骨化三醇治疗继发甲状旁腺功能亢进的疗效观察许辉, 等 921 Results: In the maintenance hemodialysis patients, the serum phosphate was (2.11±0.38) mmol/l and ipth was (581.11±487.

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1 920 中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2013, 38(9) DOI: /j.issn 骨化三醇治疗继发甲状旁腺功能亢进的疗效观察 许辉, 张瑾, 成小苗, 周巧玲 ( 中南大学湘雅医院肾内科, 长沙 ) [ 摘要 ] 目的 : 对维持血液透析患者的骨代谢指标进行横断面调查并观察大剂量骨化三醇冲击治疗继发甲状旁腺功能亢进的疗效 方法 : 检测 146 例维持血液透析患者的骨代谢指标 : 血钙 血磷 血碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase, AKP) 及血清全段甲状旁腺素 (intact parathyroid hormone,ipth) 按照透析时间长短将患者分为 A 组 ( 透析时间 3 年 ) 和 B 组 ( 透析时间 >3 年 ), 比较两组的骨代谢指标 ; 根据彩色超声波是否检查出甲状旁腺弥漫性增大或结节将接受骨化三醇冲击治疗的患者分为甲状旁腺异常组 ( ) 及正常组 ( ),2 组共 20 例, 并检测冲击治疗前后骨代谢指标的变化 结果 :146 例维持血液透析患者的血磷为 2.00~2.75(2.11±0.38)mmol/L,iPTH 为 (581.11±487.75) pg/ml;b 组血 ipth 明显高于 A 组 [(828.13±690.39) pg/ml vs (477.94±324.73) pg/ml,p<0.001]; 骨化三醇冲击治疗能改善患者的临床症状 ;II 组在冲击疗法后 ipth 和 AKP 较治疗前明显下降 [ipth:(369.3±43.4) pg/ml vs (1358.5±302.8) pg/ml;akp:(234.8±21.1) U/L vs (565.9±23.9)U/L,P<0.001], ipth 和 AKP 在冲击疗法前后差异无统计学意义 (P>0.05); 两组患者血钙和血磷在冲击治疗前后变化差异无统计学意义 (P>0.05) 结论: 骨化三醇冲击治疗能改善维持血液透析患者的矿物质及骨代谢紊乱引起的临床症状, 骨化三醇冲击治疗能显著降低甲状旁腺正常患者血 ipth 及血 AKP 浓度 [ 关键词 ] 血液透析 ; 继发性甲状旁腺亢进 ; 血清全段甲状旁腺素 ; 骨化三醇 Effect of calcitriol on secondary hyperparathyroidism XU Hui, ZHANG Jin, CHENG Xiaomiao, ZHOU Qiaoling (Department of Nephrology, Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China) ABSTRACT Objective: To investigate the calcium-phosphate metabolic condition in maintenance hemodialysis patients with chronic kidney disease (CKD), and to observe the effect of large dose calcitriol on secondary hyperparathyroidism (SHPT). Methods: We tested and compared the serum levels of calcium, phosphate, intact parathyroid hormone (ipth), and alkaline phosphatase (AKP) in hemodialysis patients at different hemodialysis time (Group A with hemodialysis period 3 years and Group B with hemodialysis period >3 years). We also detected those indexes before and after treating SHPT with large dose calcitriol. Twenty SHPT patients were divided into Group I (enlargement of parathyroid gland or nodule detected by color Doppler ultrasound) and Group II (normal parathyroid gland detected by color Doppler ultrasound). 收稿日期 (Date of reception): 作者简介 (Biography): 许辉, 博士, 副主任医师, 主要从事慢性肾疾病长期并发症的防治研究 通信作者 (Corresponding author): 许辉, xuhuiye@aliyun.com

