背景介绍 信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路 这些细胞 外的分子信号 ( 称为配体,Ligand) 包括激素 生长因子 细胞因子 神经递质以及其它小分子化合物等 当配体特异性地结合到细胞膜或细胞内的受体 (Receptor) 后, 将细胞外的信号传递到细胞
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- 敢 曹
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1 肿瘤分子诊断相关基因 背景介绍... 2 与分子靶向药物疗效相关基因... 4 EGFR... 4 KRAS... 5 BRAF... 5 PIK3CA... 6 EML4-ALK... 6 Ret... 7 MEK C-MET... 9 ROS RET JAK C-Kit PDGFRA BCR-ABL HER AKT 与化疗药物疗效相关基因 P ERCC BRCA TYMS RRM STMN TUBB UGT1A TOP2A FR VEGFR
2 背景介绍 信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通路 这些细胞 外的分子信号 ( 称为配体,Ligand) 包括激素 生长因子 细胞因子 神经递质以及其它小分子化合物等 当配体特异性地结合到细胞膜或细胞内的受体 (Receptor) 后, 将细胞外的信号传递到细胞内 细胞内各种不同的生化反应途径都是由一系列不同的蛋白组成的, 执行着不同的生理生化功能 各个 信号通路中上游蛋白对下游蛋白活性的调节 ( 包括激活或抑制作用 ) 主要是通过添加或去除磷酸基团, 从 而改变下游蛋白的立体构象完成的 所以, 构成信号通路的主要成员是蛋白激酶和磷酸酶, 它们能够快速 改变和恢复下游蛋白的构象 从细胞受体接收外界信号到最后做出综合性应答, 不仅是一个信号转导过程, 更重要的是将外界信号进行逐步放大的过程 受体蛋白将细胞外信号转变为细胞内信号, 经信号级联放大 分散和调节, 最终产生一系列综合性的细胞应答, 包括下游基因表达的调节 细胞内酶活性的变化 细胞 骨架构型和 DNA 合成的改变等 这些变化并非都是由一种信号引起的, 也可以通过几种信号的不同组合产 生不同的反应 2 2
3 信号通路传导途径多种多样, 目前最受关注的是与肿瘤治疗相关的 EGFR 信号通路, 现以 EGFR 信号通 路为例作简要介绍 配体与受体结合后, 引起受体的二聚化作用, 形成同型或异型二聚体 二聚化的受体发生交联磷酸化, 即一个受体和另外一个受体上特定酪氨酸残基磷酸化, 激活胞内区的 TK 亚区, 从而激发下一级信号传导 EGFR 主要与 HER2 形成二聚体 EGFR 活化可分为 3 个步骤 :(1)EGFR 与配体结合后可导致受体形成同 源二聚体, 也可与其他 EGFR 家族形成异源二聚体 ;(2) 二聚体的形成促使 EGFR 胞内区 6 个特异的受体酪 氨酸残基磷酸化, 分别依次将外界各种信号转导至胞内 主要通过两条途径将信号传递至细胞核, 一条是 Ras Raf MAPK 途径 ; 另一条是 PI3K AKT mtor 途径 ;(3) 当信号传导至细胞核后, 引起核内基因 转录水平的增加, 产生细胞增殖 抗化疗 新生血管 抗凋亡 转化 转移等生理生化反应 EGFR 通过介 导这些通路调节正常细胞的生长和分化, 增加肿瘤细胞的侵袭力 促进血管生成 抑制肿瘤细胞的凋亡 EGFR 在肿瘤中的高度表达及其在肿瘤细胞生长 分化中起着重要作用的这些特点, 使 EGFR 成为理想的肿 瘤诊断和治疗的靶点 研究表明在许多实体肿瘤中存在 EGFR 异常 EGFR 与肿瘤细胞的增殖 血管生成 肿瘤侵袭 转移 及细胞凋亡的抑制有关 其可能机制有 :EGFR 的高表达引起下游信号传导的增强 ; 突变型 EGFR 受体或 配体表达的增加导致 EGFR 的持续活化 ; 自分泌环的作用增强 ; 受体下调机制的破坏 ; 异常信号传导通路 的激活等 许多肿瘤中有突变型 EGFR 存在, 现已发现许多种 EGFR 突变型 突变型 EGFR 的作用包括 : 具有配体非依赖型受体的细胞持续活化 ; 由于 EGFR 的某些结构域缺失而导致受体控制机制的破坏 ; 异常 信号传导通路的激活 ; 细胞凋亡的抑制等 突变体的产生是由于 EGFR 基因的缺失 突变和重排 EGFR 的配体对细胞内信号传导有很大影响 3 3
4 与分子靶向药物疗效相关基因 分子靶向药物作用于与肿瘤发生 扩散 转移相关的蛋白小分子, 这些小分子大多是肿瘤信号通路 ( 如 EGFR 信号通路 ) 上的关键因子 2012 年的亚洲肿瘤大会上, 广东省人民医院副院长吴一龙教授提出 驱动 基因 的概念 把与癌症发生发展相关的重要基因称为驱动基因, 驱动基因决定了这个癌症的最主要的原因 当驱动基因突变后, 就会把癌细胞 驱动 起来 目前研究较多的驱动基因包括 EGFR ALK KRAS HER2 BRAF PIK3CA AKTI MEKI MET 等 这些驱动基因的检测, 可以指导临床肿瘤患者分子靶向治疗的 个体化用药 EGFR 表皮生长因子受体 (EGFR) 是原癌基因 C-erbB-1 (HER-1) 的表达产物, 定位于细胞膜上 EGFR 主 要通过两条途径将信号传递至细胞核, 一条是 Ras Raf MAPK 途径 ; 另一条是 PI3K PKC IKK 途径 当信号传导至细胞核后, 引起核内基因转录水平的增加, 使细胞增殖 转化 EGFR 信号传导的异常是导 致多种肿瘤发生的原因 EGFR 基因位于人类 7 号染色体的短臂上, 由 个碱基组成, 包括 28 个外 显子 其酪氨酸激酶功能区由外显子 18~24 编码, 研究发现一些病人 EGFR 基因的编码区, 主要是在外显 子 上会发生突变, 而这些突变与吉非替尼药物反应性有关, 原因可能是因为这些突变改变了 EGFR 胞内 ATP 结合区的结构, 提高了 EGFR 对吉非替尼的结合能力 目前, 虽然已经报道发现不下 30 种突变 与药物反应性有关, 不过主要是外显子 19 上的缺失突变和外显子 21 上 L858R 的点突变 外显子 19 上 位氨基酸的大约有 20 多种不同缺失约占突变的 45%, 其中以 2 种 dele746-a750(2235_2249del15 和 2236_2250del15) 最为常见, 占到外显子 19 缺失总数的 74%; 外显子 21 上 858 位氨基酸的替代约占 突变的 40-45%; 外显子 18 点突变 (G719S 或 G719C) 约占突变的 5%; 外显子 20 上的插入突变约占突 变的 1% 左右 另外, 值得强调的是一些突变作为二级突变与酪氨酸激酶抑制剂药物抗性有关, 从反应性变 成耐药 2005 年研究发现能够从 50% 耐药的病人身上检测到外显子 20 上的 T790M 突变 2012 年确定外 显子 20 上的插入突变对 TKI 治疗无反应性 4 4
5 KRAS RAS 基因是在 1964 年从大鼠肉瘤急性反转录病毒中分离出来的, 发现它们能够进行细胞转化, 该基 因在真核细胞的生长过程中起着重要的作用 KRAS 基因是遗传学 生化及分子生物学等方面的研究表明, KRAS 基因在细胞外刺激所产生的信号传导通路中处于中枢地位,KRAS 基因活性物与细胞增殖 凋亡之 间关系密切 RAS 基因家族由 KRAS HRAS 和 NRAS 组成, 基因家族的各成员相互间同源性可达 85% RAS 基因编码的蛋白质是 P21 蛋白, 分子量为 21KD, 由 个氨基酸组成, 也称之为 P21 高度相关 蛋白 P21 蛋白位于细胞膜的内表面, 具有 GTP 酶活性, 参于传导细胞增生信号的调控系统 其激活状态 为 GTP 结合状态, 失活状态为 GDP 结合状态, 其转变为活动性致癌基因的主要部位是第 和 61 密 码子的突变, 第 位密码子突变约占其突变的 95% 该基因的体细胞突变常见于多种恶性肿瘤, 在 肺癌患者中的突变率为 15-30%, 在结直肠癌患者中为占 44%, 胰腺癌占 90% BRAF BRAF 基因作为 Raf-MEK-ERK 信号转导通路中的重要成员, 在肿瘤细胞增殖 分化和凋亡等方面发挥 重要作用 正常的 BRAF 蛋白的功能是传递来自细胞膜的信号 BRAF 蛋白通常只在需要传递信号时保持活 性状态 然而, 突变的 BRAF 则一直保持活性状态, 并因此干扰了细胞信号传递链的正常功能, 引起细胞的 异常 5 5
6 在结直肠癌 (CRC) 中,BRAF 突变率约为 15% 左右, 这些突变主要发生于外显子 15 上的激活区, 其 中约 92% 位于第 1799 位核苷酸上 (T 突变为 A), 导致其编码的缬氨酸由谷氨酸取代 (V600E) 部分没有 KRAS 基因突变的患者也会对 EGFR 靶向药物产生耐药性, 研究证明这主要是由于 KRAS 下 游的 BRAF 基因 V600E 突变造成的 BRAF 基因突变在多种恶性肿瘤细胞中都有报道, 除了结直肠癌外, BRAF 在恶性黑色素瘤 肺癌 甲状腺癌 肝癌及胰腺癌等均存在不同比例的突变 PIK3CA PIK3CA 定位于 3q26.3, 长 34kb, 包含 20 个外显子, 编码 1068 种氨基酸 PIK3CA 编码 I 类磷脂酰肌醇 -3- 激酶 (Phosphatidylinositol -3-kinases,PI3Ks) 的 p110 催化亚单位, 即 PI3Kp110a PI3Ks 是一组蛋白的多聚 体, 这些多聚体分为三类 ;I,II, 和 III I 类 (Class I) 蛋白可包括两个亚单位 :IA 和 IB IA 是由一个 p110 催化亚单位和一个 p85 调节亚单位组成的异源二聚体 PI3K 基因是编码 IA 类的 p110α 催化亚单位 PI3Ks 可 被生长因子受体酪氨酸激酶 (RTK) 激活 至今发现约有 20 类不同的 RTK EGFR 是第一类 RTK PI3K 的 活化可产生多种生物学效应, 包括调节细胞增殖 存活和细胞周期调控等方面 许多研究提示 PIK3CA 突变与肿瘤发生密切相关, 并认为其致瘤机制与 PI3K/AKT 信号转导通路有关 已发现在多种癌症中 ( 如非小细胞肺癌胞 乳腺癌 ) 存在 PI3K 基因突变,PI3K 基因突变导致 PI3K/Akt 信 号通路持续性活化 PI3K 作为 EGFR 下游信号分子被激活, 导致肿瘤细胞对 EGFR-TKI 药物的耐药 EGFR 信号途径下游的基因突变会使患者对西妥昔单抗和帕尼单抗治疗产生耐药性 最近 PI3K 基因的体细胞突变 在多种癌症中都有报道, 这包括结直肠癌 乳腺癌 脑癌 肝癌 胃癌和肺癌, 其中 PI3K 在乳腺癌的突变 率可高达 40% PI3K 点突变的位点在多个外显子中都有发现, 但主要是发生在 激酶 和 螺旋 两个结构域 (The Kinase and Helical Domains) 其中最常见的突变位于 PIK3CA 亚单位上的外显子 9 和 20 最近有 研究发现, 有 PI3K 突变的细胞会对药物拉帕替尼 (Lapatinib) 产生耐药性 EML4-ALK 2007 年日本学者 Soda 在一位吸烟的腺癌患者肿瘤组织中发现了间变性淋巴瘤激酶 (Anaplastic lymphomakinase,alk) 基因和棘皮动物微管相关蛋白样 4(Echinoderm microtubule Associated Proteinlike 6 6
7 4,EML4) 基因融合而成的具有致瘤性的变异基因 EML4 和 ALK 两个基因分别位于人类 2 号染色体的 p21 和 p23 带, 相隔约 10Mb 距离 EML4-ALK 融合基因的重排发生在 2 号染色体短臂上的 2 区 1 带和 2 区 3 带, 由 2 号染色体短臂插入引起, 迄今已发现多种变异类型 这两个基因片段的倒位融合能够使得组织表达新的融 合蛋白 EML4-ALK 通过体外克隆性转化实验和体内基因重组基础上的肺部选择性表达实验证实 : 不同的 EML4-ALK 融合变体均具有恶性转化和致瘤性能力 根据这些证据可以将 EML4-ALK 融合基因定义为肺癌的 一种新的癌基因 EML4-ALK 基因融合主要发生于腺癌,EGFR KRAS 野生型, 轻度吸烟 / 不吸烟, 年轻男性患者 可 能是 T790M KRAS 和 MET 之外另一潜在的 EGFR-TKI 耐药机制之一 多个研究提示白种人 EML4-ALK 基因融合在肺癌中的频率一般为 3%~11.6%, 我国患者为 12% ( 吴一龙教授等,2010) EML4-ALK 融合 基因的出现多与腺癌 非吸烟和轻度吸烟者 年轻患者相关 目前针对该基因的靶向药物于 2011 年 8 月由 FDA 批准上市, 是由辉瑞公司 (Pfizer) 生产的靶向药物克唑替尼 (Crizotinib), 成为非小细胞肺癌靶向治 疗的又一高效药物 两项多中心单臂临床试验显示, 对于 ALK 阻陛的 NSCLC 患者, 克唑替尼具有显著的 治疗活性 一项是 PROFILE1001 研究第 2 部分扩展队列研究, 共纳入 119 例患者, 克唑替尼组的客观缓 解率 (ORR) 为 610A, 中位缓解持续时间为 48.1 周 另一项研究是 PROFILE 1005, 来自 12 个国家的 136 例既往化疗失败的 ALK 阳性晚期 NSCLC 患者 ( 930A 的患者至少接受过 2 个以上化疗方案的治疗 ) 接受克 唑替尼治疗 结果显示, 患者 ORR 为 50%, 中位缓解持续时间为 41.9 周 两项研究观察到的最常见的不 良反应 ( 25%) 为视力障碍 恶心 腹泻 水肿和便秘 (NCCN,2012) 2012 版 NCCN 指南推荐对于 ALK 阳性的 NSCLC 患者一线治疗可选择克唑替尼 Ret 甲状腺癌是内分泌系统较常见的恶性肿瘤之一, 占头颈部肿瘤的首位 据 2007 年甲状腺癌流行病调查 显示, 甲状腺癌发病率约为 3.1/10 万, 女性为 10.6/10 万, 年新增发病率为 16% 甲状腺乳头状癌 (PTC) 起源于甲状腺滤泡上皮细胞, 是甲状腺恶性肿瘤中最常见的类型, 占所有甲状腺肿瘤的 80% 7 7
