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1 抗恶性肿瘤药

2 授课内容 概述 抗肿瘤药物的主要作用机制及分类 常用抗肿瘤药的作用与应用特点 常用抗肿瘤药物的合理应用

3 一 概况 第一节概述 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病 多发病, 已经成为人类死亡的第一或第二位原因, 每年全世界约有 700 万人死于癌症, 约占总死亡人数的四分之一 恶性肿瘤的治疗, 是临床医学急迫要求解决的问题, 也是生物科学领域内主要研究的课题之一

4 外界致癌因素 化学致癌因素 : 亚硝胺类化合物 多环芳香烃类化合物 物理致癌因素 : 电离辐射 热辐射 异物等 生物致癌因素 : 病毒 霉菌 细菌等 机体致癌因素 遗传因素 性别和年龄因素 生活因素

5 恶性肿瘤细胞的特点 增殖失控, 不间断的分裂 侵略性生长 能转移并侵犯新的组织

6 二 治疗方法 目前恶性肿瘤尚无满意的防治措施, 其治疗仍为手术切除 放射治疗和化学治疗等方法相结合的综合治疗 手术切除和放射治疗都是属于局部治疗措施, 目的在于清除或摧毁恶性肿瘤病灶 化学药物治疗是主要全身的系统治疗方法 姑息性目的 根治性目标

7 抗肿瘤药物的发展趋势 传统 : 细胞毒类药物 MTT 方法筛选 原理 :MTT: 噻唑蓝, 黄颜色的染料 MTT 比色法, 是一种检测细胞存活和生长的方法 其检测原理为活细胞线粒体中的琥珀酸脱氢酶能使外源性 MTT 还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒并沉积在细胞中, 而死细胞无此功能 二甲基亚砜 (DMSO) 能溶解细胞中的甲瓒, 用酶联免疫检测仪在 490nm 波长处测定其光吸收值, 可间接反映活细胞数量 在一定细胞数范围内,MTT 结晶形成的量与细胞数成正比 该方法已广泛用于一些生物活性因子的活性检测 大规模的抗肿瘤药物筛选 细胞毒性试验以及肿瘤放射敏感性测定等 它的特点是灵敏度高 经济

8 现在发展趋势 -1 生物反应调节剂 : 干扰素 (IFN); 肿瘤坏死因子 (TNF); 白介素 (ILs) 筛选方法 :THP-1 细胞 ( 人单核细胞 ); RAW264.7( 小鼠巨噬细胞 ); 在诱导剂 ( 病毒 LPS) 的作用下能分泌 IFN TNF ILs COX 集落刺激因子等 ; 用于筛选特异性靶标的诱生剂 ( 治疗病毒性感染或肿瘤 ) 或抑制剂 ( 治疗风湿性 类风湿性关节炎 )

9 现在发展趋势 -2 肿瘤细胞诱导分化剂 : 维 A 酸 ; 砷 ; 维生素 D3 概念 : 肿瘤是细胞在各种致瘤因素的作用下, 基因发生改变, 失去对其生长的正常调控, 导致细胞异常增生 应用某些化学物质使不成熟的恶性细胞逆转, 向正常细胞分化, 重新置于机体的调控之下

10 现在发展趋势 -3 肿瘤细胞凋亡诱导剂 : 人参皂苷 ; 开口箭皂苷 ; 熊果酸等 ; 概念 : 凋亡也称为 程序性细胞死亡 或 细胞自杀, 是由基因介导的一系列变化, 细胞依靠它来主动地引起它自身的破坏 正常起消除老化细胞或未参与疫反应的淋巴细胞的凋亡过程, 如发生病理性干扰, 可对肿瘤生成起作用 凋亡最初由特征性的形态变化来确定, 包括 :DNA 的程序性降解 染色质浓缩 细胞缩小和碎裂 它可以是生理性的, 或由化疗药物及放射诱发 是存在于细胞中的自毁机制 这个过程机体能清除衰老及异常细胞, 并在维持很多细胞功能方面有重要作用 细胞发生变异的癌细胞就是因为关闭了细胞内线粒体的这一调控功能, 所以才躲过这一调控机制, 不会自我毁灭

