826 中 国 肺 癌 杂 志 2 0 0 9 年 7 月 第 1 2 卷 第 7 期 综述 常用抗肿瘤药物相关性肺损伤 王超颖 综述 中图分类号 R734.2 王洁 审校 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.015 Pulmonary Injury of Commonly Used Antineoplastic Drug Chaoying WANG, Jie WANG Department of Thoracic Peking University School of Oncology Beijing Cancer Hospital & Institute, Beijing 100142, China Corresponding author: Jie WANG, E-mail: wangjie_cc@yahoo.com 抗肿瘤药物的肺损伤是引起呼吸衰竭的重要原因 BALF 多见淋巴细胞增多 但嗜酸性细胞增多较少见 之一 经典化疗药物肺损伤的发病率似乎很低 但是随 CD4/CD8升高等 [1,2,7,8] 53.3%发生药物相关肺损伤的患 着肿瘤发病率的升高及新型抗肿瘤药物出现 肺损伤的 者可有血清KL-6 Krebs von den Lung-6 水平升高 >500 发生越来越多见 文献报道的抗肿瘤药物相关性肺损伤 U/mL 或SP蛋白 surfactant protein 升高[9,10] 发生率约10% 以浸润性肺疾病 infiltrative lung disease, 抗肿瘤药物相关肺损伤需与多种疾病鉴别 如肺部 ILD 为主要表现 包括肺间质纤维化 过敏性肺炎 感染 癌性淋巴管炎 吸入性肺炎所致ARDS 败血症 非特异性间质性肺炎 弥漫性肺泡损伤及肺泡出血所致 心源性肺水肿等 可根据病史 体格检查及其他实验室 的ARDS等 诊断是一种排它性诊断 需排除可能引起肺 检查结果如BALF等进行鉴别 [1,2] 损害的其他疾病 即使及时适当的治疗有效 仍有部分 抗肿瘤药物相关性肺损伤的病理改变以非特异性间 致死 临床医生应了解抗肿瘤药物引起肺损伤的临床及 质性肺炎 机化性肺炎 嗜酸细胞性肺炎 肺纤维化及 放射学表现 相关的诊断方法 危险因素及可能机制 弥漫性肺泡出血为常见 然而这些病理表现是非特异性 本文将对以上问题进行总结 的 一般来说 具备以下特点时可考虑抗肿瘤药物相关 性肺损伤 ①抗肿瘤治疗开始后不久 数小时-数周 1 临床表现及诊断 即出现 ②无法解释的呼吸衰竭 ③停药并应用类固醇 后好转 抗肿瘤药物相关性肺损伤的临床及病理改变多样 表1 且无特异性 临床表现常包括咳嗽 发热 呼 2 发病机制及危险因素 吸困难及低氧血症等 部分病例可能迅速进展至呼吸 衰竭甚至急性呼吸窘迫综合症 acute respiratory distress syndrome, ARDS 并且出现时间不可预测 [1,2] 抗肿瘤药物相关性肺损伤的发病机制不明 可能的 同时应 机制有 ①直接损伤肺泡细胞 化学性肺泡炎 或肺泡 常用的实验室检查无特异性 毛细胞血管内皮 细胞因子释放后炎细胞聚集 ②化疗 如外周血WBC升高 血沉增快 C反应蛋白 C-reactive 药物如吉西他滨 所致细胞因子的大量释放可能引起毛 protein, CRP 升高等 胸片或胸部CT的影像学征象包 细血管渗漏及肺水肿 ③细胞介导的肺损伤有淋巴细胞 括小叶间隔增厚 弥漫性或斑片状 单侧或双侧毛玻璃 的激活及肺泡巨噬细胞的参与 此时CD4/CD8比例可升 影及实变等 肺功能检查中肺容量减少及弥散功能降 高 ④表皮生长因子在Ⅱ型肺泡上皮细胞表面高表达 低多见 支气管肺泡灌洗液 bronchoalveolar lavage fluid, 参与肺泡壁的修复 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制 用类固醇无预防作用 [3-6] 作者单位 100142 北京 北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 剂 epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR TKI 如吉非替尼或厄罗替尼等 可能是因为阻 暨北京市肿瘤防治研究所胸部肿瘤内科 通讯作者 王洁 E-mail: 碍了肺泡的修复 从而引起或加重了其它原因 如败血 wangjie_cc@yahoo.com 症 放疗及其他原因 导致的肺损伤 Ⅱ型肺泡上皮细