8 Ret 原癌基因定位于 10 号染色体 10q11.2, 含 21 个外显子, 全长约 60kb, 编码一种跨膜的酪氨酸蛋 白激酶受体, 其对神经内分泌系统 肾脏发育 神经嵴细胞增殖分化及肠神经系统发育具有重要作用 Ret 原癌基因在甲状腺乳头状癌中的激活机制为基因重排, 迄今为止, 已发现至少 10 余种类型的 Ret/PTC 重 排, 所有重排都是由 DNA 损伤导致的 Ret 基因酪氨酸激酶域与不同基因的 5 末端融合而成的 Ret 基因在 甲状腺乳头状癌中发生基因重排的方式主要有三种, 其中 Ret 原癌基因分别与同一染色体的 H4 及 ELEI 基 因重排后产生了 Ret/PTCl 和 Ret/PTC3 型癌基因, 而 Ret 原癌基因与 17 号染色体的 RIa 基因重排后产生 了 Ret/PTC2 型癌基因 在这 3 种重排方式中,Ret/PTC1 Ret/PTC3 重排基因约占所有重组基因的 90%, 且前者更为多见 Ret 原癌基因发生重排后其编码的酪氨酸蛋白激酶功能区可发生持续的激活, 通过下游信 号的传导使细胞发生恶性转化 MEK1 MEK1 基因定位于 15q21 MEK( 丝裂原活化蛋白激酶激酶 ) 是 Ras-Raf-MEK-ERK 通路中重要的信号 分子, 目前已发现多个亚型,MEK1 和 MEK2 是 MEK 家族的两个成员, 其中 MEK1 和 MEK2 激活 ERK, 在细 胞增殖 细胞凋亡 细胞分化 肿瘤发生等方面发挥着重要作用 因此在 ERK 信号通路研究中, 常以 MEK1/MEK2 作为肿瘤治疗的靶标, 开发新型抗肿瘤药物 丝裂原活化蛋白激酶激酶 1( Mitogen Activated ProteinKinase Kinase,MEK1) 是有丝分裂原激活的蛋 白激酶 ( Mitogen Activated Protein Kinase,MAPK) 信号传导通路中的重要信号分子之一 ( 詹启敏,2005 年 ) MEK1 是 MAPK 的上游激酶, 参与调节着此通路, 具体通路为 Ras-Raf-MEK1-ERK1/2 在肿瘤的 发生中, 发现了由于 Raf MEK1 等基因的突变, 导致该通路持续活化, 这被认为是引起肿瘤无限增殖特性 的重要原因之一 (Fukasawa 等,1997 年 ); 目前发现 MEK1 在许多肿瘤中有过度表达,MEK1 的活化可 使哺乳动物细胞发生转化 另外, 在裸小鼠, 活化性 MEK 的组成性表达可减少细胞对生长因子的依赖性, 自主生长及诱导肿瘤形成 ( 司履生等,2002 年 ) 目前, 针对 MEK1 的抑制剂也处于临床试验中, 如 :MEK 抑制剂 AZD6244( 阿斯利康公司 ) 是一种小分子的 MEK 选择性抑制剂, 能抑制由 MAP2K1 突变诱导产 生的 ERK 活化 8 8
9 C-MET c-met 是一种原癌基因, 定位于人第 7 号染色体 7q31 区, 大小约为 110kb, 包括 21 个外显子 c-met 是 一种由 c-met 原癌基因编码的蛋白产物, 为肝细胞生长因子受体, 具有酪氨酸激酶活性, 与多种癌基因产 物和调节蛋白相关, 参与细胞信息传导 细胞骨架重排的调控, 是细胞增殖 分化的重要因素 目前认为, c-met 与多种癌症的发生和转移密切相关, 研究表明, 许多肿瘤病人在其肿瘤的发生和转移过程中均有 c-met 过度表达和基因扩增 c-met 基因扩增能活化 EGFR 信号转导通路下游的 ERBB3/PI3K/AKT 信号途径, 促进肿瘤细胞生长, 抑 制其凋亡, 引发肿瘤细胞对 EGFR-TKIs 类药物的耐药性, 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 对吉非替尼 厄洛 替尼等分子靶向药物产生继发耐药的重要机制之一, 也与 NSCLC 的预后不良相关 分子靶向新药克唑替尼 (Crizotinib) 对 c-met 基因扩增的肺癌细胞具有显著的抗肿瘤活性 ROS1 在肿瘤患者中, 染色体重排是 ROS1(C-rosOncogene 1 Receptor Tyrosine Kinase,C-ros, 原癌基 因 1 酪氨酸激酶 ) 活化的首要机制, 而原癌基因形式的 ROS1 被认为是激活与恶性肿瘤形成相关的下游信号 通路的物质, 可能参与了肺癌发生的过程 9 9
10 Shaw 在 2012 年 ASCO 年会上报道了 Crizotinib 治疗 ROS1 阳性 NSCLC 患者的初步疗效, 研究结果显示 : 与 EML4-ALK 阳性相似,ROS1 重排是 Crizotinib 治疗的又一个潜在靶点 携带 ROS1 基因重排的患者对 ALK 抑制剂 Crizotinib 高度敏感, 缓解率高达到 57.1% 肺癌患者 ROS1 基因重排阳性率约为 % ROS1 基因重排的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患 者能够从克唑替尼治疗中获益, 检测 ROS1 重排是筛选克唑替尼合适患者的重要前提 RET 韩国首尔国家大学基因组医学研究所 Ju 等研究发现 : 针对 1 例 EGFR KRAS ALK 基因均为野生型 的 33 岁男性非吸烟肺腺癌患者的肝脏转移灶, 研究者通过转录组测序的方法, 从 52 种融合基因变异中发 现了最有意义的 KIF5B-RET 融合变异, 并进一步从 20 例 EGFR KRAS 基因野生型肺癌患者中发现了 2 例含有 KIF5B-RET 融合变异 值得注意的是, 针对 KIF5B-RET 这一在 NSCLC 中发现的新融合基因, 该 研究还进一步发现, 转染表达 KIF5B-RET 融合基因的 Ba/F3 细胞显示出了 RET 的高表达和磷酸化活化, 而体外实验发现, 多靶点药物如索拉非尼 舒尼替尼及凡德他尼均能抑制该细胞的增殖 2012 年 2 月, 自 然医学 (Nat Med) 杂志连续有 3 篇短讯 (Brief Communications) 报告了肺癌中的 RET 融合基因及其临 床意义 这与之前 Ju 等在 基因组学研究 (Genome Res) 杂志上发表的肺癌 KIF5B-RET 融合基因的报 道一致 这些研究明确提示, 肺癌中存在具有重要临床价值的新分子亚型 RET 融合基因型肺癌 JAK2 JAK 家族是一类非受体型酪氨酸蛋白激酶, 包括 JAK1 JAK2 JAK3 和 TYK2 等 4 种 JAK 一部分生长因 子和大部分细胞因子能通过 JAK 激活信号转导因子和转录激活因子 (STAT), 从而影响基因的转录调节 JAK-STAT 信号传导途径参与细胞的增殖 分化 凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程 JAK2 基因 的一些突变持续激活 JAK-STAT 途径, 是肿瘤发生的起因 骨髓增殖性疾病 (MPD) 主要包括真性红细胞增多症 (PV) 原发性血小板增多症 (ET) 和原发性骨 髓纤维化 (IMF) 已经证实有约 90% 的 PV 及 50% 的 ET 和 IMF 患者存在 JAK2 基因 V617F 点突变 在修订的 2008 WHO 分类系统中, 有无 JAK2 突变成为 MPD 主要的诊断指标 所以,JAK2 基因突变检测可用于 MPD 10 10
11 的诊断 Ruxolitinib phosphate 是由诺华和美国 Incyte 公司研制开发的首个作用于 Janus 激酶 1 型和 2 型 (JAK1, JAK2) 的抑制剂, 于 2011 年 11 月 16 日获美国 FDA 批准上市, 其商品名为 Jakafi 这是 FDA 至今唯一批 准的治疗骨髓纤维化 (Myelofibrosis,MF) 的药物 C-Kit C-Kit 原癌基因表达产物 c-kit 受体与其配体细胞因子结合后, 可激发酪氨酸残基磷酸化, 从而调节细 胞的生长, 对肿瘤细胞的增殖 恶性演进及凋亡等方面都有重要作用 胃肠间质瘤 (GIST) 具有 c-kit 基因 突变, 从而导致酪氨酸激酶持续激活, 引起细胞异常增殖与凋亡抑制, 从而形成肿瘤 C-Kit 是靶向药物伊马替尼 (Imatinib)/ 格列卫 (Glivec/Gleevec) 作用的靶点 该基因 9 11 和 13 外 显子位点突变的 GIST 患者对格列卫治疗反应良好, 但 C-Kit 基因 17 外显子 D816V 突变与耐药有关 因此, 检测肿瘤患者 C-Kit 基因突变情况可用于判断格列卫治疗能否有效 PDGFRA PDGFRA 基因编码的蛋白质是血小板衍生生长因子受体 A(Pdgfr-a), 为一种单链跨膜糖蛋白, 与 C-kit 同属 III 型酪氨酸蛋白激酶家族, 且结构相似, 两者的氨基酸序列有很高的同源性 PDGFRA 与配体 PDGF 结合后形成受体配体复合物并活化 PDGFRA, 从而激活磷脂酰肌醇 camp 及多种蛋白质的磷酸化途径, 通 过各种信号转导通路将有丝分裂等信号传递入细胞核, 诱导相应基因表达, 促进 DNA 合成, 引起细胞分裂 和增殖 当受体或配体发生异常突变, 可导致恶性肿瘤 PDGFRA 基因突变主要发生于外显子 12 和 18 研究发现,12 外显子突变为敏感性突变,PDGFRA 基因 18 外显子 D842V 突变是导致 GIST 患者格列卫原发耐药的原因,PDGFRA 突变与 C-kit 基因突变是 相互独立的 因此, 检测肿瘤患者 PDGFRA 基因突变情况可用于判断格列卫治疗能否有效 BCR-ABL BCR-ABL 融合基因是由 9 号染色体长臂上 C-abl 原癌基因易位至 22 号染色体长臂的断裂点集中区 (bcr) 形成的 格列卫可以选择性地阻断 ATP 与 ABL 激酶结合位点, 有效地抑制 BCR-ABL 激酶底物中酪氨酸残 基的磷酸化, 使该酶失活, 进而阻止了一系列的信号传导 格列卫只杀伤 BCR-ABL 阳性细胞, 不杀伤 11 11
12 BCR-ABL 阴性细胞 研究表明,BCR-ABL 基因突变或扩增可使慢性粒细胞白血病 (Chronic Myelognous Leukemia,CML) 患者对格列卫产生继发性耐药 毫无疑问,TKI 耐药中最重要的 BCR-ABL 基因突变为 T315I 所以, 检测 CML 患者 BCR-ABL 基因突变情况可用于判断是否对格列卫治疗耐药 HER2 HER2 基因在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的突变率大概在 2-4%,HER2 突变一般发生在 20 外显子上 研究发现 HER2 突变可以使自身激活, 从而使多种细胞发生恶性转化或者细胞恶性程度增加 HER2 基因 突变有人群特殊性, 不同种族 不同地域的肺癌人群可能有不同的突变率, 多见于不吸烟 ( 或者吸烟数量 少于 100 支 ) 的患者, 尤其是女性 亚裔 肺腺癌患者 一般情况下,HER2 基因突变与 EGFR 或 KRAS 基因突变之间相互排斥, 且对小分子酪氨酸抑制剂 ( 例如拉帕替尼 ) 敏感 AKT1 现已明确 AKT 活性失调是与肿瘤发生密切相关的遗传缺陷 在激活状态下,AKT 通过对大量底物的激酶 活性执行抗凋亡及细胞增殖功能 在人类恶性化细胞中已发现多种 AKT 基因中的遗传变异 AKT1 基因上调 最初在胃细胞中发现, 同时还发现通过 mtor 通路在肺癌细胞中引起顺铂抗性 AKT1 是一种蛋白激酶, 也是 PI3K/AKT 途径的活性中心, 参与调控如抑制细胞凋亡 促进细胞周期进 程和细胞增殖等 AKT1 基因的突变能显著改变其表达产物的活性, 与肿瘤的发生发展显著相关 研究表明, 针对 AKT1 基因 E17K 突变的检测对乳腺癌 结直肠癌和卵巢癌的预防和早期诊断有重要意义 与化疗药物疗效相关基因 化疗药物通常作用于快速分裂的细胞, 抑制细胞 DNA 合成复制 微管的形成, 代谢关键酶活性 临床 结果显示, 每个化疗方案都只有 20% 左右的患者获益 化疗的疗效与病人个体差异 ( 病人对化疗药物敏感 程度以及对药物的耐受程度 ) 及药物本身的毒性反应有关 近年来, 大量临床研究表明每一种化疗药物都 有与其对应的评估其作用的靶标, 化疗药物的疗效主要与相关基因的表达水平相关, 如 TP53 ERCC1 BRCA1 RRM1 TYMS STMNQ TUBB3 DPD TYMP TOP2A UGT1A1 等 这些基因的表达水 12 12
