效 資 料,REVOLADE 不 建 議 使 用 於 兒 童 與 18 歲 以 下 的 青 少 年 老 年 患 者 關 於 65 歲 以 上 之 患 者 使 用 Eltrombopag 的 資 料 相 當 有 限 在 Eltrombopag 的 臨 床 研 究 中, 在 年 滿 65 歲 與 較 年 輕 的 受 試 者 中,Eltrombopag 的 安 全 性 整 體 而 言 並 無 臨 床 顯 著 差 異 在 其 他 已 報 導 的 臨 床 經 驗 中, 並 未 在 老 年 與 年 輕 患 者 間 發 現 反 應 上 的 差 異, 但 無 法 排 除 某 些 老 年 人 具 有 較 高 的 敏 感 性 使 用 方 法 該 錠 劑 應 被 口 服 給 予 Eltrombopag 應 在 服 用 任 何 含 有 多 價 陽 離 子 的 物 品 至 少 4 小 時 之 前 或 之 後 服 用, 例 如 : 制 酸 劑 乳 製 品 ( 或 其 他 含 有 鈣 離 子 的 食 物 ) 或 含 有 多 價 陽 離 子 的 礦 物 質 補 充 劑 ( 例 如 : 鐵 鈣 鎂 鋁 硒 鋅 ) ( 請 參 見 4.5 及 5.2 章 節 ) 4.3 禁 忌 症 對 於 Eltrombopag 或 是 任 何 其 中 配 方 過 敏 的 病 患 4.4 警 語 及 注 意 事 項 應 藉 由 排 除 其 他 臨 床 領 域 引 起 血 小 板 過 低 的 症 狀, 來 確 認 成 人 及 老 年 人 ITP 的 診 斷 應 在 疾 病 的 進 程 及 治 療 中 考 慮 執 行 骨 髓 抽 取 及 切 片, 特 別 是 在 60 歲 以 上 的 病 人 伴 隨 有 全 身 性 的 症 狀 或 不 正 常 的 徵 象 者 尚 未 確 立 在 其 他 血 小 板 過 低 症 狀 ( 包 括 化 學 治 療 誘 發 的 血 小 板 過 低 症 與 骨 髓 發 育 不 良 症 候 群 (MDS)) 中 使 用 Eltrombopag 時 的 效 力 與 安 全 性 目 前 使 用 6 個 月 以 上 的 安 全 資 料 非 常 有 限 肝 毒 性 風 險 : 使 用 Eltrombopag 可 能 會 引 起 異 常 的 肝 功 能 在 Eltrombopag 的 臨 床 試 驗 中, 曾 4

5 觀 察 到 血 清 丙 胺 酸 轉 胺 酶 (ALT) 天 門 冬 胺 酸 轉 胺 酶 (AST) 與 膽 紅 素 的 增 加 ( 請 參 見 4.8 章 節 ) 這 些 發 現 大 部 分 均 為 輕 微 的 (1 至 2 級 ) 可 逆 且 未 伴 隨 代 表 肝 功 能 障 礙 的 臨 床 顯 著 症 狀 在 三 個 以 安 慰 劑 為 對 照 的 研 究 中, 有 一 位 使 用 Eltrombopag 與 一 位 使 用 安 慰 劑 治 療 的 患 者 發 生 第 四 級 的 肝 功 能 檢 驗 異 常 在 開 始 使 用 Eltrombopag 之 前 和 劑 量 調 整 期 間 每 2 週 一 次, 以 及 劑 量 穩 定 後 每 月 一 次, 需 測 量 血 清 ALT AST 膽 紅 素 濃 度 若 為 評 估 異 常 的 血 清 肝 臟 檢 驗, 需 在 3 至 5 天 內 重 複 進 行 檢 驗 如 果 確 認 出 現 異 常, 持 續 監 測 血 清 肝 臟 檢 驗, 直 到 異 常 緩 解 穩 定 或 回 復 到 基 礎 值 (baseline level) 為 止 如 果 ALT 濃 度 增 加 ( 3 倍 正 常 值 上 限 [ULN]) 並 且 : 持 續 惡 化, 或 持 續 出 現 4 週, 或 伴 隨 直 接 膽 紅 素 增 加, 或 伴 隨 肝 損 傷 的 臨 床 症 狀 或 有 證 據 顯 示 肝 臟 代 償 失 調, 則 須 停 用 Eltrombopag 在 有 肝 臟 疾 病 的 患 者 身 上 使 用 Eltrombopag 時 需 格 外 注 意 血 栓 / 血 栓 併 發 症 : ITP 患 者 可 能 會 出 現 血 栓 / 血 栓 併 發 症 事 件 血 小 板 計 數 超 過 正 常 範 圍 代 表 理 論 上 具 有 血 栓 / 血 栓 併 發 症 的 風 險 在 Eltrombopag 臨 床 試 驗 中, 曾 在 血 小 板 計 數 偏 低 與 正 常 的 病 患 中, 觀 察 到 血 栓 栓 塞 性 反 應 對 已 知 具 有 血 栓 危 險 因 子 包 括 但 不 限 於 遺 傳 因 子 ( 例 如 : 凝 血 第 5 因 子 變 異 [Factor V Leiden]) 或 後 天 的 危 險 因 子 ( 例 如 : ATIII 缺 乏 症 抗 磷 脂 症 候 群 ) 年 邁 長 期 臥 床 不 動 惡 性 腫 瘤 避 孕 藥 及 賀 爾 蒙 取 代 療 法 手 術 / 外 傷 肥 胖 及 抽 菸 的 患 者 使 用 Eltrombopag 時 需 注 意 若 血 小 板 計 數 超 過 目 標 值, 應 密 切 監 測 血 小 板 計 數, 並 考 慮 減 低 劑 量 或 中 止 Eltrombopag 治 療 ( 請 參 見 4.2 章 節 ) 對 於 有 血 栓 事 件 風 險 的 病 人, 無 論 其 病 因 為 何, 應 考 量 其 利 益 及 風 險 平 衡 為 了 對 患 有 慢 性 肝 病 患 者 準 備 進 行 侵 略 性 醫 療 處 理, 接 受 每 日 1 次 75 mg Eltrombopag 兩 周 後, 有 發 現 血 栓 事 件 風 險 (TEEs) 的 增 加 因 此,Eltrombopag 不 應 使 用 於 中 度 至 重 度 肝 功 能 受 損 (Child-Pugh score 7) 的 病 患, 除 非 預 期 的 利 益 比 確 認 的 門 靜 脈 血 栓 風 險 更 重 要 ( 請 參 見 章 節 ) 停 用 REVOLADE 後 發 生 出 血 : 當 停 止 Eltrombopag 治 療 很 可 能 再 出 現 血 小 板 低 下 大 部 分 病 患 在 停 用 Eltrombopag 後 2 週 內, 血 小 板 計 數 會 回 復 基 礎 水 平, 這 將 會 造 成 出 血 風 險 增 加, 5

