不良反应与注意事项 本药在一般剂量时耐受良好, 偶有恶心 呕吐 便秘及眩晕等 大剂量 (60mg) 时明显抑制呼吸中枢, 并可发生烦躁不安等中枢兴奋症状 小儿用量过大可致惊厥 此药为麻醉药品, 长期用药可产生耐受性及依赖性 本药能抑制支气管腺体分泌和纤毛运动, 可使痰液粘稠度增高, 对粘痰且量多的病

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1 第四篇呼吸系统 第六章作用于呼吸系统的药物 呼吸系统疾病包括上呼吸道感染 支气管炎 支气管哮喘 慢性支气管炎及其并发的肺炎 阻塞性肺气肿和肺源性心脏病等 呼吸系统疾病的药物治疗问题涉及面很广, 所用的药物种类较多, 一方面是对因治疗的药物如抗菌药物 抗真菌药物 抗病毒药物 抗结核病药物 抗寄生虫药物和抗肿瘤药物等 ; 另一方面是对症治疗的药物 呼吸系统疾病的常见症状有咳嗽 咳痰 喘息与呼吸衰竭等 本章主要讨论镇咳药 祛痰药和平喘药 第一节镇咳药 咳嗽是呼吸系统疾病的主要症状之一 因为咳嗽是一种保护性反射, 能促进呼吸道的痰液和异物排出, 保持呼吸道清洁与通畅, 所以呼吸道细菌性感染时抑制咳嗽是不合适的, 应使用抗菌药物控制感染 在应用镇咳药前, 应寻找引起咳嗽的原因, 并针对病因进行治疗 对于剧烈无痰的咳嗽, 为了减轻病人的痛苦, 使其更好地休息, 防止原发疾病的发展或避免剧烈咳嗽引起的并发症 ( 腹直肌撕裂 肋骨骨折 纵隔积气与气胸 一过性意识丧失 反射性心动过缓 尿失禁 咳嗽性晕厥等 ), 应该采用镇咳药物进行治疗 若咳嗽伴有咳痰困难则应使用祛痰药, 慎用镇咳药, 否则痰液坠积, 易继发感染, 并且阻塞呼吸道, 引起窒息 目前常用的镇咳药 (antitussives), 根据其作用机制分为两类 :1 中枢性镇咳药, 直接抑制延脑咳嗽中枢而发挥镇咳作用 ;2 外周性镇咳药, 通过抑制咳嗽反射弧中的感受器 传入神经 传出神经或效应器中任何一环节而发挥镇咳作用 有些药物兼有中枢和外周两种作用 一 中枢性镇咳药中枢性镇咳药 (central antitussives) 分为依赖性和非依赖性两类 ( 一 ) 依赖性中枢性镇咳药主要指阿片类生物碱, 其中镇咳作用最强的是吗啡 (morphine), 它对咳嗽中枢有很强的抑制作用, 目前临床仅用于 :1 支气管癌或主动脉瘤引起的剧烈咳嗽 ;2 急性肺梗死或急性左心衰竭伴有剧烈咳嗽 可待因 药理作用与机制 可待因 (codeine, 甲基吗啡 ) 对延脑咳嗽中枢有选择抑制作用, 镇咳作用强而迅速, 镇咳强度约为吗啡的 1/4, 亦具镇痛作用, 镇痛强度为吗啡的 1/7~1/10; 呼吸抑制作用 便秘 耐受性及依赖性等均弱于吗啡 目前在筛选镇咳新药时, 常以可待因作为标准镇咳药进行对比评价 体内过程 口服或注射均可吸收, 其生物利用度为 40%~70% 口服后约 20 分钟起效,0.75~ 1 小时达峰值血药浓度 ; 肌内注射后 0.25~1 小时达峰值血药浓度 表观分布容积 3~4L/kg 血浆蛋白结合率约为 20%,t1/2 为 3~4 小时 在体内经肝脏代谢, 主要经尿排出, 其中 10% 为原形药物 约 10% 在体内脱甲基而成吗啡, 这可能就是可待因发挥其作用的形式 致死病例的血药浓度为 1.4 g~5.6 g/ml 临床应用 用于各种原因引起的剧烈干咳, 对胸膜炎于咳伴胸痛者尤其适用 镇咳剂量为镇痛剂量的 1/3~1/2 常用制剂为磷酸可待因片和磷酸可待因注射剂

