医药专论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO 体 2(HER2) 扩增 / 超表达抑制剂等本文主要综述 VEGF 抑制剂和 EGFR 抑制剂的耐药机制研究, 并简单介绍几种主要的 CRC 靶向治疗药物 1 主要的靶向治疗药物 1.1 血管内皮生

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侍禹
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1 薛颖, 等. 结直肠癌的靶向治疗及其耐药机制年第 38 卷第 11 期医药专论结直肠病变的诊疗进展专题综述结直肠癌的靶向治疗及其耐药机制薛颖, 李琦 * ( 上海交通大学附属第一人民医院肿瘤中心, 上海 ) 摘要 : 结直肠癌 (CRC) 是消化系统常见的恶性肿瘤, 在中国其发病率和病死率位列肿瘤前列传统化疗联合靶向治疗是 CRC 治疗的主流方案靶向治疗在 CRC 个体化治疗中具有重要作用, 可延长 CRC 患者的无进展生存期和总生存期, 改善患者生活质量近期耐药性对靶向治疗药物疗效的影响引起关注, 具体机制尚未完全明确本文主要综述靶向治疗药物, 特别是血管内皮生长因子抑制剂和表皮生长因子受体抑制剂在 CRC 治疗中的耐药机制研究关键词 : 结直肠癌 ; 靶向治疗 ; 血管内皮生长因子抑制剂 ; 表皮生长因子受体抑制剂 ; 耐药机制中图分类号 :R ;R ;R 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) DOI: /j.wph Targeted therapy of colorectal cancer and its drug resistance mechanism 721 XUE Ying, LI Qi* (Cancer Center, Shanghai General Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai , China) Abstract: Colorectal cancer (CRC) is a common digestive system malignancy, whose morbidity and mortality are at the forefront of tumors in China. Currently, combination of traditional chemotherapy with targeted therapy has been the mainstream of CRC treatment. Indeed, the targeted drugs play an important role in the individualized treatment of CRC, which can prolong the progression-free survival and overall survival of CRC patients. As a result, the quality of life among these patients can get improvement. However, the CRC tumor cells also have the resistance to targeted drugs. This article summarizes the application of targeted drugs in CRC treatment, including the vascular endothelial growth factor inhibitors and epidermal growth factor receptor inhibitors, as well as their resistance mechanism. Key words: colorectal cancer; targeted therapy; vascular endothelial growth factor inhibitor; epidermal growth factor receptor inhibitor; resistance mechanism 结直肠癌 (CRC) 发病率居世界恶性肿瘤第三位, 肿瘤相关致死率高, 每年可致 120 万人死亡 70% 的 CRC 与体细胞突变表观遗传变异有关 [1] [2] CRC 的治疗方式包括手术化疗放疗射频消融冷冻手术和靶向治疗等美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于抗 