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准隗
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1 窑 74 窑窑综述窑乳腺癌靶向药物治疗进展王英哲袁令狐锐霞袁杨俊兰咱关键词暂乳腺癌曰靶向治疗曰进展曰综述文献咱中图分类号暂 R737.9 咱文献标识码暂 A doi 院 / 援 issn 近年来袁乳腺癌的发病率逐年升高袁已成为威胁女性健康最常见的恶性肿瘤之一遥在乳腺癌的综合治疗中袁靶向治疗在乳腺癌的术后辅助治疗与晚期解救治疗中均有不可或缺的地位遥近年来袁随着对肿瘤发生尧发展过程中分子机制的深入研究袁乳腺癌的分子靶向药物被广泛应用于乳腺癌治疗袁并取得了显著疗效遥曲妥珠单抗是最早应用于乳腺癌靶向治疗的药物袁其通过特异性地结合 Her-2 分子胞外段的结构域郁袁可在人体内介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 ADCC 作用曰同时也可以干扰自身磷酸化过程及阻碍异源二聚体形成袁抑制信号传导系统的激活袁从而抑制肿瘤细胞的增殖遥自 1998 年美国食品药品监督管理局渊 FDA 冤批准上市以来袁已在临床中广泛应用袁其疗效亦得到了广泛认可遥随着基础医学特别是分子生物学研究的深入袁越来越多的靶向药物开始应用于乳腺癌的临床治疗中遥 1 抗 Her-2 分子单克隆抗体 Her-2 分子是具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白袁为表皮生长因子受体渊 EGFR 冤家族受体的一员遥 Her-2 与 EGFR 家族的其他受体分子均可形成异源二聚体袁其二聚体化是激活的必要途径遥 Her-2 分子通过胞质内酪氨酸激酶区的自身磷酸化而激活酪氨酸激酶袁进而参与细胞增殖信号的 1 转导过程咱暂遥除曲妥珠单抗外袁新型的抗 Her-2 分子靶向治疗药物也已经应用到临床中遥 1.1 帕妥珠单抗帕妥珠单抗与 Her-2 分子胞外段的结构域域结合袁介导 ADCC 作用袁同时通过抑制 Her-2 分子与其他 EGFR 家族分子结合形成异源二聚体而抑制信号转导通 1 路袁进而抑制尧延缓肿瘤细胞的增殖咱暂遥 NeoSphere 研究是一项随机尧开放尧多中心的域期临床试验袁研究了曲妥珠单抗 + 多西他赛渊 A 冤尧帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛渊 B 冤尧曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗渊 C 冤尧帕妥珠单抗 + 多西他赛渊 D 冤 4 种方案在 Her-2 阳性早期乳腺癌患者新辅助治疗中的有效性及安全性遥入组患者在进行 4 周期的上述方案治疗后进行手术袁术后接受 3 周期的 FEC 方案辅助化疗渊 C 组患者需行 4 周期多西他赛辅助化疗后再行 3 周期 FEC 方案辅助化疗冤袁序贯曲妥珠单抗靶向治疗 1 年遥试验结果表明袁 B 组与其他 3 组相比可明显提高病理完全缓解渊 pcr 冤率渊 B 组 45.8% 袁 A 组 29.0% 袁 C 组 16.8% 袁 D 组 24.0% 冤袁而并未增加不 2 良反应咱暂遥根据这一试验结果袁 2013 年 9 月 30 日 FDA 加速作者单位院北京袁解放军总医院肿瘤内科通信作者院杨俊兰袁院 yangjunlan301@sina.cn 批准帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 + 多西他赛用于 Her-2 阳性尧局部晚期尧炎性尧肿瘤直径 >2cm 或淋巴结阳性的乳腺癌患者的新辅助治疗遥 CLEOPATRA 