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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(7) doi: /j.issn View this article at: 经皮冠状动脉介入治疗对不稳定心绞痛患者血浆 MMP-9 CRP IL-18 及 CTnI 的影响和意义胡章乐, 王晓晨, 许邦龙, 盛建龙, 张艳梅 ( 安徽医科大学第二附属医院心血管内科, 合肥 ) [ 摘要 ] 目的 : 研究经皮冠状动脉介入治疗 (percutaneous coronary intervention,pci) 对不稳定心绞痛患者血浆基质金属蛋白酶 -9(matrix metalloproteinase-9,mmp-9) C 反应蛋白 (C-reactive protein, CRP) 白介素-18(interleukin 18,IL-18) 及心肌损伤标记物肌钙蛋白 I(cardiac troponin I,CTnI) 水平的影响和意义方法 :116 例不稳定心绞痛患者, 随机分为非 PCI(NPCI) 组和 PCI 组分别测定两组入院时冠脉造影 /PCI 术后 h 2 周时循环中 MMP-9 CRP IL-18 及 CTnI 浓度进行比较分析结果 :NPCI 组和 PCI 组的基线资料及入院时术后 2 周的血浆 MMP-9 CRP IL-18 及 CTnI 浓度均无明显差异 ( 均 P>0.05) NPCI 组术后 24 及 72 h 的 MMP-9 CRP IL-18 及 CTnI 浓度均与入院时无明显差异 ( 均 P>0.05), 其术后 2 周 MMP-9 CRP IL-18 及 CTnI 低于入院时 ( 均 P<0.01) PCI 组术后 24 h MMP-9 CRP IL-18 及 CTnI 浓度显著高于入院时 ( 均 P<0.01), 术后 72 h 的 MMP-9 CRP IL-18 及 CTnI 浓度显著高于 PCI 组术后 24 h( 均 P<0.01), 术后 2 周的 MMP-9 CRP IL-18 及 CTnI 浓度显著低于入院时 ( 均 P<0.01) PCI 组术后 24 及 72 h 的 MMP-9 CRP IL-18 及 CTnI 浓度均显著高于同时点的 NPCI 组 ( 均 P<0.01) 结论:PCI 治疗本身可能在短期内加重冠脉斑块不稳定及心肌损伤 [ 关键词 ] 易损斑块 ; 不稳定型心绞痛 ; 炎症 ; 经皮冠状动脉介入治疗 Effect of percutaneous coronary intervention on plasma MMP-9, CRP, IL-18 and CTnI in patients with unstable angina pectoris HU Zhangle, WANG Xiaochen, XU Banglong, SHENG Jianlong, ZHANG Yanmei (Department of Cardiology, the Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei , China) Abstract Objective: To explore the effect of percutaneous coronary intervention (PCI) on plasma activity of matrix metalloproteinase-9 (MMP-9), C-reactive protein (CRP), interleukin 18 (IL-18) and cardiac troponin I (CTnI) in patients with unstable angina pectoris. Methods: A total of 116 patients with unstable angina pectoris were randomized to non-pci (NPCI) or PCI treatment. Baseline characteristics of both groups were recorded and the plasma samples were collected on admission and 24, 72 h, 2 weeks after the procedure (coronary angiography for 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 王晓晨, hfdoc@126.com

2 1352 临床与病理杂志, 2015, 35(7) Keywords NPCI group, percutaneous coronary intervention for PCI group) respectively in all patients to measure plasma concentration of MMP-9, CRP, IL-18 and CTnI. Results: There was no difference in clinical characteristics and plasma MMP-9, CRP, IL-18 and CTnI levels on admission and 2 weeks after the procedure between both groups (all P>0.05). After the