11 细胞凋亡检测结果

12 PI - FITC - ( 活细胞 ) 细胞凋亡检测结果 PI + ( 死细胞 ) FITC + ( 凋亡细胞 ) PI + FITC + ( 晚期凋亡细胞 ) 正常细胞对照 RCE-4 (27.62uM) RCE-4 (20.72uM) RCE-4 (14.28uM) RCE-4 (7.14uM)

13 现在发展趋势 -3 A B

14 现在发展趋势 -4 酪氨酸激酶抑制剂 : 格列维克 (glivec) 概念 : 蛋白酪氨酸激酶 (PTK) 是一组酶系, 分受体型和非受体型 常见的受体型包括表皮生长因子受体 (EGFR) 家族 胰岛素受体家族 血小板衍化生长因子受体 (PDGFR) 家族 血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 家族 纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 家族等 ; 非受体型包括 SRC ABL JAK ACK CSK FAK FES FRK TEC SYK 家族等 PTK 是多种肿瘤最常见的生长因子受体, 抑制其活性可破坏肿瘤细胞的信号传导, 抑制肿瘤细胞增殖和新生血管形成, 而对正常细胞影响较小

15 现在发展趋势 -5 肿瘤新生血管生成抑制剂 : 一种全新的靶向治疗策略 概念 : 尽管抗细胞增殖药物可以杀死肿瘤细胞, 但由于周围血管的支持, 残存肿瘤细胞仍可获得血供而得以继续生长 同时, 异常的肿瘤血管使药物向肿瘤组织内部递送减少, 最终导致抗细胞增殖治疗的疗效受限 这使得人们重新思考新的肿瘤药物治疗策略, 就是要从全局出发, 不仅针对肿瘤细胞, 更要针对肿瘤微环境, 尤其是肿瘤血管生成, 全方位地打击肿瘤, 最大限度地控制和杀灭肿瘤! 这就是全新的 anti-angiogenesis 联合抗细胞增殖的治疗策略, 简称 A+ 策略 与仅作用于肿瘤细胞增殖的化疗药物不同, 通过与 VEGF 特异性结合, 阻止其与受体相互作用, 发挥对肿瘤血管的多种作用 : 使现有的肿瘤血管退化, 从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质 ; 使存活的肿瘤血管正常化, 降低肿瘤组织间压, 改善化疗药物向肿瘤组织内的传送, 提高化疗效果 ; 抑制肿瘤新生血管生成, 从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移

16 现在发展趋势 -6 抗肿瘤侵袭及转移药 ; 肿瘤耐药性逆转剂 ; 肿瘤基因治疗药物 ;

17 第二节 现有抗肿瘤药物的 主要作用机制

18 1 按作用机制分类 干扰核酸生物合成的药物 抗嘌呤药 : 即嘌呤核苷酸合成抑制剂, 如巯嘌呤 硫鸟嘌呤 喷司他丁等 抗嘧啶药 : 主要靠抑制嘧啶的生物合成而起到抗瘤作用, 如 : 氟尿嘧啶 抗叶酸药 : 为二氢叶酸还原酶抑制剂, 如甲氨蝶呤 核苷酸还原酶抑制剂, 如羟基脲 DNA 多聚酶抑制剂, 如阿糖胞苷

19 破坏 DNA 结构和功能的药物, 烷化剂 丝裂霉素 顺铂 丙卡巴肼等可与 DNA 交叉联结 ; 博莱霉素靠产生自由基破坏 DNA 结构 嵌入 DNA 中干扰 DNA 转录的药物, 如放线菌素类 柔红霉素 阿霉素等 影响蛋白质合成的药物, 如门冬酰胺酶 紫杉醇 秋水仙碱 长春花生物碱类等 影响体内激素平衡的药物, 如雌激素 孕激素和肾上腺皮质激素等