2 骨化三醇治疗继发甲状旁腺功能亢进的疗效观察许辉, 等 921 Results: In the maintenance hemodialysis patients, the serum phosphate was (2.11±0.38) mmol/l and ipth was (581.11±487.75) pg/ml. The serum level of ipth in Group B was higher than that in Group A [(828.13±690.39) pg/ml vs (477.94±324.73) pg/ml, P<0.001]. In Group I, the serum level of ipth [before vs after: (2471.7±898.3) pg/ml vs (2510.4±825.7) pg/ml] and AKP [before vs after: (524.2±18.8)U/L vs (511.3±19.3)U/L] did not change after the treatment of large dose calcitriol (P>0.05). In Group II, the serum level of ipth [before vs after: (1358.5±302.8) pg/ml vs (369.3±43.4) pg/ml, P<0.001] and AKP [before vs after: (565.9±23.9)U/L vs (234.8±21.1)U/L, P<0.001] decreased significantly after the treatment of large dose calcitriol. Conclusion: Patients with longer time of hemodialysis have a higher level of ipth. Large dose calcitriol can improve the clinical syndrome of SHPT, and decrease the level of ipth and AKP in SHPT patients with normal parathyroid gland. KEY WORDS hemodialysis; secondary hyperparathyroidism; ipth; calcitriol 慢性肾功能不全早期即可发生继发性甲状旁腺亢进 (secondary hyperparathyroidism,shpt),shpt 导致矿物质及骨代谢紊乱 (mineral and bone disorder, MBD),MBD 是慢性肾疾病 (chronic kidney disease, CKD) 特别是维持性血液透析患者重要的并发症, 会引起骨病及血管钙化, 导致心血管事件高发, 严重影响着患者的生存质量 [1-2] 引起 CKD-MBD 两个主要原因是低钙血症和 1,25(OH) 2 D 3 缺乏 [3] 目前骨化三醇广泛用于 SHPT 患者的治疗 [4] 2012 年 8 9 月笔者对中南大学湘雅医院肾脏内科透析中心 146 例长期接受血液透析的患者进行了血清全段甲状旁腺素 (intact parathyroid hormone,ipth) 血钙以及血磷检测, 其中有 20 例 SHPT 患者完成了骨化三醇冲击治疗, 笔者回顾性分析了这些患者的临床资料, 旨在了解骨化三醇治疗 SHPT 的疗效 1 对象与方法 1.1 对象 146 例患者完成了血钙 血磷 血 ipth 肾功能 肝功能等有关血生化检测 男 90 例, 女 56 例, 年龄 17~82(55.1±15.5) 岁 ; 维持透析时间 0.2~20.6( 中位数 :2.67) 年 原发病 : 慢性肾小球肾炎 75 例, 糖尿病 40 例 多囊肾 6 例 高血压肾损害 20 例 梗阻性肾病 5 例 所有患者每周透析 2~3 次, 每次 4 h, 维持血尿素氮透析效率 例完成了骨化三醇冲击治疗的 SHPT 患者中, 男 13 例, 女 7 例, 年龄 44~78(56.8±13.8) 岁, 透析时间 4.8~20.6(7.9±4.6) 年, 冲击治疗维持 0.5~1.0 年 20 例完成了骨化三醇冲击治疗的 SHPT 患者分为 I 和, 其中 7 例, 年龄 (57.0±14.4) 岁, 透析时间 (9.44±4.31) 年, 男 : 女为 4 : 3 13 例, 年龄 (56.2±16.0) 岁, 透析时间为 (8.89±3.30) 年, 男 : 女为 8:5 骨化三醇 ( 罗钙全, 上海罗氏制 药有限公司出品 ) 剂量为 1~3 µg/ 次,1 周 2~3 次, 每 