2年4月第4卷第4期 363 Chin J Lung Cancer, April 2, Vol.4,.4 者在确诊时已为不可手术切除的IIIb期或IV期 近年来 2. 生存情况 本组,742例患者中位生存期为.个月 由于有计划 合理地综合应用现有的几种治疗手段.5个月-.5个月 年 2年 3年 4年

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1 362 2年4月第4卷第4期 Chin J Lung Cancer, April 2, Vol.4,.4 临 床 经 验 DOI:.377/j.issn ,742例IV期非小细胞肺癌的预后分析 彭红 马美丽 韩宝惠 摘要 背景与目的 目前非小细胞肺癌 non-small cell lung cancer, NSCLC 仍是导致癌症死亡的首要原因 本研究旨在探讨影响晚期NSCLC预后的重要因素 方法 收集2年月4日-2年2月25日,742例IV期NSCLC临床 资料 所有病例经细胞学或组织病理学确诊 分析性别 年龄 吸烟史 病理类型 分型 临床TN分期 转移器 官数目 治疗方法对预后的影响 应用Kaplan-Meire方法计算生存率 Log-rank检验生存率差别 采用Cox多因素回 归对预后因素进行分析 结果 本组,742例患者的中位生存期为.个月.5个月-.5个月 年 2 年 3年 4 年 5年生存率分别为 44% 22% 3% % 6% 单器官发生转移与多器官转移中位生存期分别为个月 vs 7个月 P 不同器官发生转移后生存期不同 中位生存期分别为肺2个月.个月-2.个月 骨个月.3 个月-.6个月 脑个月 6.个月-.个月 肝 肾上腺 远处淋巴结转移均为5个月 3.个月-6.个月 皮 下3个月.7个月-4.3个月 腺癌患者,6例 62% 鳞癌35例 7.5% 中位生存期分别为2个月 vs 个月 P 化疗与最佳支持治疗者中位生存期分别为个月 vs 6个月 P 放疗与否的中位生存期分别为 个月 vs 个月 P=.7 结论 性别 年龄 大体分型 病理类型 临床T分期 N分期 转移器官数目 吸烟 史 治疗方法是晚期NSCLC预后的独立影响因素 关键词 肺肿瘤 转移 预后 中图分类号 R734.2 Survival Analysis of,742 Patients with Stage IV n-small Cell Lung Cancer Hong PENG, Meili MA, Baohui HAN Outpatient Office, Shanghai Chest Hospital, Shanghai 23, China Corresponding author: Baohui HAN, xkyyhan@gmail.com Abstract Background and objective At present non-small cell lung cancer (NSCLC) is still the leading cause of death induced by cancer. The aim of this study is to investigate the prognostic factors of advanced NSCLC. Methods Total,742 cases of stage IV NSCLC data from Jan 4, 2 to Dec 25, 2 in Shanghai Chest Hospital were collected, confirmed by pathological examinations. Analysis was made to observe the impact of treatment on prognosis in gender, age, smoking history, pathology, classification, clinical TNM stage. Survival rate, survival difference were evaluated by Kaplan-Meire method and Logrank test respectively. The prognosis were analyzed by Cox multivariate regression. Results The median survival time of,742 patients was. months (.5 months-.5 months). One, two, three, four, and five-year survival rates were 44%, 22%, 3%, %, 6% respectively. The median survivals of single or multiple metastasis were months vs 7 months (P). Survival time were different in metastasic organs, with the median survival time as follows: lung for about 2 months (. months-2. months), bone for months (.3 months-.6 months), brain for months (6. months-. months), liver, adrenal gland, distannt lymph node metastasis for 5 months (3. months-6. months), and subcutaneous for 3 months (.7 months-4.3 months). The median survival times of adenocarcinoma (n=,6, 62%) and squamous cell carcinoma cases (n=35, 7.5%) were 2 months vs months (P). The median survival time of chemotherapy and best supportive care were months vs 6 months (P); the median survival times of with and without radiotherapy were months vs months (P=.7). Conclusion Gender, age, gross type, pathological type, clinical T stage, N stage, numbers of metastatic organ, smoking history, treatment of advanced non-small cell lung cancer were independent prognostic factors. Key words Lung neoplasms; Metastasis; Prognosis This study was supported by a grant from The Terry Fox Run of Shanghai Cancer Research Charity Center. 全世界范围内每年有超过万的患者被诊断为肺 癌 其中%为非小细胞肺癌 non-small cell lung cancer, 本研究受上海市慈善癌症研究中心慈善慢跑课题资助 作者单位 23 上海 上海市胸科医院门诊办公室 通讯作者 韩 NSCLC 目前NSCLC仍是导致癌症死亡的首要原因[] 宝惠 xkyyhan@gmail.com 虽然手术是肺癌的首选治疗手段 但75%以上的肺癌患

2 2年4月第4卷第4期 363 Chin J Lung Cancer, April 2, Vol.4,.4 者在确诊时已为不可手术切除的IIIb期或IV期 近年来 2. 生存情况 本组,742例患者中位生存期为.个月 由于有计划 合理地综合应用现有的几种治疗手段.5个月-.5个月 年 2年 3年 4年 5年生存 晚期肺癌的生存有所延长 现回顾性分析2年月4 率分别为44% 22% 3% % 6% 生存曲线见图 日-2年2月25日在我院治疗的,742例IV期NSCLC的预 本组晚期NSCLC常见转移部位依次为骨 62例 肺 后因素 以便为临床治疗提供可参考的数据 752例 脑 252例 肝 65例 肾上腺 7 例 远处淋巴结 3例 皮下转移 2例 发生 材料与方法 率分别为55% 43% 4% % 4.5%.6%.6% 单 器官转移中位生存期个月.3个月-.7个月 多. 临床资料 2年月4日-2年2月25日在上海交通 器官转移中位生存期7个月 6.个月-7.个月 不同器 大学附属上海市胸科医院住院 经电话随访的,742例IV 官发生转移后生存期不同 中位生存期分别为肺2个月 期NSCLC患者 所有患者通过气管镜 肺穿刺 淋巴结.个月-2.个月 骨个月.3个月-.6个月 穿刺 痰检 纵隔镜 胸腔镜 胸水细胞学检查等明确 脑个月 6.个月-.个月 肝 肾上腺 远处淋巴结 病理类型 同时胸部CT 腹部B超及上腹部CT 骨扫 转移均为5个月 3.个月-6.个月 皮下3个月.7个 描 头颅CT或MRI检查或全身PET检查明确重要器官包 月-4.3个月 括肺 骨 脑 肝 肾上腺有无转移 B超 PET或穿刺 2.2 预后因素分析 明确有无远处淋巴结转移 穿刺明确有无皮下转移 所 2.2. 单因素分析 对性别 年龄 吸烟史 病理类型 有患者均符合以下诊断标准 ①经细胞学或组织病理学 临床T分期 N分期 转移器官数目 治疗方法进行单因 检查证实为NSCLC ②根据7年国际抗癌联盟公布的 素分析结果显示如表 腺癌患者,6例 62% 鳞 修订后的肺癌国际分期 肿瘤分期为IV期 至随访结束 癌35例 7.5% 中位生存期分别为2个月vs 个月 时 死亡,527例 存活25例 相关临床特征见表 全 差异有统计学意义 P 化疗与最佳支持治疗者 组男性,32例 女性6例 男:女为.6 年龄岁-7 中位生存期分别为个月vs 6个月 差异有统计学意义 岁 平均年龄为6.5岁 多器官转移 发生转移器官数 P 放疗与否的中位生存期分别为个月vs 个 目>个 46例 单器官转移 转移器官数目=,246 月 差异有统计学意义 P=.7 例 其中骨转移62例 肺转移752例 脑转移252例 肝 单因素分析显示患者性别 年龄 吸烟史 病理类 转移65例 肾上腺转移7例 皮下转移2例 远处淋巴 型 大体分型 临床T分期 N分期 转移器官数目 治 结转移3例 治疗方式包括化疗 放疗 靶向治疗 手 疗方法均与预后有关 其中女性 <65岁 无吸烟史 周 术 最佳支持治疗等 未化疗者4例 化疗,25例 Survival Function 放疗422例 手术72例 其中包括同侧两叶肺切除或全 Censored 骨转移2例 肺肿瘤伴脑转移瘤4例 剖胸探查 胸腔..2 方法 回顾性分析,742例患者病历资料 随访方式为 电话随访 末次随访时间为2年6月3日 本研究评 估的主要研究终点为总生存期 overall survival, OS 即 从确诊日期开始至患者死亡或末次随访时间 以月为单 Cum survival 镜 纵隔镜探查32例 姑息性手术5例 靶向治疗患 者多为门诊就诊 资料不全 故未纳入统计中 Survival Function. 