Wang LM, Zhao YC, Peng P, Zhu CQ. Risk factors for postoperative recurrence of choledocholithiasis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(2): U

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1 在线投稿 : 帮助平台 : DOI: /wcjd.v24.i2.300 世界华人消化杂志 2016 年 1 月 18 日 ; 24(2): ISSN (print) ISSN (online) 2016 年版权归百世登出版集团有限公司所有. 临床经验 CLINICAL PRACTICE 胆总管结石术后复发风险因素王利民, 赵逸超, 彭鹏, 祝朝前背景资料腹腔镜胆道镜及十二指肠镜等微创技术的发展与普及, 为胆管结石的治疗提供多种选择. 然而, 术后胆道结石复发率居高不下迄今仍是困扰胆道外科医师的难题. 同行评议者朱建平, 主任医师, 清华大学第一附属医院肝胆外科王利民, 赵逸超, 彭鹏, 祝朝前, 唐山市工人医院肝胆外科河北省唐山市王利民, 副主任医师, 主要从事肝胆胰脾外科及微创外科的研究. 作者贡献分布 : 王利民负责课题设计 ; 王利民赵逸超及彭鹏负责临床资料整理随访资料整理数据分析论文写作 ; 赵逸超与祝朝前负责术后随访及相关资料分析. 通讯作者 : 王利民, 副主任医师, 医学博士, 硕士生导师, , 河北省唐山市文化路 27 号, 唐山市工人医院肝胆外科. g_lmwang@sina.com 电话 : 收稿日期 : 修回日期 : 接受日期 : 在线出版日期 : Risk factors for postoperative recurrence of choledocholithiasis Li-Min Wang, Yi-Chao Zhao, Peng Peng, Chao-Qian Zhu Li-Min Wang, Yi-Chao Zhao, Peng Peng, Chao-Qian Zhu, Department of Hepatobiliary Surgery, Tangshan Gongren Hospital, Tangshan , Hebei Province, China Correspondence to: Li-Min Wang, Associate Chief Physician, Department of Hepatobiliary Surgery, Tangshan Gongren Hospital, 27 Wenhua Road, Tangshan , Hebei Province, China. g_lmwang@sina.com Received: Revised: Accepted: Published online: Abstract AIM: To idenfiy the risk factors for postoperative recurrence of choledocholithiasis to guide the therapy of this disease. METHODS: In this retrospective study, 523 patients with choledocholithiasis who were admitted to our department from January 2002 to January 2007 were reviewed retrospectively. Factors that may influence postoperative choledocholithiasis recurrence were analyzed using the Cox s proportional hazards regression model. RESULTS: The cumulative incidence of choledocholithiasis recurrence was 6.5% at 3 years, 9.5% at 5 years and 15.1% at 10 years after surgery. The postoperative recurrence did not significantly relate to the patient s gender, age, the number of stones, and