574 中华肾脏病杂志 2016 年 8 月第 32 卷第 8 期 parathyroid hormone (ipth) and 25(OH)D 3, pulmonary arterial hypertension were risk factors for VC in CKD stage 3-5

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芷元
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573 临床研究慢性肾脏病 3-5 期患者血清 25 羟维生素 D 3 水平与心脏瓣膜钙化的相关性王菊王海燕张桂霞王雪荣何衡杰刘桂凌郝丽王德光摘要目的调查慢性肾脏病 3-5 期患者心脏瓣膜钙化 (VC) 的发生率, 分析影响 VC 发生的危险因素, 探讨血清 25 羟维生素 D 3[25(OH)D 3] 水平与 VC 发生的相关性方法病例来自 2015 年 1 月至 2015 年 12

1 573 临床研究慢性肾脏病 3-5 期患者血清 25 羟维生素 D 3 水平与心脏瓣膜钙化的相关性王菊王海燕张桂霞王雪荣何衡杰刘桂凌郝丽王德光摘要目的调查慢性肾脏病 3-5 期患者心脏瓣膜钙化 (VC) 的发生率, 分析影响 VC 发生的危险因素, 探讨血清 25 羟维生素 D 3[25(OH)D 3] 水平与 VC 发生的相关性方法病例来自 2015 年 1 月至 2015 年 12 月在安徽医科大学第二附属医院肾内科住院的慢性肾脏病 3-5 期患者, 共 294 例, 记录患者相关临床和实验室检查资料, 心脏彩超检查患者 VC 的发生情况根据患者是否检出 VC 分为 VC 组和无 VC 组, 比较两组患者血清 25(OH)D 3 水平以及各项临床指标的差异, 二分类 Logistic 回归法分析影响患者 VC 发生的危险因素结果 VC 组 82 例 (27.9%), 无 VC 组 212 例 (72.1%),VC 组患者 25(OH)D 3 水平明显高于无 VC 组 [(11.9±9.3) μg/l 比 (9.6±7.2)μg/L,P<0.05] VC 组患者的年龄胱抑素 C 超敏 C 反应蛋白 (hs CRP) 肺动脉压 (PAP) 合并继发性甲状旁腺功能亢进症 (SHPT) 比率腹主动脉钙化发生率服用活性维生素 D 比率均高于无 VC 组 (P<0.05) 二分类 Logistic 回归分析结果显示, 高龄高全段甲状旁腺素 (ipth) 及 25(OH)D 3 水平肺动脉高压为 VC 发生的危险因素结论慢性肾脏病 3-5 期患者 VC 发生率高,VC 的发生与高龄骨代谢紊乱及肺动脉高压相关关键词肾功能衰竭, 慢性 ; 钙质沉着症 ; 心脏瓣膜基金项目 : 安徽省 2013 年高校省级自然科学研究项目 (KJ2013Z155); 安徽医科大学 2015 年度校临床科学研究项目 (2015xkj110) Relationship between serum 25 hydroxyvitamin D 3 and heart valvular calcification in chronic kidney disease patients stage 3-5 Wang Ju, Wang Haiyan, Zhang Guixia, Wang Xuerong, He Hengjie, Liu Guiling, Hao Li, Wang Deguang. Department of Nephrology, the Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei , China Corresponding author: Wang Deguang, wangdeguang@ahmu.edu.cn Abstract Objective To detect the prevalence of heart valvular calcification (VC) and its related risk factors, and to investigate correlation between serum 25 hydroxyvitamin D 3[25(OH)D 3] and VC in chronic kidney disease (CKD) stage 3-5 patients. Methods A total of 294 CKD patients stage 3-5 were admitted in The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University. Their clinical and laboratory data were collected, patients