肺切除或肺叶切除加楔形切除术3例 原发肺肿瘤伴肋 位 次要研究终点为年 2年 3年 4年 5年生存率.3 统计学方法 应用SPSS 3.统计软件进行数据分析 单因素分析采用Kaplan-Meire方法和Log-rank检验 多因素 分析采用Cox回归模型 P<.5为差异有统计学意义 Survival time (months) 图,742例IV期NSCLC的生存曲线 2 结果 Fig,742 cases of IV NSCLC survival curve

3 364 2年4月第4卷第4期 围型 腺癌 单器官转移 表 晚期NSCLC预后影响因素的单因素分析结果 TN分期较早且接受放化疗治 Tab Advanced NSCLC prognostic factors in univariate analysis Clinical factor n (%) Median survival time (month) Gender Male Female Chin J Lung Cancer, April 2, Vol.4,.4 P,32 (64.) 6 (35.) 3 Age (year) 疗者预后较好 多因素分析 将单因素 分析有统计学意义的影响因. 素引入Cox回归模型进行多 <65 6 (55.6) 因素分析 结果显示性别 (44.4) 年龄 大体分型 病理类 Smoking history 47 (4.6) 3 5 (5.4) Gross type 77 (44.7) Peripheral 64 (55.3) Pathology Adenocarcinoma Squamous cell carcinoma Adenosquamous Indefinite Large cell carcinoma 移器官数目 吸烟史 治疗 方法是晚期NSCLC预后的独 Central 型 临床T分期 N分期 转 立影响因素 表2 3 讨论,6 (62.3) 2 35 (7.5) 肺癌是目前发病率和死 6 (3.) 亡率增长最快 对人类健康 2 (6.) 7 和生命威胁最大的恶性肿瘤 3 (.2) 4 T stage 之一 肺癌预后差 长期生 5 (3.4) (4.6) 3 5 (.) (36.) X 34 (2.) 存率较低 本组,742例患者 中位生存期为.个月.5 个月-.5个月 年 2 年 3年 4年 5年生存率分 别为44% 22% 3% % N stage 6% 本文重点对Cox多因素 36 (7.) 4 分析有意义的独立变量进行 6 (.6) 3 讨论 2 72 (44.) 3 56 (32.6) 3. 年龄 肺癌好发年龄为6 X (5.) Number of organs with metastasis 岁-65岁 约5%病例>65岁 3%病例>7岁 本组肺癌患,246 (7.5) 者平均年龄为6.5岁 本研 > 46 (2.5) 7 究显示<65岁肺癌预后优于 4 (2.2) 6,25 (7.) Chemotherapy Cycle 与老年人多数伴有不同程度 4 (2.2) (5.6) >4 36 (2.2) 23 Radiotherapy 65岁患者 分析原因可能 的心脑血管病和潜在肝 肾 功能储备力降低有关 另外 老年人对外科手术治疗 放 [2] 疗 化疗的耐受力较低.7 [3] 但研究 显示对于行为状态 422 (24.2) 良好 东部协作组体能状,32 (75.) 态评分 Eastern Cooperative X: unknown. Oncology Group Performance

4 2年4月第4卷第4期 365 Chin J Lung Cancer, April 2, Vol.4,.4 表 2 晚期NSCLC预后影响因素的COX 多因素回归分析结果 Tab 2 Advanced NSCLC prognostic factors in multivariate regression analysis of COX Variable B SE Wald df P OR Gender Age Pathology type Pathology Adenocarcinoma Squamous Indefinite Adenosquamous Anatomy type T stage N stage Number of organs with metastasis Smoking history Chemotherapy Cycle Status Scale, ECOG PS 分-分的老年患者 年龄不影响 效较单纯细胞类型癌差 另外治疗方面 III期临床研究 预后 故建议不要轻易放弃治疗 ECOG[6]证实贝伐珠单抗可较为安全地为非鳞癌患者带来 3.2 性别和吸烟 本组77%男性吸烟 3.7%女性吸烟 不吸 生存获益 研究 