the presence of cholecystolithiasis or not. The recurrence risk in cases with juxtapapillary duodenal diverticulum was 1.37 times as much as those without diverticulum (95%CI: , P < 0.05); the recurrence risk of cases with the common bile duct 15 mm in diameter was 2.16 times of those with a common bile duct diameter < 15 mm (95%CI: , P < 0.01). The recurrence risk in patients receiving endoscopic sphincterotomy (EST) was 2.2 times than those receiving traditional operations (95%CI: , P < 0.05). CONCLUSION: Juxtapapillary duodenal diverticulum, common bile duct > 15 mm in diameter and EST could significantly increase the risk of postoperative choledocholithiasis recurrence Baishideng Publishing Group Inc. All rights reserved. Key Words: Choledocholithiasis; Recurrence; Cox s proportional hazards regression model; Oddi sphincter WCJD 300

2 Wang LM, Zhao YC, Peng P, Zhu CQ. Risk factors for postoperative recurrence of choledocholithiasis. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2016; 24(2): URL: DOI: 摘要目的 : 寻找胆总管结石术后复发的风险因素, 指导胆总管结石的治疗. 方法 : 回顾性分析唐山市工人医院肝胆外科 / 共收治的 523 例胆总管结石患者的临床资料, 采用 COX 比例风险模型分别对患者性别年龄手术方法是否存在十二指肠憩室等 8 种可能影响胆总管结石复发的因素进行单因素及多因素分析. 结果 : 患者术后年的累积结石复发率别为 6.5%, 9.5% 和 15.1%. 患者的性别年龄胆总管结石数目以及是否存在胆囊结石 4 种因素对胆总管结石手术后复发的影响无统计学意义 ; 罹患十二指肠乳头旁憩室的患者术后再次发生胆总管结石的风险比是无憩室患者的 1.37 倍 (95%CI: , P <0.05); 胆总管直径 15 mm 的患者术后胆总管结石复发的风险比是 <15 mm 患者的 2.16 倍 (95%CI: , P <0.01); 接受内镜下十二指肠乳头括约肌切开术 (endoscopic sphincterotomy, EST) 治疗的患者术后结石复发的风险比是接受传统手术患者的 2.20 倍 (95%CI: , P <0.05). 结论 : 罹患十二指肠乳头旁憩室或者胆总管扩张或者接受过 EST 治疗的患者, 再次复发胆总管结石的风险显著增加年版权归百世登出版集团有限公司所有. 关键词 : 胆总管结石 ; 复发 ; COX 比例风险模型 ; Oddi 括约肌核心提示 : 本文对胆总管结石术后复发的风险因素进行探讨, 发现十二指肠乳头旁憩室胆总管扩张内镜下十二指肠乳头括约肌切开术 (endoscopic sphincterotomy, EST) 治疗是影响胆总管结石术后复发的风险因素. 就结石复发风险而言, 患乳头旁憩室者是无憩室者的 1.37 倍 ; 胆总管直径 15 mm 者是 <15 mm 者的 2.16 倍 ; 接受 EST 治疗者是接受传统手术者的 2.2 倍. 王利民, 赵逸超, 彭鹏, 祝朝前. 胆总管结石术后复发风险因素. 世界华人消化杂志 2016; 24(2): URL: DOI: dx.doi.org/ /wcjd.v24.i 引言随着腹腔镜胆道镜及十二指肠镜等微创技术的发展与普及, 为治疗胆管结石提供了更多的选择 [1,2]. 