20 抗嘌呤药 : 巯嘌呤 硫鸟嘌呤喷司他丁 嘌呤合成核苷酸 嘧啶合成 抗嘧啶药 : 氟尿嘧啶 核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲 抗叶酸药 : 二氢叶酸还原霉抑制剂, 甲氨蝶呤 脱氧核苷酸 DNA 多聚酶抑制剂如阿糖胞苷 嵌入 DNA 中干扰转录 DNA 的药物, 如放线菌素类 柔红霉素 阿霉素等 DNA. 破坏 DNA 结构和功能的药物, 烷化剂 丝裂霉素 顺铂 丙卡巴肼等可与 DNA 交叉联结博莱霉素靠产生自由基破坏 DNA 结构 甾体激素药 : 雌激素 孕激素 雄激素和肾上腺皮质激素 RNA 蛋白质 影响蛋白质合成的药物, 如门冬酰胺酶 紫杉醇 秋水仙碱 长春花生物碱类等 酶等 微管

21 2 药物作用的周期或时相特异性分类 肿瘤细胞增殖周期 : 增殖 非增殖和无增殖能力三个细胞群 : 细胞增殖周期 : 细胞从一次分裂结束起到第二次分裂完成为止 增殖细胞群 : 是指处于不断按指数分裂增殖的细胞, 它们对肿瘤的生长 复制 播散和转移起决定性作用 所有细胞在增殖过程中都有相似的周期过程 ;

22 细胞增殖周期分为 : 合成前期 :(G1 期 );DNA 合成期 (S 期 ); 有丝分裂前期 (G2 期 ); 分裂期 (M 期 );

23 G0 期细胞即可进入细胞周期补充, 它们是肿瘤复发的根源, 一些生成缓慢的肿瘤, 有许多细胞长期停留于 G0 期 无增殖能力细胞群 : 此类细胞已进入老化即将死亡, 与药物治疗关系不大

24 举例 : 细胞周期检测结果

25 细胞周期检测结果 浓度 C(G 0 G 1 ) 静止 DNA 合成前期 D(S) DNA 合成期 G(M) 有丝分裂 H ( 凋亡 ) 空白 µg/ml µg/ml µg/ml

26 分析 :RCE-4 阻滞 Caski 细胞于 M 期 ( 有丝分裂期 ), 细胞无法进入 DNA 合成前期而进入凋亡或死亡状态 同时还引起肿瘤细胞凋亡

27 周期性特异性药物 : 甲氨蝶呤 巯嘌呤 氟尿嘧啶 阿糖胞苷等抗代谢药对 S 期细胞的作用显著, 为 S 期特异性药物 长春碱 长春新碱 秋水仙碱 鬼臼毒素类作用于微管蛋白的药物主要有阻止细胞有丝分裂的作用, 为 M 期细胞周期特异性药物 新型的抗恶性肿瘤药紫杉醇, 它能将细胞特异性地组滞于 G 2 期和 M 期

28 周期非特异性药物 : 此类药物对增殖细胞群的各期, 以及 G 0 期细胞都有杀伤作用, 主要包括 : 1. 烷化剂 : 如氮芥 环磷酰胺 塞替哌 亚硝脲类 甲酰溶肉瘤素 2. 抗癌抗生素 : 更生霉素 阿霉素 柔红霉素 丝裂霉素 平阳霉素 光辉霉素等 其他 : 如顺铂 强的松等

29 其它

30 第三节常用抗肿瘤药的 作用与应用特点

31 喜树碱类 喜树碱 (camptothecine) 和羟喜树碱 (hydroxy camptothecine) 是从珙桐科乔木喜树的根皮 果实提取的生物碱 两药能干扰 DNA 拓扑异构酶 Ⅰ(topoisomerase Ⅰ), 破坏 DNA 结构, 并抑制 DNA 的合成 为周期特异性药物, 主要作用于 S 期, 并延缓 G 2 期向 M 期转变

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33 喜树碱用于治疗胃癌 肠癌 绒毛膜上皮癌和急 慢性粒细胞白血病等 羟喜树碱用于原发性肝癌 头颈部癌和白血病等 不良反应主要有胃肠道反应 骨髓抑制和血尿, 少数有脱发 羟喜树碱不良反应较轻