中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期 827 表 1 抗肿瘤药物相关肺损伤的形式 Tab 1 Pulmonary complications of chemotherapeutic agents Chemotherapeutic agents Pulmonary complications Ifosfamide Interstitial pneumonitis Temozolomide Adriamycin Infusion reaction Gemcitabine Infusion-related reaction Capillary leak syndrome/pulmonary edema ARDS Diffuse alveolar damage Diffuse alveolar hemorrhage Bronchospasm Taxanes Infusion-related reactions Irinotecan Moderate-to-severe pneumonitis Severe hypoxemia and respiratory failure Topotecan Bronchiolitis and organizing pneumonia Oxaliplatin Pulmonary fibrosis Respiratory failure Eosinophilic pneumonia Infusion-related reactions Thalidomide Pulmonary embolism DVT Gefitinib Diffuse alveolar damage Diffuse alveolar hemorrhage Pulmonary fibrosis Erlotinib ARDS Imatinib Fluid retention and pulmonary edema Trastuzumab Acute lung injury Infusion-related reaction Bronchospasm Bevacizumab Pulmonary hemorrhage and hemoptysis Increased risk of DVT and pulmonary embolism Everolimus Temsirolimus 胞受损后的增生与重构在肺纤维化的发生中亦起重要作用 [7] 联合化疗时肺损伤的发生率较高 原有肺部疾病, 如特发性肺纤维化 慢性阻塞性肺病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 放疗 肺内广泛播散性疾病及功能状态较差者肺毒性发生率增加 [6] 3 抗肿瘤药物相关性肺损伤的形式 3.1 烷化剂 3.1.1 异环磷酰胺 (ifosfamide, IFO) 肺损伤多见于与其他抗肿瘤药物联用时 一项关于多烯紫杉醇与 IFO 的 Ⅱ 期临床试验中, 联合治疗后 3 例 NSCLC 患者 (6%) 发生了间质性肺炎, 其中 2 例死于呼吸衰竭, 肉瘤患者中亦有致死性的报道 [11,12] 3.1.2 环磷酰胺 (cyclophosphamide, CTX) 多在用药 3 周 -3 年后发生肺损害, 主要为单核细胞肺泡炎, 多数患者在停药和使用激素治疗后恢复 [12] 3.1.3 替莫唑胺关于其安全性及疗效的 Ⅰ Ⅱ 期临床试验资料有限, 其中一项 Ⅱ 期临床试验是关于替莫唑胺治疗复发及进展的脑转移癌, 肺炎发生率 4.8% [6,13] 3.2 抗肿瘤抗生素类 3.2.1 阿霉素 (adriamycin, ADM) 肺毒性少见 脂质体阿霉素输液反应发生率 8%, 多于开始输注后 1 min-5 min 出现, 停止输注后 5 min-15 min 即缓解 体外研究显示脂质体阿霉素促进中性粒细胞附壁于脐静脉内皮细胞, 可能因为脂质体阿霉素输注时可出现暂时的中性粒细胞减少, 所以中性粒细胞粘附并隔离于肺循环可能是输液时急性呼吸困难的潜在机制 也有少数文献报道了几例淋巴瘤患者发生阿霉素诱导机化性肺炎的病例 [14] 3.2.2 表阿霉素 (epirubicin, EPI) 肺毒性多见于与其他抗肿瘤药物联用时 胸部放疗后数周内接受 EPI 化疗的患者中少数可发生严重肺炎 在一项研究中 [14],5- 氟尿嘧啶 (5-fluorouracil, 5-Fu) EPI 及环磷酰胺治疗乳腺癌, 间质性肺炎发生率 9%(4/44) 尽管不能确定是 EPI 引起, 但是 EPI 可能加强其他药物或放疗的肺毒性 3.3 核苷类似物 3.3.1 吉西他滨一种脱氧胞嘧啶核酸类似物, 抗瘤谱广泛, 主要是非小细胞肺癌 (Non-small cell lung cancer, NSCLC) 及胰腺癌 10% 左右患者会在输注后数小时内发生呼吸困难, 支气管痉挛发生率 0.6%, 极少导致治疗中断 大规模临床资料的综合分析表明吉西他滨相关肺