研究是一项随机尧对照尧双盲尧国际多中心的芋期临床试验袁比较了帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗尧曲妥珠单抗 + 多西他赛 + 安慰剂尧多西他赛单药用于 Her-2 阳性晚期乳腺癌一线治疗的疗效遥帕妥珠组与安慰剂组相比袁无进展生存期渊 PFS 冤延长了 6.1 个月渊 18.5 个月 vs 12.4 个 3 月冤咱暂遥根据这一研究结果袁 2012 年 6 月 8 日 FDA 批准帕妥珠单抗用于 Her-2 阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗遥随后公布的研究结果表明袁联合使用帕妥珠单抗可降低 34% 的死亡风险渊死亡率 28.1% vs 37.9% 冤袁安慰剂组的 OS 为 37.6 个月袁而帕妥珠组在研究结果公布时仍未达到其中位总生存期 4 渊 OS 冤咱暂遥此外袁在安全性方面两组出现的不良反应相似袁联合 3-4 帕妥珠单抗并未增加不良事件的发生率咱暂遥 1.2 T-DM1 T-DM1 是曲妥珠单抗与化疗药物 DM1 通过硫醚键共轭结合形成的抗体药物袁其中 DM1 为美登素的衍生物袁可结合微管蛋白的茁亚基发挥较强的抑制微管聚合的作用遥 T-DM1 同时具有靶向性及细胞毒性袁其与 Her-2 过表达的肿瘤细胞的亲和力与曲妥珠单抗类似遥目前普遍认为袁 T- DM1 可在细胞内通过溶酶体的降解而释放出 DM1 袁抑制肿瘤 5 细胞的增殖和分裂尧诱导细胞凋亡咱暂遥 EMILIA 研究是一项随机尧开放尧国际多中心的芋期临床试验袁比较了单药 T-DM1 与卡培他滨 + 拉帕替尼方案用于治疗既往经曲妥珠单抗及紫杉类药物治疗后进展的 Her-2 阳性晚期转移性乳腺癌的疗效及安全性遥结果显示袁 PFS 延长了 3.2 个月渊 T-DM1 组 9.6 个月袁联合用药组 6.4 个月袁 P < 0.01 冤曰 OS 延长了 5.8 个月渊 T-DM1 组 30.9 个月袁联合用药组 25.1 个月袁 P <0.01 冤曰 1 年生存率分别为 85.2% (95% CI 为 82.0 耀 88.5) 与 78.4% (95% CI 为 74.6 耀 82.3) 曰 2 年生存率分别为 64.7% (95% CI 为 59.3 耀 70.2) 与 51.8% (95% CI 为 45.9 耀 57.7) 曰而客观缓解率则增加了 12.8% 渊 T-DM1 组 43.6% 袁联合用药组 30.8% 袁 P <0.01 冤遥在安全性方面袁 T-DM1 组 3-4 级不良反应的发生率低于联合用药组渊 41% vs 57% 冤袁其中 T-DM1 组血小板减少与转氨酶升高的发生率高于联合用药组袁而胃肠道反应尧手足综合征的发生率则低于 6 联合用药组咱暂遥根据这一结果袁 2013 年 2 月 22 日 FDA 批准 T-DM1 应用于治疗 Her-2 阳性的晚期转移性乳腺癌遥此外袁 EMILIA 试验的患者报告结局显示袁基线资料状态一致的两组患者相比袁 T-DM1 组的症状恶化时间较联合用药组延迟

2 窑 75 窑了 2.5 个月渊 T-DM1 组 7.1 个月袁联合用药组 4.6 个月袁 P = 冤曰 T-DM1 组中 55.3% 的患者在症状上有了明显的缓 7 解袁在联合用药组症状改善的患者为 49.4% 渊 P =0.084 冤咱暂遥 TH3RESA 研究是一项随机尧开放尧国际多中心的芋期临床试验袁比较了 T-DM1 与医师选定方案治疗曾使用过逸 2 个抗 Her-2 治疗靶向药物及紫杉类药物后进展的 Her-2 阳性晚期乳腺癌的疗效遥两组间中位随访时间相比袁 T-DM1 组为 7.2 个月袁医师选择治疗方案组为 6.5 个月曰 PFS 在 T-DM1 组中取得了明显的延长袁分别为 6.2 个月与 3.3 个月渊 P < 0.01 冤曰目前的 OS 显示袁 