13 平和多态性可以科学地预测药物的疗效, 提高治疗的针对性, 为临床用药提供指导 TP53 TP53 基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因 (50% 以上人类肿瘤中发生 TP53 基因突变 ) 人类 TP53 基因定位于 17 号染色体, 所编码的 p53 蛋白 ( 分子量为 53kD) 是一种半衰期短的核内磷酸化蛋白, 能 和 DNA 的特定顺序结合调节其周围基因的转录, 它常通过自身修饰或和其它蛋白相互作用来调节细胞周期 及细胞凋亡 引起肿瘤形成或细胞转化的突变型 p53 蛋白, 是一种肿瘤促进因子, 而野生型 TP53 基因是一种抑癌 基因, 它的失活对肿瘤形成起重要作用 p53 蛋白还有帮助细胞基因修复缺陷的功能 ; 对于受化疗药物作 用而受伤的癌细胞, 则起修复作用 有研究表明, 野生型 TP53 基因能够抑制多药耐药蛋白基因转录, 减少 多药耐药蛋白生成, 其突变型 TP53 基因可增强多药耐药基因表达 突变型 TP53 基因被认为一种新的耐药 相关基因 据研究报道,TP53 基因变异与肿瘤细胞对铂类化疗药的耐药性相关, 但不影响紫杉醇类药的敏 感性 所以,TP53 基因突变检测可用于指导临床肿瘤患者化疗的个体化用药 ERCC1 铂类药物是对具有生物活性的含铂配合物药物的总称, 常用的有顺铂 卡铂和奥沙利铂, 是目前临床 上最常用的肿瘤化疗药物之一 其药理作用主要是引起靶细胞 DNA 链内和链间的交联, 阻碍 DNA 合成与 复制, 从而抑制肿瘤细胞的生长 DNA 修复是铂类化疗耐药性产生的主要机制之一 ERCC1(Excision Repair Cross Complement Group 1, 核苷酸切除修复交叉互补组 1) 是核酸外切修复家族中重要成员, 参 与 DNA 链的切割和损伤识别 ERCC1 的表达量直接影响 DNA 修复的生理过程 所有肿瘤细胞中都有 ERCC1 表达, 而且表达水平差异很大 临床研究已证实 ERCC1 参与铂类化疗耐药发生, 其表达水平与多 种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关, 即表达水平低的患者对铂类药物敏感, 反之表达水平高的患者表 现耐药 因此, 在最近发布的美国国家癌症综合治疗联盟 (NCCN) 非小细胞肺癌的临床治疗指南 ( 第一版, 2010) 中明确指出 : 在接受铂类化疗前进行 ERCC1 mrna 表达水平检测可提高治疗有效率和患者生存率 13 13
14 BRCA1 BRCA1(Breast cancer 1) 是重要的抑癌基因, 它编码的蛋白在 DNA 损伤和修复中扮演重要角色, 还在 基因的转录调节 细胞周期调控 细胞凋亡和中心体复制等过程中起重要作用 BRCA1 通过作用于 γ- 微 球蛋白, 在中心粒的复制中起负性调节作用 中心体的正确复制是保证有丝分裂正常进行的重要因素, 这 一过程的失调可使细胞异常分裂, 最终导致肿瘤的形成 铂类化合物是最常使用的肿瘤化疗药 40 物, 包括 顺铂 卡铂和奥沙利铂 由于铂类药物系通过广泛结合 DNA 而抑制细胞分裂实现抗癌目的, 因此铂类药物 的使用不可避免地损伤患者机体内正常分裂细胞, 造成毒副作用 临床运用表明铂类药物的疗效存在显著 的个体差异, 部分患者获益, 部分患者耐药并出现毒副作用 大量临床研究已经证实 : 铂类药物的疗效与 肿瘤组织中 BRCA1 基因 mrna 表达水平密切相关, 即 BRCA1 基因表达水平低的患者对铂类药物敏感, 反之表达水平高的患者表现耐药 TYMS 氟类药物是尿嘧啶的氟代衍生物, 在细胞内转变为 5- 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 (5F-dUMP) 从而抑制脱氧 胸苷酸合成酶, 阻止脱氧尿苷酸 (dump) 甲基化为脱氧胸苷酸 (dtmp), 从而影响 DNA 的合成 另外, 也能掺入 RNA 中干扰蛋白质合成, 从而起到抑制肿瘤细胞生长的作用 该类药物包括 5- 氟尿嘧啶 (5-FU) 替加氟 卡莫氟 氟尿苷 脱氧氟尿苷以及具有化疗靶向性的卡培他滨 ( 希罗达 ) 等, 这些药物在体内均 14 14
15 转化为 5-FU TYMS(ThymidylateSynthetase) 基因编码的胸苷酸合成酶 (TS) 是嘧啶核苷酸合成的限速酶, 是肿 瘤生长的重要因子 同时它是 5-FU 发挥细胞毒作用的目标酶 5-FU 的代谢物 5-FdUMP 与 TS 结合, 阻碍 TS 的正常功能, 从而抑制 DNA 合成 在多种肿瘤的临床研究中, 都显示 TYMS 基因的 mrna 表达水平 与 5-FU 疗效密切相关, 包括结直肠癌 肺癌 乳腺癌 头颈鳞状细胞癌等 临床研究表明, 低 TYMS mrna 水平的肿瘤患者接受氟类化疗的效果较好, 中位生存期较长 反之,TYMS 高表达的患者对氟类疗效较差 研究也发现培美曲赛的疗效与 TYMS mrna 表达水平呈负相关 RRM1 吉西他滨 (Gemcitabine) 是脱氧胞嘧啶核苷同系物, 属细胞周期特异性抗代谢类化疗药, 主要作用于 DNA 合成期 (S 期 ) 的肿瘤细胞, 同时也阻断细胞增殖由 G1 向 S 期过渡的进程 吉西他滨作为一种前药在细 胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物, 在酶的作用下转化成活性代谢物 dfdcdp 和 dfdctp dfdcdp 抑 制核糖核苷酸还原酶 (RR), 从而减少了 DNA 合成的修复所需的脱氧核苷酸的量 ( 尤其是 dctp), 低水 平的 dctp 逆转了脱氧苷激酶正常的负反馈抑制, 导致 dfdctp 更多的积聚 dfdctp 则与 dctp 竞争结合进 入 DNA 链, 插入至 DNA 链中脱氧胞苷的位点, 并允许鸟苷与其配对, 吉西他滨分子就被鸟苷 掩蔽 使其免受 核糖核酸外切酶的移除修复, 然后 DNA 链合成停止, 进而 DNA 断裂 细胞死亡, 达到治疗肿瘤的目的 RR 是细胞 DNA 复制及损伤修复过程中提供二磷酸核苷 (dndp) 的唯一酶类, 因此是 DNA 合成通路 中的限速酶, 它能逆转二磷酸核苷酸为二磷酸脱氧核苷酸 RR 基因有两个亚单位 RRM1 和 RRM2, 其中 RRM1 基因编码核糖核苷酸还原酶 M1 亚单位, 是肿瘤抑制基因, 能抑制肿瘤转移, 也是吉西他滨的主要 作用靶点 所有肿瘤细胞中都有 RRM1 表达, 而且表达水平差异很大 临床研究显示低 RRM1 mrna 水平 的肺癌患者对吉西他滨敏感性相对较高, 药物疗效较好, 中位生存期延长 而且, 专家建议 RRM1 高表达 的患者应避免使用吉西他滨 因此, 在最近发布的美国国家癌症综合治疗联盟 (NCCN) 非小细胞肺癌的临 床治疗指南 ( 第二版,2009) 中明确指出 : 在接受吉西他滨治疗前进行 RRM1 mrna 表达水平检测可提高 治疗有效率和患者生存期 15 15
16 STMN1 抗微管类化疗药是作用于细胞微管, 通过影响纺锤体形成, 从而抑制细胞有丝分裂的一类广谱化疗药 目前常用的抗微管类药物主要有 : 紫杉醇 多西紫杉醇 长春碱 长春新碱和长春瑞滨等 紫杉醇可以促 进微管聚合和稳定已聚合微管 在接触紫杉醇后, 细胞内会积累大量微管, 从而干扰细胞的各种功能, 特 别是使细胞分裂停止, 从而起到抗肿瘤效果 多西紫杉醇的药理机制与紫杉醇相似 长春碱抑制微管蛋白 的聚合, 而妨碍纺锤体微管的形成, 使核分裂停止于中期 长春新碱的药理作用与长春碱相似 STMN1(Stathmin, 又称 oncoprotein18) 基因编码的 STMN1 蛋白通过促进微管的解聚或阻止微管的 聚合从而影响有丝分裂纺锤体的形成, 通过抑制其表达, 可以干扰恶性肿瘤细胞的有丝分裂, 从而影响肿 瘤细胞的增殖与凋亡 在多种肿瘤细胞系的研究和临床研究中,STMN1 基因的 mrna 表达水平与抗微管 类化疗的疗效密切相关 STMN1 低表达的肿瘤患者接受长春瑞滨 / 顺铂治疗的效果较好, 中位生存期较长, 反之,STMN1 高表达的患者接受长春瑞滨 / 顺铂的疗效较差 而且,STMN1 在肿瘤中 mrna 的表达水平 与患者预后直接相关,STMN1 的表达水平越高, 患者的生存率越低, 肿瘤发生转移的风险越高 TUBB3 抗微管类化疗药是作用于细胞微管, 通过影响纺锤体形成, 从而抑制细胞有丝分裂的一类广谱化疗药 目前常用的抗微管类药物主要有 : 紫杉醇 多西他赛 长春碱 长春新碱和长春瑞滨等 紫杉醇可以促进 微管聚合和稳定已聚合微管 在接触紫杉醇后, 细胞内会积累大量微管, 从而干扰细胞的各种功能, 特别 是使细胞分裂停止, 从而起到抗肿瘤效果 多西他赛的药理机制与紫杉醇相似 长春碱抑制微管蛋白的聚 合, 而妨碍纺锤体微管的形成, 使核分裂停止于中期 长春新碱的药理作用与长春碱相似 细胞内微管蛋 白分 α β 两个亚型, 是细胞骨架的重要组成部分, 是有丝分裂时纺锤体的基本组成单位, 也是抗微管药物 的主要作用靶点 据研究显示,TUBB3 编码的 β-tubulin-iii(3 型 β 微管蛋白 ) 与抗微管化疗药敏感性的关 系最密切 在多种肿瘤细胞系的研究和临床研究中, 都显示 TUBB3 mrna 表达水平与抗微管类化疗的疗 效密切相关 低 TUBB3 表达水平的肿瘤患者接受紫杉醇类或长春碱类化疗的效果较好, 中位生存期较长 反之,TUBB3 高表达的患者的抗微管类化疗疗效较差 16 16
17 UGT1A1 伊立替康 (Irinotecan,CPT-11, 商品名为开普拓 Camptosar), 是 DNA 拓扑异构酶 I 抑制剂, 可诱 导单链 DNA 损伤, 从而阻断 DNA 复制叉, 阻止 DNA 链的重新组装, 引起 DNA 双链的断裂, 造成细胞死亡 伊立替康主要用于治疗成人晚期 / 转移性大肠癌患者的治疗, 对小细胞和非小细胞肺癌及宫颈癌和卵巢癌亦 有疗效 伊立替康最主要的毒副作用为嗜中性白血球减少症及迟发性腹泻, 后者为剂量限制性毒副反应, 严重时可致命 临床研究表明,40% 以上接受伊立替康治疗的患者可出现 3~4 级迟发性腹泻, 约 10% 患者 可出现嗜中性白血球减少症, 从而导致化疗方案提前中止 伊立替康为前体药物, 在体内经过羧酸酯酶转 化为活性代谢物 羧酸酯酶将伊立替康分子 10 位的哌啶侧链裂解, 产生 7- 乙基 -10- 羟基喜树碱 (SN-38), 其活性较伊立替康强 100 到 1000 倍 SN-38 经肝脏尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UDP-GT, 主要由 UGT1A1 UGT1A7 和 UGT1A9 代谢 ) 葡萄糖醛酸化灭活, 生成葡萄糖醛酸化 SN-38(SN-38G), 从而保 护健康细胞免受伊立替康毒性的影响 UGT1A1 基因编码尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶, 其突变型 UGT1A1*28 的杂合子比野生型对 SN-38 的葡萄糖醛苷化活性稍低, 而 UGT1A1*28 的突变纯合子对 SN-38 的葡萄糖醛苷化活性则仅是野生型的 35%, 从而更容易产生毒副作用 野生型 UGT1A1(6/6) 在接受伊立 替康治疗时产生毒副作用风险较低, 而 UGT1A1*28 突变型杂合子 (6/7) 产生毒副作用的几率为 12.5%, 突变型纯合子 (7/7) 则有 50% 产生毒副作用的可能性 该突变的影响是与剂量相关的, 在使用低剂量伊立 替康治疗时,UGT1A1 突变与否对毒副作用的风险影响不大 因此,2005 年, 美国 FDA 要求在伊立替康药 品标签上加入警示, 建议患者在使用伊立替康前先检测是否带有 UGT1A1*28 突变 在中国人中, 野生型纯 合子 (6/6) 杂合子 (6/7) 和突变型纯合子 (7/7) 的发生频率分别为 70.2% 27.7% 和 2.1% 除了 UGT1A1*28, 最近发现另一个基因多态性位点 (-3156 G>A) 也可以预测伊立替康的毒性 在大肠癌患者的研究中发现, 携带 G>A 突变型的患者接受伊立替康治疗后有 50% 出现严重毒副作用, 而携带野生型的患者只有 12.5% 产生毒副作用 ; 而且突变型患者比野生型患者更早出现副作用 另有研究显示 UGT1A1 的 211 G>A (UGT1A1*6 ) 突变使 UGT1A1 的葡萄糖醛酸化的能力下降 70%, 其突变频率在东亚人群中 ( 日本 韩国 和中国 ) 约为 13%, 而在白人和非洲人中没有发现这一突变 多个亚洲人群的临床研究结果都证明 211 G>A 17 17
18 突变与伊立替康的毒副作用风险增加显著相关 7-10;UGT1A1*28 UGT1A1*28*6 与 UGT1A1*6 基因型患 者的毒副作用风险相近 TOP2A TOP2A 基因编码的 TopoⅡ 蛋白在 DNA 代谢的细胞生命过程中发挥十分关键的作用, 因其具有介导 DNA 解旋功能,TopoⅡ 已是抗癌药物的重要作用靶点 依托泊苷是 DNA 拓扑异构酶 2(TopoⅡ) 抑制剂, 主要用于治疗小细胞肺癌 恶性淋巴瘤 恶性生殖细胞瘤和白血病, 对神经母细胞瘤 横纹肌肉瘤 卵巢 癌 NSCLC 胃癌和食管癌等也有一定疗效 其抗癌机制是作用于 DNA 拓扑异构酶, 形成药物 - 酶 - DNA 稳定的复合物, 从而阻碍 DNA 的修复 临床证据表明,TopoⅡ 酶活性降低或表达水平低都会造成 TopoⅡ 抑制剂的耐药 ;TOP2A 表达水平高的患者使用依托泊苷效果较好, 表达水平低的患者对依托泊苷药物耐药 FR1 叶酸受体 (Folate Receptor,FR) 是一种通过聚糖磷脂酰肌醇 (Glycosylphosphatidylinositol,GPI) 连接在细胞膜上的糖蛋白, 与叶酸具有高度亲和力 FR1 是最主要的叶酸受体, 在正常细胞中的表达一般高 度保守, 仅在脉络丛 胎盘组织及肾小管中有少量表达且呈极性分布, 但在许多上皮来源的恶性肿瘤, 如 宫颈癌 卵巢癌 乳腺癌 子宫内膜癌 肺癌和鼻咽癌等肿瘤细胞中过表达, 且分布失去极性 一方面, FR1 可以作为叶酸药物复合物的靶目标, 实现对过表达 FR1 的肿瘤的治疗 化疗 FR1 靶向给药具有高度的特 异性 目前已有多种叶酸偶联化疗药物, 如叶酸偶联甲氨蝶呤 铂类药物 紫杉醇 长春碱类等 这些药 物与 FR1 有高度的亲和力且能被重复摄取, 因此能够快速分布至 FR1 阳性的肿瘤细胞中, 达到更高的药物浓 度, 并且能从血浆及非靶组织中快速清除 同时, 由于正常组织 ( 如肾脏 ) 中 FR1 分布较少 呈极性分布, 药物不易与之结合, 故少有发生不良反应, 目前尚没有导致急性肾损伤的报道, 显示这些药物具有良好的 临床应用前景 另一方面, 多项研究证明,FR1 水平可用于预测铂类药物治疗卵巢癌的疗效 : 完全缓解 部 分缓解 疾病稳定和疾病进展患者中,FR1 表达量依次下降 ; 高水平者敏感, 低水平者耐药 所以, 检测 FR1 基因表达水平可用于预测肿瘤患者使用铂类药物的疗效 VEGFR2 早期肿瘤在很长一段时间内处于休眠期, 仅依靠周围组织液渗透维持其生长 当肿瘤生长到