6 且 可 能 會 使 某 些 患 者 發 生 出 血 如 果 在 患 者 服 用 抗 凝 血 劑 或 抗 血 小 板 劑 時 停 用 Eltrombopag, 其 出 血 風 險 會 增 加 建 議 當 停 止 Eltrombopag 治 療 時, 應 根 據 現 行 治 療 準 則 重 新 給 予 ITP 治 療 額 外 的 醫 療 處 置 可 能 包 括 中 斷 抗 凝 血 劑 及 / 或 抗 血 小 板 劑 逆 轉 抗 凝 血 劑 (reversal of anticoagulation) 或 補 充 血 小 板 在 停 用 Eltrombopag 後, 必 須 每 週 監 測 血 小 板 計 數 持 續 4 週 骨 髓 網 狀 蛋 白 (Reticulin) 形 成 及 骨 髓 纖 維 化 的 風 險 : Eltrombopag 有 可 能 會 增 加 骨 髓 中 網 狀 蛋 白 的 發 展 與 形 成 的 風 險 這 類 相 關 研 究 的 結 果 ( 包 括 其 他 的 血 小 板 生 長 因 子 (TPO) 受 體 致 效 劑 ) 尚 未 被 確 認 在 開 始 使 用 Eltrombopag 前, 詳 細 檢 查 周 邊 血 液 抹 片, 以 建 立 細 胞 型 態 學 異 常 的 基 礎 水 平 在 找 出 Eltrombopag 的 穩 定 劑 量 後, 每 月 進 行 一 次 全 血 球 計 數 (CBC) 加 上 白 血 球 (WBC) 分 類 計 數 如 果 觀 察 到 不 成 熟 或 發 育 不 良 的 細 胞, 請 檢 查 周 圍 血 液 抹 片 是 否 出 現 新 的 或 惡 化 的 型 態 學 異 常 ( 例 如 : 淚 滴 狀 與 有 核 的 紅 血 球 細 胞 不 成 熟 的 白 血 球 細 胞 ) 或 血 球 減 少 症 如 果 病 患 出 現 新 的 或 惡 化 的 型 態 學 異 常 或 血 球 減 少 症, 請 停 止 Eltrombopag 的 治 療, 並 考 慮 進 行 骨 髓 切 片, 包 括 纖 維 染 色 惡 性 腫 瘤 與 惡 性 腫 瘤 惡 化 : TPO-R 致 效 劑 是 生 長 因 子, 其 可 以 誘 使 血 小 板 生 成 源 祖 細 胞 擴 增 (expansion) 分 化 和 生 產 血 小 板 TPO-R 主 要 在 骨 髓 系 統 (myeloid lineage) 中 的 細 胞 表 面 表 現 對 於 TPO-R 致 效 劑, 理 論 上 具 有 可 能 會 刺 激 既 有 之 血 液 性 惡 性 腫 瘤 發 生 惡 化 的 可 能, 例 如 骨 髓 發 育 不 良 症 候 群 (MDS) 白 內 障 : Eltrombopag 的 毒 理 學 研 究 曾 在 齧 齒 目 動 物 身 上 觀 察 到 白 內 障 ( 請 參 見 5.3 章 節 ) 並 不 清 楚 此 發 現 的 臨 床 相 關 性 建 議 例 行 性 地 監 測 患 者 的 白 內 障 對 Eltrombopag 反 應 減 少 : 當 在 建 議 劑 量 範 圍 內 的 Eltrombopag 療 法 出 現 反 應 減 少 或 是 無 法 維 持 血 小 板 反 應 的 情 況, 應 立 即 檢 查 造 成 的 原 因, 包 括 骨 髓 網 狀 蛋 白 增 加 4.5 與 其 他 藥 物 的 交 互 作 用 及 其 他 種 類 的 交 互 作 用 Eltrombopag 與 其 他 藥 物 的 交 互 作 用 HMG CoA reductase 抑 制 劑 體 外 研 究 證 實 Eltrombopag 並 非 有 機 陰 離 子 運 送 蛋 白 胜 肽 OATP1B1 的 受 質, 但 為 該 運 送 蛋 白 的 抑 制 劑 體 外 研 究 也 證 實 Eltrombopag 為 乳 癌 抗 性 蛋 白 (BCRP) 的 受 質 與 抑 制 劑 在 一 項 針 對 39 位 健 康 成 年 受 試 者 進 行 的 臨 床 試 驗 中, 每 天 連 續 服 用 Eltrombopag 75mg 5 天 後, 給 予 單 劑 10mg rosuvastatin (BCRP 和 6

7 OATP1B1 的 受 質 ), 其 rosuvastatin 血 漿 C max 增 加 103% (90% CI: 82%, 126%), 並 使 AUC 0- 增 加 55% (90% CI: 42%, 69%) 亦 可 同 樣 地 預 期 與 其 他 HMG CoA reductase 抑 制 劑 的 交 互 作 用 當 與 Eltrombopag 併 用 時, 應 考 慮 將 statins 劑 量 降 低 並 且 對 statin 的 副 作 用 進 行 小 心 地 監 控 在 rosuvastatin 交 互 作 用 研 究 之 次 族 群 分 析 中, 會 使 亞 洲 人 之 血 漿 rosuvastatin 的 AUC 0- 增 加 32%, 並 使 C max 增 加 61% 併 用 rosuvastatin 和 其 他 OATP1B1 與 BCRP 受 質 時 應 小 心 使 用 OATP1B1 與 BCRP 受 質 : 併 用 Eltrombopag 與 OATP1B1 ( 如 : methotrexate) 與 BCRP ( 如 : topotecan 和 methotrexate) 受 質 時 應 小 心 使 用 細 胞 色 素 P450 受 質 : 在 使 用 人 類 肝 臟 微 粒 體 的 研 究 中,Eltrombopag ( 高 達 100 μm) 於 活 體 外 並 不 會 抑 制 CYP450 酵 素 1A2 2A6 2C19 2D6 2E1 3A4/5 及 4A9/11; 使 用 paclitaxel 與 diclofenac 作 為 探 測 受 質 進 行 測 量 時, 其 為 CYP2C8 與 CYP2C9 的 抑 制 劑 24 位 健 康 男 性 受 試 者 連 續 7 天 每 天 使 用 1 次 Eltrombopag 75 mg, 並 未 抑 制 或 誘 發 體 內 1A2 (caffeine) 2C19 (omeprazole) 2C9 (flurbiprofen) 或 3A4 (midazolam) 探 測 受 質 的 代 謝 當 併 用 Eltrombopag 與 CYP450 的 受 質 時, 預 期 並 不 會 出 現 臨 床 顯 著 的 交 互 作 用 尿 苷 二 磷 酸 葡 醛 酸 轉 移 酶 (UGTs): 體 外 試 驗 顯 示 eltrombopag 是 UGT1A1 UGT1A3 UGT1A4 UGT1A6 UGT1A9 UGT2B7 及 UGT2B15 的 抑 制 劑, 這 些 酵 素 參 與 多 種 藥 物 的 代 謝, 例 如 acetaminophen 麻 醉 性 藥 物 及 非 類 固 醇 抗 發 炎 藥 物 (NSAID) 併 用 REVOLADE 產 生 的 抑 制 作 用, 增 加 這 些 UGT 受 質 藥 物 之 全 身 暴 露 量 的 可 能 性, 尚 未 經 臨 床 試 驗 確 立 當 上 述 藥 物 併 用 REVOLADE 時, 應 監 控 患 者 是 否 出 現 上 述 藥 物 過 量 的 病 徵 及 症 狀 其 他 藥 物 對 Eltrombopag 的 影 響 體 外 試 驗 證 實,UGT1A1 及 UGT1A3 和 REVOLADE 的 葡 萄 糖 醛 酸 反 應 有 關 REVOLADE 併 用 中 或 強 效 抑 制 劑 或 誘 發 劑, 對 REVOLADE 全 身 暴 露 量 的 影 響, 尚 未 經 臨 床 試 驗 確 立 當 REVOLADE 併 用 此 類 UGT1A1 或 UGT1A3 之 中 或 強 效 抑 制 劑 時, 應 監 控 患 者 是 否 出 現 REVOLADE 過 量 的 病 徵 及 症 狀 多 價 陽 離 子 ( 螯 合 作 用 ): Eltrombopag 會 與 多 價 陽 離 子 發 生 螫 合, 例 如 : 鐵 鈣 鎂 鋁 硒 鋅 投 予 7