2 不良反应与注意事项 本药在一般剂量时耐受良好, 偶有恶心 呕吐 便秘及眩晕等 大剂量 (60mg) 时明显抑制呼吸中枢, 并可发生烦躁不安等中枢兴奋症状 小儿用量过大可致惊厥 此药为麻醉药品, 长期用药可产生耐受性及依赖性 本药能抑制支气管腺体分泌和纤毛运动, 可使痰液粘稠度增高, 对粘痰且量多的病例易造成呼吸道阻塞及继发感染, 不宜应用 在呼吸不畅及支气管哮喘性咳嗽的病例, 由于其对支气管平滑肌有轻度收缩作用, 故应慎用 双氢可待因 (dihydrocodeine) 是可待因的氢化物. 镇咳作用较可待因强 1 倍, 作用持续 4~5 小时, 也有较强的镇痛作用 可作为镇咳药和镇痛药使用 毒性较可待因低, 其他与可待因类似 羟蒂巴酚 (drotebanol, 羟甲吗啡 ) 是吗啡的衍生物 属强效中枢性镇咳药 口服作用较可待因强 5~14 倍, 皮下注射作用较可待因强 10~25 倍 临床用药剂量为磷酸可待因的 1/10 作用迅速持久, 口服后 20~30 分钟起效, 作用维持 6~8 小时 皮下注射后 10~30 分钟起效, 维持 4~8 小时 抑制呼吸 催吐 便秘 缩瞳作用及依赖性均较可待因弱 福尔可定 (pholcodine, 吗啉吗啡 ) 中枢镇咳作用与可待因相似, 亦有镇静和镇痛作用, 但依赖性较可待因小 适用于干咳和中度疼痛的镇痛 可用于新生儿和儿童患者, 不易引起便秘和消化紊乱 个别患者可见恶心 嗜睡反应 久用有依赖性, 故应控制使用 痰多者禁用 ( 二 ) 非依赖性中枢性镇咳药由于可待因类镇咳药有依赖性等不良反应, 近年人们在分析了吗啡类生物碱的构效关系后, 经过化学结构改造或合成的办法, 得到了许多非依赖性的镇咳药 这类药物对呼吸中枢抑制作用很弱, 逐渐取代了易产生依赖性的阿片类镇咳药 非依赖性镇咳药也不可滥用, 在对因治疗无效时, 下列情况可使用 :1 咳嗽剧烈而频繁, 痰量很少或无痰 ;2 患者已有较严重疾患, 咳嗽可使病情加剧或带来难以忍受的痛苦 对体弱无力 肺功能明显减退或 ( 和 ) 痰量较多或呈脓性的患者应忌用或慎用, 以免出现窒息或脓痰引流不畅而致炎症迁延不愈 1. 吗啡南类镇咳药代表药物有右美沙芬和二甲啡烷 右美沙芬右美沙芬 (dextromethorphan, 美沙芬 ) 是目前临床上应用最广泛的镇咳药物 该药有多种剂型上市, 如氢溴酸右美沙芬口服液 胶囊 颗粒 糖浆 溶液和片剂以及盐酸右美沙芬片 药理作用与机制 镇咳作用与可待因相似或较强, 起效快 不具镇痛或催眠作用, 治疗量对呼吸中枢无抑制作用, 亦无依赖性和耐受性 本药尚有阿托品样抗胆碱作用及解除肌肉痉挛的作用 除镇咳作用外, 近年大鼠动物实验发现, 右美沙芬与吗啡合用可增强吗啡的镇痛效应, 且可预防吗啡依赖性及耐药性的发生 在大鼠急性硬膜下血肿模型中发现, 右美沙芬还有神经保护作用 临床应用 主要用于干咳 适用于上呼吸道感染 急或慢性支气管炎 支气管哮喘及肺结核所致咳嗽 亦可用于吸入刺激物引起的刺激性干咳 常与抗组胺药合用 不良反应与注意事项 安全范围广, 超过成人常用量的 100 倍也无致命反应 偶有头晕 轻度嗜睡 口干 便秘 恶心 呕吐等 孕妇 哮喘 肝病及痰多病人慎用 青光眼病人, 妊娠 3 个月内妇女及有精神病史者禁用 二甲啡烷 (dimemorphan,astomin, 二甲吗南 ) 镇咳作用较右美沙芬强, 约为可待因的 2~3 倍, 无依赖性及镇痛效应 可用于各种原因引起的咳嗽 本药毒性低, 安全范围大, 仅少数人有嗜睡 口干 食欲不振 腹泻 恶心等不良反应 布托啡诺 (butorphanol, 环丁吗南醇 ) 镇咳强度是可待因的 10 倍, 作用持久, 亦有较强的镇痛作用, 为喷他佐新的 20 倍 用于各种原因所致干咳 主要不良反应为嗜睡 2. 含胺基的镇咳药含胺基镇咳药中, 喷托维林 (pentoxyverine, 咳必清 ) 问世较早, 国内外早已普遍应用 喷托维林 药理作用与机制 镇咳作用约为可待因的 1/3 对咳嗽中枢具有直接抑制作用, 尚有轻度阿托品样作用和局部麻醉作用 可轻度抑制支气管内感受器及传入神经末梢, 使痉挛的支气管平滑肌