19 mm 3 时, 周围组织已经不能满足肿瘤生长需要的氧供 在肿瘤组织缺氧的情况下, 缺氧诱导因子 (Hypoxia Inducible Factor,HIF) 表达增强, 促进自身促血管生长因子如 VEGF 等的表达上调 内皮细胞在 VEGF 等刺 激因子作用下增殖, 大量增殖的内皮细胞重新排列形成条索状, 刺激成纤维细胞分泌细胞外基质, 形成新 的血管 目前, 已发现两种信号转导途径的 VEGF 受体 ( 即 VEGFR): 酪氨酸激酶受体和非酪氨酸激酶受体 前者包括血管内皮生长因子受体 -1(VEGFR1,Flt-1) 血管内皮生长因子受体 -2(VEGFR2,KDR) 及血管内 皮生长因子受体 -3(VEGFR3), 后者包括肝素样分子 神经纤毛蛋白 -1 受体和神经纤毛蛋白 2 受体 研究证 实,VEGFR2 在 VEGF 的信号转导及血管内皮生成中起主导作用 因此,VEGFR2 成为当前抗肿瘤血管生成 研究中的热点 VEGFR2( 血管内皮生长因子受体 2) 是 VEGF 受体家族的主要成员, 可介导 VEGF 的大多数下游血管 生成效应, 包括微血管通透性 内皮细胞增殖 侵袭和迁移等 临床研究显示, 肿瘤细胞 ( 如结直肠癌 肾细胞癌 肺癌 神经胶质瘤等 ) 也可高表达 VEGFR2, 肿瘤血管生成的大部分效应是由 VEGFR2 介导的 多项研究证明,VEGFR2 基因表达水平可用于预测肿瘤靶向药物治疗的疗效 ( 如贝伐珠单抗 舒尼替 尼等 ): 高水平敏感, 中位无进展生存期长, 而 VEGFR2 低表达患者中位无进展生存期较短 关于艾德厦门艾德生物医药科技有限公司是专业的肿瘤个体化分子诊断研发企业, 致力于肿瘤分子诊断技术的创新和高端分子诊断产品的研发与生产 公司研发的 ADx-ARMS 技术拥有自主知识产权, 是目前国际个体化分子诊断领域最先进的技术, 处于国际领先水平 基于该技术, 艾德生物已研发出 20 余种肿瘤个体化分子诊断产品, 其中 EGFR KRAS BRAF EML4-ALK PIK3CA 五种肿瘤分子诊断领域最重要的基因变异检测试剂产品率先获得 CFDA 医疗器械注册证 和欧盟 CE 认证 产品所需组织量低 操作简便 灵敏度高 易于标准化, 真正实现了 多重基因, 一次检测 依靠雄厚的研发实力 优越的产品性能, 艾德生物与海峡两岸数十家知名医院, 阿斯利康 辉瑞等跨国生物制药企业建立了战略合作关系, 产品远销 40 余个国家和地区 联系艾德电话 : 传真 : 邮箱 :sales@amoydx.com,hr@amoydx.com 地址 : 厦门市海沧区翁角路 289 号海投科创大厦 5 楼 19 19
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肿瘤个体化治疗的检测技术指南
肿 瘤 个 体 化 治 疗 检 测 技 术 指 南 ( 试 行 ) 1 前 言 肿 瘤 的 个 体 化 治 疗 基 因 检 测 已 在 临 床 广 泛 应 用, 实 现 肿 瘤 个 体 化 用 药 基 因 检 测 标 准 化 和 规 范 化, 是 一 项 意 义 重 大 的 紧 迫 任 务 本 指 南 从 诊 断 项 目 的 科 学 性 医 学 实 验 室 检 测 方 法 的 准 入 样 本 采 集
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分 子 诊 断 室 收 费 标 准 2014.3 分 子 诊 断 检 测 项 目 总 表 (PCR 检 测 ) 检 测 项 目 收 费 名 称 收 费 单 价 检 测 项 目 数 套 用 形 式 收 费 乙 型 肝 炎 病 毒 DNA 定 量 检 测 250403003-2 病 原 体 定 量 检 测 134.4 1 套 用 收 费 名 称 134.4 EB 病 毒 定 量 检 测 250403065-2
ALK 全 名 :Anaplastic lymphoma kinase, 位 于 2 号 染 色 体 上 功 能 :ALK 在 神 经 发 育 过 程 中 起 重 要 作 用, 是 正 调 控 元 件 与 肿 瘤 的 关 系 :EML4-ALK 融 合 基 因 占 非 小 细 胞 肺 癌 中 的 3
基 因 列 表 : 选 自 Life 公 司 出 品 的 Cancer Panel 中 的 50 个 基 因 资 料 来 源 : 陈 巍 学 基 因 的 博 客 ABL1 全 名 :Abelson murine leukemia viral oncogene homolog 1 ABL1 基 因 位 于 第 9 号 染 色 体 上 临 床 作 用 : 当 BRA 基 因 与 ABL1 基 因 型 成
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件内酸 胺 酶 抑制剂 的 研 究 进 展 胡 宗礼 朱铃 英 第 二 军 医 大 学 基 础 部药 理 教研 室 当 今 在 国 内 外 临 床 细 菌 的 耐 药性 普 遍 上海 困 扰着 医 生 与 患 者 对 感染 性疾 病 特 别是 危 重 感 染构成 威 肋 内酞 胺类 抗生 素 甲 氧 苯青 霉素 金 葡 菌 尤 其是 耐 产生 耐 药性 的 重 要机 制 之 卜 内 酞胺 酶 抑 制
大 学 化 学 第 卷 第 期 年 月 微 囊化技 术 在 生 物 医 学 中的 应 用 俞 耀 庭 陈 长 治 南 开 大学分 子 生物研 究 所 本 文 概 述 了微囊 固 定化技术基 本 应 用 原 理 摘要 的生 物 血液 相溶性 及 通透 性能 胞 在治 疗 肾 衰 肝 衰 及 清除 人体 内 中毒药物 般 性介 绍 微 囊 人 工 细 胞 的 一 般制 备方 法 各种 膜 材 料 对 人
生命科学研究 房 蓓 武泰存 王景安 以玉米沈单 号为材料 用溶液培养的方法研究了缺锌 低锌和正常供锌对玉米生长发育的影响 进一步明确了一定量低锌比缺锌对玉米的伤害更大 并对其 同工酶谱及蛋白质表达进行了分析 结果表明 一定浓度的低锌培养使玉米生长受抑及受害最重 且地上部分比地下部分更敏感 低锌和缺锌处理时 种同工酶的酶谱和蛋白表达与正常供锌时均有明显的差异 尤其在一定量低锌浓度时 有些同工酶的表达增强或被特异性诱导
个体化治疗单项检测目录 2 项目 项目名称 检测方法 检测 编号 心衰治 疗 PM-006 β 受体阻断药疗效与剂量预测 PM-007 苯妥英钠剂量及毒性预测 PM-008 卡马西平毒性预测 Sanger 法测序 PM-009 托莫西汀剂量及毒性预测 PM-00 盐酸氟西汀剂量及毒性预测 PM-0
个体化治疗单项检测目录 项目编 项目名称 抗高血 压 糖尿病 高血脂 症 抗凝药 物 检测方法 号 检测 样本类型 β 受体阻断药疗效与剂量预测 β 肾上腺素受体 β-r 65G>C ACEI 类疗效与剂量预测 RFLP 片段分析 血管紧张素转化酶 ACE I/D AT 受体阻断药疗效与剂量预测 细胞色素氧化酶(CYP2C9*) 钙通道阻滞药疗效与剂量预测 心房利钠素前体 A NPPA T228C
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灵芝 与 肿瘤 Ganoderma lucidum and tumor 现代药理研究汇编 定位灵芝在肿瘤应用中的作用和价值 药理研究 学者观点 病例亲述 灵芝的现代药理研究已有40多年历史 肿瘤应用是 前言 其研究重点 大众对灵芝抗肿瘤虽有一定认知 然而 这种认知仍较模糊甚至是误解 本资料在学术研究基 础上 以尽可能通俗的语言 使大众了解灵芝研究状 况并正确定位灵芝在肿瘤治疗中的三个层级 目录 第一部分
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肿瘤个体化诊疗检测项目册 zlgthzl-v1-2016 上海华测艾普医学检验所总机 :021-61489558 网址 :www.cti-medlab.com 地址 : 上海市静安区江场三路 309 号邮编 :200436 目 录 公司简介仪器设备循环肿瘤 DNA(ctDNA) 检测平台高通量测序检测平台常见肿瘤个体化诊疗检测项目检测样本要求与送检流程 2 5 10 13 15 23 01 关于华测集团
食 品 与 生 物 技 术 学 报 第 卷 列入我国 的植物多酚黄酮抗氧剂 防治高血脂和心血管疾病
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 植物多酚黄酮抗氧化剂与人体健康 尤新 中国食品添加剂和配料生产应用工业协会 北京 主要综述了对植物多酚黄酮类物质的生物活性和安全性 其内容包括 茶多酚 甘草黄酮 竹叶黄酮 大豆异黄酮以及从各种鲜果提取物的功能成分 如葡萄提取物 杨梅提取物 橄榄提取 物 乌饭树果提取物等 介绍了植物多酚黄酮的国际市场信息及相关的研究机构和生产单位 多酚 黄酮 健康 食 品 与
) E:A) 肾脏病与透析肾移植杂志!第 $" 卷!第 D 期!$"&& 年 Q 月! m o c t. d n c nj. www 志 杂 植 移 肾 析 透 与 图 A;静脉用免疫球蛋白$ B CB?% 的作用机制 "K# 7)$巨噬细胞*<96 X,, $自然杀伤细胞*gV * 02, / 6
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抗肿瘤药物安全性评价 研究进展
抗 肿 瘤 药 物 安 全 性 评 价 研 究 进 展 马 璟 李 华 国 家 上 海 新 药 安 全 评 价 研 究 中 心 2012.07, 上 海 内 容 概 要 1 2 3 4 抗 肿 瘤 药 物 研 发 概 述 国 内 外 指 导 原 则 介 绍 毒 理 学 研 究 中 应 考 虑 的 问 题 结 语 抗 肿 瘤 药 物 的 研 发 概 述 细 胞 毒 类 抗 肿 瘤 药 物 是 目 前
复旦学报 医学版 年 月 随着靶向治疗药物取得较好的临床治疗效果 肿瘤分子靶向治疗成为近年来肿瘤治疗的研究热点 但是尽管肿瘤的分子靶向治疗进展迅速 其原发性或获得性耐药却限制了其临床应用 如何克服靶向治疗的缺陷 合理地联合用药从而改善患者预后成为了人们面临的巨大挑战 本文就近年来肿瘤分子靶向治疗药物
复旦学报 医学版 肿瘤分子靶向治疗的研究进展 张 钰 杜鲁巴 孙浩然 综述 钦伦秀 审校 复旦大学附属华山医院普外科 上海 复旦大学肿瘤转移研究所 上海 复旦大学生物医学研究院 上海 摘要 近十几年来分子靶向治疗在血液系统及实体肿瘤中均取得较好的临床疗效 然而 不可避免发生的耐药现象已经成为靶向治疗的瓶颈 随着对分子靶向治疗药物耐药机制的深入研究 逐步发展逆转和预防耐药的策略 本文着重总结肿瘤分子靶向治疗的临床应用及关键临床试验
第十三届中国科协年会第 18 分会场 癌症流行趋势和防控策略研究 研讨会 5 6 7 8 9 10 专题报告 35
癌症早诊早治的实践与思考 董志伟 (癌症早诊早治项目专家委员会 北京 100021) 34 专题报告 1 2 3 4 第十三届中国科协年会第 18 分会场 癌症流行趋势和防控策略研究 研讨会 5 6 7 8 9 10 专题报告 35 36 专题报告 11 12 13 14 15 16 第十三届中国科协年会第 18 分会场 癌症流行趋势和防控策略研究 研讨会 17 18 19 20 21 22 专题报告
中国与欧洲关系 年
中国与欧洲关系 年 周 弘 本文全面回顾了中国与欧洲共同体 欧洲联盟及其成员国 年至 年间政治和经济关系的发展历程 分析了当前中欧关系取得的进展和存在的问题 作者认为 年来中国与欧洲关系的发展变化见证并体现了世界格局的演变以及中国和欧洲这两大很不相同的世界力量自身的发展变化 中欧之间不断深入和拓展的交往使双方都从中获益 而这种交往所创造出来的体制机制和方式方法也堪为人先 中欧关系能否在第二个 年中顺利发展
科 学 出 版 社 职 教 技 术 出 版 中 心 www.aboo 科 学 出 版 社 职 教 技 术 出 版 中 心 www.aboo 科 学 出 版 社 职 教 技 术 出 版 中 心 www.aboo 科 学 出 版 社 职 教 技 术 出 版 中 心 www.aboo 科 学 出 版 社 职 教 技 术 出 版 中 心 www.aboo 科 学 出 版 社 职 教 技 术 出 版
