镇痛药

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垂龙
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1 镇痛药 (analgesics) 林蓉科教楼 1104 西安交通大学医学院药理系 1

2 概述 o 疼痛疼痛是一种复杂的主观感觉, 是机体受到伤害后发出的一种保护反应, 常伴有不愉快的情绪反应本类药物亦称麻醉性镇痛药, 在不引起睡眠意识也不消失的前提下, 具有最强的鎮痛作用, 并产生欣快感, 易成瘾, 引起躯体依赖性. 疼痛分类 ( 痛觉冲动发生部位 ): 躯体痛 : 身体表面和身层组织 -- 锐痛钝痛内脏痛神经痛 2

3 躯体疼痛的分类定位传导纤维锐痛或快痛清楚, 尖锐, 严重创伤, 烧伤, 心梗 A 和 s 有髓钝痛或慢痛不明确, 烧灼痛感染性炎症, 腹痛, 牙痛 C 和 f 无髓兴奋阈低高

4 能选择性地抑制痛觉, 缓解消除疼痛的一类药物镇痛药 (analgesics) 镇痛药的研究和发展公元前 4000 年 : 古巴比伦人使用阿片治疗腹泻 1806 年 : 德国的药师从阿片中提取出吗啡 1817 年 : 从阿片中纯化出那可丁 1832 年 : 从阿片中纯化出可待因 1940 年 : 发现烯丙吗啡有拮抗吗啡的作用 1848 年 : 从阿片中纯化出罂粟碱 1951 年 : 报道烯丙吗啡可作为吗啡中毒的解毒药 1953 年 : 证实烯丙吗啡可诱发阿片成瘾者的戒断症状 1962 年 : 证明脑内有吗啡的特异性作用位点 1973 年 : 四位科学家同时证明有吗啡的受体 1975 年 : 发现甲硫氨酸脑啡肽,L- 脑啡肽内啡肽 4

5 缓解疼痛药物分类 ( 用途 ): ): classification 1. 镇痛药 ( 成瘾性镇痛药, 麻醉性镇痛药 ): 作用于 CNS, 选择性抑制或消除痛觉. 减轻由疼痛引起的紧张焦虑等情绪, 不影响意识. 镇痛作用强大, 反复用易成瘾. 代表药 : 吗啡 2. 解热痛抗炎药 : 抑制体内前列腺素的生物合成, 镇痛作用较弱, 同时兼有解热抗炎作用用于各种钝痛用于各种钝痛, 无成瘾性 3. 局麻药和抗抑郁药 5

6 镇痛药物的选择 o 脏器平滑肌绞痛 - 抗胆碱药, o 血管痉挛引起的心绞痛 - 扩张血管药, o 炎症发烧慢性钝痛 - 非甾体类抗炎药, o 剧痛, 锐痛 - 强镇痛药, 麻醉性镇痛药 o 抗抑郁药 - 在非抑郁症时有镇痛作用 o 卡马西平 - 抗癫痫药, 治疗三叉神经痛 o 麦角胺 - 治疗偏头痛 6

7 镇痛药 (analgesics) 第一节阿片类镇痛药 : 吗啡可待因第二节人工合成阿片类镇痛药 : 哌替啶第三节其他镇痛药第四节阿片受体的拮抗剂 : 纳洛酮 7

8 阿片类镇痛药作用于中枢神经系统的镇痛药分类 ( 作用机制 ): 1. 阿片受体激动剂 2. 阿片受体部分激动剂 3. 其他阿片生物碱 ( 吗啡可待因 ) 人工合成镇痛药 ( 度冷丁 ) 特点 : 镇静时, 意识清醒, 其他感觉不受影响 ; 镇痛作用大, 反复应用易于成瘾 8

9 阿片受体激动剂来源及构效关系 : 阿片类生物碱 : 按化学结构分为 : 菲类 : 吗啡, 可待因 - 镇痛作用异喹啉类 : 罂粟碱 - 平滑肌松弛作用人工合成 : 哌替啶 (morphine) 吗啡是阿片生物碱类镇痛药的代表. 是罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物, 含有吗啡, 可待因等 20 余种生物碱 9

12 12

14 吗啡 (morphine) 历史 : 吗啡来源于罂粟从鸦片中首次提炼出生物碱并以希腊神话中睡梦之神吗啡命名 1803 年德国药剂师从阿片中分离出了吗啡, 由此奠定了吗啡的现代药理学基础吗啡能够分常显著地缓解重度疼痛, 因此人们将吗啡称为上帝自备之药至今, 它仍被用作为强效镇痛的标准对照药吗啡在阿片生物碱中含量最高, 约为 10%, 为阿片镇痛的主要成分 14

