西安交通大学学报 医学版 第 卷 &.&)*"!!)"#"#!/&&+$, "#"#!/'0+$, &.& $"!!) #"*+$," " ""1#+$,&!/" *"*#"*#""!!)& ()* + # ##" # (!!) "#"#!/ 冠脉支架植入技术是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠心病

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1 第 卷第 期 年 月 西安交通大学学报 医学版!"#$## %&'& & 冠脉内皮损伤与血管重构专题 半乳糖凝集素 $ 和基质金属蛋白酶 $ 与支架内再狭窄的关系 牛晓婷 徐 阳 郑 阳 刘晓唤 巩 红 范雅洁 张春艳 张 岩 胡艳超 李永勤 王聪霞 西安唐城医院心血管内科 陕西西安 % 西安交通大学第二附属医院心血管内科 陕西西安 西安交通大学第二附属医院检验科 陕西西安 摘要 目的 探讨半乳糖凝集素 $&'$ 和基质金属蛋白酶 $$ 与支架内再狭窄 的关系 方法 连续招募 例植入药物涂层支架的冠心病患者 根据随访期复查冠脉造影结果 分为再狭窄组 例 和非再狭窄组 ()$ 例 分析 的独立危险因素 按照除 &'$ 和 $ 外的其他危险因素对两组患者进行配对后 比较两组的血清 &'$ 和 $ 水平 并分析其与 严重程度的关系 分别根据 &'$ 和 $ 水平不同进行分组 比较各组间主要不良心血管事件 *+,- 的发生率 结果 消除其他因素影响后进行统计学分析 组的血清 &'$ 和 $ 水平均显著高于 ()$ 组 血清 &'$ 及 $ 水平在 型和 型再狭窄患者中均显著高于 型再狭窄患者.&'$ 及 $ 较高浓度组 *+,- 发生率高于低浓度组 组 *+,- 发生率高于 ()$ 组. 结论 $ 和 &'$ 与 发生及其严重程度密切相关 是 的独立预测因子 并随着二者的血清浓度的升高 支架术后长期随访的 *+,- 发生率升高 关键词 冠状动脉粥样硬化性心脏病 半乳糖凝集素 $&'$ 基质金属蛋白酶 $$ 支架内再狭窄 主要不良心血管事件 *+,- 中图分类号. 文献标志码 * %.!!"# $%&''%% (/ 01'$1# 0/ '#,(& '# / 01'$'# &)(& # 2*( '$1 *(&+#$'# *(& '# / '#$"' #$31# 4*(&+#$1' 5 '67 #8+'6!1019'#:'#"#-1'019'#% 5 '67 #8+'6!1 "#!*811'!-1'8 019'#;1'#/# '#5 '67 #8+1#1"''6'6 "#!*811'!-1'8019'#;1'#/# '#+1#' # " (!!)* +$,& -## #"*"" ##"./$&*"""+$, "'0+$, ##"# *&+""1#+$, *" "**#"#(#"!!)& ##" "!!)*#"*" * +$, *"&)*"""!!)##" "#"#!/*#"**& ##"*""!!)*# +$, '0+$, &&$"!!)#"*#"" ##&$"!!)* # "+$,# 收稿日期 % 修回日期 基金项目 国家自然科学基金资助项目 '& $" ''$##"'& 通信作者 李永勤 副教授 副主任医师 &/-$234%&# 优先出版 1&#1&1#"%&&,&%&.&&%!"#

2 西安交通大学学报 医学版 第 卷 &.&)*"!!)"#"#!/&&+$, "#"#!/'0+$, &.& $"!!) #"*+$," " ""1#+$,&!/" *"*#"*#""!!)& ()* + # ##" # (!!) "#"#!/ 冠脉支架植入技术是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠心病 重要且有效的手段 及时有效的血运重建可减少心肌损伤面积 延缓心室重构的发生 很大程度改善了冠心病患者的预后 与冠状动脉旁路移植术相比 具有创伤小 住院时间短 死亡率低等优点 然而 尽管药物洗脱支架!6$1#-# 5, 的应用已经大幅降低了支架内再狭窄 1#$-# 6-#-1- 的发生 但仍有. 