were classified into two groups according echocardiography: patients with VC were defined as VC group while others were defined as non VC group. The differences of 25(OH)D 3 level and other data in two group were assessed, and related risk factors of VC were analyzed. Results Among 294 CKD patients, 82 were with VC (27.9%) while 212 were without VC (72.1%); serum 25(OH)D 3 level was significantly higher in VC group than in non VC group [(11.9± 9.3) μg/l vs (9.6±7.2) μg/l, P<0.05]. Age, cystatin C, hypersensitive C reactive protein, pulmonary artery pressure, proportion of secondary hyperparathyroidism, incidence of abdominal aortic calcification and taking active vitamin D proportion were higher in VC group than in non VC group (P<0.05). Two classification logistic regression analyses showed that advanced age, high intact DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 合肥, 安徽医科大学第二附属医院肾脏内科通信作者 : 王德光, wangdeguang@ahmu.edu.cn

2 574 中华肾脏病杂志 2016 年 8 月第 32 卷第 8 期 parathyroid hormone (ipth) and 25(OH)D 3, pulmonary arterial hypertension were risk factors for VC in CKD stage 3-5 patients. Conclusions The prevalence of VC is high in CKD stage 3-5 patients. Advanced age, bone metabolic disorder and pulmonary arterial hypertension are associated with VC. Key words Kidney failure, chronic; Calcinosis; Cardiac valvular Fund program: Natural Science Foundation of Anhui Province Universities in 2013 (KJ2013Z155); Clinical Science Research Project of Anhui Medical University in 2015 (2015xkj110) 慢性肾脏病 (CKD) 患者常合并各种矿物质骨代谢紊乱, 导致软组织钙化如肺组织钙化可导致呼吸功能障碍, 还会导致肺纤维化右心功能不全 ; 心血管钙化则会出现心律失常缺血性心衰竭等不良后果心脏瓣膜钙化 (valvular calcification,vc) 可引发瓣膜狭窄或关闭不全, 出现心脏杂音以及功能失调心肌缺血或梗死心脏传导功能障碍感染性心内膜炎乃至充血性心衰竭等并发症现有证据表明引发 VC 的危险因 [1-3] 素有高龄炎性反应透析龄等改善全球肾脏病预后组织 (KDIGO) 指南将存在血管钙化或者 VC 的 CKD 3-5 期患者视为心血管疾病的最高 [4] 危人群, 因此,CKD 3-5 期患者瓣膜钙化的检查有利于评估心血管预后多种因子参与了心血管钙化的发生, 如成纤维细胞生长因子 23(FGF 23) 胎球蛋白 A(fetuin A) 25 羟维生素 D 3[25 hydroxyvitamin D 3,25(OH)D 3] 等本研究旨在了解 VC 与 25(OH)D 3 之间的相关性, 为提高 CKD 3-5 期患者的生存率改善生活质量提供理论依据对象与方法 1. 