828 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期 性损伤的发生率为 0.02%-0.27% 原有肺部基础疾病 胸 部放疗及联合化疗是危险因素 文献报道的病理改变包 括 :1 毛细血管渗漏综合征伴肺水肿 ;2 弥漫性肺泡出 血 ;3 局灶性肺泡出血 肺功能检查可有限制性通气障 碍及弥散功能减低 泼尼松 60 mg/d 可在数日内起效 [15-17] 3.3.2 氟达拉滨一种核苷类似物, 用于低度恶性淋巴 瘤 对于其肺毒性最多的报道是机会性感染, 直接的肺 毒性报道较少 病理改变有间质性肺炎或嗜酸细胞性肺 [18] 炎 Helman 等报道氟达拉滨相关肺损伤发生率为 8.6% (9/105) 胸片及胸部 CT 表现为间质和 / 或肺内浸润 影 ; 活检标本提示为慢性弥漫性间质炎症及纤维化 所 有患者类固醇初始治疗有效, 但其中 1 例不能耐受减量最 终死亡 3.4 紫杉类紫杉类药物包括紫杉醇及多烯紫杉醇, 能抑 制微管网的重建, 主要用于乳腺癌 卵巢癌及肺癌 肺 炎的发生率分别为 0.73%-12% 和 7%-26% 呼吸困难 咳 嗽 低氧血症及肺浸润通常于治疗后的 1 周 -3 个月内出现 可能的危险因素有 :1 每周及 2 周方案的危险高于 3 周方 案 ;2 同时应用吉西他滨及伊立替康可增加肺损伤的危险 性 有一些严重肺炎及肺纤维化致死的病例报道 [5,19,20], 轻型病例可自发缓解 或小剂量激素治疗有效 胸部影 像表现为双肺网状或网状结节状不透光区 灶状病变 双侧灶状密度减淡区, 多以双上叶明显 肺损伤的机制 可能与过敏反应有关, 严重者导致支气管痉挛及低血 压 3.5 拓普异构酶抑制剂 3.5.1 伊立替康 (irinotecan, CPT-11) 拓普异构酶 Ⅰ 抑 制剂 相关的肺损伤呈剂量依赖性 中重度肺炎发生率 2%-16%, 其中 9% 会进展至严重的低氧血症及呼吸衰竭, 需机械通气治疗 致死性肺炎发生率为 1%-3.5% [3] 3.5.2 拓普替康 (topotecan) 拓普异构酶 Ⅰ 抑制剂, 呼 吸困难发生率 3%-4% 拓普替康诱导肺毒性 ( 包括弥漫 性肺泡损伤 机化性肺炎 轻度间质性纤维化伴肺泡内 巨噬细胞增多 ) 的病例报道较少 [16,21] 3.6 铂类奥沙利铂 (oxaliplatin, OXA) 该药是三代铂类 间质性肺炎及肺纤维化多发生于开始治疗后的 3-6 个月, 表现为数月内缓慢进展的干咳及呼吸困难, 病程也可是 突然加重 呼吸衰竭导致死亡见于症状出现后 10-20 天 类固醇治疗不一定有效 [22,23] 3.7 沙利度胺用于多发性骨髓瘤及其他肿瘤 呼吸困难 发生率 4%-54% 沙利度胺治疗后白细胞减少的患者还可 发生机会性感染, 如卡氏肺囊虫肺炎 带状疱疹或单纯 疱疹感染 沙利度胺增加深静脉血栓 (deep vein thrombosis, DVT) 及肺栓塞的发生率, 血栓栓塞性疾病发生的平 均时间是开始治疗后 2 个月, 发生率 0-43% 不等, 但总体 来说联合化疗及联合地塞米松时该类疾病发生率高于单 用沙利度胺 ( 分别为 16% 15% 及 5%) [16] 沙利度胺诱导 的肺炎极少见 [4,16] 3.8 酪氨酸激酶抑制剂 3.8.1 吉非替尼口服的酪氨酸激酶抑制剂 肺毒性多于 用药后 90 天内出现 机制仍不清楚 间质性肺炎 弥漫 性肺泡损伤 肺泡出血及肺纤维化已见报道 [9] 服用吉 非替尼期间发生肺损害的危险因素包括 : 吸烟者 PS>2 者 应用该药时已存在肺纤维者 曾用化疗或放疗及已 有感染者 [24] [25] 美国 FDA 报道日本间质性肺炎的发生率 为 2%, 而在美国为 0.3%, 其中大约 1/3 的患者死于间质性 肺炎, 日本国内的研究认为其间质性肺炎的发生率高达 5.8% 中国间质性肺炎的发生率尚未见报道, 但专家组 共识认为发生率低于 5.8% 3.8.2 埃罗替尼 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 肺损伤发生率 0.8%-1%, 部份可导致呼吸衰竭致死 发生时间从治疗开 始 2 天至 >9 个月, 中位时间 47 天, 但这些间质性肺病的临 床表现及病理改变未见报道 [26], 加重因素包括同时或曾 用化疗 前期放疗 有肺基础病 转移性肺病 肺部感 染 3.8.3 伊马替尼一种酪氨酸激酶抑制剂 大部分伊马替 尼相关肺损伤的病例见于慢性粒细胞白血病患者 (chronic myeloid leukemia, CML)( 慢性期中 0.2%-1.3%), 胃肠 间质瘤患者中也有少数发病 该药导致的呼吸困难通常 与体液潴留及肺水肿有关 发生时间从治疗后 10-282 天 ( 中位时间 49 天 ) 呼吸困难 低氧血症 发热 中性 粒细胞增多症 KL-6 升高较常见 胸部 CT 可见间质性肺 炎 纤维化 类固醇治疗后肺炎可缓解 胸腔积液 ( 单 侧或双侧 ) 可见于伊马替尼相关性肺损伤 [27] 3.9 单克隆抗体 3.9.1 贝伐单抗抗血管内皮生长因子的单克隆抗体 肺 出血及咯血在非鳞癌的 NSCLC 患者中发病率为 2.3%, 死 亡率 1.6% [28] 在鳞癌的 NSCLC 中, 贝伐单抗相关的严重 咯血及肺出血发生率高达 31%, 贝伐单抗还增加深静脉 血栓 (DVT) 及肺栓塞的发生率 [28] 3.9.2 曲妥珠单抗肺损伤的发生率为 0.4%-0.6%, 死亡率 约 0.1%, 表现为迅速进展的肺部浸润影及呼吸衰竭 可 于首剂即出现, 也可于用药 6 周后出现 急性中性粒细胞 性肺炎及机化性肺炎也有报道, 输注相关反应见于 15%