3 松弛, 减轻呼吸道阻力, 因此兼具外周性镇咳作用 临床应用 用于上呼吸道炎症引起的干咳 阵咳 对于小儿百日咳效果尤好 不良反应 因具阿托品样作用, 偶有轻度头痛 头晕 口干 恶心 腹胀和便秘等不良反应, 故青光眼 前列腺肥大者及心功能不全伴咳嗽病人慎用 其他含胺基镇咳药氯苯达诺 (clofedanol, 敌退咳 ) 抑制咳嗽中枢强度与可待因相似, 尚有抗组胺和阿托品样作用, 能减轻支气管痉挛和粘膜充血性水肿 适用于呼吸道急性感染引起的干咳和阵咳 不良反应有荨麻疹 头晕 恶心 呕吐 地美索酯 (dimethoxanate) 镇咳作用略弱于可待因, 兼具局麻作用和微弱的平滑肌解痉作用, 另外具有轻度祛痰和平喘作用 对呼吸道急性炎症引起的咳嗽较好, 对慢性或严重的咳嗽效果较差 3. 含哌啶基的镇咳药氯哌斯汀氯哌斯汀 (cloperastine, 咳平 ) 为苯海拉明的衍生物 药理作用与机制 镇咳作用弱于可待因, 主要抑制咳嗽中枢, 兼具 HI 受体阻断作用, 能轻度缓解支气管痉挛 充血和水肿, 并可使末梢支气管平滑肌松弛, 有助于止咳 无耐受性 常用制剂为盐酸氯哌斯汀片 临床应用 用于急性上呼吸道炎症 慢性支气管炎 结核 肺癌所致的频繁无痰的干咳, 口服后 20~30 分钟起效, 维持 3~4 小时 不良反应 较轻, 偶有口干和嗜睡等 其他含哌啶基的镇咳药替培啶 (pepidine) 有较强的镇咳作用和祛痰作用 能兴奋迷走神经, 促进支气管分泌及纤毛运动, 使痰液稀释, 易于咳出 适用于急或慢性支气管炎 肺炎 肺结核所致咳嗽 偶见头晕 食欲不振 胃部不适 便秘 嗜睡及皮肤瘙痒等 匹考哌林 (picoperine) 镇咳作用类似可待因, 兼有阿托晶样解痉和抗组胺作用, 安全范围较可待因大 适用于感冒 支气管炎 咽喉炎 肺炎和肺结核所致咳嗽, 对干咳者效果尤佳 可能引起食欲减退 恶心 便秘 头痛 昏倦和轻微心悸 常用制剂为盐酸匹考哌林片 哌美立特 (pemerid) 该药镇咳作用较可待因强, 毒性及不良反应甚微, 无苦味, 适用于小儿镇咳 4. 含吗啉基的镇咳药含吗啉基的镇咳药主要是普罗吗酯 (promolate) 和福米诺苯 (fominoben) 5. 其他如依普拉酮 (eprazinone), 齐培丙醇 (zipeprol) 二 外周性镇咳药抑制咳嗽反射弧中的末梢感受器 传人神经或传出神经的传导而起镇咳作用 此类药物镇咳作用方式有以下几方面 : 1. 局部麻醉那可丁 苯佐那酯 奥索拉明等药物在呼吸道对局部感受器和神经末梢有麻醉作用, 从而消除或减弱局部的刺激作用 2. 镇咳作用如甘草流浸膏等, 口服后部分残留覆盖在咽部粘膜上, 减弱对咽粘膜的刺激, 并促进唾液分泌和吞咽动作, 起到轻度止咳作用 3. 解除支气管痉挛支气管痉挛时增加呼吸道呼气的阻力, 使肺泡过度充气, 从而刺激肺牵张感受器, 引起咳嗽反射 一旦支气管痉挛解除, 咳嗽即可缓解 4. 消除呼吸道炎症增加痰液排出 常用的药物有 : 苯佐那酯 (benzonatate,mssalon, 退嗽 ) 化学结构与丁卡因相似, 对呼吸道粘膜有强的局麻作用, 抑制肺牵张感受器与感觉神经末梢, 从而抑制咳嗽反射的传人冲动, 产生镇咳作用 本药的镇