然而, 术后胆道结石复发迄今仍是困扰胆道外科医师的难题, 有关胆总管结石手术后复发相关危险因素的报道相对较少. 对唐山市工人医院治疗的 523 例胆总管结石患者进行定期随访, 对可能导致胆总管结石术后复发的危险因素进行多因素分析, 旨在为医生选择胆管结石患者的方案时提供有益的参考. 1 材料和方法 1.1 材料 / 唐山工人医院肝胆外科共收治胆总管结石患者 775 例. 有以下情况之一的病例予以排除 : (1) 非手术治疗 13 例 ( 自然排石 ); (2) 胆道结石合并肿瘤 9 例 ( 肝癌 3 例, 胆囊癌 2 例, 胆管癌 2 例 ); (3) 病情危重, 住院期间死亡 10 例 ; (4) 合并肝内胆管结石 167 例. 1.2 方法通过家访 / 信访 / 电话回访 / 门诊等途径对符合入选标准的 576 例患者进行定期随访, 对其胆总管结石复发情况进行调查, 无结石生存期从手术之日开始计算, 以月为单位, 观察终止日期为在观察期内死于其他不相关疾病或至观察终止时仍存活者视为终检数据. 患者术后超声 / 计算机断层扫描 (computed tomography, CT)/ 磁共振胰胆管造影 (magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP)/ 经内镜逆行性胰胆管造影术 (endoscopic retrograde cholangio-pancreatography, ERCP) 任一检查确诊胆总管结石视为结石复发, 诊断日期视为结石复发日期. 统计学处理采用 SPSS13.0 进行统计学分析. 累积结石复发率通过 Kaplan-Meier 法估算, 采用 COX 比例风险模型分别对性别年龄手术方法是否存在十二指肠憩室等 8 种可能影响胆总管结石复发的因素进行单因素分析, 将单因素分析中 P <0.1 的变量置入 COX 比例风险模型, 进行多因素回归分析, P <0.05 为差异有统计学意义. 2 结果 2.1 远期疗效 523 例患者获得术后随访资研发前沿运用腹腔镜胆道镜或十二指肠镜等微创技术治疗胆管结石的技术已经相当成熟, 都能达到不开刀而治结石的目的, 如何选择具体治疗方案, 减少结石复发几率, 从而使患者最终受益, 是肝胆外科医师亟待研究的问题. 相关报道关于胆管结石术后远期疗效的研究相对较少, 偶见采用 Logistics 回归分析探讨胆管结石的复发问题. WCJD 301

3 创新盘点胆道术后结石复发率约为 10%-30%, 由于接受治疗时间的不同, 造成对患者术后随访以及对结石复发观察时间的不统一, 存在大量截尾数据, 采用 COX 比例风险模型进行多因素回归分析, 能地控制混杂因素和处理截尾数据, 定量分析观察指标的作用强度和方向. 表 1 胆总管结石术后复发单因素分析复发率 (%) Hazard 风险因素 n 复发 3 年 5 年 10 年 ratio 95%CI P 值性别男女年龄 ( 岁 ) < 乳头旁憩室无有治疗方法外科手术内镜切开胆囊结石无有乙型肝炎无有胆管结石数目 ( 个 ) 胆总管直径 (mm) < 应用要点本文旨在抛砖引玉, 希望肝胆外科医师在为胆道结石患者治疗过程中, 能着眼于让患者最终受益这一基本点, 视患者具体情况采取个体化治疗方案. 料, 失访率为 9.2%. 至观察结束时, 共有 53 例胆总管结石复发 ; 53 例结石复发患者的中位无结石生存期为 49 mo(95%ci: ), 523 例患者术后年的累积结石复发率别为 6.5%(95%CI: ) 9.5%(95%CI: ) 15.1%(95%CI: ). 2.2 结石复发单因素分析结果对胆总管结石术后复发产生影响的危险因素进行单因素分析结果在表 1 中列出. 结果显示, 患者的性别年龄胆总管结石数目以及是否存在胆囊结石对胆总管结石手术后复发的影响无统计学意义 ; 而具备十二指肠乳头旁憩室罹患乙型肝炎胆总管扩张接受内镜下十二指肠乳头括约肌切开术 (endoscopic sphincterotomy, EST) 治疗 4 种危险因素之一的患者, 术后复发胆总管结石的风险显著增加. 2.3 结石复发多因素分析结果对上述单因素生存分析中显著影响胆总管结石复发的 4 种危险因素进行多因素分析, 结果显示罹患十二指肠乳头旁憩室胆总管扩张接受 EST 治疗是影响胆总管结石术后复发的独立危险因素 ( 表 2). 