34 三尖杉酯碱 (harringtonine) 从三尖杉属植物的枝 叶和树皮中提取而得 其作用机制是抑制蛋白质合成的起步阶段, 并使核蛋白体分解, 释出新生肽链, 但对 mrna 或 trna 与核蛋 白体的结合并无阻抑作用 对急性粒细胞白血病疗效较好, 对急性单核细胞白血病也有效 只作缓慢静脉滴注用 不良反应有白细胞减少及胃肠道反应, 也有心率加快 心肌缺血等

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36 长春碱类 主要有长春碱 (vinblastin,vlb) 及长春新碱 (vincristin,vcr), 它们为夹竹桃科长春花 (Vinca roseal) 植物所含的生物碱 可使细胞有丝分裂停止于中期 对有丝分裂的抑制作用,VLB 较 VCR 强, 但后者的作用不可逆 作用机制在于药物与纺锤丝微管蛋白结合, 使其变性, 从而影响微管装配和纺锤丝的形成 是作用于 M 期的药物

37 长春花

38 VLB 主要用于急性白血病 何杰金病及绒毛膜上皮癌 VCR 对小儿急性淋巴细胞白血病疗效较好, 起效较 快, 常与强的松合用作诱导缓解药 对淋巴瘤类也有效, 并常与其他类型抗癌药合用于多种癌瘤的治疗 VLB 可引起骨髓抑制 白细胞及血小板减少 也有脱 发 恶心等 偶有外周神经症状 静脉注射因刺激导致血栓性静脉炎 VCR 对骨髓抑制不明显, 主要引起神经症状, 表现为 指 趾麻木 腱反射迟钝或消失 外周神经炎等

39 鬼臼毒素类 鬼臼毒素 (podophyllotoxin) 是植物西藏鬼臼 (Podophyllus emodii Wall) 的有效成分, 经改造半 合成又得依托泊甙 ( 鬼臼乙叉甙, 足草乙甙, etoposid, vepesid, VP-16) 鬼臼毒素能与微管蛋白相结合而破坏纺锤丝的形成 但 VP-16 则不同, 它能干扰 DNA 拓朴异构酶, 阻止 DNA 复制 VP-16 单用虽也 有效, 但临床上常与顺铂联合用于治疗肺癌及睾丸肿瘤, 有良好效果 同类药鬼臼噻吩甙 (VM-26) 治疗 脑瘤有效 不良反应有骨髓抑制及胃肠道反应

40

41 第四节常用抗肿瘤药物的合理应用 一 给药方法的选择 ( 一 ) 大剂量间隙给药 ( 二 ) 联合用药 ( 三 ) 序贯给药 ( 四 ) 同步化给药

42 二 联合用药的选择 在决定恶性肿瘤化学治疗方案的一般方法中有 3 个原 则 : 联合用药可以提高疗效, 延缓耐药性的产生, 而且毒性增加不多 联合用药有先后使用的序贯疗法, 也有同时应用的联合疗法 大剂量更有效, 要求采用最大耐受剂量 最小时间间隔给药 药物和局部治疗联合应用, 如手术和放疗

43 另外根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学, 抗恶性肿瘤药物应用的一般原则如下 : 增长缓慢的实体瘤, 其 G0 期细胞较多, 一般先用周期非特异性药物, 杀灭增殖期及部分 G0 期细胞, 使瘤体缩小而驱动 G0 期细胞进入增殖周期 继而用周期特异性药物杀死之

44 对生长比率高的肿瘤如急性白血病, 则先用杀灭 S 期或 M 期的周期特异性药物, 以后再用周期非特异性药物杀灭其他各期细胞 待 G0 期细胞进入增殖周期时, 可重复上述疗程 此外, 瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期, 若将作用于不同时期的药物联合应用, 还可收到各药分别打击各期细胞的效果

45 从抗肿瘤药物的作用机制考虑, 不同作用机制的抗肿瘤药物合用可能增加疗效, 如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用 从药物的毒性考虑, 多数抗肿瘤药均可抑制骨髓, 而泼尼松 长春新碱 博来霉素的骨髓抑制作用较少, 可合用以降低毒性并提高疗效 从抗肿瘤谱考虑, 胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶 塞替派 环磷酰胺 丝裂霉素等 鳞癌可用博来霉素 甲氨蝶呤等 肉瘤可用环磷酰胺 顺铂 多柔比星等