中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期 829 的患者 [29] 3.9.3 利妥昔单抗针对 CD20 + 的 B 淋巴细胞, 公司提供资料中肺损伤的发生率低于 0.03%, 推测其肺毒性的机制可能与细胞因子有关 所有病例类固醇治疗有效, 但是利妥昔单抗同时予类固醇不能预防肺损伤的发生 [16,30] 3.9.4 西妥昔单抗抗 EGFR 单克隆抗体 严重呼吸困难发生率达 13% [31], 可能与输液相关可能性大, 多数严重呼吸困难的病例见于行为评分差和 / 或原有肺脏疾病的患者 3.10 雷帕霉素类似物 3.10.1 替西罗莫司抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mammalian target of rapamycin, mtor) 的活性 可引起非剂量依赖性间质性肺炎,25 mg/w-250 mg/w 时间质性肺炎发生率 1%-36%, 多于 16 周内发病 (2-16 周 ) 50% 患者临床无症状 胸部 CT 可表现为毛玻璃影或实变 [32] 3.10.2 依维莫司曾用做器官移植后的免疫抑制剂, 现试用于治疗肉瘤或肾细胞癌 一项将该药物用于心脏移植后患者的研究中显示, 服药 4 周后间质性肺炎发生率 3.3%, 均需采用机械通气 [33] 4 治疗药物相关性肺损伤诊断一旦明确, 即应停用相关抗肿瘤药物 尽管类固醇类药物广泛用于治疗药物相关肺损伤, 但是其疗效尚缺乏临床对照试验证实, 且类固醇治疗前应注意除外感染 由于药物相关性肺损伤时肺间质改变明显, 极易合并感染, 故建议类固醇类药物应与抗菌素联合应用 呼吸衰竭的患者推荐类固醇的用法 : 甲基强的松龙 1 000 mg/d, 共 3 天 ; 轻型患者建议甲基强的松龙 60 mg q6hr [1,2] 系统应用类固醇类药物可迅速改善氧合, 可能帮助患者脱离机械通气 其他支持治疗, 如支气管扩张剂 静脉补液 血管加压素 机械通气等在严重过敏反应及循环衰竭患者中也可应用 ; 此外, 大剂量氨溴索 γ- 干扰素等治疗亦有报道 [1,2,16] 参考文献 1 Higenbottam T, Kuwano K, Nemery B, et al. Understanding the mechanism of drug-associated interstitial lung disease. Br J Cancer, 2004, 91(suppl2): S31-S37. 2 Camus P, Kudoh S, Ebina M. Interstitial lung disease associated with drug therapy. Br J Cancer, 2004, 91(suppl2): S18-S23. 3 Michielin O, Udry E, Periard D, et al. Irinotecan-induced interstitial pneumonia. Lancet Oncol, 2004, 5(5): 322-324. 4 Feaver AA, McCune DE, Mysliwiec AG, et al. Thalidomide induced organizing pneumonia. South Med J, 2006, 99(11): 1292-1294. 5 Athanasiadis A, Roussos G, Papakostoulis T, et al. Paclitaxel and gemcitabine combination in a biweekly schedule in patients with advanced non small-cell lung cancer: a phase I study. Cancer Chemother Pharmacol, 2005, 56(6): 653-658. 6 Brandwein JM, Yang L, Schimmer AD, et al. A phase II study of temozolomide therapy for poor-risk patients aged-60 years with acute myeloid leukemia: low levels of MGMT predict for response. Leukemia, 2007, 21(4): 821-824. 7 Rossi SE, Erasmus JJ, McAdams HP, et al. Pulmonary drug toxicity: Radiologic and pathologic manifestations. Radiographics, 2000, 20(5): 1245-1259. 