其中罹患十二指肠乳头旁憩室的患者术后再次发生胆总管结石的风险比是无憩室患者的 1.37 倍 (95%CI: , P <0.05); 胆总管直径 15 mm 的患者术后胆总管结石复发的风险比是胆总管直径 <15 mm 患者的 2.16 倍 (95%CI: , P <0.01); 接受 EST 治疗的患者术后结石复发的风险比是接受传统手术患者的 2.2 倍 (95%CI: , P <0.05). 3 讨论胆管结石的发生机制迄今为止尚未完全明了, 目前的共识是细菌感染或脂质胆红素代谢异常, 造成胆红素钙盐在胆道内沉积聚集成核, 经过长期的塑形过程, 最终形成胆管结石. 胆管结石手术后结石复发率居高不下, 这一状况一直困扰肝胆外科医师, 并且至今未得到有效改善. 本研究采用 COX 比例风险模型对胆石症患者胆总管结石术后复发的危险因素进行多因素分析. WCJD 302

4 表 2 胆总管结石术后复发多因素分析变量 RR 95%CI P 值乳头旁憩室 <0.05 无 1.00 有 1.37 治疗方法 <0.05 外科手术 1.00 内镜切开 2.2 胆总管直径 (mm) <0.01 < 十二指肠乳头旁憩室是指位于十二指肠乳头周围 2 cm 以内的十二指肠憩室, 憩室的存在常导致患者反复发作的发热腹痛甚至黄疸等症状, 称之为十二指肠乳头旁憩室综合征, 又称 Lemmel 综合征, 与原发性胆总管结石的发生发展有着密切的关系 [3] [4]. 吴硕东等报道, 81 例原发性胆管结石中有 44 例存在乳头 [5] 旁憩室 (54.32%); 李汛等研究显示, 6221 例接受 ERCP 诊治的患者中 732 例存在十二指肠憩室 (11.77%), 其中 453 例合并胆总管结石. 本组 93 例并存十二指肠乳头旁憩室的胆总管结石患者中, 有 25 例 ( 约 26.9%) 在手术后 7-12 年的随访观察期间复发胆管结石. 多因素 COX 分析显示, 十二指肠乳头旁憩室是导致胆总管结石复发的独立风险因素, 存在憩室患者的复发风险比为无憩室患者的 1.37 倍. 究其原因, 十二指肠乳头旁憩室导致胆结石的发病机制可能是由于食物及肠道细菌滞留于憩室内, 诱发憩室炎, 引起 Oddi 括约肌功能紊乱 ; 并且, 肠内细菌透过黏膜屏障进入胆道, 引起胆管炎发作, 导致胆红素钙盐沉积, 形成结石核心 ; 而反复炎症的刺激亦可导致十二指肠乳头狭窄, 造成胆汁淤滞, 最终导致胆总管结石形成. 胆总管扩张是引起术后胆总管结石复发风险显著增加的另一重要因素. 正常胆道宽度不超过 6 mm, 胆总管结石的患者往往伴有胆总管增宽. 本项研究过程中, 分别采用胆总管直径和 20 mm 三个标准对 523 例患者手术后胆管结石复发情况进行比较, 发现当按照胆总管直径 15 mm 进行分组研究时, 两组患者胆管结石复发情况差别最大, 即胆总管直径 15 mm 组 16/92(17.4%) 大于胆总管直径 <15 mm 组 37/431(8.58%). 多因素 COX 分析显示, 胆总管直径 15 mm 的患者术后胆总管结石复发的风险比是胆总管直径 <15 mm 患者的 2.16 倍. 分析其原因, 明显的胆总管扩张导致十二指肠乳头相对狭窄, 引起胆汁排泄障碍, 造成胆汁较长时间滞留于胆总管内, 有利于胆汁中有形成分 ( 脱落的胆管上皮细胞细菌胆红素钙盐胆固醇结晶等 ) 的沉淀析出, 进而促成总管结石复发. EST 在胆总管结石伴胆总管下端狭窄的治疗中取得了良好的效果, 与传统手术相比具有创伤小恢复快等优势的优势, 值得推广 [6]. 然而, EST 是一种破坏性手术, EST 术后, Oddi 括约肌功能永久性丧失, 其屏障功能遭到破坏, 造成十二指肠液食糜及肠道细菌反流入胆道系统, 破坏正常胆道的无菌环境, 明显增加反流性胆管炎的发生几率, 而胆道感染是胆色素结石发生的重要原因, 因此增加了结石复发的风险 [7] [8]. Ando 等对 983 例 EST 术后患者进行随访观察, 111 例患者出现结石复发, 中位复发时间为 3.9 年 (95%CI: ), 其年复发率分别为 8.5%(95%CI: ) 12.5%(95%CI: ) 19.1%(95%CI: ) 和 24.2%(95%CI: ). Tanaka [9] 等研究显示, 接受 EST 手术的 16 例胆总管结石患者, 术后结石复发率为 26.7%, 与之相比, 十二指肠镜下乳头球囊扩张取石术后结石复发率仅为 6.3%. 本组资料显示 147 例 EST 术后患者年累计胆总管结石复发率分别为 11.5% 20.6% 31.1%, 明显高于 376 例接受传统手术的 3.7% 8.1% 12.1%(95%CI: ). 多因素分析结果显示接受 EST 治疗的患者术后结石复发的风险比是接受传统手术患者的 2.2 倍 (95%CI: , P <0.05). 