procedure, for NPCI group, there was no difference in MMP-9, CRP, IL-18 and CTnI concentrations amongst the first three timings (all P>0.05). However, their levels dropped at 2 weeks (all P<0.01). After the procedure, for PCI group, MMP-9, CRP, IL-18 and CTnI concentrations markedly increased at 24 h and further elevated at 72 h and then significantly dropped at 2 weeks (all P<0.01). NPCI group illustrated significantly lower plasma MMP-9, CRP, IL-18 and CTnI levels than PCI group at 24 and 72 h after the procedure (all P<0.01). Conclusion: PCI procedure probably induces plaque vulnerability and insult myocardium in a short time. vulnerable plaque; unstable angina pectoris; inflammation; percutaneous coronary intervention 不稳定心绞痛是冠状动脉粥样硬化性心脏病的一种常见类型, 其病理学基础为冠状动脉内的易损斑块 (vulnerable plaque) [1] 临床上常通过检查炎症介质或标记物基质金属蛋白酶 -9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9) [2] C 反应蛋白 (C-reactive protein,crp) [3] 辅助判断易损斑块的存在近期的临床研究还发现白介素 -18(interleukin 18,IL-18) [4] 与冠脉易损斑块也存在密切相关性经皮冠状动脉介入治疗 (percutaneous coronary intervention, PCI) 是冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗史上的重大里程碑该项技术通过球囊扩张支架植入挤压靶血管部位的局部斑块, 进而获得冠状动脉管腔扩大及血流改善心肌缺血解 [5] 除的效应然而, 众多研究也证实 PCI 本身也可导致心肌损伤, 可能与其加重斑块不稳定等因素有关关于 PCI 对不稳定型心绞痛患者血浆炎症介质 MMP-9 CRP IL-18 及心肌损伤标记物肌钙蛋白 I(cardiac troponin I,CTnI) 影响这一问题, 目前的相关研究不多 1 材料与方法 1.1 病例收集与分组纳入 2012 年 7 月至 2014 年 12 月入住安徽医科大学第二附属医院心血管内科的不稳定心绞痛患者入选标准 :1) 符合中国不稳定性心绞痛和非 ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南 [6] 的中低度不稳定心绞痛患者 ;2) 发病距入院时间均在 14 d 内 ;3) 既往无他汀类药物使用史排除标准为 : 1) 年龄 >80 岁 ;2) 高危不稳定性心绞痛和急性心肌梗死 ;3) 中重度肝功能或肾功能异常 ;4) 合并感染或其他炎症性疾病 ;5) 合并恶性肿瘤所有患者于入院后记录临床特征并在接受常规的药物治疗 ( 阿司匹林 100 mg/d 氯吡格雷 75 mg/d 低分子肝素 U/d 他汀类药物 β 阻滞剂血管紧张素转化酶抑制剂 / 血管紧张素受体阻滞剂 (ACEI/ ARB) 并随机分为非 PCI(non-PCI,NPCI) 组和 PCI 组所有患者均通过冠脉造影以明确 NPCI 只行冠脉造影而不行 PCI 治疗,PCI 组于造影后行 PCI 治疗 PCI 术后血流低于心肌梗死溶栓 (thrombolysis in myocardial infarction,timi)3 级或 2 周内出现缺血症状的病例则再次排除试验通过安徽医科大学第二附属医院伦理委员会审批, 入选患者均签署知情同意书以接受冠脉诊疗并参与试验共收集 116 例符合要求的病例 1.2 标本采集与处理两组患者均于入院时,CAG/PCI 术后 h 2 周采集静脉血液样本样本采集及处理要求 : 取受检者静脉血 5 ml,4 000 r/min 离心 10 min, 分离血清, 置 80 冰箱中保存, 待样本集中后待检 MMP-9 CRP IL-18 CTnI 1.3 检测方法血浆 MMP-9 CRP IL-18 CTn I 浓度均使用酶联免疫吸附试验 (ELISA) 法检测使用北京中杉金桥公司 EIA-1098 EIA-2014 试剂盒分别检测 MMP-9 IL-18; 上海船夫生物技术有限公司 Human CRP ELISA Human Cardiac Tn-I ELISA 试剂盒分别检测 CRP CTnI 检测程序严格按照说明书操作 1.4 统计学处理使用 SPSS 20.0 统计软件包进行统计处理计数资料以构成比表示, 组间比较采用 χ 2 检验计量资料通过 Kolmogorov-Smirnov 正态性检验后以均数 ± 标准差 (x±s) 表示两组间多时间点数据分析采用重复测量资料二因素方差分析, 不满足球性检验