T-DM1 组有延长 OS 的趋势袁但尚未达到随访终点遥在安全性方面袁 T-DM1 组 3-4 级不良反应的 8 发生率低于医师选定的治疗方案组渊 32% vs 43% 冤咱暂遥 2 PI3K-AKT-mTOR 通路与靶向治疗 PI3K-AKT-mTOR 通路在正常组织与肿瘤细胞中均为主要的信号传导通路遥目前已有大量研究结果显示袁 PI3K- AKT-mTOR 通路与转移性乳腺癌内分泌治疗的耐药性密切相关遥 EGFR 家族及 FGFR 家族受体均为受体酪氨酸激酶袁均 9 可激活 PI3K-AKT-mTOR 信号通路咱暂遥 2.1 酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼拉帕替尼渊 Lapatinib 冤是一种口服的小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂渊 EGFR-TKI 冤袁可同 10 时作用于 Her-1 渊 EGFR/ErbB1 冤及 Her-2 渊 ErbB2 冤咱暂遥 EGF 研究是一项随机尧开放尧多中心的芋期临床试验袁比较了拉帕替尼 + 卡培他滨与卡培他滨单药治疗曲妥珠单抗治疗后进展的 Her-2 阳性晚期乳腺癌遥两组相比袁拉帕替尼 + 卡培他滨方案可延长肿瘤进展时间渊 TTP 冤 1.9 个月渊 6.2 个月 vs 4.3 个月袁 P <0.001 冤曰但 OS 并无统计学差异袁仅表现为联合用药方案具有延长 OS 的趋势曰总体有效率相比袁 11 联合用药组为 24% 袁卡培他滨单药组为 14% 渊 P =0.017 冤咱暂遥 EGF 研究是一项随机尧双盲的芋期临床试验袁比较了拉帕替尼 + 紫杉醇与紫杉醇 + 安慰剂两个方案用于晚期乳腺癌一线治疗的疗效遥试验结果表明袁拉帕替尼组较安慰剂组 TTP 延长 11.3 周袁分别为 36.4 周与 25.1 周渊 95% CI 为 0.31 耀 0.89 袁 P =0.005 冤曰客观缓解率渊 ORR 冤为 63.3% vs 37.8% 渊 P =0.023 冤袁临床受益反应渊 CBR 冤为 69.4% vs 40.5% 渊 P =0.011 冤袁差异均具有统计学意义遥 OS 延长了 22.2 周渊周 vs 82.4 周冤袁但并无统计学差异遥在 Her-2 阴性的晚期乳腺癌患者中袁两组在 ORR 尧 CBR 尧 TTP 尧无事件生存率 12 渊 EFS 冤及 OS 的比较中均无统计学差异咱暂遥此外袁在 2014 年的美国临床肿瘤学会渊 ASCO 冤年会中袁有学者发表了 ALTTO 研究的芋期临床试验结果袁旨在比较单药拉帕替尼尧单药曲妥珠单抗尧曲妥珠单抗序贯拉帕替尼和曲妥珠单抗联合拉帕替尼 4 个方案在治疗早期乳腺癌术后辅助化疗 1 年的抗 Her-2 靶向治疗的最优选择遥因该研究的中期结果提示单药拉帕替尼效果劣于其他 3 组袁故单药拉帕替尼组于 2011 年 8 月终止遥与单药曲妥珠单抗辅助靶向治疗相比袁序贯双靶向药物组效果不劣于其效果袁而联合双靶向药物组无事件生存的风险较低袁但联合靶向药物组不良 13 反应的发生率则高于单药曲妥珠单抗组咱暂遥来那替尼来那替尼渊 Neratinib/HKI-272 冤是一种口服的尧同时作用于 Her-1 及 Her-2 的小分子 TKI 类药物遥 Park 等在 2014 年的美国癌症研究协会年会中发表了 I-SPY 研究的 2 期临床试验结果遥该研究是一项多中心的 2 期临床试验袁研究了在标准新辅助化疗方案中增加来那替尼对于 II/III 期具有较高风险的不同受体类型的乳腺癌患者的疗效遥入组的患者体格检查肿块逸 2.5 cm 或影像学中可测得肿块逸 2cm 渊高风险患者需排除基因检测为低风险尧激素受体阳性且 Her-2 阴性者冤遥本研究中标准新辅助化疗方案为 T-AC 袁入组患者中 Her-2 