因此, 我们不推荐中青年患者采取 EST 治疗胆总管结石的方案, EST 治疗指征应予以规范. 单纯的胆总管切开取石术 ( 包括腹腔镜下胆总管切开取石术 ) 仅取出结石, 不对十二指肠乳头旁憩室或狭窄的十二指肠乳头进行处置, 属治标不治本, 胆管结石的复发也似乎是可以预见的结果. 虽然 EST 技术不断成熟与普及, 使合并有憩室的患者 EST 成功率逐渐提高, 甚至超过 90% [10-13], 但是, 憩室仍是 EST 术后结石复发的重要风险因素 [14-16], EST 并未有效降低憩室患者结石的复发风险. 总之, 不论是十二指肠乳头旁憩室还是胆名词解释 Oddi 括约肌 : 胆总管末端和胰管末端的环形平滑肌与胆胰壶腹周围的环形平滑肌一起合称为 Oddi 括约肌, 又称胆胰壶腹括约肌, 具有控制胆汁和胰液排放的作用. 进食时, Oddi 括约肌松弛, 胆汁和胰液流入十二指肠 ; 不进食时 Oddi 括约肌收缩, 关闭其围绕的管道. WCJD 303

5 同行评价本文有一定的临床指导意义. 总管扩张抑或是 EST 治疗, 其最终结果均造成了 Oddi 括约肌功能异常, 造成胆道的正常生理功能和胆道内环境的紊乱, 通过胆道感染和 / 或胆汁郁滞等机制, 最终致使胆总管结石复发. 因此, 临床医师对胆总管结石患者进行治疗时, 应遵循保持或恢复 Oddi 括约肌功能这一基本原则, 视患者具体情况采取个体化治疗方案 : 对于无 Oddi 括约肌功能异常的患者, 应尽量避免 EST 治疗, 可采取内镜下乳头气囊扩张术 (endoscopic papillary balloon dilation, EPBD) 腹腔镜胆总管探查取石 (LCBDE) 或者传统的开腹胆道手术进行治疗 ; 而对于存在十二指肠乳头狭窄 / 相对狭窄的中老年患者, EST 是一种安全有效的微创治疗方法 ; 针对罹患十二指肠乳头旁憩室的胆总管结石患者的治疗, 目前尚缺乏统一的认识, 胆管空肠 Rouxen-y 吻合 EST EPBD LCBDE 或者传统的开腹胆道取石等手术方案的选择, 目前尚缺乏循证医学的证据. 4 参考文献 1 Paik WH, Ryu JK, Park JM, Song BJ, Kim J, Park JK, Kim YT. Which is the better treatment for the removal of large biliary stones? Endoscopic papillary large balloon dilation versus endoscopic sphincterotomy. Gut Liver 2014; 8: [PMID: DOI: /gnl ] 2 Kim JH, Kim YS, Kim DK, Ha MS, Lee YJ, Lee JJ, Lee SJ, Won IS, Ku YS, Kim YS, Kim JH. Shortterm Clinical Outcomes Based on Risk Factors of Recurrence after Removing Common Bile Duct Stones with Endoscopic Papillary Large Balloon Dilatation. Clin Endosc 2011; 44: [PMID: DOI: /ce ] 3 何正在, 江应平, 郭良忠, 陈友平, 孙永忠. 内镜治疗十二指肠乳头旁憩室合并胆总管结石的临床研究. 中国内镜杂志 2012; 18: 吴硕东, 田雨, 苏洋, 张振海, 王昊霖, 张立魁, 刘博. 胆道疾病与十二指肠乳头周围憩室关系的研究. 外科理论与实践 2007; 12: 李汛, 朱克祥, 徐有信, 李玉民, 周文策, 张磊, 孟文勃, 李琼, 蒲小金. 壶腹周围憩室合并胆总管结石的内镜治疗策略. 中国内镜杂志 2010; 16: 丁俊, 李甫, 唐坚, 李可为, 张晞文. 内镜下胆总管结石合并十二指肠乳头旁憩室治疗方式的选择. 肝胆胰外科杂志 2014; 26: 戈佳云, 李都, 邹浩, 王琳, 李晓, 黄松泉. EST 后再发结石的原因分析和治疗对策. 