的 发 生率 严重危害了冠心病患者的预后 如何预测 发现 的危险因素 并进行干预以减少其发生 一直是一个重大的挑战 研究发现 与内皮损伤 持续的炎症反应 平滑肌迁移与过度增殖及血管重塑有关 其中炎症反应不仅贯穿始终 更是关键 环节 半乳糖凝集素 $&'$ 和基质金属蛋白酶 $ $ 均为重要的炎症因子 血管损伤后 损伤 $ 部位的 &'$ 和 $ 均升高 既往大量研究显示 &'$ 和 $ 共同作用可促进各种肿瘤的转移 主要机制为 &'$ 作为 $ 的底物 可共同促. 进新生血管的形成 但目前仍缺乏关于 &'$ 和 $ 与药物支架内再狭窄的研究 本文旨在研究 &'$ 和 $ 与 的关系及对远期主要不良心血管事件 7'6 '!6- "'6!1'-"'6 #- *+,- 的预测价值 为评估冠脉支架植入患者预后提供新的证据, 资料与方法,, 研究对象 连续招募 % 年于西安唐城医院与西安交通大学第二附属医院行冠脉造影 +*& 并植入 5, 的 例患者 于支架术后 月复查冠状动脉造影 排除标准 肝 肾功能严重异常 自身免疫性疾病及应用免疫抑制药物 恶性肿瘤 碘过敏 心力衰竭 近 月外伤及手术史者 近 % 月脑出血 脑梗死及其他脑血管病史者 近期有急 慢性感染病史,- 血液标本的采集与处理 研究对象均于经皮冠脉介入治疗 6"'#-"6#'61#6#1# + 术前或冠状动脉造影 "6#'6'#16' +*& 术前 周内采集空腹静脉血.7 肝素抗 凝 671# 离心.71# 保存备用 采用双抗体夹心酶联免疫吸附法测定血 &'$ 和 $ 水平 试剂盒由 5 公司提供 其他生化指标检测经送往西安唐城医院或西安交通大学第二附属医院检验科进行检测, 手术 所有患者均采用 ;!<1#- 法经桡动脉或股动脉穿刺行 +*& 检查 造影结果由 名心内科医师分析并诊断 冠脉 主要包括左主干 前降支 回旋支 右冠脉 狭窄. 可诊断为冠心病 若狭窄. 可考虑行 5, 植入治疗 5, 植入术前 阿司匹林及氯吡格雷达到负荷剂量 阿司匹林 7 氯吡格雷 7 术后阿司匹林终生服用 氯吡格雷服用至少 年 5, 植入术后 通过临床随访或患者出现不适而行 +*& 复查确定是否发生 % 定义为 支架近端和远端.77 内及支架内血管内径再次狭窄程度. 根据,*( 分 型 分为 型 型 局灶型 指病灶长度 77 也可呈多灶分布 型 弥漫型 再狭窄长度 77 且局限在支架内部 型 增殖型 再狭窄长度 77 且病变超出支架边缘 型 支架完全闭塞 病变处完全充盈缺损 无可见前向血流 按照 +*& 复查的结果分为 组 例 和 ()$ 组 例,. 随访 随访的主要终点事件为 *+,-*+,- 包括心肌梗死 靶血管血运重建和心源性死亡,/ 支架内再狭窄危险因素分析与匹配 分析 组和 ()$ 组的基线资料 采用多因素 回归分析判断 的独立危险因素 以 &'$ 和 $ 以外的其他危险因素为变量 按照倾向评分配比法对两组患者进行完全配对 研究 &'$ 和 $ 与 的关系,0 统计学处理 采用 软件包进行统计学分析 正态分布的计量资料采用 = 表示 并行方差齐性检验 方差齐时采用方差分析检验组间差异 非正态分布的计量资料用中位数及四分位数表示 组间比较采用秩和检验 计数资料以率表示 组间比较用 检验 绘制 >''#$16 事件生存曲线评估各组间 *+,- 发生率 组间差异采用 $6'#< 检!"#

