117 中南大学学报 ( 医学版 ), 217, 42(1) hydrochloride with low-dose calcitriol on bone metabolism in maintenance hemodialysis (MHD) patie

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马梧冀
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中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 217, 42(1) http://www.csumed.org 1169 DOI:1.11817/j.issn.1672-7347.217.1.7 www.csumed.org/xbwk/fileup/pdf/21711169.

1 中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 217, 42(1) DOI: /j.issn 西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗重度继发性甲状旁腺功能亢进的效果及其对骨代谢的影响袁芳, 陈星, 王畅, 周安, 刘虹 ( 中南大学湘雅二医院肾内科, 中南大学肾脏病研究所, 长沙 4111 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗维持性血液透析重度继发性甲状旁腺功能亢进 (secondary hyperparathyroidism,shpt) 患者的临床疗效及其对骨代谢的影响方法 : 选择中南大学湘雅二医院肾内科血液透析中心维持性血液透析 >6 个月的重度 SHPT 患者 3 例, 所有患者全段甲状旁腺激素 (intact parathyroid hormone,ipth)> 6 pg/ml;b 超示甲状旁腺有 1 个以上结节增生 ; 既往药物治疗无效给予口服西那卡塞 25~75 mg/d, 同时服用骨化三醇.5 μg/d 比较治疗前和治疗后血钙血磷 ipth 以及骨代谢指标和骨密度的变化, 观察患者治疗前有关的临床症状及治疗后改善情况结果 : 入组 3 例患者, 基线 ipth( ±1 321.) pg/ml, 血钙 (2.54±.19) mmol/l, 血磷 (2.6±.15) mmol/l 治疗 2 周后患者血磷下降 2%;iPTH 治疗 1 个月后较服药前降低 35%,3 个月后降低 7%; 治疗 1 个月后血钙和血磷分别降至 (2.39±.17) 和 (1.56±.5) mmol/l(p<.5), 患者症状明显缓解,12 个月后上述指标保持稳定 ; 治疗 6 个月后骨代谢指标显示碱性磷酸酶骨钙素 β 胶原特殊序列水平分别较治疗前下降 5%,37% 和 49%; 患者的骨密度年下降幅度受到抑制无严重不良反应发生结论 : 西那卡塞联合小剂量骨化三醇可以改善维持性血液透析患者重度 SHPT 高钙高磷及高 ipth 状态, 缓解临床症状, 改善骨质代谢, 可以作为治疗重度 SHPT 的选择 [ 关键词 ] 西那卡塞 ; 继发性甲状旁腺功能亢进 ; 骨代谢 ; 血液透析 Effect of cinacalcet combined with low-dose calcitriol on clinical outcome and bone metabolism in patients with severe secondary hyperparathyroidism YUAN Fang, CHEN Xing, WANG Chang, ZHOU An, LIU Hong ( Department of Nephrology, Second Xiangya Hospital, Central South University; Institute of Nephrology, Central South University, Changsha 4111, China ) ABSTRACT Objective: To observe the clinical outcome and the effect of the combination of cinacalcet 收稿日期 (Date of reception): 第一作者 (First author): 袁芳, @qq.com 通信作者 (Corresponding author): 刘虹, liuh618@163.com 基金项目 (Foundation item): 湖南省自然科学基金 (217JJ2352) This work was supported by the Natural Science Foundation of Hunan Province, China (217JJ2352).