中国普外基础与临床杂志 2010; 17: Ando T, Tsuyuguchi T, Okugawa T, Saito M, Ishihara T, Yamaguchi T, Saisho H. Risk factors for recurrent bile duct stones after endoscopic papillotomy. Gut 2003; 52: [PMID: DOI: /gut ] 9 Tanaka S, Sawayama T, Yoshioka T. Endoscopic papillary balloon dilation and endoscopic sphincterotomy for bile duct stones: long-term outcomes in a prospective randomized controlled trial. Gastrointest Endosc 2004; 59: [PMID: DOI: /S (04) ] 10 Guo SB, Meng H, Duan ZJ, Li CY. Small sphincterotomy combined with endoscopic papillary large balloon dilation vs sphincterotomy alone for removal of common bile duct stones. World J Gastroenterol 2014; 20: [PMID: ] 11 徐康, 王敏, 范志宁. 合并十二指肠乳头旁憩室内镜下逆行胆胰管造影的操作方法及技巧探讨. 中国内镜杂志 2010; 16: 徐由锁, 孟庆顺, 栾兴龙, 苏峰, 许静. 老年患者十二指肠乳头旁憩室并胆总管结石的内镜治疗. 中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2011; 5: Tantau M, Mercea V, Crisan D, Tantau A, Mester G, Vesa S, Sparchez Z. ERCP on a cohort of 2,986 patients with cholelitiasis: a 10-year experience of a single center. J Gastrointestin Liver Dis 2013; 22: [PMID: ] 14 丁国乾, 秦鸣放, 王震宇, 邹富胜. 壶腹周围憩室与内镜后复发性胆管结石的关系. 世界华人消化杂志 2010; 18: Kim KH, Rhu JH, Kim TN. Recurrence of bile duct stones after endoscopic papillary large balloon dilation combined with limited sphincterotomy: long-term follow-up study. Gut Liver 2012; 6: [PMID: DOI: /gnl ] 16 Ha DW, Song GA, Kim DU, Kim GH, Heo J, Lee HW, Cho EJ, Jeon HK. [Recurrent common bile duct stone and endoscopic treatment after endoscopic papillary large balloon dilatation with minor endoscopic sphincterotomy]. Korean J Gastroenterol 2011; 57: [PMID: DOI: /kjg ] 编辑 : 郭鹏电编 : 闫晋利 WCJD 304

nasobiliary drainage postoperatively. Three (5.1%) cases developed mild pancreatitis and were conservatively cured. The rate of overall postoperative

nasobiliary drainage postoperatively. Three (5.1%) cases developed mild pancreatitis and were conservatively cured. The rate of overall postoperative 在线投稿 : http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮助平台 : http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v23.i31.5050 世界华人消化杂志 2015 年 11 月 8 日 ; 23(31): 5050-5055 ISSN 1009-3079