福建农业学报 材料与方法 试验菌株 引物 主要仪器 主要试剂 细菌培养 模板的制备 反应条件 扩增产物的检测 特异性试验 敏感性试验 分离菌株检测 产物的克隆及序列测定 结果与分析
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驱动性突变的发现 靶向药物的上市要求对样品进行分子分型 分子诊断与驱动性突变的一次性检测 组织学 驱动性突变 NSCLC 的分群治疗 Non-squamous 阮力 Ph.D 福建省专利奖一等奖获奖者福建省第十一届青年科技奖获奖者厦门市科学技术进步奖一等奖获奖者厦门市青年双百人才厦门市海沧拔尖人才厦门艾德生物医药科技有限公司技术副总 Adenocarcinoma -cell carcinoma Large
期 焦 婉 肖菊香 锁爱莉 等 贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效观察 ""# " -$" 1$ &&""# #"" ( #&2( #& ( #&" " #& ##"" "& 3# #"#( #""( #####& )(#")-$"0*+"#( " ##"#(##& ()* + # -1-1-
第 卷第 期 年 月 西安交通大学学报 医学版!"#$## %&'& & 临床研究 贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的疗效观察 焦 婉 肖菊香 锁爱莉 赵晓艾 朱 娇 西安交通大学医学部 陕西西安 西安交通大学第一附属医院肿瘤内科 陕西西安 摘要 目的 观察贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期结直肠癌的近期疗效 安全性及远期生存期 方法 回顾性分析 # 年 月 年 月应用贝伐珠单抗联合以奥沙利铂 伊立替康
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是 一 种 可 提 供 有 用 信 息 具 有 遗 传 学 特 异 性 和 高 敏 感 性 的 转 移 性 乳 腺 癌 的 生 物 标 志 物 3 小 型 研 究 揭 示,KRAS 野 生 型 结 直 肠 癌 EGFR 靶 向 治 疗 耐 药 的 潜 在 根 本 原 因 可 能 与 MET 基 因
ASCO: 2013 临 床 肿 瘤 学 重 大 进 展 12 月 10 日, 美 国 临 床 肿 瘤 学 会 (ASCO) 在 临 床 肿 瘤 学 杂 志 (J Clin Oncol) 上 在 线 发 布 了 ASCO 年 度 报 告 :2013 临 床 肿 瘤 学 进 展, 这 项 报 告 是 ASCO 对 改 善 病 人 治 疗 和 生 活 质 量 的 最 具 潜 力 的 肿 瘤 研 究 的
穆迎春 王 芳 董双林 董少帅 朱长波 研究了盐度波动幅度对中国明对虾稚虾 蜕皮和生长的影响 实验 在水族箱内进行 实验对虾的初始体重为 投喂人工配合饲料 实验结果表 明 不同盐度波动幅度对中国明对虾稚虾的蜕皮周期有显著的影响 其中 能明 显抑制对虾的蜕皮 则能促进对虾的蜕皮 前者较后者蜕皮周期延长 不同盐度波动幅度对中国明对虾的特定生长率有显著影响 其中 和 两组对虾的特定生长率最 大 分别大于
广发报告
Table_Excel1 213A 渐 飞 研 究 报 告 - http://bg.panlv.net 公 司 深 度 研 究 化 学 制 剂 证 券 研 究 报 告 恒 瑞 医 药 (6276.SH) Tabl e_title 国 内 研 发 标 杆, 从 本 土 创 新 到 全 球 创 新 Table_Summary 核 心 观 点 : Table_Grade 公 司 评 级 当 前 价 格 前
学 习 目 标 : 1. 熟 悉 肿 瘤 细 胞 增 殖 周 期 动 力 学 及 其 临 床 意 义 2. 掌 握 抗 癌 药 物 作 用 的 细 胞 生 物 学 机 制 与 生 化 机 制 及 共 同 的 不 良 反 应 3. 了 解 肿 瘤 细 胞 的 耐 药 机 制 4. 熟 悉 各 类 抗
抗 恶 性 肿 瘤 药 物 Antineoplastic Agents 学 习 目 标 : 1. 熟 悉 肿 瘤 细 胞 增 殖 周 期 动 力 学 及 其 临 床 意 义 2. 掌 握 抗 癌 药 物 作 用 的 细 胞 生 物 学 机 制 与 生 化 机 制 及 共 同 的 不 良 反 应 3. 了 解 肿 瘤 细 胞 的 耐 药 机 制 4. 熟 悉 各 类 抗 癌 药 的 主 要 适 应 症
137 常 见 的 转 移 部 位 是 骨, 可 累 及 85% ~ 90% 的 晚 期 病 变 者 [1,2] 是 导 致 疼 痛 病 理 性 骨 折 神 经 压 迫 和 高 钙 血 症 等 显 著 病 损 的 病 因 一 旦 前 列 腺 癌 病 变 播 散 至 骨, 即 归 不 可 治 愈 之
![137 常 见 的 转 移 部 位 是 骨, 可 累 及 85% ~ 90% 的 晚 期 病 变 者 [1,2] 是 导 致 疼 痛 病 理 性 骨 折 神 经 压 迫 和 高 钙 血 症 等 显 著 病 损 的 病 因 一 旦 前 列 腺 癌 病 变 播 散 至 骨, 即 归 不 可 治 愈 之](/thumbs/42/23070925.jpg "137 常 见 的 转 移 部 位 是 骨, 可 累 及 85% ~ 90% 的 晚 期 病 变 者 [1,2] 是 导 致 疼 痛 病 理 性 骨 折 神 经 压 迫 和 高 钙 血 症 等 显 著 病 损 的 病 因 一 旦 前 列 腺 癌 病 变 播 散 至 骨, 即 归 不 可 治 愈 之")
RANK 配 体 抑 制 在 癌 症 中 的 作 用 :Denosumab 的 价 值 关 键 词 :denosumab RANK 配 体 骨 重 建 肿 瘤 转 移 单 克 隆 抗 体 AMG162 摘 要 获 诊 骨 转 移 对 患 者 而 言 是 一 个 带 来 某 些 后 果 的 事 件 其 通 常 伴 随 疼 痛, 也 可 伴 随 病 理 性 骨 折 高 钙 血 症 和 脊 髓 压 迫,
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分 子 诊 断 技 术 与 临 床 孙 成 铭 刘 日 明 烟 台 毓 璜 顶 医 院 检 验 科 2015.5.17 2011 2012 2013 2014 分 子 诊 断 的 概 念 分 子 诊 断 技 术 检 测 目 的 采 用 分 子 生 物 学 方 法 ( 基 因 扩 增 测 序 杂 交 蛋 白 质 组 学 和 代 谢 组 学 分 析 等 ) 检 测 患 者 体 内 特 定 遗 传 物 质
陈鹭真 王文卿 林 鹏 模拟正规半日潮淹水的条件下 不同淹水时间对秋茄 幼苗生长的影响 应用沙和土两种培养基质 制备盐度为 的人工海水栽培幼苗培养时间为 不淹水 和长时间淹水 对秋茄幼苗的生长有一定的抑制作用 而短时间淹水 淹水 对 幼苗生长有所促进 较长时间的淹水可促进贮气根的数量增加和长度的增长 在当前培养条件下 秋茄幼苗生长的最佳淹水时间是每个潮水循环淹水 处理的沙培秋茄幼苗总生物量和成熟叶面积最大
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., 卢学峰 陈桂琛 彭敏 刘光秀 沈永平 (, ) (, ) 本文研究了乌鲁木齐河上游大西沟地区的种子植物区系特征 调查表明, 该地区现有种子植物 种, 隶属 属, 科 种子植物科的组成以世界分布型 科为主 ; 属的组成以北温带分布型为主 ; 种的组成以温带亚洲分布为主 区系成分的分析结果说明, 该地区植物区系是东天山植物区系的组成部分, 具有典型的北温 带植物区系特征 该地区植物区系具有山地植物区系和垂直变化的特点,
三国时期墓葬特征述论 韩国河 朱 津 三国时期墓葬制度是从 汉制向 晋制的转变过渡时期 这一时期墓葬形制同东汉时期相比有较大的改变 突出表现在曹魏和东吴地区 随葬器物组合方面基本沿用东汉晚期 但又 出现了一些新器型 此外各区域间的墓葬文化表现出频繁交流的特点 综合以上诸要素可知 晋制 的形成主要源自于中原地区的曹魏墓葬 种类亦被中原地区所接纳 成为西晋墓中典型的器物组合 三国 汉制 薄葬 晋制 突出表现在墓葬形制和葬俗方面
第 期 甘金华等 强力霉素人工抗原的合成与抗体制备 材料与方法 试剂及溶液
第 卷第 期 年 月 食品与生物技术学报 强力霉素人工抗原的合成与抗体制备 甘金华 邓薇 李进平 艾晓辉 中国水产科学研究院长江水产研究所 湖北荆州 武汉纺织大学环境与城建学院 湖北武汉 采用改进的碳二亚胺两步法将强力霉素半抗原与载体蛋白 连接制备强力霉素 牛血清白蛋白 人工免疫抗原 并用同样方法将强力霉素与载体蛋白 连接制备人强力霉素 卵清白蛋白 人工包被抗原 经紫外扫描分析和动物免疫试验证实 强力霉素人工抗原合成成功
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第六章 按摩与保健 ２０５ 图 ６唱 １７ 常用穴位示意图 三 选穴原则 穴位按摩是针对穴位进行点 按 揉 推等多种手法的刺激 引起局部出现 酸 麻 胀 痛或温热感觉 一般每天按摩 １ ２ 次 每次可选用 ３ ６ 个 对 穴 位交替进行按摩 同时 穴位的选择应根据人体的体质和病情 从全身的穴位中 选出一些对某种病症有效的穴位 也称配穴 才能达到应有的治疗效果 一 一般规律 虽然全身的穴位很多 每个穴位的主治功能又有不同
避孕方法的医控模式和自控模式有变化吗 郑晓瑛 任 强 避孕节育是生殖健康极为重要的内容 文章利用国家人口和计划生育委员会 年至 年全国生育节育抽样调查和全国计划生育 生殖健康调查数据 分析了已婚育龄人口在避孕模式上的 时空变化特征 在此基础上进一步研究了在已婚育龄人口的年龄 子女数和生活的不同区域环境等方 面避孕模式的时空变化 结果表明 在我国人口转变的过程中 低生育水平下的避孕模式以及推行避 孕节育知情选择后已婚育龄人口的避孕模式
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涂正革 肖 耿 本文根据中国 个省市地区 年规模以上工业企业投入 产出和污染排放数据 构建环境生产前沿函数模型 解析中国工业增长的源泉 特别是环境管制和产业环境结构变化对工业增长模式转变的影响 研究发现 现阶段中国工业快速增长的同时 污染排放总体上增长缓慢 环境全要素生产率已成为中国工业高速增长 污染减少的核心动力 环境管制对中国工业增长尚未起到实质性抑制作用 产业环境结构优化对经济增长 污染减少的贡献日益增大
李集临 徐香玲 大豆的电离辐射诱发突变 １ Ｍ１ 茎扁化 叶片畸形 ２ Ｍ２ 弱株矮生型 ３ Ｍ 无主茎类型 斗 Ｍｚ 典型矮生型 Ｍｅ 茎扁化 主茎分裂为２ 一个结实 一个完全不孕 ６ Ｍ 主茎不孕 侧枝结实 ７ Ｍ２ 十胜长叶 中出现的多分枝 两侧分枝 株形收敛 分枝少类型及不孕株 Ｂ Ｍ２ 短果校 长花序突变单株 图版 Ｉ 李集临 徐香玲 大豆的电离辐射诱发突变 ９ 对照 减数分裂中期 Ｘ１
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张 翼 本文对近年来我国人口出生性别比失衡原因作了社会学意义的探索和研究 认为家族主义与以家庭为最小生产单位的农业劳作方式, 家庭人口再生产对男婴的需 求与国家人口再生产对出生人数的限定, 以及妇女经济地位的相对低下等, 是造成出 生性别比升值的基本社会动因 指出, 在影响人口再生产的三只手 国家 家庭和市场中, 惟有借助于国家强有力的调控手段, 才能使失衡的出生性别比在短期内渐次 回落 作者 :
26期通排P15开始
中国肺癌的驱动基因研究进展 钱晓燕, 石远凯, 韩晓红 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤研究所内科 ; 抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室, 北京 100021 摘要 肺癌是中国发病率及死亡率最高的恶性肿瘤 肿瘤细胞在驱动基因的作用下持续生长, 并对该驱动基因的抑制剂具有高 敏感性 近年来, 针对驱动基因的检测技术不断发展, 相应的驱动基因靶向药物也层出不穷 本文主要从中国肺癌的驱动基因
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分 子 诊 断 与 个 性 化 治 疗 分 子 诊 断 与 个 性 化 治 疗 个 性 化 治 疗 : 因 病 施 治 叶 锋 教 授 研 究 员 北 京 鑫 诺 美 迪 基 因 检 测 技 术 有 限 公 司 临 床 表 现 实 验 室 检 查 ( 体 外 诊 断 学 检 查 ) 影 像 学 检 查 基 因 组 / 功 能 蛋 白 质 组 学 : 基 因 处 方 个 性 化 诊 断 : 针 对 特
核 心 观 点 美 国 精 准 医 学 启 动 元 年, 引 领 精 准 医 学 新 趋 势 美 国 颁 布 的 精 准 医 学 计 划 旨 在 加 速 精 准 医 学 前 进 的 步 伐, 这 将 引 起 一 场 医 学 领 域 的 革 命, 并 将 产 生 新 的 科 学 证 据 以 将 精 准