对象 : 纳入 2015 年 1 月至 2015 年 12 月在安徽医科大学第二附属医院肾内科住院的 CKD 3-5 期患者 294 例,CKD 的诊断和分期标准依据 [5] K/DOQI 指南病例排除标准: 年龄 <18 周岁 ; 急性感染期 ; 合并恶性肿瘤急性肝衰竭急性肾衰竭先天性心脏病心脏瓣膜等疾病者本研究获安徽医科大学第二附属医院伦理委员会批准 ( 项目号 :k201511), 所有入选患者已签署知情同意书 2. 临床及实验室指标 : 记录患者性别年龄血压既往疾病史吸烟饮酒史活性维生素 D 服用史等 ; 计算体重指数 (BMI)[BMI= 体重 (kg)/ 身高 (m) 2 ] 收集和记录患者血红蛋白(Hb) 血清白蛋白 (Alb) 血总胆固醇 (TC) 血三酰甘油 (TG) 血肌酐 (Scr) 尿素氮 (BUN) 血钙血磷全段甲状旁腺激素 (ipth) 25(OH)D 3 等实验室检测结果, 并行腹部侧位 X 线照片心脏彩超等检查 3. 检测方法 : 血常规和血生化指标采用全自动生化仪检测血常规用日本东亚 Sysmex XE 2100 仪检测, 生化分析用日本西门子 Dimension RxL MAX 仪检测,iPTH 用日本西门子 IMMULIFE 2000 仪检测 25(OH)D 3 用电化学发光法检测, 试剂盒购自美国罗氏公司心脏彩超检查采用美国通用 Vivid 7 Dimension 仪 4. 诊断标准 : 心脏彩超检查在 1 个或多个心脏瓣膜或瓣环上发现>1 mm 的强回声, 即视为 VC [6] 根据 K/DOQI 指南, 血 25(OH)D 3 水平 15 μg/l 为缺乏,16~30 μg/l 为不足, >31 μg/l 为正常肺动脉收缩压 40 mmhg(1 mmhg=0.133 [7] kpa) 即视为肺动脉高压根据研究对象是否存在 VC 将患者分为 VC 组和无 VC 组 5. 统计学处理 : 用 SPSS 17.0 软件进行数据的统计学处理, 服从正态分布的定量资料以 x ± s 表示, 偏态分布的定量资料以 M(1/4,3/4) 表示定量资料的两组间比较采用独立样本 t 检验或者秩和检验, 计数资料采用 χ 2 比较, 二分类 Logistic 回归法进行 VC 相关危险因素分析 P<0.05 视为差异有统计学意义结 1. 基本资料 : 共计 294 例 CKD 3-5 期患者进入本研究, 男 174 例, 女 120 例, 平均年龄 (54.1± 15.9) 岁其中透析患者 168 例 ( 血液透析 102 例, 腹膜透析 66 例 ), 非透析患者 126 例原发病包括 : 慢性肾小球肾炎 142 例 (48.3%); 高血压肾病 68 例 (23.1%); 糖尿病肾病 33 例 (11.2%); 尿酸肾病 18 例 (6.1%); 多囊肾 17 例 (5.8%); 梗阻性肾病 6 例 (2.0%); 狼疮肾炎 5 例 (1.7%); 过敏性紫癜肾果

3 575 表 1 心脏瓣膜钙化组与心脏瓣膜无钙化组患者临床资料的比较项目男 [ 例 (%)] 年龄 ( 岁,x ± s) BMI(kg/m 2 ) 吸烟 [ 例 (%)] 饮酒 [ 例 (%)] 糖尿病 [ 例 (%)] 高血压 [ 例 (%)] 透析患者 [ 例 (%)] 透析龄 [ 月,M(1/4,3/4)] CKD 分期 [ 例 (%)] 3-4 期 5 期 SBP(mmHg,x ± s) Hb(g/L,x ± s) 血 Alb(g/L,x ± s) 胱抑素 C[mg/L,M(1/4,3/4)] TC[mmol/L,M(1/4,3/4)] TG[mmol/L,M(1/4,3/4)] hs CRP[mg/L,M(1/4,3/4)] 血镁 [mmol/l,x ± s)] 血钙 [mmol/l,m(1/4,3/4)] 血磷 [mmol/l,m(1/4,3/4)] 钙磷乘积 [mmol 2 /L 2,M(1/4,3/4)] ipth[ng/l,m(1/4,3/4)] PAP[mmHg,M(1/4,3/4)] LVEF[%,M(1/4,3/4)] SHPT[ 例 (%)] 腹主动脉钙化 [ 例 (%)] 服用活性维生素 D[ 例 (%)] 心脏瓣膜钙化组 (82 例 ) 50(61.0) 60.0± ±4.5 21(25.6) 9(11.0) 22(26.8) 60(73.2) 52(63.4) 15(8.0,33.5) 8(9.8) 74(90.2) 144.2± ± ± (3.0,8.6) 4.0(3.0,5.0) 1.0(1.0,2.0) 6.1(3.0,21.2) 0.9± (1.9,2.2) 1.9(1.0,2.0) 3.6(2.0,4.2) 258.0(67.8,788.8) 30.0(25.0,41.5) 61(58,65) 29(35.4) 28(34.1) 38(46.3) 心脏瓣膜无钙化组 (212 例 ) 124(58.5) 51.9± ±4.8 42(19.8) 28(13.2) 36(17.0) 