幻灯片 1

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1 Opioid Analgesics ( 镇痛药 )

2 Key points 1. 掌握吗啡的药理作用 机制 临床应用及不良反应 ; 哌替啶的药理作用 临床应用及不良反应 2. 熟悉可待因 芬太尼 美沙酮 喷他佐辛的作用特点 ; 纳洛酮的药理作用及临床应用 3. 了解曲马朵 罗通定的作用特点

3 Pain 是一种因组织损伤而产生的痛苦感觉, 常伴有不愉快的情绪, 甚或心血管和呼吸方面的变化 既是机体的一种保护性机制, 提醒机体避开或处理伤害, 也是临床许多疾病的常见症状 剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应, 还可引起机体生理功能紊乱, 甚至诱发休克 控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一

4 Classification of Pain Somatic pain ( 躯体痛 ): 身体表面和深层组织的痛觉感受器 (nociceptor) 受到伤害性刺激, 对机械性 化学性 炎症性 温度性刺激均敏感 Visceral pain ( 内脏痛 ): 内脏器官等受到牵张 炎症 压力等刺激 定位不准确, 主要表现为慢痛, 持续时间较长 有时也可迅速转为剧烈疼痛 Neuropathic pain ( 神经痛 ): 多由神经损伤或兴奋性增高引起, 呈发作性或持续性

5 Characteristics of Pain 快痛 ( 锐痛 ): 感觉清晰 定位明确 速发速退 慢痛 ( 钝痛 ): 定位模糊 缓发缓退 绞痛 : 内脏平滑肌痉挛性收缩, 难忍受

6 Pain Signal Transduction

7 Opioid Analgesics 主要作用于 CNS, 镇痛作用较强 选择性消除或缓解痛觉, 减轻由疼痛引起的紧张 焦虑等情绪 不影响意识和其它感觉 作用强大, 但能成瘾, 称麻醉性镇痛药或成瘾性镇痛药

8 Classification & Chemistry 分类 : 阿片类镇痛药 吗啡 可待因, 属于阿片生物碱 人工合成镇痛药 哌替啶 美沙酮

9 阿片类镇痛药

10 Opium: 罂粟 (poppy) 未成熟蒴果浆汁的干燥物

11

12 Mechanism of Action Opioid receptors (μ, δ, and ) agonists 模拟内源性抗痛物质 ( 内阿片肽 ) 作用

13 Opioid Receptors 阿片受体分为 μ δ κ 亚型 属于 G 蛋白偶联受体 麻醉性镇痛药的主要药理效应如镇痛 镇静 欣快 依赖性等主要由 μ 受体介导 在神经系统 ( 外周 中枢 ) 及外周组织中均有阿片受体分布, 体内各型受体分布不均匀, 并且存在种属差异

14 Opioid Receptors 丘脑内侧 脑室及中脑导水管周围灰质密度较高 : 与痛觉的感受和整合有关 边缘系统及蓝斑核密度最高 : 与情绪 精神活动有关 中脑盖前核 : 与缩瞳有关 延脑孤束核 : 与咳嗽反射有关 脑干极后区 : 与恶心 呕吐有关 迷走神经背核 肠肌也有阿片受体存在

15 Endogenous Opioid Peptides ( 内阿片肽 ) 阿片受体的存在提示体内可能存在内源性配体 脑啡肽 (enkephalin, 1975) - 内啡肽 ( endorphin, 1976) 和强啡肽 (dynorphin, 1979) 内阿片肽与阿片受体组成内在抗痛系统 : 内阿片肽能神经元 释放内阿片肽 激动阿片受体 减少痛觉递质或调质 (P 物质, 5-HT) 释放 阻止痛觉冲动的传导 传递 镇痛

16 Molecular Mechanism 内阿片肽 镇痛 激动阿片受体 Gi 减弱或阻滞痛觉信号传递 促进 K + 外流减少 Ca 2+ 内流 突触后膜超极化突触前膜 SP 等释放减少

17 阿片中含量为 10%,1806 年首次从阿片中分离 词根来源 Morpheus, 意为 梦神 Morphine ( 吗啡 )

18 Pharmacokinetics 口服给药, 首关消除明显, 生物利用度低 皮下和肌肉注射吸收较好 肝脏代谢 : 主要代谢物为吗啡 -6- 葡萄糖苷酸, 生物活性比吗啡强 可通过胎盘屏障, 血脑屏障通过率较低, 但已足以发挥中枢性药理作用 经肾脏 乳汁及胆汁排出

19 Pharmacologic Effects 1. CNS (1) 镇痛 皮下注射 5-10mg 显著减轻疼痛, 作用持续 6 小时 用于各种疼痛 慢性钝痛 急性锐痛 作用强大 意识清楚

20 (2) Sedation and euphoria 消除疼痛引起的焦虑 紧张 恐 惧, 提高对疼痛的耐受力 欣快感

21 (3) 抑制呼吸 抑制脑干呼吸中枢, 降低其对血液中 CO 2 的敏感性 治疗量 : 呼吸频率减慢, 潮气量降低, 通气量减少 ; 急性中毒 : 呼吸频率可降至 3-4 次 / 分 可用中枢兴奋剂拮抗 呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因