4 咳疗效较可待因差, 可待因 32mg 可使病人咳嗽频率减少 50%, 而苯佐那酯 100mg 使病人咳嗽频率减少 20% 不良反应有轻度嗜睡 头痛 鼻塞 眩晕 反疹 服药时若将药丸嚼碎, 可引起口腔麻木 那可丁 (noscapine) 本药为阿片所含的异喹啉类生物碱, 能解除支气管平滑肌痉挛, 从而产生镇咳作用 那可丁无镇痛 镇静作用, 不抑制呼吸, 无依赖性 不良反应有嗜睡 头痛及恶心等 莫吉司坦 (moguisteine) 本药是一种外周性罪麻醉性镇咳药物, 能减轻不同刺激引起的豚鼠呼吸道炎症, 许多动物模型研究表明, 本药有强大的镇咳作用, 但作用机制尚不清楚 第二节祛痰药 祛痰药 (expectorants) 是一类能使痰液变稀, 粘滞度降低. 或能加速呼吸道粘膜纤毛运动, 使痰液易于咳出的药物 祛痰药物促进呼吸道内积痰的排出, 减少对呼吸道粘膜的刺激, 间接起到镇咳和平喘作用, 也有利于控制继发感染 所以合理应用祛痰药是治疗呼吸系统疾病的重要措施之一 按作用机制不同, 祛痰药可分为两大类 : 1. 粘液分泌促进药如氯化铵 碘化钾 吐根 酒石酸锑钾 愈创甘油醚 桔梗 远志等, 口服后刺激胃粘膜引起恶心, 反射性促进支气管腺体分泌增加 ; 碘离子还可以由呼吸道腺体排出, 直接刺激呼吸道腺体分泌增加 由于分泌物主要是浆液, 故使痰液稀释, 易于咳出 这类药物空腹服用效果明显, 剂量太大可引起呕吐 适用于急性呼吸道炎症痰稠难于咳出者 2. 粘痰溶解药痰液稠厚咳痰困难者, 粘液分泌促进药几无疗效, 必须使用粘痰溶解药 粘痰溶解药是一类能改变痰中粘性成分, 降低痰的粘滞度使之易于咳出的药物 痰中粘性成分主要是粘蛋白和 DNA 粘蛋白是白色粘痰的主要成分, 由气管 支气管腺体及杯状细胞分泌 每一个粘蛋白分子的多肽链上接有许多低聚糖侧链, 侧链上酸性基团即为酸性粘蛋白 痰液的粘稠度增加主要是由于痰中的酸性粘蛋白含量增加, 粘蛋白分子依靠不同的键 ( 如二硫键 氢键 ) 交叉连接, 形成一种凝胶网 痰液含有电解质, 其中 Ca 2+ 含量增高可以增加粘稠度 呼吸道感染时, 由于大量炎症细胞核的破坏, 所产生的 DNA 亦使痰液的粘稠度显著提高, 形成所谓脓痰, 不易排出 大多数粘痰溶解药是使粘痰中的粘蛋白 DNA 分解, 从而降低其粘稠度, 使之易于咳出 按作用机制不同, 粘痰溶解药大体可分为四类 :1 使痰液中的酸性粘蛋白纤维断裂, 从而降低痰液粘稠度, 代表药是溴已新 (bromhexine, 必漱平 ) 及其有效代谢产物氨溴索 (ambroxo1) 与溴凡克新 (bmvanexine) 2 通过药物结构中的巯基与粘蛋白的二硫键互换作用, 使粘蛋白分子裂解而产生降低痰液粘稠度的效果 ; 代表药是乙酰半胱氨酸 (acetylcysteine) 美司坦(methylcysteine) 羧甲司坦 (carbocisteine) 厄多司坦(endosteine) 和美司钠 (mesna) 3 酶制剂可溶解纤维蛋白与坏死组织, 能使痰液粘稠度降低 4 表面活性剂, 代表药是泰洛沙泊 (tyloxapol), 用其水溶液雾化吸入可降低痰液的表面张力, 从而降低痰的粘度, 使之易于咳出 祛痰药按临床用法不同, 可分为吸人药物与口服药物 吸人给药有时可收到较好的疗效, 因药物在呼吸道内浓度高, 并能直接发挥作用 常用的吸人祛痰药有水蒸气吸人及水雾化吸人 高渗性氯化钠溶液 (1.8%NaCl) 雾化吸入可增加凝胶层的水分, 使痰粘稠度降低 ; 并能激活蛋白水解酶, 加速粘蛋白的分解 ; 与粘蛋白分子中的钙离子进行交换, 可降低粘蛋白分子间的结合力 ; 并能刺激呼吸道粘膜的感受器, 反射性地引起咳嗽, 为一疗效满意的吸人制剂 高渗碳酸氢钠溶液 (2%~7.5%NaHCO 3 ) 雾化吸入除有上述高渗性氯化钠溶液雾化吸人的作用外, 还有使呼吸道腔呈碱性, 从而降低痰的粘稠度 因为痰的 ph 值也影响其粘稠度, 酸性液体中痰的粘稠度增加, 而碱性液体中痰粘稠度降低 但须注意,2%NaHCO 3 溶液几无刺激性, 适用于气雾吸人 ; 而 5%~7.5%NaHCO 3 溶液对呼吸道有一定刺激性, 适用于气管滴人