显示培美曲塞均对非鳞癌患者表现出 烟者预后好于吸烟者 女性预后好于男性 吸烟对心肺 更好的疗效 且腺癌较鳞癌在治疗上更有优势 功能均有非常不利的影响 而且不吸烟NSCLC原发病灶 3.4 TNM分期 第7版新TNM分期 内容包括 T分为 多位于肺外周 咯血风险低 少或无伴发疾病 故不吸 Ta 2 cm Tb >2 cm, 3 cm T2分为T2a >3 烟者预后较吸烟者好 另外不吸烟和吸烟NSCLC患者表 cm, 5 cm T2b >5 cm, 7 cm 肿瘤>7 cm由原来的 皮生长因子受体 epidermal growth factor receptor, EGFR T2归为T3 原发肿瘤同一肺叶出现其它癌结节由原来的 突变率分别为45%和7% 且EGFR突变率与吸烟数量呈 T4归为T3 原发肿瘤同侧胸腔内不同肺叶出现癌结节由 负相关 EGFR激活型突变与表皮生长因子受体酪氨酸 原来的M归为T4 胸膜播散 恶性胸腔积液 心包积液 激酶抑制剂 epidermal growth factor receptor tyrosine kinase 或胸膜结节 归为M 将原发肿瘤同侧胸腔内不同肺 inhibitor, EGFR-TKI 疗效明显相关 是选择进行EGFR- 叶出现癌结节由原来的M归为T4 并将T4N-M由IIIb TKI 如吉非替尼或厄洛替尼 治疗和预测疗效的重要指 期改为IIIa期 提示老分期标准中部分患者可以纳入手 [4] 标 肺腺癌患者中K-ras的突变率为5%-3% 并且与吸 [5] [7] [] 术范围 表明这类患者较以往认为有更好的预后 不应 烟相关 K-ras突变与原发性EGFR-TKI耐药相关 随着 放弃手术治疗 本回顾性研究的分期是采用第5 6版分 EGFR-TKI等靶向治疗药物的出现 使EGFR突变者获益 期 研究结果显示TN分期是预后的独立影响因素 从而 从而使女性 不吸烟者预后好转 然而靶向治疗患者后 验证了老版本分期标准的科学性 值得一提的是本研究 续多为门诊就诊 随访较困难 本研究中靶向治疗资料 中72例手术患者中有3例 同侧两叶肺切除或全肺切除 不全 故暂未纳入统计中 或肺叶切除加楔形切除术 患者根据第5 6版分期为M 3.3 病理类型 本研究显示腺癌预后好于非腺癌 分析原 同侧胸腔内不同肺叶出现癌结节 患者 而根据第7版 因可能与鳞癌患者多以中央型为主 易出血 病灶增大 肺癌分期是可以手术 研究表明这些患者预后明显好于 后易引起肺不张 阻塞性肺炎等并发症多 对放化疗 其他患者 中位生存期为个月 5个月-2个月 提 靶向治疗的敏感性较腺癌差有关 另外鳞癌患者多有较 示第7版肺癌分期标准能更准确地反映处于不同病期的患 长吸烟史 心肺功能受吸烟影响而减弱 对于腺鳞混合 者预后 指导治疗 型患者 化疗药物不能同时有效抑制两种不同细胞 疗 3.5 治疗方式

5 366 2 年 4 月第 4 卷第 4 期 Chin J Lung Cancer, A pril 2, Vol.4, 一线治疗 化疗与最佳支持治疗 (best suppottive care, BSC) 比较, 以铂类为基础的化疗能够延长患者的生存期 提高生活质量 但含铂两药方案的疗效仍不令人满意, 其总体有效率为 25%-35%, 中位疾病进展时间为 4 个月 -6 个月, 中位 OS 为 个月 - 个月,2 年生存率低于 2% [] 美国国立综合癌症网络 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 指南强调, 化疗只能使行为状态良好 (ECOG PS 评分为 分 - 分 ) 者获益 ; 对于老年或 ECOG PS 评分为 2 分的患者, 单药化疗或含铂两药化疗方案均可以选择, 应该根据患者的具体情况决定 ; 全身化疗不能使 ECOG PS 评分为 3 分 -4 分者获益, 所以不建议使用 [] 本研究显示化疗与否 化疗周期数是预后的独立因素 最佳支持治疗者的中位生存期为 6 个月, 化疗组为 个月 (P=.) 化疗周期 4 组 >4 组的中位生存期分别为 个月 vs 23 个月 [] EGFR-TKI 治疗 OCHS 等的 EAP(expanded access pmgram) 临床研究分层分析显示女性 东方人 / 亚洲人 [2] 种 不吸烟者 肺腺癌的中位生存期较长 kihara 等研究结果表明对于未接受过化疗的患者, 吉非替尼与含铂化疗方案的疗效相近, 而后的交叉用药显示, 先用吉非替尼并未对后续的化疗产生不良影响 故对伴有 EGFR 突变者, 可以推荐一线使用吉非替尼 对于 EGFR 突变阴性或突变不明者, 一线治疗首选化疗 [3] 抗 VEGF 单抗治疗 ECOG 45 研究结果显示, 在卡铂联合紫杉醇方案的基础上加用贝伐珠单抗 ( 人源化抗 VEGF 单抗 ) 一线治疗 IIIb 期和 IV 期 NSCLC, 与单纯卡铂和紫杉醇方案化疗比较, 能够提高有效率 (27% vs %, P<.,) 延长中位生存期(6.4 个月 vs 4.5 个月, P<.,) 和 OS(2.5 个月 vs.2 个月,P=.7,5) 治疗组的中位总生存期超过 年, 提示抗血管生成治疗具有重要作用 二 / 三线治疗患者在一线治疗过程中或结束后病情进展, 可以应用多西紫杉醇 培美曲塞或厄洛替尼单药作为二线治疗 三线治疗与安慰剂比较, 厄洛替尼能够使患者获益 [3] 参考文献 Jemal A, Murray T, Samueh A, et al. Cancer statistics. 