8 單 一 劑 量 Eltrombopag 75mg 併 用 一 種 含 多 價 陽 離 子 的 制 酸 劑 ( 氫 氧 化 鋁 1524 mg 碳 酸 鎂 1425 mg), 會 使 血 漿 Eltrombopag 的 AUC 0- 降 低 約 70% (90% CI: 64%, 76% ) 及 C max 降 低 約 70% (90% CI: 62%, 76% ) 制 酸 劑 乳 製 品 與 其 他 含 有 多 價 陽 離 子 的 產 品 ( 例 如 礦 物 質 補 充 劑 ), 至 少 應 與 Eltrombopag 間 隔 4 小 時 使 用, 以 避 免 因 螯 合 作 用 而 顯 著 降 低 Eltrombopag 的 吸 收 ( 請 參 見 4.2 章 節 ) 食 物 交 互 作 用 : 服 用 單 劑 50 mg 之 Eltrombopag 搭 配 包 括 乳 製 品 在 內 的 標 準 高 熱 量 高 脂 肪 早 餐, 會 降 低 血 漿 Eltrombopag 之 AUC 0- 達 59% (90% CI:54% 64%) 及 C max 達 65% (90% CI:59% 70%) 含 鈣 量 低 的 食 物 [ 鈣 <50 mg] 包 括 水 果 瘦 肉 牛 肉 與 非 強 化 ( 未 添 加 鈣 鎂 鐵 ) 的 果 汁 非 強 化 豆 奶 非 強 化 穀 物, 雖 然 含 有 熱 量 與 脂 肪, 並 不 會 顯 著 影 響 血 漿 Eltrombopag 的 暴 露 量 ( 請 參 見 4.2 章 節 ) 治 療 ITP 的 藥 物 在 臨 床 試 驗 中 與 Eltrombopag 併 用 治 療 ITP 的 藥 物 包 括 corticosteroids danazol 及 / 或 azathioprine intravenous immunoglobulin (IVIG) 和 anti-d immunoglobulin 當 併 用 Eltrombopag 與 其 他 治 療 ITP 的 藥 物 時, 應 監 控 血 小 板 計 數 以 避 免 血 小 板 數 目 超 過 建 議 範 圍 ( 請 參 見 4.2 章 節 ) 4.6 生 育 懷 孕 與 授 乳 懷 孕 孕 婦 用 藥 安 全 分 類 C 級 目 前 使 用 6 個 月 以 上 的 安 全 資 料 非 常 有 限 目 前 沒 有 適 當 的 良 好 對 照 的 試 驗, 來 評 估 Eltrombopag 對 懷 孕 的 影 響 針 對 實 驗 動 物 進 行 的 生 殖 及 發 展 毒 性 試 驗 證 實, 對 母 體 有 毒 的 劑 量 會 造 成 胚 胎 死 亡 及 胎 兒 體 重 減 輕 因 此, 唯 有 在 對 母 親 的 可 能 效 益 高 於 對 胎 兒 的 風 險 的 情 況 下, 才 可 於 懷 孕 期 間 使 用 Eltrombopag 一 項 早 期 胚 胎 發 展 試 驗 中, 雌 性 大 鼠 接 受 人 類 臨 床 暴 露 量 及 7 倍 的 Eltrombopag( 根 據 AUC) 對 母 體 有 毒 的 最 高 劑 量 組, 出 現 胚 胎 著 床 前 後 的 失 敗 增 加, 及 胎 兒 體 重 減 輕 等 情 形 在 一 項 胚 胎 發 展 試 驗 中, 懷 孕 大 鼠 接 受 人 類 臨 床 暴 露 量 及 7 倍 的 Eltrombopag( 根 據 AUC) 在 對 母 體 有 毒 的 最 高 劑 量 組, 觀 察 到 胎 兒 體 重 減 輕, 及 輕 微 增 加 出 現 頸 肋 的 情 形, 但 沒 有 發 現 造 成 構 造 嚴 重 畸 形 的 證 據 在 一 項 胚 胎 發 展 試 驗 中, 懷 孕 兔 子 口 服 人 類 臨 床 暴 露 量 及 0.6 倍 的 Eltrombopag( 根 據 AUC), 結 果 並 無 發 現 胚 胎 毒 性 胚 胎 死 亡 與 致 畸 胎 性 的 證 8

9 據 在 一 項 產 前 及 產 後 發 展 毒 性 試 驗 中, 給 予 懷 孕 大 鼠 (F0) 人 類 臨 床 暴 露 量 2 倍 的 藥 物 ( 根 據 AUC), 並 未 觀 察 到 對 母 體 生 育 功 能 或 子 代 (F1) 的 發 展 有 任 何 不 良 影 響 子 代 (F1) 的 血 漿 中 發 現 Eltrombopag 給 予 F0 母 鼠 藥 物 後, 幼 鼠 的 血 漿 濃 度 會 隨 著 劑 量 增 加 ( 根 據 AUC, 相 當 於 人 類 臨 床 暴 露 量 的 0.8 及 2 倍 ) 哺 乳 目 前 不 清 楚 Eltrombopag/ 其 代 謝 物 是 否 會 從 母 乳 排 出 動 物 試 驗 已 經 顯 示 Eltrombopag 可 能 由 乳 汁 排 除 ( 請 參 見 5.3 章 節 ), 因 此, 無 法 排 除 其 吸 吮 幼 兒 的 風 險 在 決 定 停 止 哺 乳 或 停 用 Eltrombopag 時, 應 將 Eltrombopag 對 母 親 的 重 要 性 以 及 哺 乳 對 幼 兒 的 效 益 列 入 考 量 4.7 對 駕 駛 及 機 械 操 作 能 力 的 影 響 目 前 尚 未 研 究 REVOLADE 對 於 駕 駛 表 現 或 操 作 機 械 能 力 的 影 響 4.8 不 良 反 應 在 3 個 控 制 (controlled) 及 2 個 未 控 制 (uncontrolled) 的 臨 床 試 驗 中, 根 據 對 所 有 慢 性 ITP 病 患 的 分 析, 所 有 接 受 Eltrombopag 治 療 之 受 試 者, 其 全 部 不 良 反 應 的 發 生 率 為 82% (367/446) 在 此 試 驗 族 群 中, 平 均 接 受 Eltrombopag 的 持 續 時 間 為 304 天 而 patient year s exposure 為 377 下 列 這 些 是 試 驗 主 持 人 認 為 與 治 療 相 關 的 不 良 反 應 (N=446), 依 MedDRA 身 體 器 官 系 統 分 類 與 發 生 頻 率 將 不 良 反 應 列 於 下 方 使 用 的 頻 率 類 別 為 : 極 常 見 10 分 之 1 常 見 100 分 之 1 且 < 10 分 之 1 1,000 分 之 1 且 < 100 分 之 1 罕 見 10,000 分 之 1 且 < 1,000 分 之 1 極 罕 見 < 10,000 分 之 1 未 知 現 有 資 料 無 法 預 測 其 發 生 頻 率 感 染 及 寄 生 蟲 感 染 咽 喉 炎 泌 尿 道 感 染 流 行 性 感 冒 鼻 咽 炎 口 腔 疱 疹 肺 炎 鼻 竇 炎 扁 桃 腺 炎 上 呼 吸 道 感 染 良 性 腫 瘤 惡 性 腫 瘤 及 未 區 分 的 ( 包 括 囊 腫 和 息 肉 ) 乙 狀 結 腸 癌 血 液 及 淋 巴 系 統 9