5 第三节平喘药 哮喘是一种以呼吸道炎症和呼吸道高反应性为特征的疾病 凡能够缓解喘息症状的药物统称为平喘药 (antiasthrnatic drugs), 其主要用于支气管哮喘 ( 简称哮喘 ) 或喘息性支气管炎 哮喘的发病机制非常复杂, 至今尚未完全明确,20 世纪 50 年代曾认为是一种气道平滑肌功能异常性疾病,80 年代初提出了哮喘的本质是气道高反应性 目前认为, 哮喘是多种细胞和细胞成分参与的气道慢性炎症性疾病, 以肺部可逆性气流阻塞 气道黏膜炎症和气道高反应性为特征 即使在轻度的 间歇性哮喘患者的呼吸道上皮活检标本与支气管肺泡灌洗液 (BALF) 中也存在炎症的表现 基于对哮喘发病机制的新认识, 使哮喘的治疗目标由过去的控制哮喘急性发作, 转变为防治慢性呼吸道炎症, 最终消除哮喘症状的目标 哮喘的发病机制包括了呼吸道壁的炎症 支气管平滑肌痉挛性收缩 支气管粘膜充血水肿与呼吸道腺体分泌亢进等多个环节 治疗哮喘一方面要应用 2 肾上腺素受体激动药 茶碱类 抗胆碱药物等松弛呼吸道平滑肌, 另一方面应使用糖皮质激素与其他抗炎药控制呼吸道炎症, 以及应用抗过敏平喘药来预防哮喘的发作 近年来选择性磷酸二酯酶抑制剂 抗白三烯类药物的研究有了一定的进展, 与吸人性激素类药物合用对难治性哮喘取得了较好疗效 一 2 肾上腺素受体激动药 药理作用与机制 人呼吸道中 肾上腺素受体主要是 2 受体 2 受体广泛分布于呼吸道的不同效应细胞上, 当 2 受体激动药兴奋呼吸道 2 受体时, 呼吸道平滑肌松弛 并抑制肥大细胞与中性粒细胞释放炎症介质与过敏介质 增强呼吸道纤毛运动 促进呼吸道腺体分泌 降低血管通透性 减轻呼吸道粘膜下水肿等, 这些效应均有利于缓解或消除喘息 2 激动药和平滑肌细胞膜上的 2 受体结合后, 引起受体构型改变, 激活兴奋性 G 蛋白 (Gs), 从而活化腺苷酸环化酶, 催化细胞内 ATP 转变为 camp, 引起细胞内 camp 水平增加, 转而激活 camp 依赖性蛋白激酶 (PKA), 通过细胞内游离钙浓度的下降 肌球蛋白轻链激酶失活 钾通道开放三个途径, 最终引起平滑肌松弛反应 临床应用 常用的药物有 : 肾上腺素 (adrenaline) 对 受体均有强的兴奋作用, 皮下或肌内注射能迅速控制支气管哮喘的急性发作 但因作用持续时间短暂, 易产生心血管系统不良反应, 多次使用易产生耐受性等缺点, 已不作为平喘的常用药物 麻黄碱 (ephedrine) 能激动 受体, 与肾上腺素相似, 作用缓慢 温和 持久, 口服有效, 可用于轻症哮喘或预防哮喘发作 异丙肾上腺素 (isoprenaline) 是经典的 1 2 受体激动剂 平喘作用强大, 可以舌下或吸入给药 但由于它的 1 受体兴奋作用, 可引起严重的心脏反应, 可致病人心率增快, 严重时引起心律失常, 甚至心室颤动而突然死亡 选择性 2 受体激动剂对 2 受体有较强的兴奋作用, 对 受体无作用, 对 1 体的亲和力低, 常规剂量口服或吸入给药时很少产生心血管反应 常用的选择性 2 受体激动剂有 : 沙丁胺醇 (salbutamol, 舒喘灵 ) 特布他林(terbutaline, 博利康尼, 间羟舒喘灵, 叔丁喘宁 ) 克仑特罗(clenbuterol, 氨哮素, 克喘素 ) 福莫特罗(formoterol) 沙美特罗 (salmeterol), 前三者为中效 2 受体激动药 ( 作用维持 4~8 小时 ), 后二者为长效 2 受体激动剂 ( 作用维持 8~12 小时 ) 2 激动药的口服疗效比吸入差, 不良反应多, 起效慢, 所以常用其吸人制剂 吸人短效的 2 肾上腺素受体激动剂是治疗急性支气管痉挛和预防运动性哮喘的最有效的药物 短效 2 受体激动剂常