行 业 研 究 报 告 增 持, 维 持 精 准 医 学 颠 覆 医 学 的 革 命 余 文 心 海 通 医 药 行 业 首 席 分 析 师 SAC 执 业 证 书 编 号 :S0850513110005 电 话 :0755-82780398 郑 琴 海 通 医 药 行 业 分 析 师 SAC 执 业 证 书 编 号 :S0850513080005 电 话 :021-23219808 2015 年
中 南 大 学 学 报 医 学 版 D; -, + )- ) % % ) 8% % >- + ) ) &% >- % 54 )-) ) ) - ) + ) ) ;4 3 ; 5 ) - D; % &,, ) ) ) -) ) ) - % 54 ) - - ; / & + +, )) + >- + %
中 南 大 学 学 报 医 学 版 ) 基 因 多 态 性 与 胰 岛 自 身 抗 体 阴 性 酮 症 倾 向 糖 尿 病 的 关 系 周 敏 张 英 张 冬 梅 林 建 王 建 平 周 海 峰 周 智 广 中 南 大 学 湘 雅 二 医 院 代 谢 内 分 泌 研 究 所 糖 尿 病 中 心 长 沙 湘 雅 医 院 内 分 泌 科 长 沙 5 摘 要 目 的 探 讨 配 对 盒 ) 基 因 多 态
奇迹单机中国维和军人视国家军队荣誉比自己生命更重要三国杀
奇 迹 单 机 中 国 维 和 军 人 视 国 家 军 队 荣 誉 比 自 己 生 命 更 重 要 三 国 杀 www.hwxpy.com http://www.hwxpy.com 奇 迹 单 机 中 国 维 和 军 人 视 国 家 军 队 荣 誉 比 自 己 生 命 更 重 要 三 国 杀 为 到 场 的 朋 友 们 献 上 一 场 集 视 觉 享 受 与 史 诗 体 验 于 一 身 的 饕 餮
工程项目进度管理 西北工业大学管理学院 黄柯鑫博士 甘特图 A B C D E F G 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 甘特图的优点 : 直观明了 ( 图形化概要 ); 简单易懂 ( 易于理解 ); 应用广泛 ( 技术通用 ) 甘特图的缺点 : 不能清晰表示活动间的逻辑关系 WBS 责任分配矩阵 ( 负责〇审批
192kb, 这 些 外 显 子 转 录 形 成 约 5.6kb RNA, 后 者 编 码 分 子 质 量 为 170kD ( 由 1210 个 氨 基 酸 残 基 组 成 ) 的 蛋 白 的 变 异 位 点 主 要 位 于 18-21 外 显 子, 最 常 见 的 突 变 为 第 21 外 显 子
非 小 细 胞 肺 癌 分 子 靶 向 药 物 治 疗 的 基 本 共 识 近 十 年 来 以 化 疗 为 主 的 治 疗 手 段 并 未 使 非 小 细 胞 肺 癌 的 疗 效 获 得 突 破 性 进 展 20 世 纪 90 年 代 以 来, 关 于 肺 癌 的 分 子 靶 向 治 疗 研 究 不 断 深 入, 其 中 以 表 皮 生 长 因 子 受 体 和 肿 瘤 血 管 生 成 作 为 靶 点
厦门大学学位论文原创性声明 本人呈交的学位论文是本人在导师指导下, 独立完成的研究成 果 本人在论文写作中参考其他个人或集体已经发表的研究成果, 均 在文中以适当方式明确标明, 并符合法律规范和 厦门大学研究生学 术活动规范 ( 试行 ) 另外, 该学位论文为 ( ) 课题 ( 组 ) 的研究成果,
学校编码 :10384 分类号 密级 学号 :32320111153293 UDC 硕士学位论文 二芳醚类酪氨酸激酶抑制剂的设计 合成及抗肿瘤活性研究 Design, synthesis of diaryl ether tyrosine kinases inhibitior and study of their antiaumor activities 指导教师姓名 : 杨少梅 李福男副教授 专业名称
中国社会科学 年第 期,,. % 1,,,. %,. % 2,, %, ;,,,, 3,,,, 4 ( ) ( ) ( ) (),, %, 5,,,,,,,,, 1 :,, ://.. / / - / /., 2 :,, 3 :, 4,,, 5 ( ),,, ( ),, ( ), ( ), ( );
近年来农民工的经济状况和社会态度 李培林李炜 : 改革开放 年来, 农民工作为中国产业工人的组成部分, 成为支撑中国经济持续快速增长的重要力量 基于 年和 年 中国社会状况综合调查 的数据, 对近年来 特别是在国际金融危机背景下农民工的经济状况和社会态度进行分析, 结果显示, 年数据反映出农民工在收入水平较低 劳动强度较高的情况下, 却保持着较为积极的社会态度 ; 近两年的新变化是, 农民工的收入水平和社会保障水平都有了显著的提高,
孙 蓝等 基于目标导向的研究生英语学习模式创新
第 期 总第 期 年 月 研究生教育研究 以中国科技大学研究生英语学习公共服务平台建设为例 孙 蓝 陈纪梁 邢鸿飞 刘海清 万洪英 中国科学技术大学外语系 安徽合肥 中国科学技术大学研究生院 安徽合肥 研究生英语教学的使命是培养学生在当今多元社会中进行有效沟通的能力 英语语言教育者的任务不是去寻求更好的教学法 而是要探索一套能够满足学生需求且与学生学习体验相一致的教与学的策略 为此 有必要构建研究生英语学习公共服务平台
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晚期胃肠间质瘤的综合治疗 中 临 国 床 医 肿 学 瘤 论 学 坛 论 报 坛 复旦大学附属肿瘤医院 周烨 周烨 副 主 任 医 师 从 事 胃 癌 及 胃 肠间质瘤的诊断及综合治 疗 CSCO 胃肠间质瘤专家委 员会委员 上海市抗癌协会胃 肠肿瘤专业委员会委员 晚期 GIST 的一线治疗 在 未 出 现 靶 向 药 物 之 前 手 术 是 治 个 月 而 无 法 手 术 治 疗 者 的 中 位
PowerPoint 演示文稿
姜斌 上海交通大学医学院附属第三人民医院 上海交通大学医学院附属第九人民医院北部 2015.12 Targeted Therapies Panitumumab Cetuximab Bevacizumab Erlotinib Sunitinib Sorafenib Sorafenib Temsirolimus Chemotherapy Inhibition of programmed cell death
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肺癌的化学治疗规范 上海同济大学附属肺科医院 周彩存 肺癌概述 肺癌的化学治疗 概述 非小细胞肺癌的化学治疗 小细胞肺癌的化学治疗 化学治疗的支持治疗 主要内容 肺癌概述 肺癌的化学治疗 概述 非小细胞肺癌的化学治疗 小细胞肺癌的化学治疗 化学治疗的支持治疗 主要内容 肺癌是我国癌症死因首位 卫生部全国第三次死因调查 (2004-2005 年 ) 结果 22.7% 肺癌 与 70 年代相比, 肺癌死亡率
抗肿瘤药物深度报告--靶向药物快速增长，市场先入为主.docx
证券研究报告 行业深度报告 日用消费 医药 推荐 ( 维持 ) 靶向药物快速增长, 市场先入为主 213 年 1 月 15 日抗肿瘤药物深度报告 上证指数 2233 行业规模 占比 % 股票家数 ( 只 ) 151 7.2 总市值 ( 亿元 ) 13962 6. 流通市值 ( 亿元 ) 11732 6. 行业指数 % 1m 6m 12m 绝对表现 6.6 23.2 39.4 相对表现 7.3 22.8
國 立 臺 灣 大 學 附 設 醫 院 作 業 基 金 附 屬 單 位 決 算 目 次 中 華 民 國 1 0 4 年 度 甲 總 說 明 1-14 乙 主 要 表 1. 收 支 餘 絀 決 算 表 15-17 2. 餘 絀 撥 補 決 算 表 18-18 3. 現 金 流 量 決 算 表 19-2
國 立 臺 灣 大 學 附 設 醫 院 作 業 基 金 附 屬 單 位 決 算 目 次 中 華 民 國 1 0 4 年 度 甲 總 說 明 1-14 乙 主 要 表 1. 收 支 餘 絀 決 算 表 15-17 2. 餘 絀 撥 補 決 算 表 18-18 3. 現 金 流 量 決 算 表 19-20 4. 平 衡 表 21-27 丙 附 屬 表 1. 業 務 ( 外 ) 收 入 明 細 表 29-29
1 JAK-STAT 信 号 通 路 1) JAK 与 STAT 蛋 白 JAK-STAT 信 号 通 路 是 近 年 来 发 现 的 一 条 由 细 胞 因 子 刺 激 的 信 号 转 导 通 路, 参 与 细 胞 的 增 殖 分 化 凋 亡 以 及 免 疫 调 节 等 许 多 重 要 的 生 物
生 命 奥 秘 www.lifeomics.com 细 胞 内 各 种 不 同 的 生 化 反 应 途 径 都 是 由 一 系 列 不 同 的 蛋 白 组 成 的, 执 行 着 不 同 的 生 理 生 化 功 能 各 个 信 号 通 路 中 上 游 蛋 白 对 下 游 蛋 白 活 性 的 调 节 ( 包 括 激 活 或 抑 制 作 用 ) 主 要 是 通 过 添 加 或 去 除 磷 酸 基 团, 从
总量开始减少的欧洲人口形势分析
总量开始减少的欧洲人口形势分析 张善余 彭际作 俞 路 自 世纪 年代以来 欧洲人口增长率持续下降 年人口开始负增长 这无疑是其人口发展的一个转折点 在欧洲各个地区中 东欧是 年以前全球第一个也是仅有的一个人口有所减少的地区 在北欧和西欧地区 如果没有国际移民的净流入 人口增长率也将很低 大约在 年间 预计欧洲所有地区的人口都将出现负增长 由于自然增长率在过去一个世纪乃至未来的变动 欧洲人口已不可逆转地老龄化
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药学 实践 杂志 药理 年第 卷第 期 生 物 技 术 药 品 近年 来 的 发 展 杨玉 龙 任海 祥 南 京军 区 南京 总 医 院 南京 本 文 概 述 了 近 年 来 国 内 外 生 物 技 术 药 品 与 生 化 药 品 的 研 究 与 发 展 论 述 了生 物 技 术与 生 物 药 品 摘要 间 的 关 系 介 绍 了 近 代 生物 技 术 在某 些 生 物 药 品 生 产 中 的应 用
结直肠癌与 甲基化 刘敏姬 等 种传递不伴有编码蛋白质基因的核苷酸序列改变 表观遗传损害包括局限或整体的 甲基化水平异常 组蛋白错误修饰 染色质重塑蛋白分布或功能的改变等 从而导致基因异常表达 4 大量研究结果表明 表观遗传学异常也是肿瘤形成的重要原因 特别是启动子的异常甲基化引起抑癌基因的沉默 影
中南大学学报! 医学版"!"&!""!! - / 1/!" &! - &/ " "LL!7^ `!!综!述! 结直肠癌与 NM甲基化 刘敏姬! 沈守荣! 中南大学湘雅三医院消化内科" 长沙 &! 摘 要 " 表 观 遗 传 调 控 是 真 核 基 因 的 表 达 调 控 之 一! 在 结 直 肠 癌 的 发 生 发 展 中 具 有 重 要 作 用 NM 甲 基 化 修 饰 是 表 观 遗 传 调 控
美国智库对当前中美关系的评析综述 卢 静 美国智库在美国对外政策的分析和制定中发挥着十分重要的作用 美国智库认为 美中关系是 世纪最重要的双边关系之一 而依存与合作是当前新形势下美中关系的主轴 其中合作是竞争性的 美国智库建议美国政府通过 巧实力 外交 全面接触 中国 其短期目的是让中国承担更多的 国际责任 而长远目标是塑造和改变中国 美国智库 中美关系 竞争性合作 卢静 外交学院国际关系研究所副教授
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综述 临床肿瘤治疗药物相关基因的研究进展 潘映秋, 颜卫华 ( 浙江省台州医院中心实验室, 浙江临海 317000) 摘要 : 肿瘤化学药物治疗已经在临床上得以广泛应用, 但患者对各类治疗药物的敏感性和不良反应存在明显个体差异, 药物相关基因指导下的临床肿瘤药物的个体化治疗是肿瘤治疗最重要的发展方向之一 本文主要介绍了 5 个与临床抗肿瘤药物疗效及毒性相关的基因 : 二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 基因突变与
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!"# # $% # & 2! ' ' ()* + *, + -. /,0 1! 0 2!!"#$%&'!"#$ %& ' ()*+ ()*+,-./0,-./ 1!" #$!%&'! ' 01 线粒体内的钙离子浓度对于线粒体的 () 合成 线粒体通透性转变孔道的开放及细胞质内钙信号的调节具有重要影响 线粒体的钙离子转运调节平衡是线粒体除合成 () 和诱导细胞凋亡以外的又一重要功能 线粒体中存在钙吸收和钙释放两种重要的钙转运机制
标题
814 分子靶向药物给药模式对转移性结直肠癌患者生存的影响 100071 北京军事医学科学院附属医院消化道肿瘤内科 1 李珊珊, 王岩, 葛飞娇, 林莉, 刘建芝, 徐建明 摘要 目的探讨两种不同类型靶向药物在不同给药模式下对转移性结直肠癌 (mcrc) 患者生存的影响 方法回顾性分析 135 例接受过分子靶向治疗 mcrc 患者的临床病理特征 靶向治疗情况及随访资料, 比较不同种类靶向药物及不同线数化疗联合靶向治疗对生存期
期 贾宗良 朱宏升 柴明明 等 甲状腺乳头状癌中 (($&' 和 (* 的表达及临床意义 &&%*+,. )""-1## " -"-&&!!."!%/#.)" -1##" -"-&& (!!. %*+,"!%/. )"#)),-,-&,-&#",-#&#&"),-&#,-&#,-&#",-&.&)