154(72.6) 116(54.7) 12(6.0,32.8) 44(20.8) 168(79.2) 145.3± ± ± (2.0,7.0) 4.0(3.0,5.0) 1.0(1.0,2.0) 3.8(1.6,7.1) 1.0± (2.0,2.1) 1.5(1.0,2.0) 3.0(2.0,4.0) 194.0(101.0,402.0) 28.0(22.0,33.0) 62 (59,65) 22(10.4) 43(20.3) 65(30.7) P 值注 :SBP: 收缩压 ;TC: 总胆固醇 ;TG: 三酰甘油 ;hs CRP: 超敏 C 反应蛋白 ;PAP: 肺动脉压 ;LVEF: 左心室射血分数 ;SHPT: 继发性甲状旁腺功能亢进症炎 2 例 (0.7%); 其他 3 例 (1.0%) VC 组和无 VC 组患者临床资料的比较见表 1 2. 血 25(OH)D 3 水平的比较 :294 例 CKD 3-5 期患者 25(OH)D 3 平均值为 (10.2±7.9)μg/L,229 例 (77.9%) 存在 25(OH)D 3 缺乏,56 例 (19.0%) 存在 25(OH)D 3 不足,9 例 (3.1%) 在正常范围 VC 组与无 VC 组 25(OH)D 3 水平分别为 (11.9±9.3) μg/l 和 (9.6±7.2)μg/L, 组间比较差异有统计学意义 (P<0.05) VC 组与无 VC 组患者 25(OH)D 3 缺乏的比率分别为 75.6% 和 78.8%, 组间比较差异无统计学意义 (P >0.05) 3. VC 发生率的比较 :294 例 CKD 3-5 期患者中 VC 的发生率为 27.9%(82 例 ), 其中 13 例 (15.9%) 为二尖瓣钙化,52 例 (63.4%) 为主动脉瓣钙化,17 例 (20.7%) 患者同时存在二尖瓣和主动脉瓣钙化 CKD 5 期 VC 的发生率明显高于 CKD 3-4 期, 差异有统计学意义 (90.2% 比 9.8%,P< 0.01) VC 组患者年龄胱抑素 C hs CRP 25(OH) D 3 PAP 合并 SHPT 所占比例腹主动脉钙化发生率服用活性维生素 D 患者比例均明显高于无 VC 组, 组间比较差异有统计学意义 ( 均 P<0.05), 而两组患者间透析比例透析龄血镁血钙血磷钙磷乘积和 ipth 水平的差异无统计学意义 (P > 0.05) 见表 1

4 576 中华肾脏病杂志 2016 年 8 月第 32 卷第 8 期表 2 变量年龄透析龄 CKD 5 期胱抑素 C ipth>600 ng/l 25(OH)D3 肺动脉高压腹主动脉钙化 294 例 CKD 3-5 期患者瓣膜钙化影响因素的多元线性回归分析 β 影响瓣膜钙化的危险因素 : 以是否存在 VC 为因变量, 将年龄胱抑素 C 25(OH)D 3( 定量变量 ) 是否透析 ( 透析 =1, 非透析 =0) CKD 分期 (3-4 期为 1,5 期为 2) ipth( >600 ng/l=2, 600 ng/l=1) 肺动脉压 ( 肺动脉高压 =1, 肺动脉压正常 =0) 腹主动脉钙化 ( 是 =1, 否 =0) 作为自变量进行二分类 Logistic 回归分析, 选择进入法结果表明高龄高 ipth 及 25(OH)D 3 水平肺动脉高压为 VC 发生的危险因素见表 2 讨 OR VC 严重影响 CKD 患者的生活质量, 一旦发生很难逆转, 关键在于预防多种因素均可导致 VC 的发生, 本研究中 CKD 3-5 期患者 VC 的检出 [1] 率为 27.9%, 以主动脉瓣钙化多见 Sayarlioglu 等对 129 例血透患者的研究发现 VC 的检出率为 33.3%, 二尖瓣钙化略多于主动脉瓣钙化研究结果的差异可能与纳入对象地域饮食光照以及药物使用等方面的差异有关维生素 D 是人体内重要的脂溶性维生素, 主要来源于自身合成,25(OH)D 3 在循环中浓度高半衰期长, 因此被认为是反映维生素 D 储存状态的良好指标地域饮食户外活动时间蛋白尿以及是否服用活性维生素 D 等均可影响血清 25(OH)D 3 浓度本研究 CKD 3-5 期患者 25(OH)D 3 缺乏的发生率高达 77.9%, 正常水平者仅占 3.1%, 说明 CKD 患者普遍存在 25(OH)D 3 缺乏, 与其他 [8] 学者的研究结果一致 25(OH)D 3 缺乏可加重 [9] CKD 患者钙磷代谢紊乱,Anand 等的研究表明严重 25(OH)D 3 缺乏可以增加血液透析患者的住院率和病死率论 95%CI 1.020~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~2.498 P 值一项纳入了 289 例血液透析患者的研究显示,25(OH)D 3 水平与血管钙化评分呈负相关, 但在校正相关因素后发现两者间不具有相关性, 