23. CA Cancer J Clin, 23, 53(): Janssen-heijnen ML, Smulders S, Lemmens, et al. Effect of comorbidity on the treatment and prognosis of elderly patients with non small cell lung cancer. Thorax, 24, 5(7): Liao ML, Zhou YZ, Ding JA, et al. The study of peri-operative chemotherapy in stage I-IIIa NSCLC. Nat Med J China, 23, 3(): [ 廖美琳, 周允中, 丁嘉安, 等. 围手术期化疗在非小细胞肺癌中的应用探讨. 中华医学杂志, 23, 3(): ] 4 Takano T, Ohe Y, Sakamoto H, et al. Epidermal growth factor receptor gene mutations and increased copy numbers predict gefitinib sensitivity in patients with recurrent non-smal cell lung cancer. J Clin Oncol, 25, 23(2): Regina S, Rollin J, Bléchet C, et al. Tissue factor expression in non-small cell lung cancer: relationship with vascular endothelial growth factor expression, microvascular density, and K-ras mutation. J Thoracic Oncol, 2, 3(7): Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cel l lung cancer. N Engl J Med, 26, 355(24): Belani CP, Brodowicz T, Ciuleanu T, et al. Maintenance pemetrexed (Pem) plus best supportive care (BSC) versus placebo (Plac) plus BSC: A randomized phase III study in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol, 2, 27(s): abstr CRA. Detterbeck FC, Boffa DJ, Tanoue LT. The new lung cancer staging system. Chest, 2, 36(): Souquet PJ, Chauvin F, Boissel JP, et al. Polychemotherapy in advanced nonsmall cell lung cancer: a meta-analysis. Lancet, 3, 342(62): -2. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Eastern Cooperative Oncology Group. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small cell lung cancer. N Engl J Med, 22, 346(2): 2-. Ochs J, Grous JJ, Warner KI, et al. Final survival and safety results for 2 64 non small cell lung cancer patients who received compassionate use gefitinib in a US expanded access program (EAP). J Clin Oncol, 24, 22(4S): Abstr kihara H, Ohe Y, Kawaishi M, et al. A randomized phase II study of sequential carboplatin/paclitaxel (CP) and gefitinib (G) in chemotherapy naïve patients with advanced non small cell lung cancer:preliminary results. J Clin Oncol, 26, 24(s): Miller VA, O'Connor P, Soh C, et al. A randomized, double-blind, placebocontrolled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol, 2, 27(S): abstr LBA2. ( 收稿 :2--4 修回 :2--2) ( 本文编辑丁燕 )

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