CRC 的药物主要包括细胞毒性药物及分收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 薛颖, 硕士研究生, 研究方向 : 消化道肿瘤的分子靶向治疗通信作者 : 李琦, 主任医师, 博士生导师, 研究方向 : 消化道恶性肿瘤临床与基础研究基金项目 : 上海交通大学医学院高峰高原计划 ( 编号 : ), 上海市临床技能与临床创新三年行动计划 ( 编号 :16CR3038A) 子靶向药物 ( 表 1) CRC 细胞对细胞毒性药物的化疗耐受导致化疗疗效的显著下降大量临床数据表明, 分子靶向药物可显著延长总生存期 (OS) 无进展生存期 (PFS), 临床应用广泛 FDA 欧洲药品管理局 (EMA) 批准治疗 CRC 的分子靶向药物有 : 表皮生长因子受体 (EGFR) 抑制剂血管内皮生长因子 (VEGF) 抑制剂和 VEGF 受体抑制剂, 选择性和特异性高, 无选择性不良反应, 是临床晚期 CRC 治疗的研究热点多种针对 CRC 的分子靶向药物正在开发中, 包括癌症干细胞抑制剂针对 BRAF 突变抑制剂 KRAS 突变抑制剂靶向表皮生长因子受

2 医药专论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO 体 2(HER2) 扩增 / 超表达抑制剂等本文主要综述 VEGF 抑制剂和 EGFR 抑制剂的耐药机制研究, 并简单介绍几种主要的 CRC 靶向治疗药物 1 主要的靶向治疗药物 1.1 血管内皮生长因子抑制剂 VEGF 信号通路是肿瘤血管形成的最主要的机制, 作为肿瘤靶向治疗的靶点,VEGF-A 与 VEGFR-2 结合致磷脂酰肌醇活化, 胞内三磷酸肌醇表达上调, 激活蛋白激酶 B(Akt/PKB) 内皮细胞型一氧化氮合酶, 最终致血管内皮细胞活化 [3] ; 此外, VEGF 可直接激活 HIF-1 信号通路, 诱导肿瘤血管生成 40% ~ 60% 的 CRC 患者存在 VEGF-A 过表达迄今为止,FDA 及 EMA 批准了 3 种 VEGF 抑制剂应用于结直肠癌的治疗, 包括贝伐珠单抗阿柏西普和雷莫芦单抗贝伐珠单抗是重组人源化 IgG 1 抗体, 可高度特异性地与 VEGF-A VEGF-B 胎盘生长因子 (PIGF) 结合, 抑制其下游信号通路的激活, 减少肿瘤血管的形成, 破坏已存在的新生血管网结构 2004 年, 美国 FDA 批准贝伐珠单抗用于转移性结直肠癌 (mcrc) 的一线治疗雷莫芦单抗是一种人 IgG 1 VEGFR-2 拮抗剂, 可阻断 VEGF-A VEGF-C VEGF-D 与 VEGFR-2 配体结合, 降低肿瘤血管供应 2015 年,FDA 批准雷莫芦单抗联合 FOLFIRI 方案用于 mcrc 的靶向治疗 [4] 阿柏西普是由 VEGFR-1 和 VEGFR-2 的胞外结构域与人 IgG 1 恒定区组成的人源化重组蛋白, 可与 VEGF-A PIGF 特异性结合, 发挥抗血管生成作用 [5] 2012 年, 美国 FDA 与 EMA 批准了阿柏西普联合 FOLFIRI 方案治疗 mcrc 患者, 但本品在国内并未获批此适应证 1.2 表皮生长因子受体抑制剂 EGFR 通过二聚化后刺激 Ras 蛋白, 导致磷酸化级联反应而激活磷脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B(PI3K/Akt) 信号通路, 诱导肿瘤细胞增殖移行分化和凋亡 [6] EGFR/PI3K/Akt 信号通路可通过 Bad 核因子 (NF)-κB Notch 转化生长因子 (TGF) 茶多酚促进细胞凋亡 EGFR 还可上调 HIF-α 促血管生成通过上皮间质细胞转换调节细胞间的黏附力等, 促进肿瘤的侵袭转移 60% ~ 80% 的 CRC 组患者存在 EGFR 高表达, 抑制 EGFR 信号通路成为肿瘤治疗的重要靶点目前, 应用于 CRC 靶向治疗的 EGFR 抑制剂主要有西妥昔单抗和帕尼单抗西妥昔单抗是 IgG 1 型人 / 鼠嵌合单克隆抗体, 可靶向 EGFR 细胞外区域, 与表达于多种癌细胞表面的 EGFR 相关结构域特异性结合, 竞争性阻断相应的配体, 诱导癌细胞的凋亡, 发挥抗肿瘤的作用 [7] 帕尼单抗是一种人 IgG 2 单克隆抗体, 可高度特异性地结合 EGFR 细胞外结构域, 通过竞争性抑制防止下游通路的激活 2006 年 FDA 批准帕尼单抗联合 FOLFOX 方案用于 mcrc 的一线治疗 2 耐药机制 2.1 血管内皮生长因子抑制剂 CRC 的抗肿瘤血管生成药物作用靶点即为 VEGF-VEGFR 轴 CRC 等恶性肿瘤中存在多条血表 1 