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47 影响免疫功能的药物 Drugs Influencing Immune Function

48 免疫系统的组成

49 免疫性疾病的分类 1) 超敏反应病, 如荨麻疹 哮喘 过敏性休克和接触性皮炎等 ; 2) 免疫缺陷病 (immunodeficiency disease), 如先天性的重症联合免疫缺陷病 (SCID) 以及由营养不良 恶性肿瘤 药物和病毒感染等引起的继发性免疫缺陷病 ; 3) 自身免疫性疾病 (autoimmune disease), 如类风湿性关节炎 毒性弥漫性甲状腺肿 糖尿病 系统性红斑狼疮等

50 免疫药物的分类 1) 免疫抑制药 (immunosuppressive drugs): 主要用于防止器官移植中的排斥反应和抑制某些自身免疫性疾病的进展等 2) 免疫调节药 (immunomodulaters): 主要用于治疗免疫缺陷病, 可增强患者低下的免疫功能

51 免疫抑制药的分类 1) 糖皮质激素类药 2) 钙调磷酸酶抑制药 环孢素 (cyclosporin) 他克莫司 (tacrolimus) 3) 抗代谢药 硫唑嘌呤 (azathioprine) 甲氨蝶呤 (methotrexate) 巯嘌呤 (mercaptopurine) 霉酚酸酯 (mycophenolate mofetil)

52 4) 烷化剂环磷酰胺 (cyclophosphamide) 白消安 (busulfan) 塞替派 (thiotepa) 5) 抗体

53 免疫抑制药的作用特点 1) 缺乏选择性 2) 对初次免疫应答反应的抑制作用较强, 对再次免疫应答反应的抑制作用较弱 3) 药物作用与给药时间和抗原刺激的时间间隔和先后顺序密切相关抗体 4) 多数药物尚有非特异性抗炎作用

54 环孢素 (cyclosporin) 选择性抑制 T 细胞, 作用于 T 细胞活化的早期, 对 B 细胞抑制作用较弱 抑制巨噬细胞产生 IL-1 抑制抗原或致有丝分裂素激活的淋巴细胞表达 IL-2 受体 对 NK 细胞无明显抑制作用, 但可间接通过干扰 IFN-γ 的产生而影响 NK 细胞的活力

55 该药口服吸收很快, 但因受首过消除影响而吸收不完全 0.5~3 h 血药浓度达峰值,t 1/2 为 5~8 h, 有效浓度持续达 12 h 主要经肝代谢, 代谢产物由粪便排泄

56 不良反应 静脉注射常发生神经毒性, 轻者可出现头痛 失眠 震颤 感觉迟钝等, 重者可出现运动不能 缄默症 癫发作等, 大多在减量或停药后消失 ; 肾毒性, 该药可直接或间接影响肾小球滤过和肾小球对电解质的转运 ; 高血糖,FK506 对胰岛细胞具有毒性作用 ; 大剂量使用时可致生殖系统毒性

57 第二节 免疫调节药

58 常用免疫调节药 1) 卡介苗 (Bacillus Calmette-Guerin Guerin-Vaccine, BCG) 2) 左旋咪唑 (1evamisole,, LMS) 3) 异丙肌苷 (isoprinosine) 4) 胸腺素 (thymosin) 5) 白细胞介素 -2(interleukin-2, IL-2) 6) 干扰素 (interferon, IFN) 7) 转移因子 (transfer factor, TF) 8) 云芝多糖 K(krestin,, PSK) 9) 牛膝多糖 (achyranthan)

第一章 图 1 1 传染病的特征 9 T h1 T h2 细胞调节机制简图 正调节 负调节 细胞因子与细菌的相互作用机制目前尚未完全明了 有实验表明 细胞因子与细菌之间 存在有互利和互抑双重效应 例如 T N Fα 和 IFNγ 可抑制放线菌的生长而 IL 6 的作用则 反之 IL 1 2 和 GM CSF 可促进某些致病性大肠杆菌生长而 IL 1ra 可抑制之 研究表 明 某些致病性大肠杆菌有与

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