15 吗啡结构 : 1.A B C 环构成基本骨架,-N- 甲基哌啶环与环 B 稠合 2. 环 A 上的酚羟基被甲基取代, 成为可待因 3. 叔胺氮上的甲基被烯丙基取代成为拮抗药 - 纳络酮 15

16 吗啡体内过程 : 1. 口服易吸收, 肝脏灭活, 生物利用度为 25% 2. 30% 与血浆蛋白结合, 少量进入中枢 3. 部分在肝脏与葡萄糖醛酸结合失效部分形成吗啡 -6- 单葡萄糖醛酸甙活性加强,T1/2 延长 4. 代谢产物从肾脏和乳汁排出并透过胎盘 16

17 药理作用中枢作用镇痛镇静欣快抑制呼吸其他 : 缩瞳镇咳呕吐等外周作用平滑肌兴奋心血管系统其他 17

18 药理作用 : 一中枢作用 : 1 镇痛, 镇静 2 欣快感 : 患者或成瘾者给与后出现 3 抑制呼吸 4 镇咳 : 5 其它中枢作用 : 镇痛不影响意识和其它感觉, 有明显的镇静慢性钝痛 > 间断性锐痛机制 :1. 降低呼吸中枢对 CO2 的敏感性 2. 抑制脑桥呼吸中枢吗啡急性中毒的死因抑制咳嗽中枢, 作用于延脑的孤束核的阿片受体缩瞳 : 兴奋支配瞳孔的副交感神经恶心呕吐 : 兴奋延脑的 CTZ 而引起增强肌张力 : 芬太尼出现 18

19 二外周作用 1. 胃窦部及十二指肠的平滑肌张力, 胃排空时间 2. 肠平滑肌张力推进性蠕动 fl 3. 消化液的分泌抑制, 食物消化延迟 4. 中枢抑制, 便意迟钝 1. 平滑肌作用 : 1 兴奋胃肠道平滑肌, 作用强持久, 2 胆道平滑肌痉挛胆绞痛 3 输尿管平滑肌收缩肾绞痛 4 膀胱括约肌张力尿潴留 5 支气管平滑肌收缩, 诱发哮喘便秘 2. 心血管作用 : 促进组胺释放, 使外周血管舒张, 引起体位性低血压 CO2 潴留, 引起脑血管舒张, 颅内压升高 3. 其他 : 泌尿生殖系统和神经内分泌系统 19

20 药理作用中枢作用镇痛镇静欣快抑制呼吸其他 : 缩瞳镇咳呕吐等外周作用平滑肌兴奋心血管系统其他 20

21 镇痛药的作用原理疼痛的产生疼痛刺激感觉神经元 fi 释放兴奋性递质 (P 物质 )fi P 受体结合 fi 痛觉传入脑内阿片类物质 : 吗啡是阿片的重要成分内阿片肽阿片受体 70 年代以来, 陆续在动物及人体内找到三类吗啡样物质, 即脑啡呔内啡呔及强啡肽这些内源性阿片肽是机体抗痛系统的组成部分, 具有生理意义 m(mu), d(delta), k(kappa) 等与本类药物关系密切抗痛系统 - 脑啡肽释放 fi 阿片受体结合 fi 阻止痛觉传导 21

22 吗啡镇痛作用机制吗啡等外源性配体与不同脑区的阿片受体结合, 激动阿片受体, 引起与阿片肽相似的作用, 产生镇痛作用疼痛刺激感觉神经元 fi 释放兴奋性递质 (P 物质 )fi P 受体结合 fi 痛觉传入脑内 22

23 心源性哮喘是由于左心衰竭, 出现急性肺水肿, 引起精神紧张烦躁不宁呼吸急促等肌注小剂量 (5~10mg( 10mg) 吗啡, 可以轻度抑制呼吸中枢, 使呼吸由快而浅变为慢而深, 缓解患者呼吸困难等症临床应用 1 镇痛 1 各种疼痛, 其他药无效 2 心梗引起的心绞痛 3 内脏绞痛 + 解痉药 2 心源性哮喘辅助治疗 - 急性肺水肿心源性哮喘 : 左心衰急性肺水肿肺换气功能 fl CO2 潴留, 呼吸困难. 治疗 : 强心利尿扩血管等综合治疗吗啡镇静消除不安外周血管扩张外周阻力 fl 回心血量 fl 心脏功能抑制呼吸中枢呼吸中枢对 CO2 的敏感性 fl 症状缓解 3. 止咳 : 作用强大, 因成瘾少用 4. 止泻 : 阿片酊或樟脑酊用于消耗性腹泻, 可减轻症状 5. 复合麻醉 : 23