10 貧 血 紅 血 球 大 小 不 等 症 嗜 伊 紅 性 白 血 球 增 多 溶 血 性 貧 血 白 血 球 增 多 髓 細 胞 增 多 血 小 板 低 下 血 紅 蛋 白 增 加 帶 狀 嗜 中 性 白 血 球 數 增 加 血 紅 蛋 白 減 少 出 現 骨 髓 球 血 小 板 數 增 加 白 血 球 數 減 少 免 疫 系 統 過 敏 代 謝 及 營 養 酸 增 加 厭 食 低 血 鉀 食 慾 降 低 食 慾 增 加 痛 風 低 血 鈣 血 液 尿 精 神 疾 病 常 見 失 眠 睡 眠 障 礙 焦 慮 憂 鬱 冷 漠 情 緒 變 化 哭 泣 神 經 系 統 極 常 見 常 見 頭 痛 感 覺 異 常 頭 暈 味 覺 障 礙 感 覺 異 常 嗜 眠 偏 頭 痛 顫 抖 平 衡 障 礙 感 覺 遲 鈍 輕 偏 癱 預 兆 偏 頭 痛 周 邊 神 經 病 變 周 邊 感 覺 神 經 病 變 言 語 障 礙 中 毒 性 神 經 病 變 血 管 性 頭 痛 眼 睛 疾 病 常 見 白 內 障 眼 乾 視 力 模 糊 水 晶 體 混 濁 散 光 皮 質 性 白 內 障 結 膜 出 血 眼 痛 淚 水 增 加 視 網 膜 出 血 視 網 膜 色 素 上 皮 症 視 力 減 少 視 覺 受 損 視 力 檢 查 失 常 瞼 炎 及 乾 性 角 膜 結 膜 炎 耳 朵 和 內 耳 疾 病 耳 朵 痛 眩 暈 心 臟 疾 病 心 搏 過 速 急 性 心 肌 梗 塞 心 血 管 異 常 發 紺 心 悸 竇 性 心 搏 過 速 心 電 圖 QT 間 期 延 長 血 管 疾 病 10

11 紅 血 腫 深 層 靜 脈 栓 塞 高 血 壓 栓 塞 熱 潮 紅 血 栓 性 淺 靜 脈 炎 臉 呼 吸 道 胸 部 和 縱 膈 異 常 鼻 出 血 肺 動 脈 栓 塞 肺 梗 塞 咳 嗽 鼻 部 不 適 口 咽 部 水 泡 口 咽 痛 竇 異 常 睡 眠 窒 息 症 胃 腸 道 異 常 常 見 噁 心 腹 瀉 便 秘 上 腹 痛 腹 部 不 適 腹 脹 口 乾 消 化 不 良 嘔 吐 腹 痛 牙 齦 流 血 舌 痛 痔 瘡 口 腔 出 血 腹 部 觸 痛 糞 便 變 色 脹 氣 食 物 中 毒 腸 蠕 動 增 多 嘔 血 口 腔 不 適 肝 膽 異 常 常 見 天 門 冬 胺 酸 轉 胺 酶 濃 度 增 加 * 丙 胺 酸 轉 胺 酶 濃 度 增 加 * 膽 紅 素 增 加 高 膽 紅 素 血 症 肝 功 能 異 常 膽 汁 鬱 滯 肝 功 能 損 害 (Hepatic lesion) 肝 炎 * 儘 管 只 有 很 低 的 頻 率, 但 是 天 門 冬 胺 酸 轉 胺 酶 濃 度 和 丙 胺 酸 轉 胺 酶 濃 度 還 是 有 可 能 同 時 增 加 皮 膚 和 皮 下 組 織 異 常 常 見 皮 疹 搔 癢 禿 髮 瘀 血 多 汗 全 身 搔 癢 蕁 麻 疹 皮 膚 病 瘀 點 冷 汗 紅 斑 黑 皮 症 夜 汗 色 素 異 常 皮 膚 顏 色 異 常 皮 膚 脫 屑 臉 腫 肌 肉 骨 骼 和 結 締 組 織 異 常 常 見 關 節 痛 肌 肉 痠 痛 肌 肉 痙 攣 骨 頭 痛 肌 力 減 弱 四 肢 疼 痛 感 覺 沉 重 腎 臟 和 泌 尿 系 統 異 常 腎 衰 竭 白 血 球 尿 狼 瘡 腎 炎 夜 尿 蛋 白 尿 血 中 尿 素 增 加 血 中 肌 酐 酸 增 加 尿 液 蛋 白 與 肌 酐 酸 比 率 增 加 全 身 性 症 狀 及 投 藥 部 位 常 見 疲 勞 周 邊 水 腫 11

12 胸 痛 感 覺 熱 疼 痛 血 管 穿 刺 部 位 出 血 無 力 緊 張 不 安 診 斷 欠 明 之 不 適 傷 口 感 染 類 流 感 疾 病 不 適 黏 膜 感 染 非 心 因 性 胸 痛 發 熱 異 物 感 檢 驗 報 告 血 中 白 蛋 白 增 加 血 中 鹼 性 磷 酸 酶 增 加 總 蛋 白 增 加 體 重 增 加 血 中 白 蛋 白 減 少 尿 液 PH 值 增 加 損 傷 中 毒 和 因 醫 療 處 置 造 成 的 併 發 症 挫 傷 曬 傷 血 栓 事 件 (TEEs) 在 3 個 控 制 及 2 個 未 控 制 的 臨 床 試 驗 中, 在 接 受 Eltrombopag 治 療 的 慢 性 ITP 病 患 (n=446) 之 中, 有 17 位 受 試 者 經 歷 到 19 例 血 栓 事 件, 其 中 包 括 ( 依 遞 減 之 順 序 ) 深 層 靜 脈 栓 塞 (n=6) 肺 動 脈 栓 塞 (n=6) 急 性 心 肌 梗 塞 (n=2) 腦 血 管 梗 塞 (n=2) 栓 塞 (n=1) ( 請 參 見 4.4 章 節 ) 在 一 個 以 安 慰 劑 為 對 照 組 試 驗 中, 針 對 選 擇 侵 略 性 醫 療 處 理 給 予 二 周 的 預 先 治 療 後, 在 261 位 慢 性 肝 病 患 者 中 有 6 位 經 歷 了 7 件 門 靜 脈 系 統 的 血 栓 事 件 一 位 另 外 的 病 患, 在 最 後 一 劑 試 驗 用 藥 給 予 20 天 後 發 展 成 心 肌 梗 塞, 該 試 驗 尚 未 解 盲 停 用 治 療 後 的 血 小 板 減 少 在 3 個 對 照 控 制 的 臨 床 試 驗 中,Eltrombopag 組 及 對 照 劑 組 分 別 有 8% 及 8% 的 患 者, 在 停 止 治 療 後 出 現 血 小 板 數 暫 時 低 於 基 期 的 情 形 ( 請 參 見 4.4 章 節 ) 增 加 骨 髓 網 狀 蛋 白 研 究 計 畫 過 程 中, 沒 有 受 試 者 顯 示 臨 床 意 義 (clinically relevant) 之 骨 髓 異 常 或 表 示 骨 髓 功 能 不 良 之 臨 床 發 現 有 一 位 病 患, 因 為 骨 髓 網 狀 蛋 白 而 停 用 Eltrombopag 治 療 ( 請 參 見 4.4 章 節 ) 4.9 過 量 在 劑 量 過 高 的 情 況 下, 血 小 板 計 數 可 能 會 大 量 增 加 並 導 致 血 栓 性 / 血 栓 栓 塞 性 併 發 症 在 劑 量 過 高 的 情 況 下, 應 考 慮 口 服 含 有 金 屬 陽 離 子 的 製 劑, 例 如 鈣 鋁 或 鎂 製 劑, 以 和 Eltrombopag 進 行 螫 合 以 限 制 吸 收 量 嚴 密 監 測 血 小 板 計 數 依 據 劑 量 與 用 法 的 建 議, 以 Eltrombopag 重 新 開 始 治 療 ( 請 參 見 4.2 章 節 ) 在 臨 床 試 驗 中, 曾 有 一 例 劑 量 過 高 報 告, 該 病 患 服 用 5000 mg 之 Eltrombopag 通 報 的 不 良 反 應 包 括 輕 度 皮 疹 暫 時 性 的 心 搏 過 慢 ALT 及 AST 濃 度 上 升 與 疲 勞 在 服 藥 後 第 2 天 至 第 18 天, 測 得 的 肝 臟 酵 素 的 高 峰 值, 其 中 AST 為 1.6 倍 12