次服药时间为透析完成后当晚 8 点左右 依照 活 性维生素 D 的合理应用 专家协作组指南 [5], 对 于维持透析患者根据血 ipth 的水平调整骨化三醇 用量 1.2 方法 抽取所有患者空腹静脉血样, 血清生化检 测采用日本日立 7600 型血生化自动分析仪 血 钙 血磷采用比色法测定, 正常值 : 血钙 (OCPC 比色法 )2.00~ 2.75 mmol/l; 血磷 ( 磷钼酸紫外 法 )1.13~1.78 mmol/l ipth 采用美国 DLS 公司 intact-pth 药盒,ELISA 法测定, 正常值 16~62 pg/ml 碱性磷酸酶 (alkalinephosphatase, AKP)(AKP 速率法 ) 正常值为 40~150 U/L 患者在冲 击治疗前和冲击后的第 1,2,3,6,12,15 个月查 血 ipth, 在冲击治疗前后查 AKP 冲击治疗开始 后每两周查血钙 血磷,3 个月后, 血钙 血磷改 为每月复查 1 次 发生高钙血症后减量或暂时停用 骨化三醇, 待血钙恢复正常后再减量, 并从该组中 退出观察 部分患者在冲击治疗前行甲状旁腺彩色 多普勒超声检查 ( 飞利浦公司生产的 PHILIPS HD11 L12-3 型探头 ), 并将完成了冲击治疗的 20 例患者根 据彩色多普勒超声是否检出甲状旁腺弥漫性增大或 结节分为 ( 异常组 ) 和 ( 正常组 )

3 922 中南大学学报 ( 医学版 ), 2013, 38(9) 统计学处理使用 SPSS 11.0 统计软件包, 两组间比较计数资料用卡方检验 ; 计量资料两组间比较采用 t 检验, 数据用均数 ± 标准 (x±s) 差表示,P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 例维持透析患者血钙 血磷和血 ipth 146 例维持血液透析患者的血磷水平为 (2.11±0.38)mmol/L, 血 ipth 为 (581.11±487.75) pg/ml, 均高于正常值上限 2.2 不同透析年限患者的血 ipth 根据患者维持透析时间不同将患者分为 2 组, A 组维持透析时间为 3 年以内 ( 3 年 ),B 组为 >3 年 A B 组共有 50 例患者进行了甲状旁腺彩色多普勒超声检查,37 例患者检查发现有甲状旁腺增生, 称为 B 超检查异常, 主要表现为弥漫性增大或有低回声结节, 边界清, 光点粗 其中 A 组 2 例,B 组 35 例 ( 表 1) 表 1 不同透析年限患者的血钙 血磷及血 ipth 比较 (x±s) Table 1 Serum calcium, phosphate, and ipth in 2 groups with different hemodialysis periods (x±s) n 年龄 / 岁透析时间 / 年血钙 /(mmol/l) 血磷 /(mmol/l) 血 ipth/(pg/ml) B 超异常 A 组 ± ± ± ± ± B 组 ± ±3.30 ** 2.16±0.33 * 2.23±0.31 * ± * 35 * 与 A 组比较,*P<0.05,**P< I,患者骨化三醇冲击治疗前后骨代谢指标变化 I,患者无论在年龄 性别及透析时间上的分布, 其差异均无统计学意义 (P>0.05), 但彩色多普勒超声检查发现 7 例患者甲状旁腺增生, 主要表现为弥漫性增大或有低回声结节, 边界清, 光点粗 ; 而 患者甲状旁腺无异常, 两者比较差异具有统计学意义 (P<0.05) 两组治疗前后血钙的变化 治疗前后血钙差异无明显改变,骨化三醇治疗后较之治疗前血钙有所升高, 但差异无统计学意义 (P>0.05, 图 1) 两组血磷的变化 I 患者的血磷在冲击治疗后较之治疗前有所降低, 但治疗前后差异无统计学意义 (P>0.05, 图 2) 两组治疗前后 ipth 的变化 患者血 ipth 在冲击治疗后较之治疗前无降低 (P>0.05);患者血 ipth 在冲击治疗后较之治疗前明显降低, 差异有统计学意义 (P<0.001, 图 3) 两组血 AKP 的变化 血 AKP 在治疗前后无变化 (P>0.05);经过冲击治疗后 AKP 明显下降, 与治疗前比较差异有统计学意义 (P<0.001, 图 4) 两组患者大剂量骨化三醇冲击治疗前后症状改善及不良反应情况 20 例患者经骨化三醇冲击治疗后, 骨痛 关节僵硬 瘙痒及下肢抽搐等临床症状有不同程度的改善 ( 表 2) 在最初入选冲击治疗的患者为 25 例, 在冲击治疗过程中有 2 人出现不易控制的高钙血症退出该治疗方案, 有 1 人出现恶心 呕吐退出, 另 2 人失去随访而停止观察 血钙浓度 /(mmol/l) 血磷浓度 /(mmol/l) 图 1 I,治疗前后血钙的变化 Figure 1 Change of serum calcium before and after the treatment in Group I and II. 图 2 I,治疗前后血磷的变化 Figure 2 Change of serum phosphate before and after the treatment in Group I and II.