6 规使用与需要时使用比较并无优势, 前者出现耐受性 一日 2 次吸入长效 2 肾上腺素受体激动剂沙 美特罗, 在维持治疗中有效, 特别是对夜间哮喘病人 增加沙美特罗的常规用量, 对于依赖于糖皮 质激素的患者比加大后者用量更有效 不良反应与注意事项 主要不良反应包括 :1 心脏反应 : 2 受体激动剂对心脏的作用弱, 但在大剂量或注射给药时, 仍可引起心率加速, 特别是原有心律失常的病人易发生心脏反应 2 肌 肉震颤 : 本类药物可激活骨骼肌慢收缩纤维的 2 受体, 引起肌肉震颤, 好发部位为四肢与面颈部 气雾吸人时发生率较全身给药为低 3 代谢紊乱 : 受体激动剂增加肌糖原分解, 能引起血乳酸 丙 酮酸升高, 并出现酮体 糖尿病应用时应注意易引起酮症酸中毒或乳酸中毒 由于 2 受体激动剂兴 奋骨骼肌细胞膜上 Na + -K + ATP 酶, 使 K + 进入细胞内引起血钾降低 ; 过量应用时或与糖皮质激素合用 时, 可能引起低血钾症, 从而导致心律失常 二 茶碱类 药理作用与机制 茶碱 (theophylline) 在血浆浓度达到 10mg~20mg/L 时, 对呼吸道平滑肌有 直接松弛作用, 其作用机制是多环节的, 包括 :1 抑制磷酸二酯酶 (PDE): 茶碱为非选择性 PDE 抑 制剂, 包括抑制主要水解 camp 的 PDE3 PDE4, 使 camp cgmp 不易分解, 细胞内 camp cgmp 水平升高,cAMP 和 cgmp 分别激活蛋白激酶 A(PKA) 与蛋白激酶 G(PKG), 从而舒张支气管平滑肌 但血浆治疗浓度的茶碱对 PDE 活性的抑制仅达 5%~20%, 提示茶碱可能有其他的作用环节 2 阻 断腺苷受体 : 腺苷能使呼吸道肥大细胞释放组胺和白三烯而引起呼吸道收缩 茶碱在治疗浓度时为 腺苷受体阻断剂, 可预防腺苷对哮喘患者的呼吸道平滑肌收缩作用 3 增加内源性儿茶酚胺的释放 : 治疗浓度茶碱可使肾上腺髓质释放儿茶酚胺, 但儿茶酚胺水平的增高有限, 不足以引起明显的支气 管舒张作用 4 干扰呼吸道平滑肌的钙离子转运 : 茶碱对电压依赖性钙通道无影响, 但可能通过受体操纵的钙通道, 影响细胞外 Ca 2+ 内流和细胞内质网贮存 Ca 2+ 释放, 或影响磷脂酰肌醇代谢, 从而 产生呼吸道平滑肌的松弛作用 近年发现茶碱在较低的血浆浓度 (5mg~10mg/L), 即具有免疫调节作用与抗炎作用, 表现为抑制 抗原诱发的迟发哮喘反应 减少呼吸道内 T 淋巴细胞 增加外周血中的抑制性,T 淋巴细胞 (CD + 8 ), + + 减少支气管肺泡灌洗液中 CD 3 淋巴细胞以及极迟表达抗原 (VLA-1) 的 CD 4 淋巴细胞, 而外周血中 CD 4 + 淋巴细胞增加 这些作用也是茶碱发挥其抗哮喘作用, 改善慢性阻塞性肺疾病 (COPD) 患者肺功 能的药理基础 此外, 茶碱还能增加膈肌收缩力, 减轻膈肌疲劳, 这方面的作用也有利于对 COPD 的治疗 临床应用 目前临床应用的茶碱类药物, 除茶碱片剂外, 有以下三类 : 1. 茶碱与不同盐或碱基形成复盐如氨茶碱 (aminophylline) 胆茶碱 (choline theophyllinate) 分别 是茶碱与乙二胺或胆碱形成的复盐, 水溶性明显增加, 但生物利用度并未增加, 药理作用也未见加 强 2. 茶碱 N-7 位以不同基团取代的衍生物如丙羟茶碱 (proxyphylline) 与二羟丙茶碱 (diprophylline, 喘定 ), 它们的水溶性均增加, 但支气管扩张作用较茶碱为弱, 生物利用度较低, 半 衰期亦短, 临床疗效不及茶碱 3. 茶碱缓释剂其主要优点是血浓度波动小, 服药后能维持有效血浓度, 适用于慢性病例, 特 别是夜间频繁发作的病例 口服茶碱的扩张支气管作用不如吸人 2 受体激动药强, 且起效较慢 虽然茶碱对急性哮喘无效, 但可能有中度的抗炎作用, 且能降低持续性哮喘病人的发作频率和严重程度, 尤其对夜间哮喘病人, 还能减少糖皮质激素的用量 由于茶碱的吸收和清除速度多变, 治疗指数小, 因此对茶碱血药浓度 的监测有助于选择最佳用量 不良反应与注意事项 茶碱血药浓度低于 10 g/ml 时几乎无不良反应发生, 浓度高于 20 g/ml 时, 易发生不良反应 包括胃肠道症状 ( 恶心 呕吐 ) 心血管系统症状 ( 心动过速 心律失常