13 ULN ALT 為 3.9 倍 ULN 總 膽 紅 素 為 2.4 倍 ULN 在 服 藥 後 第 18 天, 血 小 板 計 數 為 672,000/μl, 最 高 血 小 板 計 數 則 為 929,000/μl 所 有 不 良 反 應 在 治 療 後 均 得 到 緩 解 而 無 後 遺 症 因 為 Eltrombopag 的 腎 臟 排 除 並 不 顯 著, 且 會 與 血 漿 蛋 白 高 度 結 合, 故 預 期 血 液 透 析 並 非 增 加 Eltrombopag 清 除 的 有 效 方 法 5. 藥 理 學 特 性 5.1 藥 效 學 藥 物 分 類 : 抗 出 血 劑 ATC code: B02BX 05 作 用 機 轉 血 小 板 生 長 因 子 (TPO) 是 調 節 巨 核 細 胞 分 化 與 血 小 板 生 成 的 主 要 細 胞 激 素, 也 是 血 小 板 生 長 因 子 受 體 (TPO-R) 的 內 生 性 配 體 Eltrombopag 會 與 人 類 TPO-R 細 胞 膜 間 嵌 合 區 域 產 生 交 互 作 用, 並 誘 發 與 內 生 性 血 小 板 生 長 因 子 (TPO) 相 似 但 不 同 的 訊 息 路 徑, 進 而 誘 發 源 自 骨 髓 源 祖 細 胞 之 巨 核 細 胞 的 增 生 與 分 化 臨 床 研 究 已 在 兩 篇 隨 機 分 配 雙 盲 安 慰 劑 對 照 的 研 究 (RAISE TRA 與 TRA100773B) 以 及 兩 篇 開 放 性 研 究 (REPEAT TRA 與 EXTEND TRA105325) 中, 評 估 Eltrombopag 在 曾 接 受 治 療 之 慢 性 ITP 成 人 患 者 中 的 安 全 性 與 療 效 整 體 而 言, 有 277 位 患 者 接 受 Eltrombopag 至 少 6 個 月, 有 202 位 患 者 接 受 Eltrombopag 至 少 1 年 雙 盲 安 慰 劑 對 照 研 究 RAISE: 共 有 197 位 受 試 者 以 2:1 的 比 例 隨 機 分 配 至 Eltrombopag 組 (n=135) 與 安 慰 劑 組 (n=62), 並 以 脾 切 除 術 狀 態 基 期 使 用 ITP 藥 物 與 基 期 血 小 板 計 數 進 行 分 層 在 接 受 治 療 的 6 個 月 期 間, Eltrombopag 的 劑 量 可 依 個 人 的 血 小 板 計 數 進 行 調 整 所 有 的 受 試 者 皆 是 以 Eltrombopag 50mg 做 為 起 始 治 療, 從 第 29 天 到 治 療 結 束, 有 15 到 28% 以 Eltrombopag 治 療 的 患 者 維 持 在 25 mg,29 到 53% 的 患 者 接 受 75 mg 此 外, 受 試 者 可 逐 步 停 用 併 用 的 ITP 藥 物 並 依 當 地 的 照 護 標 準 使 用 援 救 治 療 在 各 治 療 組 皆 有 超 過 一 半 的 所 有 患 者 先 前 曾 接 受 3 種 的 ITP 治 療, 以 及 36% 的 患 者 先 前 曾 接 受 脾 切 除 術 兩 個 治 療 組 之 基 期 的 血 小 板 計 數 中 位 數 都 為 16,000/μl,Eltrombopag 治 療 組 從 第 15 天 起 的 所 有 治 療 回 診, 其 血 小 板 計 數 中 位 數 維 持 在 50,000/μl 以 上 ; 相 對 地, 安 慰 劑 組 在 研 究 期 間 的 血 小 板 計 數 中 位 數 則 維 持 在 30,000/μl 以 下 13

14 在 6 個 月 治 療 期 間, 在 沒 有 使 用 援 救 藥 物 情 況 下, 使 用 Eltrombopag 治 療 之 受 試 者 其 血 小 板 計 數 顯 著 地 可 以 達 到 50,000/μl 至 400,000/μl, 且 p < 在 六 周 的 治 療 後,54% 使 用 Eltrombopag 的 患 者 和 13% 使 用 安 慰 劑 的 患 者 可 以 達 到 此 種 反 應 標 準 相 似 的 血 小 板 反 應 可 以 維 持 至 整 個 試 驗 過 程, 在 六 個 月 的 治 療 期 間 的 尾 端, 仍 個 別 有 52% 及 16% 的 患 者 有 反 應 表 2: RAISE 的 次 要 療 效 結 果 重 要 的 次 要 療 效 指 標 Eltrombopag N = 135 Placebo N = 62 血 小 板 計 數 50, ,000/µl 的 累 計 周 11.3 (9.46) 2.4 (5.95) 數,Mean (SD) 患 者 有 75 % 的 評 估 達 到 目 標 範 圍 51 (38) 4 (7) (50,000 至 400,000/ l), n (%) P-value a < 在 6 個 月 內 的 任 何 時 間, 病 患 出 現 出 血 106 (79) 56 (93) (WHO Grades 1-4),n (%) P-value a 在 6 個 月 內 的 任 何 時 間, 病 患 出 現 出 血 44 (33) 32 (53) (WHO Grades 2-4),n (%) P-value a 需 要 援 救 治 療, n (%) 24 (18) 25 (40) P-value a 在 基 期 接 受 ITP 治 療 的 患 者 (n) 企 圖 去 減 少 或 中 止 基 期 療 法 的 患 者,n (%) b 37 (59) 10 (32) P value a a b 依 隨 機 分 層 變 數 調 整 的 邏 輯 迴 歸 分 析 接 受 Eltrombopag 治 療 的 63 位 患 者 其 中 的 21 位 患 者 (33 %) 在 基 期 有 正 在 接 受 一 種 ITP 藥 物, 永 久 地 停 用 基 期 所 有 的 ITP 藥 物 基 期 時, 在 每 一 個 治 療 組 都 有 超 過 70% 受 試 者 曾 通 報 出 血 反 應 (WHO 第 1 至 4 級 ); 並 且 個 別 地 有 超 過 20% 的 受 試 者 曾 通 報 臨 床 重 大 出 血 (WHO 第 2 至 4 級 ) 使 用 Eltrombopag 治 療 之 受 試 者, 自 15 天 起 至 治 療 尾 端 的 整 個 6 個 月 治 療 期 間 出 現 任 何 出 血 ( 第 1 至 4 級 ) 與 臨 床 重 大 出 血 ( 第 2 至 4 級 ) 的 受 試 者 比 例, 約 比 基 期 減 少 50% TRA100773B: 主 要 療 效 指 標 為 有 反 應 者 的 比 例, 定 義 為 相 較 於 基 期 血 小 板 計 數 < 30,000/μl, 在 第 43 天 增 加 至 50,000/μl; 因 為 血 小 板 計 數 > 200,000/μl 而 提 早 14