年 [10] 龄收缩压及血脂水平与血管钙化评分相关有研究表明, 无论透析或者非透析患者, 血管钙 [11] 化评分越高, 其 25(OH)D 3 水平越低本研究结果显示 VC 组 25(OH)D 3 水平高于无 VC 组,25(OH) D 3 水平增高是引发 VC 的危险因素推测其可能的原因包括 : 本研究纳入的研究对象部分为难治性 SHPT 患者, 而多数 SHPT 患者服用过活性维生素 D, 而活性维生素 D 导致的高钙血症可加重心血管钙化 Fortier [12] 的研究也表明每周服用活性维生素 D 2 mg 组较 <2 mg 组患者更易合并血管硬化因此, 临床上合理使用活性维生素 D 至关重要, 超剂量使用活性维生素 D 有可能导致血管瓣膜等软组织钙化的风险目前还需要更多的前瞻性研究评估活性维生素 D 应用剂量对心血管钙化的影响 CKD 患者长期合并矿物质和骨代谢紊乱可继发 SHPT, 本研究中 VC 组 ipth 水平高于无 VC 组, 回归分析结果表明高 ipth 是引起 VC 的危险因素我们的结果显示 VC 组腹主动脉钙化的发生率高于无 VC 组因此, 推测 VC 组患者钙磷代谢紊乱较无 VC 组患者更为严重, 早期发现瓣膜钙化并尽早进行干预或许可以改善心血管疾病预后我们还发现肺动脉高压高龄是 VC 发生的危险因素, 肺动脉高压可增加右心室负荷, 引起右心室肥大甚至右心功能不全, 影响 CKD 患者的生活质量研究表明高龄射血分数降低 SHPT 与 CKD 1-4 期患者肺动脉高压相关, 引起 VC 以及肺动脉高压的因素有重叠, 因此尚不能确定两者 [13] 之间的因果关系由于本研究为单中心调查, 样本量受限, 所纳入的研究对象均为住院 CKD 3-5 期患者, 病情较一般 CKD 3-5 期患者更为严重, 不能完全代表 CKD 3-5 期人群此外, 本研究为横断面调查, 尚不能明确 25(OH)D 3 与 VC 之间的因果关系综上,CKD 3-5 期患者 VC 发生率高,VC 的发生与年龄矿物质骨代谢紊乱以及肺动脉高压相关其中,25(OH)D 3 水平增高是 VC 的危险因素, 补充活性维生素 D 会否改善 CKD 3-5 期患者心血管预后降低病死率等则有待于进一步研究

5 577 参考文献化, 2011, 10(6): DOI: /j.issn [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] Sayarlioglu H, Acar G, Sahin M, et al. Prevalence and risk factors of valvular calcification in hemodialysis patients[j]. Iran J Kidney Dis, 2013, 7(2): 赵彩霞, 章旭, 曹娟, 等. 慢性肾脏病患者发生心脏瓣膜钙化的危险因素 [J]. 中华高血压杂志, 2012, 20(7): 曹学森, 邹建洲, 滕杰, 等. 维持性血液透析患者主动脉瓣和二尖瓣钙化的危险因素 [J]. 中华肾脏病杂志, 2011, 27(4): DOI: /cma.j.issn Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD MBD Work Group. KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation, prevention, and treatment of Chronic Kidney Disease Mineral and Bone Disorder (CKD MBD) [J]. Kidney Int Suppl, 2009(113): S1 S130. DOI: /ki National Kidney Fondation. K/DOQI clinical practice guidelines for bone metabolism and disease in chronic kidney disease[j]. Am J Kidney Dis, 2003, 42(4 Suppl 3): S1 S201. Wong M, Tei C, Shah PM. Sensitivity and specificity of two dimensional echocardiography in the detection of valvular calcification[j]. Chest, 1983, 84(4): 陆再英, 钟南山. 内科学 [M]. 第 7 版. 北京 : 人民卫生出版社, p88. 于媛, 王宓, 王梅. 慢性肾脏病 3-5 期非透析患者 25(OH)D 与 1,25(OH)2D 水平的相关性及影响因素 [J]. 