4 骨化三醇治疗继发甲状旁腺功能亢进的疗效观察许辉, 等 923 血 ipth 浓度 /(pg/ml) 图 3 两组治疗前后血 ipth 的变化 与同组治疗前比较, ** P<0.001 Figure 3 Change of serum ipth before and after the treatment in Group I and II. ** P<0.001 vs the pretreatment at the same group. ** AKP/(U/L) 图 4 两组治疗前后血 AKP 的变化 与同组治疗前比较, ** P<0.001 Figure 4 Change of serum AKP before and after the treatment in Group I and II. ** P<0.001 vs the pretreatment at the same group. ** 表 2 骨化三醇冲击治疗前后症状变化 Table 2 Change of symptom before and after the treatment n 骨痛关节僵硬瘙痒下肢抽搐阳性例数改善例数阳性例数改善例数阳性例数改善例数阳性例数改善例数 讨论 [6] 有关研究表明几乎所有的尿毒症患者都存在 CKD-MBD, 其临床表现为骨痛 骨畸形 病理性 骨折和血管钙化等 PTH, 骨化三醇等分泌异常 所导致的 SHPT 是 CKD-MBD 最常见的表现之一 [7], SHPT 表现为高血钙 高血磷及高 ipth 血症 [8], 为高转化性肾性骨病 据统计 [8], 约有 60% 以上接 受血液透析的尿毒症患者为高转化性肾性骨病 本研究发现 146 例维持透析患者中, 血磷的平均值 高于正常上限, 平均 ipth 浓度高于正常值高值 ; 其中有 91 例 (62.3%) 患者表现为高血钙 高血磷 [8] 及高 ipth 血症, 与他人研究结果类似 而维持 血液透析时间超过三年的患者, 血 ipth 明显高于 透析时间短于 3 年的患者 文献 [9] 亦报道对于血 液透析患者, 随着透析时间的延长, 血 ipth 浓度 增高 大多数 CKD-MBD 患者表现为关节疼痛 僵 硬 下肢抽搐 骨痛或身高变矮, 甚至面部变 性 在本研究中,SHPT 患者经过骨化三醇的冲击 治疗后, 无论治疗后患者血 ipth 浓度有无明显下 降, 也无论是甲状旁腺异常组还是甲状旁腺正常 组的患者, 患者的骨痛 关节僵硬 瘙痒及下肢 抽搐等临床症状均有不同程度的好转, 说明骨化 三醇的冲击治疗确能改善患者的临床症状 [10-11] 目前国内外的研究认为彩色多普勒超声 是检查 SHPT 的有效手段 本研究 146 例患者中有 50 例患者进行了甲状旁腺彩色多普勒超声检查, 37 例患者检查发现有甲状旁腺增生, 主要表现为 弥漫性增大或有低回声结节, 边界清, 光点粗, [10-11] 与他人研究结果相符 控制 SHPT 的关键是在甲状旁腺增生的不同阶 段给予合理治疗, 大剂量的骨化三醇冲击治疗, [12] 对缓解临床症状有效 但有研究认为骨化三醇 冲击治疗后, 维持透析患者的血钙 血磷及 ipth 浓度要达到肾疾病预后质量主动权 (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative,K/DOQI ) 要求的目 标值较困难 本研究共有 20 例患者完成了半年至 1 年的骨化三醇冲击治疗, 其中甲状旁腺正常组的 13 例患者治疗后 ipth 能大致到达 K/DOQI 要求 的目标值 ; 部分患者的血钙和血磷能达到该目标 值, 与文献 [12] 报道一致 而经彩色多普勒超声检 出有甲状旁腺腺体弥漫性增大或结节状增生的 7 例 患者, 骨化三醇冲击治疗后, 虽临床症状有不同 程度改善, 但 ipth 无明显下降, 血钙, 血磷不能 达到目标值, 不能控制 SHPT, 需要外科治疗, 与 [13-14] 国内外的研究结果一致 这是由于甲状旁腺细 胞呈结节性增生, 细胞表面的维生素 D 受体数目和 钙敏感受体数目明显减少, 对骨化三醇的冲击治 疗无反应, 手术治疗是最佳的选择 AKP 在甲状 旁腺正常组治疗前后有显著降低, 说明骨病的高 转运状态逐渐停止 ; 但对于高血钙 高血磷及高 ipth 血症的高转运骨病患者, 且甲状旁腺无弥漫 性增大或无结节增生的患者, 骨化三醇冲击治疗

5 924 中南大学学报 ( 医学版 ), 2013, 38(9) 效果还有待大规模 多中心的平行研究 骨化三醇冲击治疗的过程比较安全, 两人出现高钙血症, 退出该治疗方案 ; 有 1 人出现恶心 呕吐退出 ;1 人失去随访而停止观察 SHPT 经骨化三醇冲击治疗后, 并不能有效降低血磷, 如果同时血钙升高, 则容易引起组织钙化的危险, 因此, 有高磷血症的患者应先用磷结合剂降低血磷使之接近正常, 然后停用磷结合剂, 改用骨化三醇降低 ipth, 从而达到治疗目的 参考文献 1. 张凌. 慢性肾脏病钙磷代谢紊乱及骨病的处理 [ J]. 中国实用内科杂志, 2010, 30: ZHANG Ling. Treatment of calcium, phosphate metabolism disorder and renal osteodystrophy in patients with chronic kidney diseases[ J]. Chinese Journal of Practical Internal Medicine, 2010, 30: Bolasco P. Effects of the use of non-calcium phosphate binders in the control and outcome of vascular calcifications: A review of clinical trials on CKD patients [ J]. Int J Nephrol, 2011, 2011: Fukagawa M, Kurokawa K. Pathogenesis and medical treatment of secondary hyperparathyroidism[ J]. Semin Surg Oncol, 1997, 13(2): Mittman N, Desiraju B, Meyer KB. Treatment of secondary hyperparathyroidism in ESRD: a 2-year, single-center crossover study[ J]. Kidney Int Suppl, 2010(117): S 江建清. 