阴性者分为两组袁其中一组额外接受来那替尼治疗曰 Her-2 阳性者分为两组袁一组接受来那替尼 + 曲妥珠单抗 +T-AC 治疗袁另一组仅接受曲妥珠单抗 + T-AC 治疗遥研究结果表明袁对于 Her-2 阳性患者袁加用来那替尼对比对照组 pcr 率分别为 39% 和 23% 曰对于基因检测提咱 14 示为高风险的患者袁两组间的 pcr 率则分别为 45% 和 29% 暂遥多韦替尼多韦替尼渊 Dovitinib 冤是一种口服的多靶点小分子成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂渊 FGFR-TKI 冤袁可作用于 FGFR1 尧 FGFR2 尧和 FGFR3 遥临床数据表明袁多韦替尼可抑制 FGFR1 尧 FGFR2 过表达的细胞增殖袁而不抑制 FGFR 正常表达细胞的增殖遥试验表明袁在乳腺癌患 15 者中袁 FGFR1 的高表达与内分泌治疗耐药及不良预后相关咱暂遥一项纳入 81 名患者的临床试验显示袁多韦替尼对 FGFR 过表达的乳腺癌患者具有抗肿瘤作用遥该研究入组的年龄 > 18 岁组织学为 Her-2 阴性的晚期乳腺癌患者袁曾接受过至少 1 线最多 3 线的化疗方案曰 Her-2 阳性的晚期乳腺癌患者入组前至少经过 1 线内分泌治疗袁最多不超过 3 线内分泌治疗曰此外袁所有入组患者均需有可测量病灶袁左心室射血分数渊 LVEF 冤 >45% 袁试验观察指标为肿瘤大小袁对照组为安慰剂遥与对照组相比袁当多韦替尼剂量为 30 mg/kg 时即可抑制肿瘤的生长袁表现为肿瘤生长速度减慢曰剂量为 50 mg/kg 时可以 15 杀伤肿瘤细胞袁表现为肿瘤体积缩小咱暂遥此外袁其他 FGFR-TKI 药物如 ponatinib 及 AZD4547 的临床试验也正在进行中遥 2 援 2 mtor 抑制剂 mtor 是磷脂酰肌醇激酶相关激酶 (PIKK) 家族的成员袁是细胞对各种刺激调节的中枢调控子遥肿瘤细胞中常伴有 mtor 通路的异常激活袁 mtor 抑制剂在细胞内可抑制细胞 mtor 分子下游的信号传导袁使细胞周期停滞于 G1 期或 S 期咱暂遥依维莫司是一种口服的 mtor 抑制剂袁曾主要用于预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应遥基于 BOLERO-2 研究的结果袁 2012 年 7 月 20 日美国 FDA 批准增加依维莫司联合依西美坦治疗绝经后尧激素受体阳性尧 Her-2 阴性的晚期乳腺癌遥 BOLERO-2 研究是一项随机尧对照尧双盲尧国际多中心的芋期临床试验袁比较了依维莫司 + 依西美坦与安慰剂 + 依西美坦治疗绝经后尧非甾体类芳香化酶抑制剂耐药的尧激素受体阳性尧 Her-2 阴性的晚期乳腺癌患者的疗效遥最终试验结果表明袁联合用药组对比安慰剂组袁 PFS 延长了 4.6 个月渊 7.8 个月 vs 3.2 个月袁 P <0.001 冤袁而研究中心观察的 PFS 延长了 6.9 个月渊 11 个月 vs 4.1 个月袁 P <0.001 冤曰该研究中纳

3 窑 76 窑入的研究对象不考虑年龄的因素袁并纳入了内脏转移的患者及辅助治疗结束后 1 年内复发的患者遥本研究中袁依维莫司组 3-4 级不良反应的发生率高于安慰剂组袁但两组患者生活质量的差异无统计学意义袁与依维莫司其他的临床试验结果 18 相近咱暂遥 BOLERO-3 研究是一项随机尧对照尧双盲的芋期临床试验袁比较了曲妥珠单抗 + 长春瑞滨 + 依维莫司与曲妥珠单抗 + 长春瑞滨 + 安慰剂治疗 Her-2 阳性曲妥珠耐药的曾接受过紫杉类药物治疗的晚期乳腺癌患者的疗效遥此前是否曾服用过拉帕替尼为本研究的分层依据之一遥研究结果显示袁中位随访时间为 20.2 个月袁 PFS 延长了 1.22 个月渊 7.00 个月 vs 5.78 个月袁 