美国食品药品管理局批准用于治疗结直肠癌的药物及其方案 Table 1 Drugs and protocols in the treatment of CRC approved by FDA 治疗药物贝伐珠单抗西妥昔单抗雷莫芦单抗阿帕西普帕尼单抗瑞格菲尼奥沙利铂 5- 氟尿嘧啶曲氟尿苷伊立替康甲酰四氢叶酸治疗方案 CAPOX: 卡培他滨 + 奥沙利铂 FOLFIRI: 甲酰四氢叶酸钙 +5- 氟尿嘧啶 + 盐酸伊立替康 FOLFIRI-bevacizumab: 甲酰四氢叶酸钙 +5- 氟尿嘧啶 + 盐酸伊立替康 + 贝伐珠单抗 FOLFIRI -cetuximab: 甲酰四氢叶酸钙 +5- 氟尿嘧啶 + 盐酸伊立替康 + 西妥昔单抗 FOLFOX: 甲酰四氢叶酸钙 +5- 氟尿嘧啶 + 奥沙利铂 FU-LV:5- 氟尿嘧啶 + 甲酰四氢叶酸钙 XELIRI: 卡培他滨 + 盐酸伊立替康 XELOX: 卡培他滨 + 奥沙利铂

3 薛颖, 等. 结直肠癌的靶向治疗及其耐药机制年第 38 卷第 11 期医药专论管生成相关信号通路的失调, 当某一信号转导通路被阻断后, 其他信号通路活性反而会增强, 从而导致抗血管生成药物的疗效降低, 诱导血管的再次形成 CRC 肿瘤细胞对 VEGF 抑制剂耐药的具体机制尚未完全明确, 包括血管内皮生长因子亚型代偿性表达上调促血管生成因子表达上调以及 KRAS 突变等血管内皮生长因子亚型代偿性表达上调贝伐珠单抗抑制 VEGF-A, 可使 VEGF 其他亚型 (PIGF VEGF-C VEGF-D) 代偿性表达上调 PIGF 在贝伐珠单抗联合化疗后可暂时性显著升高, 表明肿瘤细胞可通过上调 PIGF 直接响应贝伐株单抗 [8] 安德森癌症中心一项研究针对接受化疗联合贝伐珠单抗治疗的 CRC 患者, 结果表明,VEGF-C D 在肿瘤恶化前表达明显上调 [9] [10] Weickhardt 等的研究也得出类似的结果, 提示,VEGF-D 低表达患者受益于贝伐珠单抗治疗 (PFS 升高 ), 而 VEGF-D 高表达患者则相反促血管生成因子表达上调耐药的另一可能的机制是促进促血管生成因子的生成及分泌, 增强肿瘤血管的保护屏障接受贝伐珠单抗治疗后,HIF-1α 表达上调, 致成纤维细胞生长因子 (FGF) 2 白介素 (IL)-8 STAT 3 及血管生成素 (ANGPT)1 等上调以抵抗低氧环境, 抑制肿瘤细胞凋亡 [11] 另临床前研究表明,IL-6/STAT 3 通路的激活导致肿瘤微环境的改变也可产生耐药性 [12] 促血管生成因子的表达上调可通过肿瘤细胞招募促血管生成细胞实现在缺氧环境中,CRC 肿瘤细胞可招募骨髓来源的细胞包括血管祖细胞和血管调节细胞, 其他促血管形成细胞如肿瘤相关巨噬细胞表达 Tie2 的单核细胞 (TEM) VEGFR-1 + 血管细胞及 CD11b + 骨髓细胞均可被募集至肿瘤微环境, 产生促血管生长的细胞因子生长因子及蛋白酶 KRAS 突变以往研究认为, 肿瘤对 VEGF 抑制剂的耐药性的产生与 KRAS NRAS BRAF 等基因突变无关然 [13] 而,Kubicka 等研究发现, 贝伐珠单抗联合其他抗肿瘤药物一线治疗, 可改善 KRAS 野生型或突变型 mcrc 患者的 PFS, 但仅可改善 KRAS 野生型患者的 OS; 作为二线治疗药物, 贝伐珠单抗可改善 KRAS 野生型患者的 OS, 但不能改善 KRAS 突变型患者的 OS 据此推测,KRAS 突变可能参与了肿瘤细胞对贝伐珠单抗耐药性的产生, 但 KRAS 突变在抗 VEGF 治疗的疗效预测方面尚无统一结论 2.2 表皮生长因子受体抑制剂尽管 EGFR 抑制剂显著延长 CRC 患者的中位 PFS, 但多数患者会在治疗一定时间后出现耐药 EGFR 耐药涉及多种机制, 包括天然耐药机制及获得性耐药机制天然耐药机制 KRAS NRAS 突变 KRAS 突变约占 mcrc 患者的 40%, 最早发现的导致 EGFR 抑制剂耐药性的 KRAS 突变是密码子 12 13( 外显子 2) [14] 多项西妥昔单抗或帕尼单抗的临床研究数据表明,KRAS 基因外显子 3 4 及 NRAS 基因外显子突变占 RAS 突变的 mcrc 患者的 15% ~ 17% [15-17] 欧洲一项回顾性分析中,De Roock 等 [15] 对西妥昔单抗联合化疗抵抗的 mcrc 患者的肿瘤标本进行了大规模的分析, 结果显示,40% 的标本存在 KRAS 突变, 多数在 12 或 13 号密码子 ( 外显子 2), 2.1% 在密码子 61( 外显子 3),2% 在密码子 146( 外显子 4);NRAS 突变发生在 2.6% 的标本中, 多数在密码子 61, 且与 KRAS 突变相互排斥与单独化疗组相比, 