慢性肾脏病合理应用活性维生素 D 及专家共识 [ J]. 中华临床内科杂志, 2012, 29(5): JIANG Jianqing. Clinical practice guidelines for the use of activated Vitamin D3 in chronic kidney disease (CKD-MBD) in adults[ J]. Journal of Clinical Internal Medicine, 2012, 29(5): Souqiyyeh MZ, Shaheen FA. Survey of attitudes of Physicians toward the current evaluation and treatment of chronic kidney disease-mineral and bone disorder (CKD-MBD) [ J]. Saudi J Kidney Dis Transpl, 2010, 21(1): Fukagawa M, Komaba H, Onishi Y. Mineral metabolism management in hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism in Japan: Baseline data from the MBD-5D [ J]. Am J Nephrol, 2011, 33(5): Moranne O, Froissart M, Rossert J. Timing of onset of CKD-related metabolic complications [ J]. J Am Soc Nephrol, 2009, 20(1): 姜鸿, 徐志宏, 张凌. 慢性肾脏病 3~5 期透析前患者矿物质及骨代谢紊乱的调查分析 [ J]. 中国血液净化, 2012, 11(7): JIANG Hong, XU Zhihong, ZHANG Ling. Investigation of mineral and bone metabolic disorders in pre-dialysis patients with chronic kidney disease at stage 3 to 5 [ J]. Chinese Journal of Blood Purification, 2012, 11(7): Meola M, Petrucci I, Cupisti A. Ultrasound in clinical setting of secondary hyperparathyroidism [ J]. J Nephrol, 2012[Epub ahead of print]. 11. 孙春桂, 姚志勇, 张天艳. 超声检查维持性血液透析患者继发甲状旁腺功能亢进的临床价值 [ J]. 中国医药导报, 2011, 8(7): SUN Chungui, YAO Zhiyong, ZHANG Tianyan. The clinical value of ultrasonography in patients with secondary hyperparathyroidism performing maintenance hemodialysis [ J]. China Medical Herald, 2011, 8(7): Ureña P, Fouque D, Brunet P. Cinacalcet treatment for secondary hyperparathyroidism in dialysis Patients in real-world clinical Practice The ECHO observational study: French experience [ J]. Nephrol Ther, 2012, 8(7): 李铭新, 刘玲, 薛骏, 等. 尿毒症患者甲状旁腺全切除加前臂移植术后钙的补充 [ J]. 中国血液净化, 2011, 10(3): LI Mingxin, LIU Ling, XUE Jun, et al. Calcium supplement after parathyroidectomy with forearm autograft in uremia patients[ J]. Chinese Journal of Blood Purification, 2011, 10(3): Schneider R, Bartsch DK, Schlosser K. Relevance of bilateral cervical thymectomy in patients with renal hyperparathyroidism: analysis of 161 patients undergoing reoperative parathyroidectomy[ J]. World J Surg, 2013, 37(9): ( 本文编辑陈丽文 ) 本文引用 : 许辉, 张瑾, 成小苗, 周巧玲. 骨化三醇治疗继发甲状旁腺功能亢进的疗效观察 [ J]. 中南大学学报 : 医学版, 2013, 38(9): DOI: /j.issn Cite this article as: XU Hui, ZHANG Jin, CHENG Xiaomiao, ZHOU Qiaoling. Effect of calcitriol on secondary hyperparathyroidism[ J]. Journal of Central South University. Medical Science, 2013, 38(9): DOI: /j.issn

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