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1 第十九章 镇痛药 Chapter 19 Analgesics

2 第一节概述 疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉, 为机体受到伤害性刺激后产生的一种防御反应, 伴有紧张 不安的主观感觉 是一种主观感受 疼痛是许多疾病的特异性症状, 疼痛的部位, 性质是诊断疾病的重要依据之一 对于诊断清楚的疼痛, 也应合理用药

3 疼痛分类 按痛觉的发生部位, 可分为 : 躯体痛 somatic pain 快痛 ( 剧痛 ) 定位精确 发生快短 慢痛 ( 钝痛 ) 定位不精 发生慢长 内脏痛 visceral pain 神经痛 neuropathic pain

4 中枢痛觉传导及阿片类的镇痛作用 脊髓接受神经元 脊髓后根痛觉传入神经元 P 物质 脑啡肽 脊髓中间神经元

5 阿片受体分型 :μ κ δ σ 受体作用内源性配基代表药物 μ 脊髓以上镇痛 呼吸抑制 β- 内啡肽吗啡 哌替啶 心率减慢 欣快感 依赖性 κ 脊髓镇痛 镇静 缩瞳强啡肽喷他佐新 轻度呼吸抑制 δ 调控受体活性亮啡肽? σ 烦躁不安 瞳孔散大 幻觉? 喷他佐辛 兴奋 呼吸和心率增快 血压升高 丁丙诺啡

6 缓解疼痛的药物分类 广义镇痛药 : 镇痛药 : 又称 阿片类镇痛药 麻醉性镇痛药 成瘾性镇痛药 中枢性镇痛药 解热镇痛抗炎药 局麻药 部分抗抑郁药 对某些特殊疼痛状态有效的药物 ( 卡马西

7 镇痛药分类 镇痛药 : 阿片受体激动药 : 吗啡 可待因 哌替啶 芬太尼 埃托啡 美沙酮 部分激动药 : 喷他佐辛 丁丙诺啡 其他镇痛药 : 强痛定 曲马朵

8 作用机制 阿片类药物的作用机制 : 通过与不同部位的阿片受体结合, 模拟内阿片肽发挥作用 脑啡肽通过抑制脊髓感觉神经末梢释放 P 物质 干扰痛觉冲动传入中枢 疼痛时, 外周感觉神经的阿片受体上调, 内源性阿片肽可由免疫细胞释放, 产生局部镇痛

9 第二节 阿片受体激动药 指主要作用于 μ 受体的激动药, 典型代表 吗啡, 临床麻醉应用最广泛的 芬太尼及其衍生物 麻醉性镇痛药主要指此类 特点 : 镇痛作用强大, 反复应用易成瘾, 呼吸抑制 需按 麻醉药物管理条例 严加管理

10 阿 片 阿片源于希腊文 opium 意为 浆汁, 指罂粟果实浆汁的干燥物, 内含 20 多种生物碱中, 仅有吗啡 可待因 罂粟碱具有临床应用价值 成份 : 菲类 : 吗啡 (10%)----- 镇痛 异喹啉类 : 罂粟碱 平滑肌解痉

11 吗啡 morphine

12 体内过程 口服首过消除明显 ; 皮下 肌内注射吸收较好 脂溶性低, 少量通过血脑屏障, 但足以发挥药理作用 血浆蛋白结合率低 ( 约 35%) 主要在肝脏代谢, 大部分自肾排出 T 1/2 = h 可通过胎盘, 也可经乳汁分泌

13 药理作 用 中枢神经系统 平滑肌 心血管系统

14 中枢神经系统 (1) 镇痛 : 对各种躯体内脏疼痛均有效 对持续性钝痛的效果大于间断性锐痛 对组织损伤 炎性疼痛及肿瘤所致疼痛的效果大于神经性疼痛 椎管内给药产生节段性镇痛, 无意识消失, 对视听觉无影响 该作用与激动丘脑内侧 脑室 导水管周围灰质及脊髓胶质区的阿片受体有关

15 (2) 镇静 致欣快作用 有明显镇静作用, 能消除紧张 焦虑和恐惧等情绪反应 提高患者对疼痛的耐受力 安静环境下易诱导入睡, 但易被唤醒 部分病人可出现欣快症 (euphoria) ( 此作用与病人所处的状态有关 )

16 (3) 呼吸抑制 降低呼吸中枢对 CO 2 的敏感性 抑制脑桥呼吸调整中枢 剂量依赖性使呼吸频率减慢, 潮气量减少 抑制呼吸时, 不伴随对血管运动中枢的抑制 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因 呼吸抑制为吗啡激动延脑呼吸中枢的 μ2 阿片受体所致 大剂量收缩支气管.