15 退 出 研 究 的 患 者, 將 被 視 為 有 反 應 者, 因 為 其 他 任 何 原 因 而 退 出 的 患 者, 不 論 其 血 小 板 計 數 為 何, 將 被 視 為 無 反 應 者 共 有 114 位 過 去 曾 接 受 治 療 的 ITP 患 者 以 2:1 的 比 例 被 隨 機 分 配 至 本 研 究, 其 中 76 位 被 隨 機 分 配 至 REVOLADE 組, 而 38 位 被 隨 機 分 配 至 安 慰 劑 組 表 3: TRA100773B 的 療 效 結 果 重 要 的 主 要 療 效 指 標 Eltrombopag N = 74 Placebo N = 38 可 評 估 的 人 數, n 相 較 於 基 期 血 小 板 數 < 30,000/ l, 在 長 達 42 天 的 給 藥 後 患 者 血 小 板 數 50,000/ l 的 人 數, n (%) P value a 重 要 的 次 要 療 效 指 標 43 (59) 6 (16) < 在 第 43 天 接 受 出 血 評 估 的 人 數,n 出 血 (WHO Grades 1-4) 的 人 數, n (%) 20 (39) 18 (60) P value a a 依 隨 機 分 層 變 數 調 整 的 邏 輯 迴 歸 分 析 在 RAISE 與 TRA100773B 中, 在 隨 機 分 配 時, 無 論 病 患 是 否 使 用 ITP 藥 物 脾 切 除 術 狀 態 與 基 期 血 小 板 計 數 為 何 ( 15,000/μl > 15,000/μl), 對 Eltrombopag 相 較 於 安 慰 劑 的 療 效 反 應 均 有 相 似 的 結 果 在 RAISE 與 TRA100773B 試 驗 中, 在 基 期 血 小 板 計 數 15,000/μl 的 次 族 群 病 人, 其 血 小 板 計 數 中 位 數 無 法 達 到 目 標 標 準 (> 50,000/μl), 然 而 在 這 二 個 試 驗 中, 這 些 患 者 有 43 % 在 六 周 治 療 後 對 Eltrombopag 的 治 療 有 反 應 此 外, 在 RAISE 試 驗 中,42 % 在 基 期 血 小 板 計 數 15,000/μl 的 患 者 使 用 Eltrombopag 治 療, 在 6 個 月 治 療 期 間 尾 端 具 有 治 療 反 應 在 RAISE 試 驗 中,42% 到 60% 使 用 Eltrombopag 治 療 的 患 者 從 第 29 天 至 試 驗 結 束 接 受 75mg 的 劑 量 一 項 開 放 性 重 複 劑 量 的 研 究 (3 個 週 期 之 6 週 治 療 期 接 續 4 週 無 治 療 期 ) 顯 示 多 療 程 不 連 貫 的 使 用 Eltrombopag 並 不 會 減 少 療 效 反 應 在 一 項 開 放 性 延 伸 試 驗 中, 提 供 Eltrombopag 給 299 位 病 患 使 用 ; 其 中 126 位 完 成 1 年 的 治 療,48 位 完 成 18 個 月 的 治 療,17 位 完 成 2 年 的 治 療 在 使 用 Eltrombopag 治 療 之 前 的 基 期 血 小 板 計 數 中 位 數 為 19,500/μl 在 研 究 第 個 月 的 血 小 板 計 數 中 位 數 分 別 為 68,000/μl 75,000/μl 與 119,000/μl 兒 童 族 群 15

16 歐 洲 藥 物 管 理 局 已 經 遞 延 呈 送 REVOLADE 在 一 個 或 多 個 世 代 的 兒 童 族 群 對 於 慢 性 自 發 性 血 小 板 低 下 紫 斑 症 (ITP) 研 究 結 果 的 義 務 ( 請 參 見 4.2 章 節 兒 童 使 用 的 資 訊 ) 5.2 藥 物 動 力 學 性 質 藥 物 動 力 學 將 在 TRA100773A 及 TRA100773B 試 驗 中, 所 蒐 集 88 位 ITP 受 試 者 之 血 漿 Eltrombopag 濃 度 與 時 間 資 料 與 族 群 PK 分 析 中 111 位 健 康 成 人 受 試 者 的 資 料 合 併 對 於 ITP 受 試 者, 血 漿 Eltrombopag AUC (0- ) 及 C max 估 計 呈 現 於 表 4 表 4 ITP 成 人 患 者 穩 定 狀 態 的 血 漿 中,Eltrombopag 藥 物 動 力 學 參 數 之 幾 何 平 均 (95% CI) REVOLADE 療 程, 每 天 一 次 人 數 AUC(0-τ) a (μg.hr/ml) Cmax a (μg/ml) 30 毫 克 (39, 58) 3.78 (3.18, 4.49) 50 毫 克 (88, 134) 8.01(6.73, 9.53) 75 毫 克 (143, 198) 12.7(11.0, 14.5) a - AUC (0- ) 及 Cmax 是 根 據 族 群 PK 事 後 檢 定 預 估 吸 收 及 生 體 可 用 率 口 服 藥 物 後 2 至 6 小 時,Eltrombopag 的 吸 收 會 達 到 最 高 濃 度 Eltrombopag 與 制 酸 劑 和 其 他 含 有 多 價 陽 離 子 ( 例 如 乳 製 品 與 礦 物 質 補 充 劑 ) 的 產 品 一 起 服 用 時, 會 顯 著 降 低 Eltrombopag 的 暴 露 量 ( 請 參 見 4.2 章 節 ) 目 前 尚 未 在 人 類 中 建 立 服 用 Eltrombopag 後 的 絕 對 口 服 生 體 可 用 率 根 據 以 尿 液 排 泄 與 經 由 糞 便 排 出 的 代 謝 物, 服 用 單 劑 Eltrombopag 溶 液 75 mg 劑 量 後 的 藥 物 相 關 物 質 之 口 服 吸 收 率 估 計 至 少 為 52% 分 布 Eltrombopag 可 與 人 類 血 漿 蛋 白 高 度 結 合 (> 99.9%) Eltrombopag 是 BCRP 的 受 質, 但 不 是 P-gp 或 OATP1B1 的 受 質 代 謝 Eltrombopag 主 要 經 由 裂 解 氧 化 與 葡 萄 糖 醛 酸 麩 胱 苷 肽 或 半 胱 胺 酸 結 合 進 行 新 陳 代 謝 在 一 篇 人 體 放 射 性 標 記 研 究 中,Eltrombopag 約 佔 血 漿 放 射 碳 AUC 0- 的 64% 並 可 偵 測 到 來 自 葡 萄 糖 醛 酸 化 與 氧 化 作 用 的 次 要 代 謝 物 活 體 外 研 究 發 現 CYP1A2 與 CYP2C8 是 負 責 氧 化 代 謝, 二 磷 酸 尿 苷 葡 萄 糖 醛 酸 基 轉 移 酶 UGT1A1 與 UGT1A3 是 負 責 葡 萄 糖 醛 酸 化, 而 下 胃 腸 道 的 細 菌 則 可 能 負 責 16