第 卷第 期 年 月 西安交通大学学报 医学版!"#$## %&'&! 临床研究 甲状腺乳头状癌中 和 的表达及临床意义 贾宗良 朱宏升 柴明明 贾一凡 西安交通大学医学部第一附属医院普外科 陕西西安 # 陕西省城固县医院普外科 陕西汉中 # 西安交通大学医学院 陕西西安 # 摘要 目的 研究甲状腺乳头状癌 $%& 中环氧合酶 '&' 血管内皮生长因子 基质金属蛋白酶 (($) 表达和微血管密度 (*
赵世嘏 高乃云 楚文海 微曝气工艺是在常规 基础上发展起来的 试验表明在紫外光强 投加量为 三氯乙酸 初始浓度约为 的情况下 后该工艺对 的去除达到 以上 工艺效果受 光强 投加量 初 始浓度和 的影响 其他条件一定时 随着 光强和 投加量的增大 去除率增加 然而 投加量超过 后 去除效果增加缓慢 对不同初始浓度 时去除率最 高 而后浓度增加 去除率下降 中性或弱酸性 条件下更有利于降解 消毒副产物
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與 癌 共 存 新 概 念 肺 癌 治 療 新 進 展 肺 癌 的 化 學 及 標 靶 治 療 林 志 良 醫 生 瑪 麗 醫 院 內 科 胸 肺 專 科 香 港 大 學 內 科 學 系 臨 床 助 理 教 授 二 零 一 一 年 三 月 十 九 日 與 癌 共 存 盡 量 延 長 病 患 的 存 活 期 症 狀 得 以 減 輕 改 善 並 提 高 生 活 質 素 肺 癌 治 療 個 人 化 腫 瘤
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结直肠癌内科治疗规范 上海长海医院肿瘤科 王雅杰 内容 结肠癌辅助化疗方案 时间 直肠癌术前分期及术前放化疗 直肠癌辅助治疗 晚期 / 转移性 CRC: : 化疗 ± 靶向治疗 结肠癌的辅助治疗 结肠癌辅助化疗 T1-2N0M0 观察 T3N0M0(II 非高危 ) T4N0M0 T3N0M0 伴高危 观察或临床试验或 5-Fu/ 卡培他滨单药 ( 充分与患者沟通 ) FOLFOX/FLOX(I 类
151 致 癌 基 因 产 物 相 关, 这 也 是 该 病 的 重 要 病 理 机 制 绝 大 多 数 的 CML 病 例 都 是 由 于 9 号 染 色 体 和 22 号 染 色 体 之 间 发 生 相 互 易 位 形 成 了 费 城 (Ph) 染 色 体, 因 此 费 城 (Ph) 染 色 体
150 PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2014,38 (2):150-160 全球药讯 GLOBAL PHARMACEUTICAL I N F O R M AT I O N 编者按 随着信息化时代乃至 大数据 时代的悄然来临 数据信息对于制药行业的重要性已愈发凸显 世界领先专业智能信息提 供商汤森路透面向全球制药行业提供了智能信息解决方案 包括新药发现与研发
[ 订 阅 火 热 进 行 中 全 年 24 期 定 价 360 元 肿 瘤 学 界 最 强 视 野 最 全 资 讯 为 答 谢 大 家 的 厚 爱 特 推 出 更 便 捷 的 订 阅 和 赠 阅 方 式 具 体 订 阅 方 式 请 见 封 底 [ 肿 瘤 学 新 进 展 新 理 念 最 新 启 示
肿 瘤 学 界 的 参 考 消 息 Global Oncology Express 2015 年 2 月 总 第 131 期 让 您 第 一 时 间 了 解 肿 瘤 领 域 最 新 进 展 P4-37 追 踪 肿 瘤 学 最 新 进 展 我 们 的 微 信 二 维 码, 扫 一 扫 吧 ; 微 信 公 众 号 goe-520, 欢 迎 关 注! 封 三 欢 迎 订 阅 欢 迎 加 入 如 果 没 有
欧洲研究 年第 期
气候变化与欧盟北极战略 何奇松 气候变暖改变了北极地缘政治环境 年 月 欧盟委员会通过了 欧盟与北极地区 通讯 年 月 欧盟理事会通过 北极问题决议 这两个文件基本上勾勒了欧盟的北极战略 即保障和维护北极地区及其居民的权利 促进北极资源的可持续利用以及北极多边治理 实际上 欧盟希望通过执行北极战略来体现欧盟作为全球气候政策的领先者 北极的经济价值驱使欧盟加入北极的地缘政治博弈 其中一个关键就是保证欧盟油气资源的供应
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250 本資料僅提供醫護人員衛教使用 ............... Zytiga... Zytiga... Zytiga... 2 3 4 5 6 7 8 9 Zytiga... 10 Zytiga... 10...... 13 18 Zytiga Zytiga 2 25% 3 PSA PSA 3~4 ng/ml PSA bone scan CT scan MRI 4 5 攝護腺癌之治療 治療方面
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深度学习 项目简介 葛丽丽 译 西蒙菲沙大学 教育学院 富有想像力的教育研究中心 电邮 ierg-ed@sfu.ca 网址: http://www.ierg.net 基本思想 开学的第一个星期 每个学生都会接到一个任意布置的主题 从此将围绕这个主题 进行深度学习 这些主题可能包括 鸟 苹果 马戏团 火车 和 太阳系 等内容 在接下来的小学 初中以及高中阶段 除了基本课程以外 学 生将继续深入地学习指定的题目
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認 識 乳 癌 治 療 藥 物 暑 立 臺 中 醫 院 婦 女 保 健 中 心 吳 嘉 隆 主 任 100-08-27 1 乳 癌 的 治 療 外 科 手 術 治 療 放 射 線 治 療 藥 物 治 療 化 學 治 療 : 利 用 化 學 物 質 殺 死 癌 細 胞, 為 癌 症 治 療 的 重 要 方 法 免 疫 療 法 : 目 的 為 刺 激 或 增 強 人 體 的 免 疫 反 應 以 對 抗
贝伐珠单抗精准地靶向于 VEGF, 抑制血管生成, 持续控制肿瘤 BEYOND 研究结果骄人 丁香园 : 周教授您好, 非常荣幸能代表丁香园对您进行采访 首先祝贺您主要牵头开展的 BEYOND 研究结果在重量级杂志 JCO 上发表 作为国内肿瘤届的领军人物, 您在世界舞台上又一次展现了我国肿瘤研究的
审批编号 NP-AVS-2015.06-035 Valid Until 2017.06 超越肺癌单纯化疗效果的 A+ 方案 2015-07-03 00:00 来源 : 丁香园 专访背景 2015 年 6 月同济大学附属肺科医院肿瘤科主任 同济大学肺部肿瘤研究生所长 2015 年 上海市领军人才周彩存教授作为主要研究者牵头开展的 BEYOND 研究结果在最新一期的肿 瘤权威刊物 JCO Journal
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张海峰 姚先国 张俊森 借鉴 的有效教育概念 本文利用 年间的中国省级面板数据估计了平均教育年限 教育数量 和平均师生比率 教育质量 对地区 劳动生产率的影响 本文的实证分析结果表明 以师生比率衡量的教育质量对劳动生产 率有显著且稳健的正效应 在均值处师生比率每上升一个标准差 有助于提高地区劳动生产率约 教育数量对劳动生产率的影响大小部分取决于教育质量的高低 教育质量越高教育数量对劳动生产率的促进效应越大
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第 30 期 2013 年 6 月出版主办临床肿瘤会 (CSCO) 社 临床肿瘤杂志 社 荣誉主编 吴孟超 孙 燕 术顾问 廖美琳 管忠震 赵 平 游伟程 朴炳奎 Martin J. Murphy 主编 秦叔逵 侯晓梅 副主编 吴一龙 马 军 蒋木梁 编委 ( 按姓名拼音顺序排列 ) 白春梅 白玉贤 蔡三军 陈晓媛 程 颖 范 云 冯继锋 傅剑华 顾 晋 郭 军 郭亚军 赫 捷 胡夕春 华海清 季加孚
讲 者 1: 杨 宇 飞 中 国 中 医 科 学 院 西 苑 医 院 中 医 治 疗 肿 瘤 的 优 势 与 特 色 讲 者 2: 舒 琦 瑾 浙 江 省 中 医 院 南 方 红 豆 杉 水 提 物 诱 导 人 肺 腺 癌 A549 细 胞 凋 亡 与 紫 杉 醇 抑 瘤 机 制 不 同 的 研 究
2015 年 09 月 16 日 ( 星 期 三 ) 下 午 Wednesday Afternoon, Sept.16 th, 2015 时 间 :19:00-21:00 地 点 (Venue): 厦 门 国 际 会 议 中 心 1 楼 1B 会 议 室 主 办 者 : 华 北 制 药 金 坦 生 物 技 术 股 份 有 限 公 司 主 题 : 造 血 细 胞 生 长 因 子 的 昨 天 今 天 明
外国文学研究 年第 期
柳向阳 论奥古斯丁时间观与罗伯特 潘 沃伦的诗歌创作 柳向阳 在 世纪美国作家中 罗伯特 潘 沃伦以博学多才的文艺复兴式人物著称 但沃伦文学生涯的核心成就是在诗歌领域 在六十余年的诗歌生涯中 沃伦有意识地将 奥古斯丁时间观引入诗歌创作 一方面借鉴奥古斯丁时间的结构特征 通过探索时间向度的变化 展示生命的历程和自我的发现 另一方面挖掘奥古斯丁时间的生命和诗学内涵 通过 对时间的体验 将时间的心灵和生命的属性赋予诗歌中的人和物
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核 准 日 期 :213 年 1 月 22 日 修 改 日 期 :213 年 12 月 9 日 ;214 年 8 月 29 日 ;214 年 9 月 18 日 ;215 年 3 月 15 日 克 唑 替 尼 胶 囊 说 明 书 请 仔 细 阅 读 说 明 书 并 在 医 师 指 导 下 使 用 药 品 名 称 通 用 名 称 : 克 唑 替 尼 胶 囊 商 品 名 称 : 赛 可 瑞 / XALKORI
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AMRC Chin copiable_2.pdf 1 11/6/2013 2:35:25 PM C M Y CM MY CY CMY K 职业中毒 在中国 AMRC Chin copiable_2.pdf 2 11/6/2013 2:35:27 PM C M Y CM MY CY CMY K 目录 引言 2 中国职业中毒概况 2007 年 2008 年 2009 年 2010 年 2011 年 2012
沈 雷 等 乳腺癌新辅助化疗的研究进展 的关注 新辅助化疗最初应用于不可手术的局部晚期乳腺癌 # /5 患者 通过术前给予化疗 缩小肿瘤 使得许多原本不可手术的患者获得了手术治疗的机会 从而提高患者的生活质量 改善生存期 新辅助化疗在这部分患者中的应用获得了广泛的认同 随后的临床试验也证明 原本肿块
复旦学报 医学版 乳腺癌新辅助化疗的研究进展 沈 雷 综述 张宏伟 审校 复旦大学附属中山医院普外科 上海 摘要 近年 乳腺癌新辅助化疗的研究不再局限于局部晚期乳腺癌 炎性乳腺癌或肿块较大不可保乳的乳腺癌患者 研究的范围进一步扩大到可手术的早期乳腺癌 这得益于进一步认识到新辅助化疗的优势 新辅助化疗不仅提高了保乳率 更便于了解患者对化疗方案的敏感性 甚至预测患者的预后 从而指导临床化疗方案的调整 本文将对新辅助化疗药物的选择
目 录 步 步 为 营, 出 棋 制 胜 2009 年 亿 腾 年 会 营 养 组 产 品 培 训 纪 要 李 欣 曹 敏 1 龙 腾 虎 跃 大 PK 2009 年 亿 腾 年 会 综 合 组 产 品 培 训 纪 实 陈 晓 怡 郎 素 梅 3 腾 2010, 拼 制 胜 一 步 2009 年 亿
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第 林浩 然 等 期 多 巴 胺 拮抗 物 诱 导 排 卵 效 应 的 研究 增强 材 料 和 方 法 士 选 腹 部 圆 而 松 软 的 雌鱼 体长 来 自 本 系 实 验 鱼场 周 左右 的 驯 养 合 饵料 部 分购 于 附 近 农 贸 市 场 试 验 在 泥 鳅 的 繁 殖季 节 克 士 试
第 卷 第 水 生 生 物 学 报 期 月 年 毛 多 巴 胺拮 抗 物 增 强 丘 脑下部 促 黄 体 素释 放 激 素 类似 物 诱 导大 鳞 副 泥 鳅 排卵 效 应 的 研 究 林浩然 彭 纯 林鸿平 中山 大 学 生 物 系 提 在注 射低 剂 量 导 的 排卵 效应 的 的 同 时注 射 多 巴 胺 拮抗 物 能促 进 脑 垂 体 释 放活 动 细 胞 的 合 成和 分 泌 而注 射 多
肌电图规范化检测和临床应用共识修订版 作者 : 中华医学会神经病学分会, 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组, 中华医学会神经病学分会肌电图 与临床神经生理学组 作者单位 : 刊名 : 中华神经科杂志 英文刊名 : Chinese Journal of Neurology 年, 卷 ( 期 ): 2015,48(11) 引用本文格式 : 中华医学会神经病学分会. 中华医学会神经病学分会神经肌肉病学组.