24 不良反应 Adverse effects 1. 头晕, 恶心, 呕吐, 便秘, 胆绞痛, 呼吸抑制 2. 耐受性, 成瘾. 一旦停药, 有戒断症状. 如兴奋, 失眠, 震颤, 流泪, 流涕, 腹泻, 虚脱戒断症状与蓝斑核 NA 能神经元活动增强有关可乐定 : 制蓝斑核放电, 缓解吗啡戒断症状 3. 急性中毒 : 吗啡用量过大可致急性中毒昏迷, 缩瞳, 呼吸抑制, 休克. 重者可因呼吸麻痹而死亡纳洛酮对呼吸抑制有显效 24

25 可待因 ( 甲基吗啡 )codeine 1 可待因在阿片中含量为 5%, 在体内脱甲基后转变为吗啡 2 镇痛作用比吗啡弱 (1/10~1/12), 用于中等程度的疼痛常与解热镇痛药合用, 起协同作用 3 镇咳作用比吗啡弱 (1/4). 主要作为中枢性止咳剂, 用于无痰干咳及剧烈频繁的咳嗽 4 不良反应较吗啡轻 25

26 人工合成的镇痛药哌替啶 pethidine, 度冷丁 dolantin, 杜冷丁 meperiding 26

27 药理作用 1. 中枢作用 1 镇痛, 镇静. 镇痛效力低于吗啡 2 抑制呼吸, 作用强度与吗啡相似 3 其它中枢作用 :A 轻度抑制咳嗽中枢 B 兴奋 CTZ 2. 兴奋平滑肌 : 对胃肠平滑肌和括约肌的作用较吗啡弱 3. 心血管系统 : 体位性低血压 27

28 临床应用 : 1 镇痛 : 可代替吗啡, 用于各种剧痛, 如对创伤手术后疼痛内脏绞痛晚期癌症痛等 2. 心源性哮喘和肺水肿 : 可用来代替吗啡 3. 麻醉前给药人工冬眠 : 和氯丙嗪异丙嗪使用组成冬眠合剂, 发挥镇静镇痛麻醉作用 28

29 不良反应 1 耐受性及成瘾性比吗啡弱 2 剂量过大引起惊厥等中枢兴奋症状, 中毒时纳洛酮不能对抗惊厥作用, 需合用巴比妥类药 29

30 芬太尼 (fentanyl) 镇痛作用比吗啡强 80 倍 ; 起效快, 持续时间短对呼吸抑制作用轻, 成瘾性小用于各种剧痛和小手术, 和氟哌啶组成制剂, 进行神经安定镇痛美沙酮 (methadone) 呼吸抑制缩瞳镇咳等作用较吗啡弱, 久用成瘾, 但较吗啡轻用于创伤手术后或晚期癌症等引起的剧痛, 还用于吗啡成瘾者的脱毒治疗 30

31 喷他佐辛 (pentazocine)- 部分激动剂 1. 合成镇痛药 : 主要激动 κ,σ 受体 ; 部分激动 μ 受体 2. 镇痛镇静呼吸抑制作用弱于吗啡, 对胃肠道影响与吗啡相似 3. 用量 60mg, 可产生焦虑不安幻觉等拟精神病症状大剂量可引起呼吸抑制, 血压升高, 心律加快 4. 成瘾性小, 主要用于外伤性疼痛及肝肾等术后疼痛 31

32 镇痛药的比较名称受体类型激动剂类型镇痛特点维持时间吗啡 μ 完全强 4-5hr 哌替啶 μ 完全吗啡的 1/10 2-4hr 芬太尼 μ 完全吗啡的 80 倍 0.5-1hr 喷他佐新 κσ 部分吗啡的 1/3 2-4hr ( 镇痛新 ) 二氢埃托啡 μκδ 完全吗啡的 1.2 万倍 2hr 烯丙吗啡 μκδ 部分 32

33 阿片受体的拮抗剂纳洛酮 naloxone 作用特点 :1 结构与吗啡相似 2 与阿片受体的亲和力比吗啡和脑啡肽强, 无内在活性 3 iv 或 im 小剂量可翻转阿片类的作用, 成瘾者出现戒断症状 4 应用 : 阿片类急性中毒抗休克 33

34 复习题 1. 简述吗啡的中枢作用 2. 吗啡的不良反应有哪些? 简述吗啡中毒后的抢救措施 3. 与吗啡相比, 哌替定的药理作用及临床用途有哪些不同? 4. 为什么吗啡可用于治疗心源性哮喘? 34

35 谢谢!

幻灯片 1

幻灯片 1 Opioid Analgesics ( 镇痛药 ) Key points 1. 掌握吗啡的药理作用机制临床应用及不良反应 ; 哌替啶的药理作用临床应用及不良反应 2. 熟悉可待因芬太尼美沙酮喷他佐辛的作用特点 ; 纳洛酮的药理作用及临床应用 3. 了解曲马朵罗通定的作用特点 Pain 是一种因组织损伤而产生的痛苦感觉, 常伴有不愉快的情绪, 甚或心血管和呼吸方面的变化既是机体的一种保护性机制,