化疗联合西妥昔单抗组 NRAS 突变者有效率 (RR) 明显降低,PFS 及 OS 同时降低, 但差异不具有统计学意义, 可能与 NRAS 突变者的样本量较小有关 OPUS 研究是西妥昔单抗联合 FOLFOX( 联合组 ) 对比 FOLFOX( 对照组 ) 一线治疗 mcrc 患者的 Ⅱ 期随机临床研究 [16] 结果显示,42% 患者可检出 KRAS 突变, 对 KRAS 野生型患者, 联合组 RR 比对照组高 (61% 对 37%,P = 0.011), 且疾病进展 (PD) 风险降低 43%(P = 0.016), 差异具有统计学意义 ; 对 KRAS 突变型患者, 联合组 RR 和 PFS 均劣于对照组, 提示 KRAS 突变的 mcrc 患者不适合接受西妥昔单抗治疗在 PRIME 研究中,17% 患者具 723

4 医药专论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO 有 KRAS 突变 ( 外显子 3 或 4), 或 NRAS 突变 ( 外显子 2 3 或 4) 在 RAS 野生型 mcrc 患者中, 联合组 ( 帕尼单抗联合 FOLFOX) 较对照组 ( 单用 FOLFOX) 中位 OS 值延长 5.6 个月 (25.8 对 20.2 个月,P=0.009); 而 RAS 突变型患者, 联合组较对照组在 OS PFS 或 RR 差异均无统计学意义 [17] 据此, 美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南建议不应使用西妥昔单抗或帕尼单抗治疗任何已知的 KRAS 或 NRAS 突变的患者 BRAF 突变在临床 CRC 患者中,BRAF 突变率约为 5% ~ 10% [18], 最常见的 BRAF 突变是 V600E 突变, 可导致 MAPK 通路的持续性激活 [19] 此外,BRAF 突变与 RAS 突变相互排斥 [20] 大量临床研究表明, BRAF 突变的存在可能是抗 EGFR 治疗中肿瘤细胞产生抗性的重要因素, 与不良预后有关 [15-16, 21] PRIME 研究比较帕尼单抗联合 FOLFOX4( 联合组 ) 对比 FOLFOX4( 对照组 ) 用于一线治疗 mcrc 患者的疗效及安全性 [25] 结果显示,BRAF 野生型患者中, 联合组 OS 和 PFS 较对照组明显改善 ; 而 RAS 野生型及 BRAF 突变型患者中, 联合组 OS 和 PFS 较对照组显著降低 [22] 提示,BRAF 突变可能诱导 RAS 野生型肿瘤细胞的耐药性, 存在 KRAS 突变的 mcrc 患者不能从帕尼单抗中获益临床前研究提出,BRAF 突变诱导耐药的各种机制, 其中可能存在通过 EGFR 信号通路介导 RAS 及 CRAF 活化进一步激活丝裂原活化蛋白激酶 / 胞外信号调节激酶 (MAPK/ERK) 的逃避机制进一步研究发现,BRAF 突变型 CRC 细胞高表达磷酸化受体酪氨酸激酶, 表明即使 BRAF 突变被抑制, 也可通过上游信号分子激活 MAPK [23] 目前,NCCN 和欧洲肿瘤内科学会 (ESMO) 共识指南均建议避免将西妥昔单抗或帕尼单抗用于 BRAF 突变型肿瘤患者 PIK3CA 突变磷脂酰肌醇 3 激酶 / 蛋白激酶 B/ 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (PI3K/Akt/mTOR) 信号通路的激活是肿瘤细胞对 EGFR 抑制剂耐药的重要机制 CRC 患者约 10% ~ 20% 为 PIK3CA 突变 [24], PIK3CA 突变后可持续性激活 PI3K PIK3CA 突变约 80% 发生于外显子 9 及 20, 其与耐药性的相关性仍存在较大争议 [25] Sartore-Bianchi 等 [26] 研究发现, 接受 EGFR 抑制剂治疗的 mcrc 患者中,PIK3CA 突变型 ( 外 [27] 显子 9 及 20)PFS 较野生型显著降低而 Prenen 等研究结果与此不同, 该项研究发现,PIK3CA 突变型患者与野生型患者中位 PFS(24 对 18 周,P = 0.760) 及 OS( 45 对 39 周,P = 0.698) 并无显著差异基于上述研究结果, 仍需大量的前瞻性研究证实 PIK3CA 与耐药的相关性此外, 多数研究仅涉及外显子 9 或 20 的突变, 其余外显子是否与 CRC 肿瘤细胞对 EGFR 抑制剂耐药的产生有关, 需更多关注上皮调节蛋白双调蛋白转化生长因子 -α 表达改变 CRC 患者的 EGFR 信号通路相关 mrna 包括上皮调节蛋白 (EREG) 双调蛋白 (AREG) 表达上调, 这种过表达可能是肿瘤细胞对 