3 期 牛晓婷 徐 阳 郑 阳 等 半乳糖凝集素 $ 和基质金属蛋白酶 $ 与支架内再狭窄的关系. 验. 为差异有统计学意义 - 结 果 -, 两组患者基线资料的比较 与 ()$ 组相比 组的高血压病史比例 空腹血糖 总胆固醇及血清肌酐水平均显著升高 差异具有统计学意义. 而 组支架的直径小于 ()$ 组 差异有统计学意义. 两组间的性别 年龄 家族史 糖尿病史 冠心病类型 总胆红素 胱抑素 + 随访时间 植入支架的数量及支架的长度均无明显差异 表 随访时间平均为 = 月 随访结束共记录 *+,- 例 包括心肌梗死 例 靶血管血运重建 例 和心源性死亡 例 表, 两组患者基线资料的比较 :'+7'61-1#8 '-1#!''? #? 6- 表 - 支架内再狭窄影响因素的多因素回归分析 :': 66--1#'#' <8'"6-86 因素! 高血压病史.% 空腹血糖 % 总胆固醇 %.. &'$. % % $. % % 支架直径 % %. 常量 % % 表 匹配后组间基线资料的比较 :'+7'61-1#8 '-1#!''? #? 6-'867'"1# 项目 ()$ 年龄 岁.=.= 项目 ()$ 男性. %%% 冠心病家族史 % % 年龄 岁.=%.=. % 男性 % %. 冠心病家族史.. 糖尿病. % % 高血压病 %%. 空腹血糖 77 =%..=%. 总胆固醇 77 %.=% =.% 总胆红素 7! =% =% % 血清肌酐 7 = = %% 胱抑素 +7 =% = % 冠心病的类型 % 稳定性心绞痛 %%.% 不稳定性心绞痛 % %. 心肌梗死 % 支架数 个 %=..=. 支架直径 77 = =... 支架长度 77 %=...=% % 随访时间 月 = = % 与 ()$ 组相比. -1- 的危险因素分析 以 为因变量 高血 压病史 空腹血糖 总胆固醇 &'$$ 及支架 直径为协变量 行 回归分析 结果显示 除 高血压病史外 上述因素均为 的独立危险因素. 表 - 匹配后组间基线资料的比较 以上述 独 立危险因素空腹血糖 总胆固醇及支架直径为变量 将 组与 ()$ 组患者进行匹配 配对成功 对 配对后 组与 ()$ 组间基线资料均衡可 比 各因素间差异无统计学意义 表 糖尿病. 高血压病 %.%. %. 空腹血糖 77 %= %%=.. 总胆固醇 77 %.= =.. 总胆红素 7! =%...=%. % 血清肌酐 7 =%.= % 胱抑素 +7 =% %= %.. 冠心病的类型. % 稳定性心绞痛 %. 不稳定性心绞痛 %.. 心肌梗死.. 支架数 个 = %=. 支架直径 77 = = 支架长度 77 %=. %=%. 随访时间 月 =. %= -1. 两组患者血清 $% 和 '' 水平的比较 匹配后的 组的血清 &'$ 水平明显高于 ()$ 组 =%..#7"%=#7 差异具有统计学意义 组的血清 $ 水平明显高于 ()$ 组 %=#7".=%.#7 差异具有统计学意义 图 -1/ 各组患者血清 $% 和 '' 水平与 严重程度的关系 匹配后 组中 型再狭窄 例 型 例 型 例 型 例 随着 严重程度的加重 血清 &'$ 和 $ 水平有上升趋势 图 型和 型再狭窄患者中血清 &'$ 及 $ 水平均显著高于 型再狭窄患者 差异具有统计学意义. 图!"#

4 % 西安交通大学学报 医学版 第 卷 图, 组与 组间血清 $% 和 '' 水平变化的比较 21+7'61-#8-67 &'$'#! $"#"#6'1#-? #6'#!()$6 * 匹配后 组与 ()$ 组血清 &'$ 匹配后 组与 ()$ 组血清 $ 浓度比较 图 - 各组患者血清 $% 和 '' 水平对 分型的影响 21: 1#8#"-8-67 &'$'#! $#"'--181"'1# 再狭窄的 种分型 * 组内再狭窄各分型组患者血清 &'$ 组内再狭窄各分型组患者血清 $ 水平比较. -10$%'' 水平及 发生与支架术后生存的分析结果 将匹配成功的 对患者根据血清 &'$ 与 $ 水平三分位数分别分为 组 各组均为 例 :61 组 &'$=#7 $=#7:61 组 &'$ =#7$..=%#7 和 :61 组 &'$%=#7$.=#7>''#$16 事件生存率曲线显示 &'$ 及 $ 较高浓度组的 *+,- 发生率高于低浓度组 $#$ 检验差异有统计学意义 图 *@ 且 组的 *+,- 发生率高于 ()$ 组 $6'#< 检验差异有统计学意义 图 +. 图 匹配后 ') 的 (%' 生存曲线分析 21: >''#$16-61'"6-8*+,-'867'"1# * 匹配成功的 对患者按血清 &'$ 水平三分位数分组的 *+,- 按血清 $ 水平三分位数分组的 *+,- 生存曲线比较 + 组和 ()$ 组 *+,- 生存曲线比较!"#