3 经皮冠状动脉介入治疗对不稳定心绞痛患者血浆 MMP-9 CRP IL-18 及 CTnI 的影响和意义胡章乐, 等 1353 时采用 Greenhouse-Geisserε 校正系数同组内不同时间点两两比较采用 LSD 法, 两组间同一时间点上的比较使用多变量方差分析设定 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 两组间一般资料比较 ( 表 1) NPCI 组和 PCI 组的临床特点和药物治疗方面无明显差异 2.2 两组不同时间点血浆 MMP-9 CRP 浓度及比较 ( 表 2) NPCI 组 : 入院时术后 h 的 MMP-9 CRP 浓度无明显差异 ; 术后 2 周的 MMP-9 CRP 浓度均显著低于前三个时间点 PCI 组 : 术后 72 h 的 MMP-9 CRP 浓度显著高于术后 24 h 及入院时 ; 术后 24 h 的 MMP-9 CRP 浓度显著高于入院时 ; 术后 2 周的 MMP-9 CRP 浓度均显著低于前三个时间点入院时及术后 2 周,NPCI 组和 PCI 组的 MMP- 9 CRP 浓度均无明显差异 ; 术后 24 及 72 h,npci 组的 MMP-9 CRP 浓度显著低于 PCI 组 2.3 两组不同时间点血浆 IL-18 CTnI 浓度及比较 ( 表 3) NPCI 组 : 入院时术后 h 的 IL-18 CTnI 浓度无明显差异 ; 术后 2 周的 IL-18 CTnI 浓度均显著低于前三个时间点 PCI 组 : 术后 72 h 的 IL-18 CTnI 浓度显著高于术后 24 h 及入院时 ; 术后 24 h 的 IL-18 CTnI 浓度显著高于入院时 ; 术后 2 周的 IL-18 CTnI 浓度均显著低于前三个时间点入院时及术后 2 周,NPCI 组和 PCI 组的 IL-18 CTnI 浓度均无明显差异 ; 术后 24 及 72 h,npci 组的 IL-18 CTnI 浓度显著低于 PCI 组表 1 两组患者的临床特点药物治疗 Table 1 Comparison of baseline characteristics between NPCI and PCI group 基线资料 NPCI 组 (n=57) PCI 组 (n=59) P 临床特点年龄 / 岁 66.2± ± 性别 / 男 (%) 35 (61.4) 35 (59.3) 吸烟 / 例 (%) 29 (50.9) 28 (47.5) 高血压 / 例 (%) 43 (75.4) 44 (74.5) 糖尿病 / 例 (%) 21 (36.7) 23 (39.0) 血脂异常 / 例 (%) 23 (40.3) 25 (42.3) 药物治疗 / 例 (%) 三联抗栓 57 (100) 59 (100) 他汀 57 (100) 59 (100) ACEI/ARB 39 (68.4) 40 (67.8) β 阻滞剂 42 (73.6) 41 (69.4) 表 2 两组入院时, 术后 24 h 72 h 2 周时血浆 MMP-9 CRP 浓度 Table 2 Changes in MMP-9 CRP concentrations at different timings between NPCI and PCI group 时间点 MMP-9/μg L 1 CRP/mg L 1 NPCI 组 PCI 组 NPCI 组 PCI 组入院时 45.75± ± ± ±2.57 术后 24 h 42.04± ±18.00 %a 5.84± ±2.49 %a 术后 72 h 40.47± ±20.88 #b 5.77± ±2.26 #b 术后 2 周 35.54±11.06* 39.57± ±1.84* 5.02±1.79 组内比较 :*:NPCI 组内, 术后 2 周与入院时, 术后 h 比较,P<0.01; % :PCI 组内, 术后 24 h 与入院时比较 ; # :PCI 组内, 术后 72 h 与入院时术后 24 h 比较,P<0.01; :PCI 组内, 术后 2 周与入院时比较,P<0.01 组间比较: a :NPCI 组与 PCI 组术后 24 h 比较,P<0.01; b :NPCI 组与 PCI 组术后 72 h 比较,P<0.01

4 1354 临床与病理杂志, 2015, 35(7) 表 3 两组入院时, 术后 24 h 72 h 2 周时血浆 IL-18 CTnI 浓度 Table 3 Changes in IL-18 CTnI concentrations at different timings between NPCI and PCI group 时间点 IL-18/μg L 1 CTnI/μg L 1 NPCI 组 PCI 组 NPCI 组 PCI 组入院时 33.09± ± ± ±6.33 术后 24 h 30.24± ±14.57 %a 21.27± ±7.85 %a 术后 72 h 30.04± ±10.08 #b 21.17± ±9.1 #b 术后 2 周 25.63±10.34 * 26.12± ±5.96 * 19.17±9.29 组内比较 :*:NPCI 组内, 术后 2 周与入院时, 术后 h 比较,P<0.01; % : PCI 组内, 术后 24 h 与入院时比较 ; # :PCI 组内, 术后 72 h 与入院术后 24 h 比较,P<0.01; :PCI 组内, 术后 2 周与入院时比较,P<0.01 组间比较: a :NPCI 组与 PCI 组术后 24 h 比较,P<0.01; b :NPCI 组与 PCI 组术后 72 h 比较,P< 讨论炎症在冠状动脉粥样硬化性心脏病的发生发展的过程中起着重要作用 [7] 冠状动脉易损斑块内存在活跃的炎症状态, 可诱发斑块破裂及血栓形成, 继而导致冠状动脉管腔狭窄急骤加重而引发临床上不稳定型心绞痛或急性心肌梗死等急性冠脉事件 [8] 多项研究发现, 炎症介质 MMP-9 [2] CRP [3] 和 IL-18 [9] 与冠状动脉硬化斑块的不稳定及临床上急性冠状动脉综合征之间存在密切的相关性若干临床试验还证实,CRP [10] IL-18 [11] 的升高程度还与未来心血管事件的发生有密切的联系 PCI 是治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的重要手段该方法依靠机械力来扩张挤压导致靶血管局部内膜的撕裂斑块压缩, 从而获得冠脉管腔扩 [5] 大冠脉血流改善的结果然而, 研究显示 PCI 同时也通过诱发炎症反应加剧斑块不稳定等导致心肌损伤临床试验也证实,PCI 术可导致循环内炎症因子 MMP-9 [12] IL-18 [13] 及 CRP [14] 生成增多我们的研究结果发现, 两组患者入院时血浆 MMP-9 CRP IL-18 浓度均无明显差异此后上述炎症相关因子在不同治疗组显示不同的变化过程 : 未行 PCI 治疗的患者血浆中的 MMP-9 CRP IL-18 浓度在 ( 冠脉造影 ) 术后的 h 内无明显改变, 而在术后 2 周时降低至较低水平 ; 行 PCI 治疗的患者血浆中的 MMP-9 CRP IL-18 浓度在 (PCI) 术后的 24 h 显著升高, 术后 72 h 达到更高水平, 而在术后 2 周时也降低至较低水平内然而, 两组术后 2 周的 MMP-9 CRP IL-18 浓度无明显差异试验结果还显示 : 术后 h, 行 PCI 治疗的患者血浆中的 MMP-9 CRP IL-18 浓度均显著高于对应时间点的未行 PCI 治疗组反映心肌损伤的指标 CTnI 也显示与上述因子相似的结果根据试验结果,PCI 治疗本身可能在短期内会导致 MMP-9 IL-18 及 CRP 生成增多, 与相关的研究结果一致 [12-14] 结合 CTnI 的变化情况, 有理由认为 PCI 治疗可致不稳定型心绞痛患者易损斑块进一步不稳定而加重心肌损伤故围手术期针对性的使用他汀类药物以积极抗炎稳定易损斑块以减轻心肌损伤处理极为重要试验结果也支持目前的指南规定, 对于低中危的不稳定心绞痛患者不推荐积极的 PCI 治疗由于患者随访的依从性较差以及样本量较小的缘故, 未能客观随访观察足量的病例并比较长期临床不良心血管事件的差异是本研究的主要局限故而本试验的结论有待进一步研究来证实参考文献 1. W van Lammeren G, L Moll F, Borst GJ, et al. Atherosclerotic plaque biomarkers: beyond the horizon of the vulnerable plaque[ J]. Curr Cardiol Rev, 2011, 7(1): Toutouzas K, Synetos A, Nikolaou C, et al. Matrix metalloproteinases and vulnerable atheromatous plaque [ J]. Curr Top Med Chem, 2012, 12(10): Ridker PM. High-sensitivity C-reactive protein, vascular imaging, and vulnerable plaque: more evidence to support trials of antiinflammatory therapy for cardiovascular risk reduction[ J]. Circ Cardiovasc Imaging, 2011, 4(3): 胡章乐, 马礼坤. 白介素 -18 与急性冠状动脉综合征 [ J]. 国际病理科学与临床杂志, 2007, 27(1): HU Zhangle, MA Likun. Interleukin-18 and acute coronary syndrome[ J]. Journal of International Pathology and Clinical Medicine, 2007, 27(1): Babu GG, Walker JM, Yellon DM, et al. Peri-procedural myocardial injury during percutaneous coronary intervention: an important target

5 经皮冠状动脉介入治疗对不稳定心绞痛患者血浆 MMP-9 CRP IL-18 及 CTnI 的影响和意义胡章乐, 等 1355 for cardioprotection[ J]. Eur Heart J, 2011, 32(1): 中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委员会. 不稳定性心绞痛和非 ST 段抬高心肌梗死诊断与治疗指南 [ J]. 