领导批示
中 共 云 南 省 委 关 于 开 展 向 高 德 荣 同 志 学 习 的 决 定 (2013 年 10 月 11 日 ) 高 德 荣, 男, 独 龙 族,1954 年 3 月 生,1975 年 7 月 参 加 工 作 并 加 入 中 国 共 产 党, 第 十 届 全 国 人 大 代 表, 现 为 怒 江 州 人 大 常 委 会 副 厅 级 干 部, 曾 荣 获 第 三 届 全 国 少 数 民 族
歐 小 姐 的 主 治 醫 師 台 北 榮 總 醫 腫 瘤 醫 學 部 藥 物 放 射 治 療 科 主 任 趙 毅 表 示, 許 多 民 眾 自 恃 常 年 輕 不 菸 不 酒, 從 未 想 過 自 己 也 是 癌 症 的 候 選 人 台 中 榮 總 大 腸 直 腸 外 科 主 任 王 輝 明 表
項 次 1 2 3 4 5 6 7 今 日 要 聞 103.05.05( 一 ) 新 聞 標 題 資 料 來 源 新 聞 類 別 呈 閱 / 轉 知 新 聞 追 蹤 處 理 大 腸 癌 初 診 2 成 末 期 ( 大 附 設 醫 院 外 科 部 長 王 照 元 ) 不 吃 炸 物 愛 運 動 仍 罹 大 腸 癌 三 期 ( 大 附 設 醫 院 外 科 部 長 王 照 元 ) 轉 移 性 大 腸 癌
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刘世定 内容提要 : 本文在嵌入性视角的引导下, 进入关系合同理论领域 对关系合同的 分析, 以威廉姆森的合同治理结构理论作为基点 在分析了他的理论脉络和隐含假 设后, 本文提出了三个假定, 即约前关系导入 多元关系属性 对关系属性的有限控 制 在新的假设下, 首先讨论了合同治理结构和嵌入关系结构之间不同的对应关系, 并特别探讨了两者间的结构性摩擦 继而, 在关系合同的研究中引入了委托 - 代理关系,
1 中 国 畜 牧 兽 医 卷 发 * 的 主 要 诱 因 研 究 表 明 高 脂 血 症 患 者 常 伴 有 载 脂 蛋 白 */ 含 量 升 高 因 此 对 */ 功 能 及 其 致 * 作 用 机 制 进 行 研 究 具 有 重 要 意 义 */ 是 一 种 水 溶 性 低 分 子 质 量 脂
中 国 畜 牧 兽 医! " # 载 脂 蛋 白 刺 激 猪 主 动 脉 血 管 内 皮 细 胞 差 异 表 达 基 因 的 研 究 岳 媛 陈 洪 艳 王 嘉 玮 徐 明 强 丁 瑜 姜 昊 高 妍 张 嘉 保 闫 守 庆 吉 林 大 学 动 物 科 学 学 院 长 春 摘 要 本 研 究 旨 在 探 究 载 脂 蛋 白 */ 刺 激 猪 主 动 脉 血 管 内 皮 细 胞 前 后 的 差 异 基
第 期 丘志力等 从传世及出土翡翠玉器看我国清代翡翠玉料的使用
第 卷 第 期 年 月 宝石和宝石学杂志 丘志力 吴 沫 谷娴子 杨 萍 李榴芬 根据最新发现的广州海关清代同治 光绪年间玉石的进口记录以及其它翡翠资源开发的资料 通 过分析中国主流博物馆清代传世及出土的翡翠玉器 国际著名拍卖公司专场拍卖的清代翡翠玉器以及云南 等九省 市出土的清代翡翠玉器 统计分析了中国清代翡翠玉器的来源与材质特征 指出该时期进入中国市场 的翡翠玉料数量可能相当巨大 广州是翡翠玉料最重要的进关口岸之一
114 临床与病理杂志, 2014, 34(2) survival,pfs) 以及总生存时间 (overall survival, OS) 上有明显改善 [1-4], 第一次突破了已持续数十 年之久的化学治疗晚期腺癌中位总体生存期小于 1 年的治疗瓶颈 遗
![114 临床与病理杂志, 2014, 34(2) survival,pfs) 以及总生存时间 (overall survival, OS) 上有明显改善 [1-4], 第一次突破了已持续数十 年之久的化学治疗晚期腺癌中位总体生存期小于 1 年的治疗瓶颈 遗](/thumbs/49/25784623.jpg "114 临床与病理杂志, 2014, 34(2) survival,pfs) 以及总生存时间 (overall survival, OS) 上有明显改善 [1-4], 第一次突破了已持续数十 年之久的化学治疗晚期腺癌中位总体生存期小于 1 年的治疗瓶颈 遗")
临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2014, 34(2) http://www.lcblzz.com 113 丁香园期刊专栏 专栏导读 : 丁香园旗下的 Pioneer Bioscience Publishing Company(PBPC) 和 AME Publishing Company 出版 Journal of Thoracic Disease ( JTD 杂志 ) Annals
出國報告.docx.docx
出 國 報 告 ( 出 國 類 別 : 進 修 ) 兒 童 急 性 淋 巴 性 白 血 病 的 基 因 體 變 化 服 務 機 關 : 國 立 臺 灣 大 學 醫 學 院 附 設 醫 院 / 檢 驗 醫 學 部 姓 名 職 稱 : 楊 永 立 / 醫 師 派 赴 國 家 : 美 國 /St. Jude Children s Research Hospital 出 國 期 間 : 101 年 11 月
中 草 药
中 草 药 致 谢 李 沛 赵 继 敏 郑 智 敏 江 亚 楠 等 病 理 生 理 学 教 研 室 老 师 在 实 验 中 给 予 的 指 导 和 帮 助 狄 建 彬 顾 振 纶 赵 笑 东 钱 培 刚 蒋 小 岗 郭 次 仪 中 草 药 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 10 年 8 月 1324 LDL C 非常明显升高 (
巩 雪 宿 燕 岗 潘 文 志 崔 洁 潘 翠 珍 王 蔚 柏 瑾 秦 胜 梅 葛 均 波 舒 先 红 中华临床医师杂志 ( 电子版 ) 2011年 1 月第 5卷第 2期 370 Ch in J C lin icins( E lectron ic Ed ition ), Jnury 15, 2011, V o.l 5, N o. 2 12例, 有效率 61% ( 43 / 70) 术前一般情况如年龄
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患者信息 5 3 中文 转移性肾癌 有下划线的术语可在术语汇编中找到 肾肿瘤可扩散至其他器官或远处淋巴结 这被称为转 移性疾病 在转移性疾病中 肾肿瘤被称为原发性肿 瘤 在其他器官中的肿瘤被称为转移瘤 您的医生可 能建议您通过手术治疗转移性疾病 通常会结合抗新 生血管生成疗法 后者也被称为靶向治疗 在极少情 况下 也采用免疫治疗 在转移瘤的治疗中 可建议 采用放射疗法 总体而言 转移性疾病无法治愈
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[] [] [] 280,000 8235 71 2009 341,000 2013569,000 13.7% 20092013 60 50 40 34.1 40.2 47.3 51.9 56.9 30 20 10 0 2009 2010 2011 2012 2013 2013 72 2009269,000 2013345,000 6.4%15,200 20092013 400 350 300 250
gastrointestinal cancer.ppt
Tumer marker gastrointestinal cancer Introdution Gastro- Intestinal m a r k e r 1 10 2 (glandular epithlium cells) (squamous cell) (stricture) metaplasia () (N.R. Barrett) a 1/5 b12 3 ( 90%) ( ) I. II.
池 后 方 左 侧 稍 高 密 度 结 节 影, 建 议 MRI 检 查, 以 除 外 脑 转 移 瘤 可 能 ; 右 上 颌 窦 炎 ; 全 身 其 他 部 位 未 见 明 显 异 常 于 2012-03-24 行 颅 脑 胸 椎 腰 椎 MRI 示 : 胸 8/9 平 面 髓 内 占 位 左 侧
客 户 会 诊 后 得 到 的 资 料, 包 括 : 1 病 历 部 分 ( 由 盛 诺 一 家 医 学 专 家 根 据 患 者 的 病 情 整 理 或 由 患 者 主 治 医 生 提 供 ) 2 美 国 会 诊 目 标 部 分 ( 由 患 者 本 人 或 患 者 主 治 医 生 提 出 会 诊 目 标 ) 3 会 诊 报 告 ( 附 美 国 哈 佛 会 诊 医 生 的 链 接, 报 告 分 英 文
Microsoft Word - 105YQ403試題分析
1 105 學 年 度 學 科 能 力 測 驗 自 然 考 科 物 理 試 題 分 析 建 國 中 學 物 理 科 教 師 / 高 君 陶 壹 前 言 今 年 的 學 科 能 力 測 驗 是 99 課 綱 課 程 實 施 後 第 四 次 測 驗 命 題 的 重 點 與 方 向 均 能 依 照 課 綱 的 精 神 與 內 容, 題 目 的 難 易 度 也 趨 於 穩 定, 結 合 物 理 觀 念 的
水权定义 法律规定的用户获得水权的方式 法律规定的几种水相关许可 水利经济 电话 传真
美国犹他州水权管理制度及其对我国的启示 贾绍凤 曹 月 犹他州位于美国西部干旱区 水资源紧缺 是美国优先水权制度的发源地 具有完备而具体的水权管理制度 通过文献研究和利用电子邮件询问犹他州水权处官员的方法 分析 介绍美国犹他 州的水权管理制度 尤其是水权申请 登记 交易 水权管理机构设置 实施 信息查询等具体的制 度 以期为我国水权制度建设提供借鉴 水权制度 交易管理 犹他州 水利经济 电话 传真