5 期 牛晓婷 徐 阳 郑 阳 等 半乳糖凝集素 $ 和基质金属蛋白酶 $ 与支架内再狭窄的关系 讨 论 &'$ 是 $ 半乳糖苷动物凝集素家族成员之一 由. 个氨基酸残基组成 主要由人类巨噬细胞生成 参与胚胎发生 细胞粘附和增殖 吞噬 凋亡 趋化及激活等多种病理生理过程 与肿瘤 肝纤维化 糖脂代谢异常 心力衰竭及冠心病等多种疾病相关 它是一种强大的促炎症因子 具有刺激巨噬细胞释放炎症介质和化学趋化因子 促进肥大细胞和嗜碱性粒细胞的活化 促进中性粒细胞的黏附以及抑制炎 症细胞凋亡等作用 除了强大的促进炎症作用 &'$ 致动脉粥样硬化的机制还包括以下 参与氧化低密度脂蛋白诱导血管平滑肌细胞的表型转化 增加血管内皮细胞 巨噬细胞摄取脂质的能力 加速动 脉粥样斑块形成 趋化单核细胞 使巨噬细胞聚集 加速泡沫细胞的生成 刺激中性粒细胞超氧化 物的产生 增强氧化应激反应 ** 等的一项类似 :+* 术后的研究发现 血管损伤处 &'$ 升高 且可促进平滑肌细胞表型转化 增殖 迁移及分泌基质 $ 是 < 的蛋白酶 具有 降解细胞外基质的作用 促进平滑肌迁移 它通常由血液中单核细胞低水平表达 而在氧化应激的刺激下 在单核细胞被募集至血管内皮并摄入脂质衍变为巨噬细胞的过程中可大量合成 释放 进而降解斑 块纤维帽 使斑块不稳定 易破裂 在支架血栓周 围的破碎斑块可检测到 - 的大量表达 &'$ 是 $ 的底物 $ 可以裂解 &'$ 分解后的 &'$ 通过激活 2*> 途径 促进血管内皮细胞的趋化和迁移 从而促进新生血管的形成 血管损伤 $ 后 损伤部位的 $ 和 &'$ 均升高 由此推测 血管损伤后 诱发炎症反应 促进二者的分泌 $ 和 &'$ 是强大的促炎因子 促进局部炎症的进展 加速再狭窄的发生 也可促进平滑肌细胞发生表型转化 增殖 迁移至内皮下并分泌基质 同时与斑块的不稳定相关 因而与 以及 *+,- 的发生相关. *>*( 等研究发现 相比于健康组 冠心病患者血浆 &'$ 水平明显升高 并且与病变程度相 % 关 / 等研究提示 患者血浆 $ 水平明显升高 本课题组既往的研究结果显示 $ 可量化非 : 抬高型急性冠脉综合征的危险分层 并 可预测随访期 *+,- 的发生 但是 目前尚无 &'$ 和 $ 与 的关系及远期预后的研究报道 本研究发现 通过匹配消除其他危险因素的影响 后 组的血清 &'$ 和 $ 水平均显著高于 ()$ 组 为了进一步研究血浆 &'$ 和 $ 与 严重程度的关系,*( 等提出的 分型指出 分级越高的病灶 术后随访 年期间靶血管血运重建的概率就越高 本研究采用其分型标准进行进一步分析 结果显示 随着 严重程度的增加 血清 &'$ 和 $ 水平有上升趋势 血清 &'$ 及 $ 水平在 型和 型再狭窄患者中均显著高于 型再狭窄患者 差异具有统计学意义. 本研究中血清 &'$ 和 $ 水平在 组均显著升高 并且其浓度与 严重程度相关 这可能是因为 &'$ 被 $ 降解后产生 个糖识别域和 个氨基酸残基组成 &'$ 末端片段 增 加了 $ 信号转导及与作用底物的黏附能力 使血管内皮的通透性增加 促进血管平滑肌细胞迁移和增殖 刺激了 进程中的炎症反应 导致了 的发生 多因素回归分析显示 除了高血糖 高胆固醇及支架直径的狭窄外 血浆 &'$ 和 $ 的高水平也是 的独立危险因素. 5*(, 等研究发现 &'$ 是普通人群心血管死亡及全因死亡的独立危险因素 *)() 等长期随访了 例冠心病患者 发现高 &'$ 水平患者具有更高的心血管死亡率 本研究以 *+,- 为主要随访终点 结果显示 &'$ 及 $ 较高浓度组的 *+,- 发生率高于低浓度组 $6'#< 检验差异有统计学意义 且 组的 *+,- 发生率高于 ()$ 组 差异有统计学意义. 总之 $ 和 &'$ 与 及其严重程度密切相关 是 的独立预测因子 并随着二者血清浓度的升高 支架术后长期随访的 *+,- 发生率升高 这为评估和判断支架植入术后患者预后提供了新的证据 但是 还需进行大样本临床随机对照研究 以进一步验证二者与 及 *+,- 的关系 参考文献 谷臣锋 付秋玉 刘剑雄 & 冠状动脉药物洗脱支架内再狭窄研究进展 & 心血管病学进展 & 30'/.$5/$6'3 &2 " &.. %& 乔兴科 石蕴琦 袁龙 等 & 基质金属蛋白酶 和内皮素 评价冠状动脉内支架术后再狭窄的意义 & 中国心血管病研究 & 下转第. 页!"#