中华心血管病杂志, 2007, 35(4): Chinese Society of Cardiology of Chinese Medical Association, Editorial Board of Chinese Journal of Cardiology. Guideline for diagnosis and treatment of patients with unstable angina and non- ST-segment elevation myocardial infarction[ J]. Chinese Journal of Cardiology, 2007, 35(4): Libby P, Tabas I, Fredman G, et al. Inflammation and its resolution as determinants of acute coronary syndromes[ J]. Circ Res, 2014, 114(12): Moreno PR. Vulnerable plaque: definition, diagnosis, and treatment[ J]. Cardiol Clin, 2010, 28(1): Jefferis BJ, Papacosta O, Owen CG, et al. Interleukin 18 and coronary heart disease: prospective study and systematic review[ J]. Atherosclerosis, 2011, 217(1): Shah T, Casas JP, Cooper JA, et al. Critical appraisal of CRP measurement for the prediction of coronary heart disease events: new data and systematic review of 31 prospective cohorts[ J]. Int J Epidemiol, 2009, 38(1): Zhou J, Deng G, Yang T, et al. Association between interleukin-18 and Global Registry of Acute Coronary Events score in patients with acute coronary syndrome[ J]. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2014, 39(6): Robertson L, Grip L, Mattsson Hultén L, et al. Release of protein as well as activity of MMP-9 from unstable atherosclerotic plaques during percutaneous coronary intervention[ J]. J Intern Med, 2007, 262(6): 刘永胜, 江华, 刘文卫, 等. 冠脉介入术对不稳定型心绞痛患者血清白介素 -18 和基质金属蛋白酶 -9 水平的影响 [ J]. 微循环学杂志, 2013, 23(4): LIU Yongsheng, JIANG Hua, LIU Wenwei, et al. The influence of percutaneous conorary intervention on IL-18 and MMP-9 in patients with unstable angina pectoris[ J]. Chinese Journal of Microcirculation, 2013, 23(4): Yun KH, Jeong MH, Oh SK, et al. Response of high-sensitivity C-reactive protein to percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndrome[ J]. Heart Vessels, 2009, 4(3): 本文引用 : 胡章乐, 王晓晨, 许邦龙, 盛建龙, 张艳梅. 经皮冠状动脉介入治疗对不稳定心绞痛患者血浆 MMP-9 CRP IL-18 及 CTnI 的影响和意义 [J]. 临床与病理杂志, 2015, 35(7): doi: /j.issn Cite this article as: HU Zhangle, WANG Xiaochen, XU Banglong, SHENG Jianlong, ZHANG Yanmei. Effect of percutaneous coronary intervention on plasma MMP-9 CRP IL-18 and CTnI in patients with unstable angina pectoris[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2015, 35(7): doi: / j.issn

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405 急性心肌梗死是临床较为常见的心血管疾病, 病情危急, 病死率高 [1] 随着经皮冠状动脉介入治疗 (percutaneous coronary intervention,pci) 技术在急性心肌梗死急诊 404 冠心舒通胶囊预防急性心肌梗死 PCI 术后再狭窄的临床研究李静, 王建榜, 王西辉西安医学院第二附属医院心内科, 陕西西安 710038 摘要 : 目的研究冠心舒通胶囊预防急性心肌梗死经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 术后再狭窄的临床