7 血压下降 ) 神经系统症状( 不安 失眠 易激动 严重者惊厥 昏迷 甚至呼吸心跳停止死亡 ) 氨茶碱的不良反应较多, 尤其静脉滴注大剂量时 ; 二羟丙茶碱 胆茶碱 缓释片的不良反应较轻 有些药物可影响茶碱的血药浓度 三 M 胆碱受体阻断药目前常用的 M 胆碱受体阻断药有异丙托品 (ipratopine) 异丙托溴铵(ipratropium bromide) 溴化氧托品 (oxitropium bromide) 和溴化泰乌托品 (tiotropium bromide) 药理作用与机制 M 胆碱受体阻断药能阻断乙酰胆碱受体, 缓解哮喘的症状 异丙托品是一种吸人性抗胆碱药物, 单独或与沙了胺醇合用均可奏效, 具有扩张气管的作用, 可解除支气管痉挛 对痰量与痰粘稠度均无明显影响, 对支气管的清除能力也无明显改变 呼吸道松弛作用强度 : 异丙托品 < 溴化氧托晶 < 溴化泰乌托品 ; 作用持续时间 : 异丙托品 > 溴化氧托品 > 溴化泰乌托品 临床应用 异丙托溴铵 溴化氧托品对 M 胆碱受体亚型 M 1 M 2 M 3 无明显选择性 溴化泰乌托品对 M 3 胆碱受体有一定的选择性, 对胆碱能柙经突触前 M 2 胆碱受体阻断作用弱, 不会增加胆碱能神经释放乙酰胆碱而减轻药物的平喘作用, 故该药的作用较异丙托品强 3 倍 此类抗胆碱药不同于阿托品, 它们对呼吸道平滑肌具有较高的选择性, 有较强的呼吸道平滑肌松弛作用, 而对心血管系统的作用不明显 临床上主要采用气雾吸人给药 本类药比短效 2 受体激动剂起效慢, 对 2 受体激动剂耐受的病人有效, 对老年性哮喘更为有效 还可用于治疗由 受体阻断药引起的支气管痉挛 对于哮喘急性发作, 本类药和短效 2 受体激动剂合用有更强的支气管舒张作用, 优于单用受体激动剂 不良反应与注意事项 不良反应少见, 可长期应用, 未见耐药性与明显不良反应, 少数病人有口干 口苦感 在老年病例不会引起尿潴留 四 肾上腺皮质激素 药理作用与机制 糖皮质激素 (glucocorticoids,gcs) 用于哮喘的治疗已有近 50 年历史 糖皮质激素的强大的抗炎作用和抗免疫作用 ( 详见第四十章 ) 是其发挥疗效的基本作用 长期以来, 由于糖皮质激素对各种类型的哮喘具有良好的疗效, 被大量地以全身用药方式在临床应用, 从而导致了许多严重的不良反应 近年认识到哮喘主要是由嗜酸性粒细胞 淋巴细胞及肥大细胞参与的慢性呼吸道炎症, 发现了一些新型吸入用的糖皮质激素品种, 其药效学与药动学研究显示出它们具有强大的局部抗炎作用, 而全身性不良反应轻微的优点 目前除了重症哮喘或其他药物不能控制的严重哮喘病人需要糖皮质激素全身给药外, 吸人性糖皮质激素已成为治疗哮喘的第一线药物 临床应用 常用的吸人用 GCs 有 5 种 : 丙酸氟替卡松 (nuticasone propionatee,fp) 二丙酸倍氯米松 (beclomethasone dipropionate,bdp) 布地奈德(budesonide,BUD, 丁地去米松, 布地缩松 ) 曲安奈德 (triamcinolone acetonide,taa, 丙酮化曲安西龙 ) 氟尼缩松(nunisolide,FNS) GCs 在吸入后,80%~90% 药物沉积在咽部并吞咽到胃肠道, 这部分 GCs 与咽部或全身的不良反应有关 仅 10%~20% 药物沉积到肺内呼吸道产生治疗作用 