17 裂 解 路 徑 排 除 吸 收 的 Eltrombopag 會 被 高 度 代 謝 Eltrombopag 排 除 的 主 要 途 徑 為 經 由 糞 便 (59%), 尿 液 則 可 發 現 佔 劑 量 31% 的 代 謝 物 並 未 在 尿 液 中 偵 測 到 未 經 改 變 的 原 始 化 合 物 (Eltrombopag) 經 由 糞 便 排 泄 的 未 經 改 變 的 Eltrombopag, 約 佔 劑 量 的 20% Eltrombopag 的 血 漿 排 除 半 衰 期 約 為 21 至 32 小 時 藥 物 動 力 學 交 互 作 用 根 據 一 個 以 放 射 線 標 記 Eltrombopag 的 人 體 研 究, 葡 萄 糖 醛 酸 化 在 Eltrombopag 的 代 謝 作 用 中 扮 演 著 次 要 的 角 色 人 體 肝 臟 微 粒 體 研 究 發 現 UGT1A1 與 UGT1A3 是 負 責 Eltrombopag 葡 萄 糖 醛 酸 化 的 酵 素 Eltrombopag 是 活 體 外 一 些 UGT 酵 素 的 抑 制 劑 約 有 21% 的 Eltrombopag 劑 量 會 進 行 氧 化 代 謝 人 體 肝 臟 微 粒 體 研 究 發 現 CYP1A2 與 CYP2C8 是 負 責 氧 化 Eltrombopag 的 酵 素 根 據 體 外 及 體 內 研 究 資 料, Eltrombopag 不 會 抑 制 或 誘 導 CYP 酵 素 活 體 外 研 究 證 實 Eltrombopag 是 OATP1B1 運 送 蛋 白 的 抑 制 劑 也 是 BCRP 運 送 蛋 白 的 抑 制 劑 在 臨 床 藥 物 交 互 作 用 試 驗 中,Eltrombopag 會 增 加 OATP1B1 及 BCRP 受 質 rosuvastatin 的 暴 露 量 ( 請 參 見 4.5 章 節 ), 在 使 用 Eltrombopag 的 臨 床 試 驗 中, 建 議 將 statins 的 劑 量 減 少 50% Eltrombopag 會 與 多 價 陽 離 子 發 生 螫 合, 例 如 : 鐵 鈣 鎂 鋁 硒 鋅 ( 請 參 見 章 節 ) 服 用 單 劑 50 mg 劑 量 之 Eltrombopag 搭 配 包 括 乳 製 品 在 內 的 標 準 高 熱 量 高 脂 肪 早 餐 時, 會 降 低 血 漿 Eltrombopag 之 AUC (0- ) 及 C max 反 之, 無 論 是 否 含 有 熱 量 與 脂 肪, 低 鈣 食 物 [< 50mg 鈣 離 子 ] 並 不 會 顯 著 影 響 血 漿 Eltrombopag 暴 露 量 ( 請 參 見 章 節 ) 特 殊 患 者 族 群 腎 功 能 受 損 在 使 用 Eltrombopag 於 腎 功 能 受 損 之 成 人 患 者 後, 曾 進 行 Eltrombopag 的 藥 物 動 力 學 研 究 使 用 單 劑 50 mg 劑 量 後, 相 較 於 健 康 受 試 者,Eltrombopag AUC 0- 在 輕 度 至 中 度 腎 功 能 受 損 患 者 則 會 減 少 32% 至 36% 重 度 腎 功 能 受 損 患 者 則 會 減 少 60% 腎 功 能 受 損 患 者 與 健 康 受 試 者 之 間 的 暴 露 量, 存 在 大 量 的 變 異 且 有 顯 著 的 重 疊 Eltrombopag 為 高 度 蛋 白 結 合 的 藥 物, 其 未 結 合 濃 度 無 法 測 得 腎 功 能 受 損 的 病 患 應 小 心 使 用 Eltrombopag, 並 密 切 接 受 監 測, 例 如 檢 測 血 清 肌 酐 酸 及 / 或 執 行 尿 液 分 析 ( 請 參 見 4.2 章 節 ) 17

18 肝 功 能 受 損 在 使 用 Eltrombopag 於 肝 功 能 受 損 之 成 人 患 者 後, 曾 進 行 Eltrombopag 的 藥 物 動 力 學 研 究 使 用 單 劑 50 mg 劑 量 後, 相 較 於 健 康 受 試 者, 輕 度 肝 功 能 受 損 患 者 的 Eltrombopag AUC 0- 會 增 加 41% 中 度 至 重 度 肝 功 能 受 損 患 者 則 會 增 加 80% 至 93% 肝 功 能 不 全 患 者 與 健 康 受 試 者 之 間 的 暴 露 量, 存 在 大 量 的 變 異 且 有 顯 著 的 重 疊 Eltrombopag 為 高 度 蛋 白 結 合 的 藥 物, 其 未 結 合 濃 度 無 法 測 得 因 此, 對 於 中 度 或 重 度 肝 臟 功 能 不 全 的 患 者 (Child-Pugh score 7) 的 病 患 不 應 使 用 Eltrombopag, 除 非 預 期 的 利 益 比 確 認 的 門 靜 脈 血 栓 風 險 更 重 要 ( 請 參 見 章 節 ) 人 種 在 111 位 健 康 成 人 (31 位 東 亞 人 ) 與 88 位 ITP 患 者 (18 位 東 亞 人 ) 中, 使 用 族 群 藥 物 動 力 學 分 析, 評 估 東 亞 人 種 對 Eltrombopag 藥 物 動 力 學 的 影 響 根 據 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 的 估 計 值, 未 調 整 體 重 差 異 時, 東 亞 人 種 ( 即 日 本 人 華 人 臺 灣 人 及 韓 國 人 ) ITP 患 者 具 有 比 非 東 亞 病 患 ( 主 要 為 高 加 索 人 ) 的 血 漿 Eltrombopag AUC (0- ) 值 高 出 約 87% ( 請 參 見 4.2 章 節 ) 性 別 在 111 位 健 康 成 人 (14 位 女 性 ) 與 88 位 ITP 患 者 (57 位 女 性 ) 中, 使 用 族 群 藥 物 動 力 學 分 析, 評 估 性 別 對 Eltrombopag 藥 物 動 力 學 的 影 響 根 據 族 群 藥 物 動 力 學 分 析 的 估 計 值, 未 調 整 體 重 差 異 時, 女 性 ITP 病 患 具 有 比 男 性 病 患 高 出 約 50% 的 血 漿 Eltrombopag AUC (0- ) 5.3 臨 床 前 安 全 性 資 料 因 為 Eltrombopag 具 有 獨 特 的 TPO 受 體 專 一 性, 所 以 不 會 促 進 大 鼠 小 鼠 或 狗 的 血 小 板 生 成 因 此 這 些 動 物 實 驗 數 據, 無 法 充 分 模 擬 人 體 內 Eltrombopag 藥 理 相 關 的 不 良 反 應, 包 括 生 育 力 及 致 癌 性 研 究 曾 在 齧 齒 目 動 物 中 發 現 與 治 療 有 關 的 白 內 障, 且 與 劑 量 與 給 藥 時 間 相 關 根 據 AUC, 在 6 倍 的 人 類 臨 床 暴 露 量 下, 於 小 鼠 給 藥 6 週 及 大 鼠 給 藥 28 週 後 觀 察 到 白 內 障 根 據 AUC, 在 4 倍 的 人 類 臨 床 暴 露 量 下, 於 小 鼠 給 藥 13 週 與 大 鼠 39 週 後 觀 察 到 白 內 障 根 據 AUC, 以 人 類 臨 床 暴 露 量 的 2 倍 劑 量 給 藥 52 週 後, 在 狗 身 上 並 未 觀 察 到 白 內 障 並 不 清 楚 這 些 發 現 的 臨 床 關 聯 性 ( 請 參 見 4.4 章 節 ) 在 小 鼠 與 大 鼠 暴 露 於 一 般 和 罹 病 率 與 死 亡 率 有 關 的 暴 露 量 長 達 14 天 的 研 究 中, 曾 觀 察 到 腎 小 管 毒 性 在 小 鼠 每 天 接 受 與 150 mg/kg 劑 量 的 2 年 口 服 致 癌 性 研 究 中, 亦 曾 觀 察 到 腎 小 管 毒 性 較 低 的 劑 量 作 用 較 輕 微, 且 具 各 種 再 生 變 化 的 特 性 根 據 AUC, 最 低 給 藥 劑 量 的 暴 露 量 為 人 類 臨 床 暴 露 量 的 1.2 倍 在 18