17 (4) 镇咳作用 镇咳作用强, 对各种剧咳均有效 ; 易成瘾 ; 与激动延脑孤束核阿片受体有关

18 (5) 其他中枢作用 缩瞳作用 : 激动中脑盖前核阿片受体, 使动眼神经兴奋, 引起瞳孔缩小 针尖样瞳孔是吗啡中毒的特征之一.

19 (5) 其他中枢作用 催吐作用 : 兴奋延脑催吐化学感受区 (CTZ), 引起恶心 呕吐 抑制下丘脑释 GnRH,CRF, 降低血浆 ACTH,LH,FSH 等的浓度 促进垂体后叶释放抗利尿激素 抑制脊髓多突触传导, 但兴奋单突触传导, 因而脊髓反射, 肌张力可增强

20 平滑肌 止泻致便秘 明显提高胃肠道平滑肌张力, 抑制推进性蠕动 回盲瓣及肛门括约肌张力提高 ; 消化液分泌减少 ; 中枢抑制, 便意迟钝 使奥狄氏括约肌收缩, 胆囊内压力升高, 引起胆绞痛 ( 阿托品可拮抗 ) 提高膀胱括约肌张力, 引起排尿困难 增加支气管平滑肌张力, 诱发 / 加重哮喘 对抗催产素对子宫的兴奋作用, 延长产程

21 心血管系统 扩张阻力血管及容量血管 机制 : 促进组胺释放 ; 作用于孤束核阿片受体, 使中枢交感张力降低, Morphine 能模拟缺血预适应 (IPC) 保护缺血心肌, 减少梗死病灶, 减少死亡心肌数目 (K + 激活 ) 抑制呼吸,CO 2 潴留, 可产生继发性脑血管扩张, 引起颅内压增高

22 临床应用 1. 镇痛 : 对各种疼痛均有效 用于其它镇痛药无效的急性锐痛, 如严重创伤 烧伤等 ; 血压正常的心肌梗塞引起的心绞痛 镇痛作用 镇静作用 扩张血管作用 内脏绞痛, 需加用解痉药 ( 阿托品 ) 用于晚期癌痛 ( 按照三级止痛的原则 ) 椎管内镇痛

23 2. 心源性哮喘 左心衰竭引起急性肺水肿致呼吸困难, 可在强心苷 氨茶碱及吸氧的同时, 静注吗啡 机制 : 扩张血管, 降低外周阻力, 减轻心脏负荷 ; 镇静作用, 消除恐惧不安, 减轻心脏负荷 ; 降低呼吸中枢对 CO 2 的敏感性, 缓解呼吸困难

24 3. 止泻 : 用于各型腹泻以减轻症状 * 常用阿片酊 复方樟脑酊 ; * 对细菌性痢疾, 应合用抗生素 4. 麻醉前给药 复合麻醉用药 缓解疼痛和焦虑情绪大剂量吗啡静脉输注曾一度用于复合全麻以施行心脏手术 近年来已被芬太尼及其衍生物取代

25 不良反应 1. 一般不良反应 : 是其主要作用的延伸 恶心, 呕吐, 眩晕 ; 嗜睡, 偶见烦躁不安 ; 便秘 ; 排尿困难, 尿潴留 ; 胆绞痛 ; 呼吸抑制, 颅内压升高 ; 体位性低血压

26 2. 耐受性 成瘾性 连续应用吗啡可出现明显的耐受性 (3-5 天 ) 最终成瘾, 一旦停药则出现戒断症状 戒断表现 : 兴奋 失眠 流泪 流涕 出汗 震颤 呕吐 腹泻 甚至虚脱 意识丧失等 甚至造成社会危害

27 2. 耐受性 成瘾性 耐受性 成瘾性与内源性阿片肽生成与释放减少有关 ( 负反馈机制 ) 戒断症状可能也与蓝斑核 NA 能神经元活动增强有关 可乐定拮抗 脱瘾治疗 : 脱毒 ( 替代疗法 ) 美沙酮 康复 回归社会

28 3. 急性中毒 : 用量过大引起 中毒症状 : 昏迷 深度呼吸抑制 瞳孔极度缩小呈针尖样 ( 两侧对称, 严重缺氧时扩大 ); 血压下降, 紫绀 尿少 体温下降 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因 抢救措施 : 纳洛酮 ( mg) 可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用, 如纳络酮无效则 morphine 中毒诊断可疑 对症治疗 : 给氧 人工呼吸 补液

29 六 禁忌症 新生儿 婴儿 ; 禁用于孕妇 产妇 哺乳妇 对抗催产素对子宫的兴奋作用, 延长产程 禁用于支气管哮喘及肺心病患者 呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩 颅脑外伤 颅内压增高者禁用 ( 脑血管扩张 )