EGFR 信号通路阻断后的响应机制一项帕尼单抗联合伊立替康和环孢素治疗晚期结直肠癌 (acrc) 的前瞻性随机临床研究 (PICCOLO) [28] 结果提示, 对 RAS 野生型患者, 肿瘤高表达 EREG 或 AREG, 可预测帕尼单抗获益 ; 低表达则提示缺乏疗效但 2015 美国临床肿瘤协会 (ASCO) 年会报道的一项研究认为 [29],EREG 过表达患者对西妥昔单抗的反应更好, 而 TGF-α 的上调与西妥昔单抗治疗耐药有关, 另一团队研究发现将肿瘤细胞暴露于 TGF-α 环境, 肿瘤细胞的耐药性显著增加因此,EREG 及 AREG 是否可诱导肿瘤细胞耐药性的产生仍需大量研究验证获得性耐药机制 EGFR 抑制剂应用于 RAS 野生型 CRC 患者早期可有一定的治疗效果, 但大部分患者最终仍出现疾病的恶化, 表明 CRC 肿瘤细胞存在获得性耐药机制 EGFR 主要激活下游的 RAS/MAPK PI3K/AKT/ mtor 信号通路有研究发现, 最初为 KRAS 野生型 CRC 患者予 EGFR 抑制剂治疗后 44% 产生获得性突变, 其中密

5 薛颖, 等. 结直肠癌的靶向治疗及其耐药机制年第 38 卷第 11 期医药专论码子 ( 外显子 3 4)KRAS 的非典型突变最常见, 这种突变与较短的 PFS 有关 [30] [31] Montagut 等发现, 获得性 EGFR S492R 位点突变, 可诱导 CRC 肿瘤细胞对西妥昔单抗产生耐药, 其机制为突变位于 EGFR 胞外域, 具有庞大的侧链, 干扰西妥昔单抗与受体的特异性结合其中一位 EGFR S492R 位点突变的患者, 对西妥西单抗产生耐药, 而对帕尼单抗治疗较为敏感 c-met HER2 基因扩增是 RAS 及 BRAF 野生型 CRC 肿瘤细胞对 EGFR 抑制剂获得性耐药的旁路机 [32] 制 Liska 等发现, 人肝细胞生长因子 (HGF) 干预 CRC 肿瘤细胞后可阻断 EGFR 抑制剂诱导的细胞周期停滞 ;CRC 患者接受西妥昔单抗帕尼单抗治疗后可检测到 c-met 显著扩增另一研究表明, KRAS 野生型 mcrc 患者接受抗 EGFR 治疗后, 血清 HGF 水平较高的患者 PFS 显著降低 (4.4 对 6.4 个月,P = 0.001) [33] 同时,CRC 患者循环肿瘤 DNA(ctDNA) 中可检测到 c-met 扩增位点 HER2 基因扩增同样为 RAS BRAF 野生型 CRC 肿瘤细胞获得性耐药的驱动因素西妥昔单抗耐药患者和 RAS 及 BRAF/PI3KCA 野生型患者中 HER2 扩增, 对 EGFR 抑制剂耐药的 CRC 患者的 ctdna 中也可检测到 HER2 扩增 [34] 上述结果表明, 抗 EGFR 联合抗 c-met 及抗 HER2 疗法可为 mcrc 患者的治疗提供新的思路尽管 c-met HER2 基因在抗 EGFR 治疗中的获得性耐药的作用逐渐显现, 但其改变是否在耐药后产生仍需进一步探索 3 展望分子靶向药物为 CRC 患者的临床治疗提供了广阔前景, 目前批准用于临床的血管生成抑制剂远期疗效仍有待提高 CRC 患者对靶向治疗可产生耐药性, 其机制尚未完全明确, 逆转策略仍需进一步研究据此, 仍迫切需要深入研究耐药机制及调控措施克服这种耐药性此外, 靶向药物相对于传统化疗药对 CRC 患者获益更大, 但同时对某些表达靶点的正常组织的作用也会带来不良反应, 因此需要研究特异性更强的靶点参考文献 : [1] Ferlay J, Soerjomataram I, Dikshit R, et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J]. Int J Cancer, 2015, 136(5): E359-E386. [2] Hu T, Li Z, Gao CY, et al. Mechanisms of drug resistance in colon cancer and its therapeutic strategies[j]. World J Gastroenterol, 2016, 22(30): [3] Di Lisi D, Madonna R, Zito C, et al. Anticancer therapyinduced vascular toxicity: VEGF inhibition and beyond[j]. Int J Cardiol, 2017, 227: [4] Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, et al. Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study[j]. Lancet Oncol, 2015, 16(5): [5] Kim JH, Park SJ. Target therapy in unresectable or metastatic colorectal cancer[j]. Korean J Gastroenterol, 2016, 68(6): [6] Brosseau S, Oulkhouir Y, Naltet C, et al. Resistances to targeted therapies and strategy for following therapeutic lines in metastatic NSCLC[J]. Bull Cancer, 2015, 102(6 Suppl 1): S27-S33. [7] Yang J, Li S, Wang B, et al. Potential biomarkers for anti- EGFR therapy in metastatic colorectal cancer[j]. Tumour Biol, 2016, 37(9): [8] Lieu CH, Tran H, Jiang ZQ, et al. The association of alternate VEGF ligands with resistance to anti-vegf therapy in metastatic colorectal cancer[j]. PLoS One, 2013, 8(10): e [9] Fan F, Samuel S, Gaur P, et al. Chronic exposure of colorectal cancer cells to bevacizumab promotes compensatory pathways that mediate tumour cell migration[j]. Br J Cancer, 2011, 104(8): [10] Weickhardt AJ, Williams DS, Lee CK, et al. Vascular endothelial growth factor D expression is a potential biomarker of bevacizumab benefit in colorectal cancer[j]. Br J Cancer, 2015, 113(1): [11] Jayson GC, Kerbel R, Ellis LM, et al. Antiangiogenic therapy in oncology: current status and future directions[j]. Lancet, 2016, 388(10043):

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臨床藥物治療學 Therapeutics of Clinical Drugs ( 5% 10%) 3 EGFRIs ( ) 4 (10-17%) TKI (5-9%) ( clindamycin 1%) doxycycline 100 mg minocycline 100 mg isot

臨床藥物治療學 Therapeutics of Clinical Drugs ( 5% 10%) 3 EGFRIs ( ) 4 (10-17%) TKI (5-9%) ( clindamycin 1%) doxycycline 100 mg minocycline 100 mg isot Therapeutics of Clinical Drugs 臨床藥物治療學表皮生長因子抑制劑皮膚併發症中山醫學大學附設醫院藥劑科藥師林政仁吳雀維中山醫學大學附設醫院醫師劉親穎摘要 (epidermal growth factor receptor inhibitors EGFRIs)

医药专论 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO 体 2(HER2) 扩增 / 超表达抑制剂等 本文主要综述 VEGF 抑制剂和 EGFR 抑制剂的耐药机制研究, 并简单介绍几种主要的 CRC 靶向治疗药物 1 主要的靶向治疗药物 1.1 血管内皮生

医药专论世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.38 NO 体 2(HER2) 扩增 / 超表达抑制剂等本文主要综述 VEGF 抑制剂和 EGFR 抑制剂的耐药机制研究, 并简单介绍几种主要的 CRC 靶向治疗药物 1 主要的靶向治疗药物 1.1 血管内皮生