19 大 鼠 及 狗 中, 以 人 類 臨 床 暴 露 量 的 4 倍 與 2 倍 劑 量, 分 別 給 藥 28 週 後 及 52 週 後, 並 未 觀 察 到 腎 臟 影 響 並 不 清 楚 此 發 現 的 臨 床 關 聯 性 在 罹 病 率 與 死 亡 率 有 關 或 無 法 耐 受 的 劑 量 下, 小 鼠 大 鼠 及 狗 會 觀 察 到 肝 細 胞 退 化 及 / 或 壞 死 ( 通 常 伴 隨 著 血 中 肝 臟 酵 素 的 增 加 ) 根 據 AUC, 以 人 類 臨 床 暴 露 量 4 倍 與 2 倍 的 慢 性 劑 量, 在 大 鼠 及 狗 中 分 別 給 藥 28 週 後 及 52 週 後, 並 未 觀 察 到 肝 臟 影 響 在 一 個 短 期 試 驗 中, 給 予 大 鼠 及 狗 無 法 耐 受 的 劑 量 ( 根 據 AUC, 大 於 人 類 臨 床 最 大 暴 露 量 的 10 倍 ) 會 觀 察 到 網 狀 紅 血 球 的 減 少, 及 只 有 在 大 鼠 會 觀 察 到 的 再 生 的 骨 髓 紅 血 球 增 生 於 最 大 耐 受 劑 量 ( 根 據 AUC, 為 人 類 臨 床 暴 露 量 2 至 4 倍 ) 下 給 予 大 鼠 服 藥 長 達 28 週 給 予 狗 服 藥 長 達 52 週 給 予 小 鼠 或 大 鼠 服 藥 長 達 2 年, 沒 有 對 紅 血 球 量 或 網 狀 紅 血 球 產 生 影 響 在 28 週 的 毒 性 試 驗 中, 給 予 大 鼠 60 mg/kg/day 的 非 耐 受 性 劑 量 ( 根 據 AUC, 為 人 類 臨 床 最 大 暴 露 量 的 6 倍 ), 會 觀 察 到 骨 內 膜 骨 質 增 生 將 小 鼠 及 大 鼠 終 生 暴 露 (2 年 ) 於 人 類 臨 床 最 大 暴 露 量 4 倍 的 劑 量 下 ( 根 據 AUC), 沒 有 觀 察 到 骨 骼 的 改 變 在 小 鼠 中 給 予 高 達 每 天 75 mg/kg 的 Eltrombopag 或 在 大 鼠 中 給 予 高 達 每 天 40 mg/kg 的 劑 量 並 無 致 癌 性 ( 根 據 AUC, 暴 露 量 分 別 高 達 人 類 臨 床 暴 露 量 的 4 倍 與 5 倍 ) 在 細 菌 突 變 試 驗 或 兩 例 大 鼠 的 體 內 試 驗 中 ( 微 核 與 期 外 DNA 合 成 測 定 法, 根 據 Cmax, 為 人 類 臨 床 暴 露 量 的 10 倍 ),Eltrombopag 並 不 會 導 致 突 變 或 染 色 體 傷 害 在 活 體 外 小 鼠 淋 巴 瘤 試 驗 中,Eltrombopag 位 於 陽 性 邊 緣 (<3 倍 突 變 頻 率 增 加 率 ) 這 些 活 體 外 與 體 內 發 現 認 為 Eltrombopag 對 人 類 並 不 會 造 成 基 因 毒 性 風 險 在 劑 量 高 達 每 天 20 mg/kg 時 ( 根 據 AUC, 為 人 類 臨 床 暴 露 量 的 2 倍 ),Eltrombopag 不 會 影 響 雌 性 大 鼠 的 受 孕 力 早 期 胚 胎 發 育 或 胎 兒 成 長 在 劑 量 高 達 每 天 150 mg/kg 的 最 高 測 試 劑 量 時 ( 根 據 AUC, 為 人 類 臨 床 暴 露 量 的 0.5 倍 ), 亦 不 會 影 響 兔 子 的 胎 兒 成 長 不 過, 在 每 天 60 mg/kg 之 大 鼠 母 體 毒 性 劑 量 ( 根 據 AUC, 為 人 類 臨 床 暴 露 量 的 6 倍 ) 下,Eltrombopag 治 療 在 雌 性 受 孕 力 研 究 中 與 胚 胎 死 亡 ( 增 加 著 床 前 或 著 床 後 的 流 產 ) 胎 兒 體 重 下 降 及 妊 娠 子 宮 重 量 下 降 有 關, 在 胎 兒 成 長 研 究 中 與 頸 肋 骨 併 合 症 的 低 發 生 率 有 關 及 胎 兒 體 重 下 降 有 關 高 達 每 天 40 mg/kg 的 最 大 測 試 劑 量 下 ( 根 據 AUC, 為 人 類 臨 床 暴 露 量 的 3 倍 ),Eltrombopag 並 不 會 影 響 雄 性 大 鼠 的 生 殖 力 在 大 鼠 的 出 生 前 及 出 生 後 的 發 展 試 驗 中, 在 母 體 非 毒 性 之 劑 量 下 (10 及 20 mg/kg/day), 對 於 雌 性 大 鼠 F0 的 懷 孕 分 娩 或 哺 乳 沒 有 出 現 未 預 期 的 影 響, 對 於 後 代 (F1) 的 生 長 發 展 神 精 行 為 或 生 殖 功 能 也 沒 有 影 響 給 予 F0 母 鼠 藥 物 後, 在 整 個 22 小 時 的 取 樣 過 程 中, 在 所 有 F1 鼠 仔 血 漿 中 都 測 得 到 Eltrombopag, 意 指 鼠 仔 很 可 能 經 由 哺 乳 而 暴 露 在 Eltrombopag 下 19

20 Eltrombopag 的 體 外 試 驗 可 知 其 可 能 有 光 毒 性 的 風 險 然 而, 在 齧 齒 目 動 物 沒 有 證 據 顯 示 皮 膚 光 毒 性 ( 根 據 AUC, 為 人 類 臨 床 暴 露 量 的 10 倍 ) 或 眼 睛 的 光 毒 性 ( 根 據 AUC, 5 倍 人 類 的 臨 床 暴 露 量 ) 此 外, 在 36 位 受 試 者 中 進 行 的 臨 床 藥 理 學 試 驗 中, 在 給 予 75 mg 的 Eltrombopag 後, 並 沒 有 證 據 顯 示 會 增 加 光 敏 感 性 這 是 由 延 遲 的 光 毒 作 用 指 數 所 量 測 出 來 的 然 而, 由 於 沒 有 執 行 特 定 的 臨 床 前 試 驗, 光 敏 感 的 可 能 風 險 仍 無 法 被 排 除 6. 藥 劑 學 特 性 6.1 賦 形 劑 錠 劑 核 心 : Magnesium stearate Mannitol Microcrystalline cellulose Povidone Sodium starch glycolate 錠 劑 膜 衣 : Hypromellose Macrogol 400 (polyethylene glycol 400) Titanium dioxide (E171) Polysorbate 80 (25 mg tablet) Iron oxide red (E172) (50 mg tablet) Iron oxide yellow (E172) (50 mg tablet) 6.2 有 效 期 限 有 效 期 限 標 示 於 包 裝 上 6.3 保 存 之 特 別 注 意 事 項 存 放 於 30 C 以 下 6.4 容 器 之 性 質 與 內 容 物 泡 囊 包 裝 內 含 25 mg 或 50 mg 錠 劑 每 包 REVOLADE 含 有 或 84 顆 包 裝 於 鋁 箔 鋁 箔 泡 囊 內 的 膜 衣 錠 20

21 版 本 編 號 及 日 期 :EMA 2010 年 4 月 29 日 Revolade 是 葛 蘭 素 史 克 藥 廠 股 份 有 限 公 司 的 商 標 製 造 廠 :Glaxo Operations UK Limited 廠 址 :Priory Street, Ware, Hertfordshire SG12 0DJ, United Kingdom 藥 商 : 荷 商 葛 蘭 素 史 克 藥 廠 股 份 有 限 公 司 台 灣 分 公 司 地 址 : 台 北 市 忠 孝 西 路 一 段 六 十 六 號 二 十 四 樓 21