这一部分可全部经肺再吸收进入全身循环, 因为目前所用的吸入 GCs 在肺内没有发现任何灭活代谢 为了减少吸人 GCs 的全身不良反应, 理想的吸入 GCs 应具有能在肝脏中被快速而完全地灭活代谢的特性 由于 BUD 在肝内代谢灭活要比 BDP 快 3~ 4 倍, 故 BUD 的全身不良反应, 特别对下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴的抑制作用要比 BDP 小 不良反应与注意事项 吸入常用剂量 GCs 时几乎不产生不良反应 吸人 GCs 的很大部分因撞击而沉积在口咽部的表面和上呼吸道, 沉积量随吸入制品 吸人工具与吸人技术的不同而不同 因此, 吸人 GCs 的主要不良反应是局部不良反应, 包括声音嘶哑 口咽部念珠菌病 减少 GCs 的每日吸人次数以及加用贮雾器 ( 位于气雾剂小瓶与口腔之间 ), 用后及时漱口等措施可以减少局部不良反应 此外, 气雾剂中的添加剂 ( 抛射剂 ) 可引起口因部刺激与咳嗽, 采用于粉吸入器 ( 不含载体粉的 ) 消

8 除了这些不良反应 长期吸人高剂量 GCs(BDP 或 BUD) 的儿童与成人, 剂量分别达到每日 0.4mg 与大于每日 1.0mg 也会引起全身不良反应, 与全身用 GCs 引起的不良反应相同, 但程度要轻 五 过敏介质释放抑制药过敏介质释放抑制药 (inhibitors fmediator release 抗过敏平喘药 ) 是指具有炎症细胞膜稳定作用或炎症介质阻断作用的药物, 由于其平喘作用起效较慢, 不适用于哮喘急性发作期的治疗, 临床上主要用于预防哮喘的发作 本类药物包括炎症细胞膜稳定剂, 如色甘酸钠 (cromolyn sodium), 奈多罗米钠 (sodium nedocromil) 以及 H 1 受体阻断剂如酮替芬 (ketotifen) 药理作用与机制 色甘酸钠无支气管扩张作用与抗组胺作用, 也不具有 GCs 样作用与拟肾上腺素作用 它对哮喘患者由抗原诱发的早期哮喘反应 (EAR) 与迟发哮喘反应 (LAR) 均有抑制作用 其作用机制有以下三个环节 :1 稳定肥大细胞膜, 色甘酸钠抑制大鼠 狗 猴与人肺组织的肥大细胞由抗原诱发的过敏介质释放, 但不阻断豚鼠肺肥大细胞与人皮肤肥大细胞的过敏介质释放 本药可能在肥大细胞的细胞膜外侧的钙通道部位与 Ca 2+ 形成复合物, 加速钙通道的关闭, 使钙内流受阻, 从而阻止肥大细胞脱颗粒 2 抑制呼吸道感觉神经末梢与呼吸道神经源性炎症, 色甘酸钠抑制二氧化硫 缓激肽 冷空气 甲苯二异氰酸盐 运动等引起的支气管痉挛 ; 色甘酸钠也抑制犬无髓鞘的 C 纤维神经末梢放电 3 对其他炎症细胞的作用, 色甘酸钠既阻断肥大细胞介导的 EAR, 也抑制巨噬细胞与嗜酸性粒细胞介导的 LAR, 长期应用可减轻呼吸道高反应性 色甘酸钠为非脂溶性药物, 口服吸收极少 ( 仅 1%), 临床必须采用粉剂定量雾化 (MDI) 方式吸人 不良反应少见, 偶有咽部与气管刺痛感或支气管痉挛, 必要时可同时吸人 2 受体激动剂预防 奈多罗米钠的作用与色甘酸钠相似, 但强于色甘酸钠, 具有减少激素用量的作用 ; 当吸入激素的局部不良反应影响患者继续使用时, 可配合奈多罗米钠吸人以减少激素的吸人次数 奈多罗米钠的不良反应少见 酮替芬又称噻哌酮, 除了具有类似色甘酸钠的作用外, 还有 :1 强大的 H 1 受体阻断作用, 即直接抗组胺作用 ;2 预防和逆转 2 受体的 向下调节, 加强 2 受体激动剂的平喘作用 临床上本药可单独应用或与茶碱类 2 受体激动剂合用来防治轻 中度哮喘, 不良反应有短暂的镇静 疲倦 头晕及口干等 ( 陈季强 )

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