8 Welker L, Jorres RA, Costabel U, et al. Predictive value of BAL cell differential in the diagnosis of interstitial lung disease. Eur Respir J, 2004, 24(6): 1000-1006. 9 Kobayashi J, Kitamura S. KL-6: a serum marker for interstitial pneumonia. Chest, 1995, 108(2): 311-315. 10 Suzuki M, Asahina H, Konishi J, et al. Recurrent gefitinib-induced interstitial lung disease. Inter Med, 2008, 47(6): 533-536. 11 Limper AH. Chemotherapy-induced lung disease. Clin Chest Med, 2004, 25(1): 53-64. 12 Collis CH. Lung damage from cytotoxic drugs. Cancer Chemother Pharmacol, 1980, 4(1): 17-27. 13 Abrey LE, Oslon JD, Raizer JJ, et al. A phase II trial of temozolomide for patients with recurrent or progressive brain metastasis. J Neurooncol, 2001, 53(3): 259-265. 14 Briasoulis E, Pavlidis. Noncardiogenic pulmonary edema: an unusual and serious complication of anticancer therapy. Oncologist, 2001, 6(2): 153-161. 15 Gupta N, Ahmed I, Steinberg H, et al. Gemcitabine-induced pulmonary toxicity: case report and review of the literature. Am J Clin Oncol, 2002, 25(1): 96-100. 16 Vahid B, Marik PE. Marik. Pulmonary complicatioins of novel antineoplastic agents for solid tumors. Chest, 2008, 133(2): 528-538. 17 Vander Els NJ, Miller V. Successful treatment of gemcitabine toxicity with a brief course of oral corticosteroid therapy. Chest, 1998, 114(6): 1779-1781. 18 Helman DL, Byrd JC, Ales NC, et al. Fludarabine-related pulmonary toxicity: a distinct clinical entity in chronic lymphoproliferative syndromes. Chest, 2002, 122(3): 785-790. 19 Ostoros G, Pretz A, Fillinger J, et al. Fatal pulmonary fibrosis induced by paclitaxel: a case report and review of the literature. Int J Gynecol Cancer, 2006, 16(suppl1): 391-393. 20 Leimgruber K, Negro R, Baier S, et al. Fatal interstitial pneumonitis associated with docetaxel administration in a patient with hormone-refractory prostate cancer. Tumori, 2006, 92(6): 542-544. 21 Rossi SE, Erasmus JJ, McAdams HP, et al. Pulmonary drug toxicity: radiologic and pathologic manifestations. Radiographics, 2000, 20(5): 1245-1259. 22 Pasetto LM, Monfardini S. Is acute dyspnea related to oxaliplatin administration? World J Gastroenterol, 2006, 12(36): 5907-5908.
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