30 人工合成镇痛药 哌替啶 ( 度冷丁 pethidine, dolantin ) 芬太尼 fentanyl 美沙酮 二氢埃托啡

31 哌替啶 Pethidine, dolantin 1. 中枢神经系统 : 与吗啡相似, 作用于 CNS 的 μ 阿片受体, 产生镇静及镇痛作用 镇痛效力为吗啡的 1/10, 持续时间仅 2~4 小时 少数患者有欣快感 成瘾性较吗啡慢而轻 ; 呼吸抑制作用较弱 ; 易致眩晕 恶心 呕吐 ; 对咳嗽中枢抑制较轻 ; 有较弱阿托品样作用, 故无缩瞳作用

32 药理作用 2. 平滑肌 中度提高胃肠道平滑肌及括约肌张力, 减少推进性蠕动, 因持续时间短不易引起便秘也无止泻作用 较少引起尿潴留 可引起胆道括约肌痉挛, 但比吗啡弱 3. 心血管系统 扩张血管, 引起体位性低血压 ; 抑制呼吸, 导致 CO 2 蓄积, 脑血管扩张, 颅内压升高

33 二 临床应用 1. 镇痛 : 用于各种剧痛, 对内脏绞痛应合用解痉药阿托品等 因哌替啶能通过胎盘, 且新生儿对哌替啶的呼吸抑制作用极敏感 ; 故产妇临产前 2~ 4 小时内不宜使用.

34 临床应用 2. 心源性哮喘 :( 可替代吗啡 ) 扩张血管, 降低外周阻力, 减轻心脏负荷 ; 消除恐惧不安情绪, 减轻心脏负荷 ; 降低呼吸中枢对 CO 2 的敏感性, 缓解呼吸困难 3. 麻醉前给药 静脉复合全麻及人工冬眠 : 哌替啶的镇静作用可消除患者术前的紧张 恐惧情绪, 并减少麻醉药用量 哌替啶 氯丙嗪和异丙嗪组成冬眠合剂

35 1 一般不良反应 : 三 不良反应 眩晕, 恶心, 呕吐, 体位性低血压, 呼吸抑制, 心悸 无便秘和尿潴留 ; 不缩瞳 ; 反出现瞳孔散大 口干 心动过速等阿托品样表现 2 特殊不良反应 : 久用可成瘾和依赖, 偶致震颤 肌肉痉挛 反射亢进及惊厥 中毒出现的兴奋症状纳洛酮使其加重, 只能用地西泮或巴比妥类解除 禁忌症同吗啡.

36 药理作用 美沙酮 镇痛作用与吗啡相当, 持续时间长 镇静弱, 耐受性 成瘾性较慢, 戒断症状略轻 呼吸抑制 缩瞳 便秘和升高胆内压较弱 治疗吗啡和海洛因的成瘾 禁用于分娩止痛

37 芬太尼及其衍生物 芬太尼 fentanyl 舒芬太尼 sufentanyl 阿芬太尼 alfentanyl 瑞芬太尼 remifentanyl 被誉为 21 世纪的阿片类药

38 芬太尼 脂溶性高, 易通过血脑屏障, 然后进行再分布 ( 尤其肌肉 脂肪组织 ) 注药 20~90min 后,Ct 出现 第二较低峰值, 与药物从周边室转移到血浆有关 由胃壁 肺释放入循环中 单次注射作用时间短暂 ( 再分布 ), 但消除半衰期较长 4.2h

39 舒芬太尼 与芬太尼相比, 镇痛作用强 ; 脂溶性是 fentanyl 的 2 倍, 易透过血脑屏障, 蛋白结合率高, 但分布容积小 T 1/2β 短, 但镇痛强 作用时间长 ; 原因 : * 与阿片受体亲和力强 ; * 代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性 ( 相当与芬太尼 )

40 阿芬太尼 超短效镇痛药 与芬太尼相比 : 脂溶性低, 蛋白结合率高, 分布容积 1/4,T 1/2β =1/3~1/2 脂溶性低, 但起效快原因 :pka6.8 低于生理 PH, 在 PH=7.4 时,85% 呈非解离状态, 易与透过血脑屏障, 故起效迅速

41 适用于短时手术的麻醉和全身麻醉的诱导和维持 在临床麻醉中主要用作复合全麻的组成部分 本药不宜与单胺氧化酶抑制剂合用, 禁用于支气管哮喘 呼吸抑制和重症肌无力及高敏感性患者 孕妇及心律失常病人慎用

42 瑞芬太尼 可被组织或血浆中非特异性酯酶迅速水解 清除率不依赖肝肾功能 静脉输注即时半衰期 始终在 4min 以内

43 药理作用 镇痛作用 :( 以芬太尼为 1) 衍生物镇痛强度效价比值持续时间 芬太尼 (30min) 阿芬太尼效 ) 1/4 1/ /3( 超短 舒芬太尼 5~ 瑞芬太尼 ~ 1