中国血液净 [9] [10] [11] [12] [13] Anand S, Chertow GM, Johansen KL, et al. Vitamin D deficiency and mortality in patients receiving dialysis: the Comprehensive Dialysis Study[J]. J Ren Nutr, 2013, 23(6): DOI: /j.jrn Chang JH, Ro H, Kim S, et al. Study on the relationship between serum 25 hydroxyvitamin D levels and vascular calcification in hemodialysis patients with consideration of seasonal variation in vitamin D levels[j]. Atherosclerosis, 2012, 220(2): DOI: /j.atherosclerosis Lee SY, Kim HY, Gu SW, et al. 25 Hydroxyvitamin D Levels and vascular calcification in predialysis and dialysis patients with chronic kidney disease[j]. Kidney Blood Press Res, 2012, 35(5): DOI: / Fortier C, Mac Way F, De Serres SA, et al. Active vitamin D and accelerated progression of aortic stiffness in hemodialysis patients: a longitudinal observational study[j]. Am J Hypertens, 2014, 27(11): DOI: /ajh/hpu057. Genctoy G, Arikan S, Gedik O. Secondary hyperparathyroidism is associated with pulmonary hypertension in older patients with chronic kidney disease and proteinuria[j]. Int Urol Nephrol, 2015, 47(2): DOI: /s ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 孙玉玲 ) 读者作者编者本刊可直接用缩写的一些常用词汇本刊对以下一些大家都比较熟悉的常用词汇将允许直接用缩写, 即第一次出现时, 可以不标注中文血压 (BP) 血小板 (Plt) 干扰素 (IFN) 心电图 (ECG) 红细胞 (RBC) 白细胞 (WBC) 艾滋病 (AIDS) 血尿素氮 (BUN) 糖尿病 (DM) 血肌酐 (Scr) 舒张压 (DBP) 收缩压 (SBP) 血红蛋白 (Hb) 变异系数 (CV) 胎牛血清 (FBS) 一氧化氮 (NO) 腹膜透析 (PD) 血液透析 (HD) IgA 肾病 (IgAN) 狼疮肾炎 (LN) 白细胞介素 (IL) 糖尿病肾病 (DN) 肾病综合征 (NS) 体重指数 (BMI) 磁共振成像 (MRI) 核因子 κb(nf κb) 终末期肾病 (ESRD) 急性肾衰竭 (ARF) 慢性肾衰竭 (CRF) 重症监护病房 (ICU) 肾小球滤过率 (GFR) 心脏监护病房 (CCU) 肿瘤坏死因子 (TNF) 磷酸盐缓冲液 (PBS) 丙氨酸转氨酶 (ALT) 天冬氨酸转氨酶 (AST) 动脉血氧分压 (PaO 2) 甲型肝炎病毒 (HAV) 乙型肝炎病毒 (HBV) 丙型肝炎病毒 (HCV) 辅助性 T 淋巴细胞 (Th) 自然杀伤细胞 (NK 细胞 ) 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 酶联免疫吸附测定 (ELISA) 反转录聚合酶链反应 (RT PCR) 严重急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 动脉血二氧化碳分压 (PaCO 2) 乙型肝炎病毒 e 抗原 (HBeAg) 乙型肝炎病毒 e 抗体 ( 抗 HBe) 乙型肝炎病毒表面抗原 (HBsAg) 乙型肝炎病毒表面抗体 ( 抗 HBs) 乙型肝炎病毒核心抗体 ( 抗 HBc)

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864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