2 117 中南大学学报 ( 医学版 ), 217, 42(1) hydrochloride with low-dose calcitriol on bone metabolism in maintenance hemodialysis (MHD) patients with severe secondary hyperparathyroidism (SHPT). Methods: Thirty SHPT patients were enrolled to receive treatment of cinacalcet combined with low-dose calcitriol, with inclusion criteria as follows: maintenance on MHD>6 months; serum intact parathyroid hormone (ipth)>6 pg/ml; parathyroid glands with more than 1 nodules by ultrasonography; traditional therapy with no effects. All patients were given cinacalcet mg and.5 μg calcitriol daily. Serum Ca, P, ipth, bone metabolic markers and bone density were measured before and after treatment. The clinical symptoms and their changes were recorded. Results: The baseline levels of ipth, Ca and P were (1787.3±1 321.) pg/ml, (2.54±.19) mmol/l, and (2.6±.15) mmol/l, respectively. After 2 weeks of treatment, serum phosphorus decreased by 2%; after 1 and 3 months of treatment, ipth decreased by 35% and 7%. Ca and P fell to (2.39±.17) and (1.56±.5) mmol/l (P<.5), respectively. The symptoms of the patients relieved. The above indicators remained stable after 12 months. Moreover, after 6 months of treatment, the alkaline phosphatase, osteocalcin and β-cross levels were decreased by 5%, 37% and 49%, respectively. The decline in patients bone density was inhibited. No severe adverse events were observed. Conclusion: Cinacalcet hydrochloride combined with low dose calcitriol can improve high calcium, high phosphorus and high ipth in MHD patients with severe SHPT, relieve symptoms, and improve bone metabolism. It can be used as a favorable choice for the treatment of SHPT. KEY WORDS cinacalcet; secondary hyperparathyroidism; bone metabolism; hemodialysis 继发性甲状旁腺功能亢进 (secondary hyperparathyroidism,shpt) 是终末期肾病维持性血液透析 (maintenance hemodialysis,mhd) 患者的常见并发症, 本病以多系统损害为主要表现, 可引起钙磷代谢和骨代谢异常 [1-2] [3-5] 大量研究证实 SHPT 与心血管疾病的高发生率高病死率密切相关临床上对于 SHPT 的治疗主要有药物治疗手术治疗和血液净化活性维生素 D 类药物是治疗 SHPT 的主要药物, 但此类药物会增加胃肠道对钙磷的吸收而导致高钙血症高磷血症, 进而增加血管钙化的风险 [6], 而且对于一些伴有甲状旁腺结节增生的重度 SHPT 患者, 活性维生素 D 类药物往往治疗无效以往这类患者只能选择甲状旁腺切除手术治疗随着钙敏感受体激动剂的问世,SHPT 药物治疗的一些难题得以解决, 使许多患者避免了手术治疗 [7] 盐酸西那卡塞做为一种新型的拟钙剂, 能激活甲状旁腺中的钙敏感受体, 从而降低甲状旁腺激素 (parathyroid hormone,pth) 的分泌, 同时具有降低血 [8-11] 钙和血磷的作用许多研究证实, 与传统的治疗药物相比, 西那卡塞更容易控制患者的血钙血磷和全段甲状旁腺激素 (intact parathyroid hormone,ipth) 水平, 使其稳定在目标范围本研究旨在探讨传统药物治疗无效的重度 SHPT 的维持性血液透析患者给予盐酸西那卡塞联合小剂量活性维生素 D 类药物 ( 骨化三醇 ) 治疗的效果, 并观察其长期应用对患者骨代谢水平的影响 1 对象与方法 1.1 对象选取 215 年 2 至 8 月中南大学湘雅二医院血液透析中心的重度 SHPT 患者 3 例为观察对象, 收集其年龄性别透析龄原发病等一般资料, 所有患者对本研究知情同意并签署知情同意书 1.2 入选标准 1) 维持性血透 >6 个月, 年龄 18~7 岁 ;2) ipth>6 pg/ml;3) 彩色 B 超示甲状旁腺有 1 个以上的结节增生 ;4) 既往应用活性维生素 D 类药物治疗无效 ;5) 排除有严重心血管呼吸系统疾病及近期 (3 个月内 ) 有消化道出血疾病者 1.3 用药方案患者进食后口服盐酸西那卡塞片, 初始剂量为 25 mg/d, 随后根据血钙和患者耐受情况, 每 2~4 周调整 1 次剂量, 最大剂量 75 mg/d 同时口服骨化三醇胶