44 药理作用 呼吸抑制作用程度基本相似, 使呼吸频率减慢 ; 但持续时间各不相同 心血管抑制轻 : 突出优点 心肌收缩力 (-);BP(-); 芬太尼 舒芬太尼引起心动过缓, 可用阿托品对抗 ; 小剂量芬太尼 舒芬太尼可减弱气管插管引起的高血压反应 ; 与孤束核及第 Ⅸ Ⅹ 对脑神经阿片受体结合, 抑制来自咽喉部的刺激 可引起恶心 呕吐 ; 无组胺释放作用

45 临床应用 对心血管影响小, 几乎取代吗啡在心血管手术麻醉中的应用 芬太尼是当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药 瑞芬太尼是超短效镇痛药, 长时间滴注消除半衰期不延长 21 世纪的阿片类药

46 临床应用 复合全麻的组成部分 Ⅱ 型神经安定镇痛术 (NLA): 芬太尼 + 氟哌利多 氟芬合剂 心血管手术麻醉 ; 安全性好 舒芬太尼镇痛最强, 复合全麻效果更佳, 心血管状态更稳定 阿芬太尼 - 短效, 很少蓄积, 适于静脉滴注 ; 瑞芬太尼 消除迅速 ; 更适于静脉滴注 ; 缺点 : 术后无镇痛作用

47 不良反应 芬太尼 舒芬太尼 可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬, 影响通气 理 肌松药或阿片受体拮抗药处 反复注射出现延迟性抑制 依赖性

48 第三节阿片受体激动 - 阻断药 喷他佐辛 pentazocine( 镇痛新 ) 阿片受体的部分激动药, 可激动 κ σ 受体, 但拮抗 μ 受体 心血管作用不同于吗啡, 可提高 NA 水平 加快心率 升高血压, 不用于心绞痛 可减弱 morphine 的镇痛作用 成瘾性很小, 属非麻醉性镇痛药 能促进吗啡戒断症状的产生 用于慢性中度疼痛和麻醉前给药

49 阿片受体激动 - 阻断药 丁丙诺啡 镇痛作用 > 哌替啶 吗啡 其效慢, 持续时间长, 成瘾性轻 用于中度至重度疼痛 各种术后疼痛 癌性疼痛 烧伤 肢体痛 心绞痛 用于戒毒 少用于麻醉 依赖性小, 长期使用也能产生耐受与成瘾, 戒断症状轻

50 阿片受体激动 - 阻断药 布托啡诺 作用类似于喷他佐辛, 镇痛强度是吗啡 3~7 倍, 喷他佐辛 20 倍 用于中至重度疼痛及麻醉前给药 使心脏兴奋, 不用于心梗镇痛 纳布啡 镇痛作用稍弱于吗啡, 依赖性小, 不增加心脏负荷, 可用于心梗和心绞痛止痛 用于中至重度疼痛

51 第四节阿片受体阻断药 纳洛酮 (naloxone) 与吗啡结构极相似, 为阿片受体完全 竞争性阻断药, 对 4 型阿片受体都有拮抗作用, 强度依次为 μ > κ > δ 能拮抗吗啡 哌替啶 芬太尼 二氢埃托啡的作用, 消除中毒症状, 少量即可解除呼吸抑制 瞳孔缩小 胃肠道痉挛 颅内压 等 拮抗麻醉性镇痛药的残余作用 ; 对吗啡成瘾者可迅速诱发戒断症状

52 第四节阿片受体阻断药 纳曲酮 (naltrexone) 只有口服制剂, 用于戒毒治疗, 临床麻醉未用 纳美芬用于术后阿片类的呼吸抑制和阿片过量中毒解救

53 第五节非阿片类中枢性镇痛药 曲马朵 tramadol: 机制 : 有较弱的 μ 受体激动作用 抑制 NA 5-HT 再摄取 其镇痛 镇咳作用比吗啡弱, 无呼吸抑制 便秘 不抑制吗啡戒断, 也不为纳洛酮所催瘾 耐受性 依赖性轻 用于术后 创伤 晚期癌痛

54 第五节非阿片类中枢性镇痛药 左旋四氢帕马丁 其消旋体即为延胡索乙素 镇痛弱于哌替定, 比解热镇痛药强, 无呼吸抑制 平滑肌痉挛, 无成瘾性 还有镇静 催眠 镇咳作用 适于慢性持续性疼痛和内脏钝痛 ; 对急性锐痛 晚期癌痛效果差

55 第五节非阿片类中枢性镇痛药 氟吡汀 机制 : 激活下行镇痛调控系统 NA 的功能, 降低骨骼肌的紧张性 与阿片受体无亲和力, 无呼吸抑制 镇咳等阿片样作用镇痛居于强效和弱效镇痛药之间, 对多种原因引起的疼痛均有效

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