22 (4) 镇咳 : 抑制咳嗽中枢 (5) 其他 : 兴奋支配瞳孔的副交感神经缩瞳, 针尖样瞳孔 ( 中毒表现 ) 兴奋脑干催吐化学感受区恶心 呕吐

23 2. 平滑肌 (1) 胃肠道平滑肌 : 强烈增加其张力 减慢胃蠕动 胃排空速度减慢胃窦张力增加 胃排空速度减慢小肠静息张力增加 推进性蠕动减慢结肠张力增加 推进性蠕动减慢或消失中枢抑制 便意迟钝 引起便秘, 用于止泻

24 ⑵ 收缩胆道奥狄括约肌, 胆道排空受阻, 导致上腹部不适, 甚至引起胆绞痛 胆绞痛时合用阿托品 (3) 大剂量时收缩支气管平滑肌, 故支气管哮喘患者及肺功能不全者禁用 (4) 提高膀胱括约肌张力, 致排尿困难, 尿潴留 (5) 降低子宫张力, 对抗催产素对子宫的收缩作用, 延长产程, 产妇禁用

25 3. 心血管系统 (1) 体位性低血压扩张血管, 外周阻力, 抑制压力感受器反射促进组胺释放 (2) 脑血管扩张抑制呼吸 CO 2 积蓄脑血管扩张颅内压增高

26 Acting Sites of Morphine 通过作用于脊髓胶质区 丘脑内侧 脑室及导水管周围灰质, 模拟内阿片肽而发挥镇痛作用 作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体, 则可减缓疼痛所引起的不愉快 焦虑等情绪和致欣快

27 Clinical Applications 1. Analgesia 用于各种原因的疼痛, 特别是对其他镇痛药无效的疼痛 因易成瘾, 一般仅用于其它镇痛药无效的疼痛 胆绞痛和肾绞痛 : 加用 M 受体阻断药如阿托品 心肌梗死性心前区剧痛 镇静和扩血管

28 2. Cardiac asthma 辅助治疗 心源性哮喘 急性左心衰竭引起肺水肿, 导致呼吸困难 需强心 利尿 扩血管 平喘等综合治疗 吗啡 : 镇静和欣快, 减轻病人的烦躁和恐惧 抑制中枢对 CO 2 敏感性 呼吸由浅快变深慢 扩血管, 减少回心血量, 减轻心脏负荷

29 3. Antidiarrhea ( 止泻 ) 使推进性胃肠蠕动减慢 用于严重单纯性腹泻, 对急 慢性腹泻均有效 现已少用 Diphenoxylate ( 地芬诺酯, 苯乙哌啶 ): 直接作用于肠平滑肌而止泻 但也可致欣快并成瘾

30 Adverse Effect 1. 治疗量 : GI effect, 呼吸抑制, 嗜睡, 眩晕, 便秘, 排尿困难, 胆绞痛, 体位性低血压等 2. 连续多次给药机体易产生耐受性和成瘾性 耐受性 (tolerance) 可能原因 : 1. 受体下调 2. 受体磷酸化 3. 受体内吞 4. G 蛋白脱偶联 5. 孤啡肽生成增加 对抗阿片类药物作用

31 Physical dependence 一旦停用产生戒断症状 (withdrawal symptoms): 烦躁 呕吐 腹泻 虚脱 意识丧失 ( 出现于上次用药后的 6-10 h,36-48 h 达到高峰 ) 强迫性觅药行为 与 受体直接相关

32 成瘾的治疗 替代疗法 : 美沙酮 6 7 天可基本脱瘾

33 3. 急性中毒 原因 : 用量过大 表现 : 昏迷 针尖样瞳孔 呼吸抑制 血压下降 紫绀 少尿 体温下降, 甚至呼吸麻痹 抢救 : 人工呼吸, 给氧 呼吸抑制 用纳洛酮治疗

34 Contraindications 禁用于分娩止痛和哺乳妇女止痛, 支气 管哮喘及肺心病患者, 颅高压患者

35 Codeine( 可待因, 甲基吗啡 ) 口服易吸收, 血浆蛋白结合率 70% 脂溶性高 肝脏代谢,10% 脱甲基成吗啡 镇痛为吗啡的 1/12, 镇咳为吗啡的 1/4 无明显镇静作用 用于中枢性镇咳和中度疼痛镇痛

36 人工合成镇痛药

37 Pethidine ( 哌替啶 ) Dolantin ( 度冷丁 ) 体内过程 口服生物利用度 40-60%, 一般注射给药 血浆蛋白结合率 60%, 半衰期 3h 经肝代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶 后者有明显中枢兴奋作用