6 期 朱 萌 潘小丽 张 宁 等 1$%' 作用于 : 细胞的腹腔种植转移. "/",$//,"&$0 #.%.&!/7, 37$. $60 &) #"##*# ####&5$..& 6053$7+.60./, 3&+# ###*&## $& 2+' )7 &$"" # ##& & ' 7&#,'### " &5# 2"1 /" & %)$&"#" *## &2#..& %&,6-650 &'" #"#####" ## #&#,..& ' &/"## "###"# &5!#%%.& 7!!0'.$!&*#,'&"..,.& 87' 3-33+''&!,' ### &0#%.& +',5+/' 3&!#,' )/'### &,7%%.& $7+8-/+4$7/&!#,'### +.2/,+&##A" &,/1/(.& "A "&',#%. 陈谦 柯娟 王纪全 等 & 大肠腺癌中基质金属蛋白酶 及其抑..& 制剂 的表达 & 西安交通大学学报 医学版 6+3$ 36'/$7+! $60 $&! & ###&#, 编辑 张 敏 上接第 页 07+/',+.!',''+!66/, )&,,.+' ),0' 2&# #( 22$((#"#" "&5# & ##&2&.6$' / /$6+' 6&+#. 张彭南 孙红 & 半乳糖凝集素 在上皮性卵巢癌中的表 1## 达及其对增殖 迁移和侵袭的影响 & 复旦学报 医学版 # &+!"%%%& & % ' 7&)1 % 陆元喜 李浪 & 支架内再狭窄的治疗进展 & 中国循环杂志 1"(" %...& 1#"*#"#!/7,',.'$5+8+. $& ## ###"# &+%..& #&# 张春艳 王聪霞 李永勤 等 &!!) 联合 '5') 在非 $ & 段抬高急性冠脉综合征危险分层的研究 & 西安交通大学学 张璐 梁蔚骏 胡为民 & 半乳糖凝集素 与动脉粥样硬化关系的报 医学版 %& 研究进展 & 临床医药实践 %..& 张苗苗 王才智 & 半乳糖凝集素 和基质金属蛋白酶 在宫颈 秦月 杨军 仲琳 & 半乳糖凝集素 与动脉粥样硬化不稳定斑块癌组织中的表达及其临床意义 & 中华全科医学 % 的研究进展 & 中国循环杂志.%& & +' 27/' 60&#"#"("".'+/2$2520)0')272+' &# *" # "" #"*#"# ###&!!",. #"*""*1*#"..& #"#"" & 7 姚金丹 韩光红 胡敏 &+2 对破骨细胞中!!) 表达水平的影 %.%%& 响及其意义 & 吉林大学学报医学版 %%%%&!+02+'0,0$$+0 )/.0' 2&# 童辉煜 & 基质金属蛋白酶 在动脉粥样硬化中的研究进展 & "# #"#" 1 中国动脉硬化杂志 %...& *# "&#%#5 +'0/65/6'.0 6&)#...& # )$# +## &"#).& 编辑 国 荣!"#

高 云 钟良军 张源明 周晓欢 梁 平 徐 隽 探讨兔牙周炎对动脉粥样硬化炎性因子的影响及抗生素对其的作用 将 只雄性新西兰大白兔随机分为 组 组为对照组 组为牙周炎组 组为动脉粥样硬化组 组为牙周炎 动脉粥样硬化组 组为干预组 牙周炎 动脉粥样硬化 替硝唑组 各组分别按照实验设计进行相应干预处理 周末处死动物 检测牙周指标 血清中总胆固醇 三酰甘油 高密度脂蛋白胆固醇 低密度脂蛋白胆固醇 反应蛋白

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