3 西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗重度继发性甲状旁腺功能亢进的效果及其对骨代谢的影响袁芳, 等 1171 丸.5 μg/d, 治疗 12 个月 ipth 血钙血磷 1.4 观察指标治疗期间, 每 2 周监测血钙血磷浓度 ; 每 4 周复查血 ipth 水平 ; 治疗前和治疗后 6,12 个月检测骨代谢指标, 包括碱性磷酸酶 (alkaline phosphatase,alp) 骨钙素 (osteocalcin,oc) β 胶原特殊序列 (β-cross), 超声波测量法测定患者骨密度较基线下降的百分比 /% 个月 3 个月 6 个月 1.5 统计学处理采用 SPSS 15. 统计学软件进行数据分析计量资料用均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 采用 t 检验 ; 计数资料采用 χ 2 检验,P<.5 为差异有统计学意义图 1 应用盐酸西那卡塞的患者血钙血磷 ipth 水平随时间的变化情况 Figure 1 Serum Ca, P and ipth changes with time after application with cinacalcet 2 结果 2.1 患者基线特征共入组 3 例患者, 年龄 48~64(56.±8.7) 岁, 其中男 21 例, 女 9 例, 透析龄 7~14(1.±3.3) 年所有患者均采用高通量透析, 透析频率为每周 2~3 次, 透析液钙浓度 1.5 mmol/l 基线时:iPTH( ±1 321.) pg/ml, 血钙 (2.54±.19) mmol/l, 血磷 (2.6±.15) mmol/l, ALP(235.±33.8) U/L,OC(198.8±48.8) ng/ml,β-cross ( ±113) pg/ml 终末期肾病(end stage renal disease,esrd) 病因包括 : 慢性肾小球肾炎 (12 例, 4.%) 高血压肾病(7 例,23.3%) 糖尿病肾病(6 例,2.%) 梗阻性肾病(2 例,6.7%) 多囊肾(2 例, 6.7%) 移植肾失功(1 例,3.3%) 所有患者均有 1 个以上的甲状旁腺结节增生 2.2 血清钙磷及 ipth 变化治疗 2 周后患者血磷下降 2%, 其他各项指标无显著改变 ;1 个月后 ipth 降至 (735.38±57.45) pg/ml, 较服药前降低 35%; 3 个月后 ipth 较服药前降低 7%; 血钙血磷 1 个月后分别降至 (2.39±.17), (1.56±.5) mmol/l(p<.5, 图 1) 随访 6,12 个月后上述指标保持稳定 2.3 骨代谢相关指标变化治疗前所有患者血清 ALP,OC 及 β-cross 水平较正常水平显著升高, 提示骨骼的高转运状态西那卡塞治疗 6 个月后, 上述指标均明显降低, 且 12 个月后保持稳定 ( 表 1) 表 1 患者治疗前后骨代谢指标的比较 (n=3,x±s) Table 1 Comparison of bone metabolic markers before and after treatment (n=3, x±s) 指标治疗前治疗 6 个月后治疗 12 个月后 ALP/(U.L 1 ) 235.± ±14.5* 12.1±12.7* OC/(ng.mL 1 ) 198.8± ±56.7* 122.8±34.9* β-cross/(pg.ml 1 ) ± ±996.1* ±865.9* 与治疗前比较,*P< 骨密度的变化西那卡塞治疗前,3 例患者均存在不同程度的骨质疏松或低骨量患者开始治疗时的基线 T 值为 2.6±1.2, 治疗 12 个月后为 2.7±1.2, 治疗前 12 个月为 2.1±1.1( 图 2A) 分析数据显示: 从用药前 12 个月到用药后 12 个月 T 值的年变化率为 27.6%( 治疗前 12 个月 / 基线 ),4.7%( 基线 / 治疗后 12 个月 ) 虽然经过西那卡塞联合骨化三醇治疗 12 个月后, 患者的骨密度无明显改善, 但代表骨质疏松的 T 值年下降幅度明显受到了抑制 ( 图 2B) 2.5 不良反应所有患者均完成 1 年的随访, 随访中患者血白细胞血红蛋白转氨酶较治疗前无明显变化 3 例患者 (1%) 出现恶心呕吐等消化道反应, 给予减少剂量, 改变服药时间后好转

4 1172 中南大学学报 ( 医学版 ), 217, 42(1) T 值时间 / 月 A T 值年变化率 /% P<.5 治疗前 12 个月 / 基线基线 / 治疗后 12 个月 B 图 2 患者治疗前 12 个月到治疗后 12 个月骨密度的平均 T 值变化 (A) 和 T 值年变化率 (B) Figure 2 Changes in T value of bone mineral density (A) and the annual percentage changes of T value (B) from 12 months before treatment to 12 months after treatment 3 讨论慢性肾脏病 (chronic kidney disease,ckd) 患者病死率明显高于普通人群, 尤其是 CKD 5 期患者, 心血管疾病是其死亡的首位原因 [12] MHD 患者常常存 [13] 在包括 SHPT 在内的矿物质骨代谢紊乱研究证实,SHPT 高磷血症都是导致 MHD 患者心血管疾病死亡的独立危险因素当血清磷和 PTH 水平的平衡均 [14-15] 得到控制时, 患者生存率是最高的临床实验证明, 活性维生素 D 和磷结合剂的应用并不能改善患者的预后钙敏感受体激动剂盐酸西那卡塞可以抑制甲状旁腺 PTH 分泌, 降低血钙和血磷 [16], 具有潜在的预防 CKD 患者心血管并发症的死亡风险的作用 [17-18] 本研究中的 3 例重度 SHPT 患者均完成 1 年的治疗随访与治疗前相比, 治疗后患者血钙磷 ipth 均得到了有效的控制, 临床症状改善 [19] Piergiorgio 等研究显示 : 西那卡塞 (3~18 mg) 治疗血液透析 SHPT 患者 368 例并观察 23 个月, 平均血清 ipth 水平从 55 pg/ml 降至 264 pg/ml 本研究中的患者基线 ipth 为 pg/ml, 均为应用活性维生素 D 类药物治疗无效的患者, 应用西那卡塞治疗 1 个月后,iPTH 平均下降 35%,3 个月后下降 7%, 有 24 例患者 ipth 水平达到改善全球肾脏病预后组织 (Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO) 标准, 并长期维持稳定此外, 本研究还观察到, 多数患者血磷开始下降早于 ipth 的下降, 可能与西那卡塞抑制骨转运, 减少骨组织磷的释放有关西那卡塞作为钙敏感受体 (calcium-sensing receptor,casr) 激动剂, 其作用机制是通过结合甲状旁腺细胞表面 CaSR 的跨膜域并转移拟钙信号至细胞, 抑制 PTH 分泌西那卡塞能使骨代谢的实验室指标基本恢复正常 ; 可改善透析患者运动障碍骨痛等肾性骨病症状 [2] [21] 研究显示 >65 岁的透析患者, 西那卡塞治疗组骨折发生率为 6%, 而对照组为 [22] 8.6% 近期一项关于 MHD 患者的多中心临床研究显示 :SHPT 患者使用西那卡塞治疗 1 年后, 行重复骨活检, 患者异常增加的骨形成面积较治疗前减小, 骨组织病理异常得到改善, 其中 2% 的患者骨组织形态学完全恢复正常, 提示长期的西那卡塞治疗对高转运骨病具有很好的治疗作用本研究亦显示 : 应用西那卡塞治疗后, 反映患者成骨细胞功能的 ALP, OC 以及反映破骨细胞功能的 β-cross 等骨代谢指标均明显下降, 提示患者的高转运骨病得到改善此外, 虽然服用西那卡塞联合骨化三醇 1 年后, 骨密度未有明显改善, 但是与用药前 1 年相比, 骨密度下降幅度明显受到抑制 ( 治疗后 4.7% vs 治疗前 27.6%), 说明西那卡塞联合小剂量骨化三醇可改善高转运骨病患者的骨代谢状态, 延缓骨质疏松的发生本研究中有 15 例患者用药后骨痛或肌无力症状明显好转, 认为与药物的作用有关西那卡塞治疗 MHD 伴 SHPT 患者的有效性已在很多临床试验中得到证实本研究将西那卡塞联合骨化三醇应用于重度 SHPT 患者, 结果显示可以降低患者血磷 ipth 水平, 维持血钙在正常范围, 并且长期应用可改善患者骨代谢状态, 使患者临床获益参考文献 [1] Drueke TB. Cell biology of parathyroid gland hyperplasia in chronic renal failure[ J]. J Am Soc Nephrol, 2, 11(6): [2] Goodman WG, Quarles LD. Development and progression of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease:lessons from molecular genetics[ J]. Kidney Int, 28, 74(3):

5 西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗重度继发性甲状旁腺功能亢进的效果及其对骨代谢的影响袁芳, 等 1173 [3] Block GA, Klassen PS, Lazarus JM, et al. Mineral metabolism, mortality, and morbidity in main tenance hemodialysis[ J]. J Am Soc Nephrol, 24, 15(8): [4] Ganesh SK, Stack AG, Levin NW, et al. Association of elevated serum PO(4), Ca PO(4) product, and parathyroid hormone with cardiac mortality risk in chronic hemodialysis patients[ J]. J Am Soc Nephrol, 21, 12(1): [5] Naves-Díaz M, Passlick-Deetjen J, Guinsburg A, et al. Calcium, phosphorus, PTH and death rates in a large sample of dialysis patients from Latin America. The CORES Study[ J]. Nephrol Dial Transplant, 211, 26(6): [6] Brancaccio D, Bommer J, Coyne D. Vitamin D receptor activator selectivity in the treatment of secondary hyperparathyroidism:unde rstanding the differences among therapies[ J]. Drugs, 27, 67(14): [7] 张凌, 闫彩芸, 张国锐. 钙敏感受体激动剂的临床研究进展 [ J]. 临床内科杂志, 212, 29(5): ZHANG Ling, YAN Caiyun, ZHANG Guorui. Clinical progress of calcium sensitive receptor agonist agents[ J]. Journal of Clinical Internal Medicine, 212, 29(5): [8] El-Shafey EM, Alsahow AE, Alsaran K, et al. Cinacalcet hydrochloride therapy for secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients[ J]. Ther Apher Dial, 211, 15(6): [9] Lindberg JS, Culleton B, Wong G, et al. Cinacalcet HCl, an oral calcimimetic agent for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis and peritoneal dialysis: a randomized, double-blind, multicenter study[ J]. J Am Soc Nephrol, 25, 16(3): [1] Block GA, Martin KJ, de Francisco AL, et al. Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis[ J]. N Engl J Med, 24, 35(15): [11] Moe SM, Chertow GM, Coburn JW, et al. Achieving NKF-K/ DOQI bone metabolism and disease treatment goals with cinacalcet HCl[ J]. Kidney Int, 25, 67(2): [12] Anaya P, Blomquist GA, Davenport DL, et al. Coronary artery calcification in CKD-5D patients is tied to adverse cardiac function and increased mortality[ J]. Clin Nephrol, 216, 86(12): [13] Streja E, Wang HY, Lau WL, et al. Mortality of combined serum phosphorus and parathyroid hormone concentrations and their changes over time in hemodialysis patients[ J]. Bone, 214, 61: [14] Navaneethan SD, Palmer SC, Vecchio M, et al. Phosphate binders for preventing and treating bone disease in chronic kidney disease patients[ J]. Cochrane Database Syst Rev, 211, (2): CD623. [15] Palmer SC, McGregor DO, Macaskill P, et al. Meta analysis: vitamin D compounds in chronic kidney disease[ J]. Ann Intern Med, 27, 147(12): [16] Mizobuchi M, Ogata H, Hatamura I, et al. Activation of calciumsensing receptor accelerates apoptosis in hyperplastic parathyroid cells[ J]. Biochem Biophys Res Commun, 27, 362(1): [17] Block GA, Zaun D, Smits G, et al. Cinacalcet hydrochloride treatment significantly improves all-cause and cardiovascular survival in a large cohort of hemodialysis patients[ J]. Kidney Int, 21, 78(6): [18] Cunningham J, Danese M, Olson K, et al. Effects of the calcimimetic cinacalcet HCl on cardiovascular disease, fracture, and health-related quality of life in secondary hyperparathyroidism[ J]. Kidney Int, 25, 68(4): [19] Messa P, Macário F, Yaqoob M, et al. The OPTIMA Study: assessing a new cinacalcet (Sensipar/Mimpara) treatment algorithm for secondary hyperparathyroidism[ J]. Clin J Am Soc Nephrol, 28, 3(1): [2] Shigematsu T, Akizawa T, Uchida E, et al. Long-term cinacalcet HCl treatment improved bone metabolism in Japanese hemodialysis patients with secondary hyperparathyroidism[ J]. Am J Nephrol, 29, 29(3): [21] Moe SM, Abdalla S, Chertow GM, et al. Effects of cinacalcet on fracture events in patients receiving hemodialysis: The EVOLVE trial [ J]. J Am Soc Nephrol, 215, 26(6): [22] Behets GJ, Spasovski G, Sterling LR, et al. Bone histomorphometry before and after long-term treatment with cinacalcet in dialysis patients with secondary hyperparathyroidism[ J]. Kidney Int, 215, 87(4): ( 本文编辑郭征 ) 本文引用 : 袁芳, 陈星, 王畅, 周安, 刘虹. 西那卡塞联合小剂量骨化三醇治疗重度继发性甲状旁腺功能亢进的效果及其对骨代谢的影响 [ J]. 中南大学学报 ( 医学版 ), 217, 42(1): DOI: /j.issn Cite this article as: YUAN Fang, CHEN Xing, WANG Chang, ZHOU An, LIU Hong. Effect of cinacalcet combined with low-dose calcitriol on clinical outcome and bone metabolism in patients with severe secondary hyperparathyroidism[ J]. Journal of Central South University. Medical Science, 217, 42(1): DOI: / j.issn

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great

864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