38 Pharmacologic Effect 1. 镇痛镇静, 镇痛强度为吗啡的 1/7-1/10, 作用持续时间短 2. 呼吸抑制 致欣快作用与吗啡相当, 无明显中枢性镇咳作用 3. 不引起便秘, 也无止泻作用 4. 成瘾性弱于吗啡

39 Clinical Applications 1. 镇痛 : 对各种疼痛有效 绞痛患者需合用解痉药 ( 阿托品 ) 镇痛作用弱于吗啡 能通过胎盘屏障, 产妇临产前 2-4 h 内不宜使用

40 2. 麻醉前给药及人工冬眠 镇静, 消除术前紧张, 减少麻醉药用量与氯丙嗪 异丙嗪合用 冬眠合剂 3. 心源性哮喘 : 可替代吗啡

41 Adverse Effect 1. 恶心 呕吐 眩晕 心悸 体位性低血压等 大剂量可明显抑制呼吸 偶可致震颤 肌肉痉挛 反射亢进甚至惊厥 2. 久用可成瘾

42 Drug Interactions 曾用单胺氧化酶抑制剂病人, 用哌替啶可致严重呼吸抑制 中枢兴奋 谵妄 高热和惊厥 氯丙嗪和三环类抗抑郁药可增强本药的呼吸抑制作用

43 Methadone( 美沙酮 ) 镇痛作用与吗啡相当 口服生物利用度 92%, 血浆蛋白结合率 90%, 半衰期 15-18h, 作用可维持 24-36h 反复使用有一定蓄积性 镇痛 镇咳 呼吸抑制 胃肠和胆道压力影响与吗啡相似 欣快症状弱于吗啡, 成瘾性产生较慢, 程度较轻 临床用于各种剧痛, 吗啡和海洛因的脱毒治疗, 阿片类依赖的替代维持治疗

44 Fentanyl ( 芬太尼 ) 激动 μ 受体, 镇痛作用是吗啡的 80 倍, 15min 起效, 维持 2h 用于各种疼痛 : 与氟哌利多合用, 有安定镇痛作用 用于帮助完成一些小手术或医疗检查, 如烧伤换药 内窥镜检查等 禁用于支气管哮喘 颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者及二岁以下小儿

45 阿片受体部分激动药和激动 - 拮抗药 共同特点 : 大多数具有部分激动药特点 有些药物对某些受体亚型是激动药, 而对另外一些亚型是拮抗药 以镇痛作用为主, 依赖性较小, 呼吸抑制作用较弱

46 Pentazocine ( 喷他佐辛, 镇痛新 ) 为 κ 受体激动剂和 μ 受体阻断剂 用于各种慢性剧痛 拮抗 μ 受体 成瘾性小, 已列入非麻醉药品, 为非限制性镇痛药 ( 仍属于精神药品 ) 体内过程 : 口服吸收良好, 但首过消除显著 肌注 h 达峰值, 肝代肾排, 代谢速率个体差异较大, 镇痛效果个体差异明显

47 药理作用 : 镇痛强度为吗啡的 1/3, 呼吸抑制强度为吗啡的 1/2 大剂量 mg, 可产生烦躁 焦虑 幻觉等精神症状, 大剂量纳洛酮可对抗 心血管系统作用不同于吗啡 大剂量或静脉给药使心率加快, 血压升高 冠心病患者静脉注射, 升高平均动脉压 左室舒张末压, 使心脏做功量增加 提高血浆中 NA 水平

48 Adverse Effect 镇静 眩晕 恶心 出汗大剂量可引起呼吸抑制 血压升高 心率增快, 还可引起焦虑 幻觉等

49 Butorphanol( 布托啡诺 ) : 激动 ;μ: 弱阻断 镇痛效力 呼吸抑制 : 吗啡的 倍 增加血管阻力, 增加心脏作功 对急性疼痛效果比慢性疼痛好 用于中 重度疼痛 : 术后 外伤 癌症 内脏绞痛

50 常用吗啡类镇痛药比较表 药物 剂量 mg 持续时间 h 成瘾性便秘 吗啡 哌替啶 芬太尼 美沙酮 喷他佐辛

51 癌症病人三阶梯镇痛方案

52 Opioid Receptor Antagonists 本身无明显药理效应及毒性 对各型阿片受体有拮抗作用 吗啡中毒 : 能迅速翻转吗啡的作用, 消除呼吸抑制和血压下降等 吗啡成瘾者 : 与吗啡竞争阿片受体, 迅速诱发戒断症状 对应激状态下内源性阿片系统激活所产生的休克 呼吸抑制 循环衰竭等症状有明显逆转作用

53 Naloxone( 纳洛酮 ) 对各型阿片受体都有竞争性阻断作用 : μ>κ>δ Clinical Applications: 治疗阿片类药物中毒 : 解救呼吸抑制和中枢抑制 诊断吸毒成瘾 : 可诱发戒断症状 试用于酒精中毒 休克的治疗 脑脊髓损伤等 实验研究工具药 同类药 :Naltrexone ( 纳曲酮 )

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