P = 冤袁 3-4 度不良反应发生率两组分别为咱 19 73% 与 62% 袁严重不良反应发生率分别为 42% 与 20% 暂遥 2 援 3 PI3K 抑制剂 PI3K-AKT-mTOR 信号通路主要调节细胞的增殖尧生长尧凋亡以及新陈代谢遥 PI3K 分为 3 型袁其中 IA 型与肿瘤的发生密切相关遥在肿瘤组织内袁 PTEN 蛋白是咱 20 PI3K 重要的负调控蛋白暂遥选择性的 PI3K 抑制剂为抑制 PI3K-AKT-mTOR 信号通路的激活提供了一个新的可能性遥 BKM120 是一种口服的 PI3K 抑制剂袁对 I 型 PI3K 异源二聚体具有特异高效的抑制作用遥 BKM120 在纳摩尔水平上即可抑制多种 PI3K 异构体袁但是对 III 型 PI3K 异源二聚体及 mtor 复合体并无抑制作用遥体外及动物实验均证实了 BKM120 的抗肿瘤活性遥一项应用 BKM120 治疗晚期实体瘤的 I 期临床试验表明袁 BKM120 的最大耐受剂量为 100 mg 袁试验中入组了 35 例患者袁其中 9 例为乳腺癌患者袁治疗中 1 例出现 PD 袁 4 例 SD 渊 1 例进展 <20% 袁 3 例缩小 <20% 冤袁 4 例咱 20 PR 暂遥本试验结果提示袁 BKM120 等 PI3K 抑制剂可能在乳腺癌的治疗中使晚期乳腺癌患者获得更长的临床生存时间遥目前尚有一些其他的 PI3K 抑制剂袁如 GDC-0941 尧 XL147 尧 BEZ235 尧 GDC-0980 尧 XL765 等袁也在 I-II 期临床试验中袁尚未获得关于其疗效的确切结果遥 2.4 AKT 抑制剂 AKT 的激活需要 Ser308 尧 Ser473 两个氨基酸的磷酸化袁 AKT 抑制剂主要抑制了 AKT 分子的磷酸化袁 21 从而抑制了信号通路的激活与信号传导咱暂遥 MK-2206 是一种强效口服非 ATP 竞争结合的 AKT 变构抑制剂袁在纳摩尔水平即可对 AKT1 尧 AKT2 发挥抑制作用袁但对 AKT3 的抑制作 22 用较弱咱暂遥一项入组 33 名病例的 I 期临床试验研究了 MK-2206 在晚期实体瘤治疗中的安全性尧最大耐受剂量尧药代动力学尧药效学及初步的抗肿瘤效果遥 33 名患者分别隔日接受 30 mg 尧 60 mg 尧 75 mg 尧 90 mg 的 MK-2206 袁结果表明 MK-2206 的最大耐受剂量为 60 mg 遥在实体瘤的疗效方面袁研究中进行了口服 MK-2206 前后肿瘤组织病理活检的免疫组织化学染色对比袁结果显示袁口服 MK-2206 治疗后袁不同组织类型的乳腺癌患者的 pser473 AKT 水平较基线水平均有不同程度的降 22 低袁提示了 MK-2206 在今后应用于乳腺癌治疗中的可能咱暂遥 MK-2206 联合内分泌治疗及靶向治疗的其他临床试验正在进行中遥 3 抗血管生成药物 3.1 贝伐单抗贝伐单抗是一种重组的人 IgG1 抗体袁可与人 VEGF-A 靶向结合袁从而发挥抑制肿瘤细胞血管生成的作用遥基于贝伐单抗 + 紫杉醇与紫杉醇单药用于晚期乳腺癌患者一线治疗的 III 期临床试验渊 E2100 研究冤结果袁晚期乳腺癌患者的 PFS 延长 5.5 个月渊 11.3 个月 vs 5.8 个月袁 P < 0.01 冤袁 FDA 于 2008 年 2 月批准贝伐单抗联合紫杉醇方案用于晚期乳腺癌治疗袁这一批准已于 2013 年 7 月 20 日被 FDA 23 撤销袁但欧盟医学管理局渊 EMA 冤仍保留其适应症咱暂遥 GBG44 渊 GeparQuinto 冤研究比较了术前分别接受表柔比星 + 环磷酰胺要多西他赛渊 EC-D 冤与表柔比星 + 环磷酰胺 + 贝伐单抗要多西他赛 + 贝伐单抗渊 ECB-DB 冤两方案 8 周期新辅助化疗对三阴性乳腺癌患者的 pcr 率袁结果表明袁联合贝伐单抗可提高 11.4% 渊 P =0.003 冤的 pcr 率渊 ypt0ypn0 P = 冤遥当 pcr 标准为 ypt0 ypn0/+ 或 ypt0/is ypn0/ + 时袁 24 pcr 率分别提高 10.9% 渊 P =0.004 冤和 10.4% 渊 P =0.007 冤咱暂遥类似的研究结果也同样出现在美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组 (NSABP) 的 B-40 研究中渊 NCT 冤袁显示 25 出新辅助化疗同时加用贝伐单抗可提高 pcr 率咱暂遥但两个临床研究在对患者的激素受体情况尧 Her-2 表达情况进行疗效的亚组分析中出现了矛盾袁其中 GBG44 研究提示在三阴性乳腺癌患者新辅助化疗中加用贝伐单抗的获益较大袁而 NSABP 的 B-40 研究却提示新辅助化疗中加用贝伐单抗仅在激素受体阳性患者中 pcr 率的升高有统计学意义咱暂遥虽然以上研究结果显示了贝伐单抗在提高 pcr 率方面的优势袁但贝伐单抗的使用也常伴随着一些不良反应遥在之后的随访中袁 GBG44 研究中 EC-D 与 ECB-DB 两组手术及术后并发症的发生率相比袁分别为 10.9 % 及 15.0 % 渊 P=0.103 冤袁并发症主要包括出血尧血肿尧积液尧手术切口感染尧手术切口延迟愈合及脓肿等遥 EC-D 与 ECB-DB 两组进行保乳手术的比例分别为 69.1% 和 71.9% 渊 P =0.464 冤袁其中手术及术后并发症的发生率分别为 7.3% 和 13.4% 渊 P = 冤袁在 NSABP 的 B-40 研究结果中也显示出类似的结果袁这两项研究均提示了联合贝伐单抗新辅助化疗后的患者袁特别是在选 26 择行保乳手术的患者中袁手术及术后并发症的发生率升高咱暂遥 RIBBON-1 研究是一项随机尧对照尧双盲的 III 期临床试验袁比较了单纯化疗渊卡培他滨或紫杉类 / 蒽环类为基础的化疗方案冤与化疗联合贝伐单抗作为一线方案治疗 Her-2 阴性晚期乳腺癌的疗效袁研究结果显示袁化疗 + 贝伐单抗组中位 PFS 延长了 2.9 个月渊 5.7 个月 vs 8.6 个月袁 P >0.01 冤袁但 OS 27 却并无明显差异咱暂遥 AVEREL 研究的结果也表现出了类似的趋势遥在贝伐单抗的二线治疗应用中袁 RIBBON-2 研究比较了化疗渊卡培他滨 / 吉西他滨 / 长春瑞滨 / 紫杉类药物为基础的化疗方案冤与化疗联合贝伐单抗作为二线方案治疗 Her-2 阴性晚期乳腺癌的疗效袁结果显示袁两组间的中位 PFS 分别为 5.1 及 7.2 个月渊 P = 冤袁总体缓解率分别为 39.5% 与 29.6% 渊 P = 冤袁 OS 并无显著差异袁但两组间不良反应率相比分别为 13.3% 及 7.2% 袁化疗组不良反应的发生率低于 28 联合贝伐单抗组咱暂遥

4 窑 77 窑 3.2 Tie-2 抑制剂 Tie-2 受体是一种主要表达于血管内皮细胞的酪氨酸激酶受体袁其配体为血管生成素 -1 渊 Ang1 冤及血管生成素 -2 渊 Ang2 冤遥 Ang1 是 Tie-2 受体的激动剂袁 Ang2 的作用表现为 Ang1 的拮抗剂袁同时也是 Tie-2 受体的部分 29 激动剂咱暂遥 Trebananib 渊 AMG386 冤是一种 Fc 要多肽融合蛋白袁可与 Ang1/Ang2 结合袁从而抑制其与 Tie-2 受体结合袁抑制细胞信号的传导而发挥抑制血管生成的作用遥此前袁 Trebananib 治疗复发性卵巢癌的 III 期临床试验结果提示袁咱 30 AMG386 可以延长卵巢癌患者的中位 PFS 暂遥在乳腺癌的研究中袁 2014 年的 ASCO 会议上报道了一项 Trebananib + 紫杉醇 + 曲妥珠单抗治疗晚期 Her-2 阳性乳腺的 Ib 期临床试验结果遥该研究中紫杉醇剂量为 80 mg/m 2 / 周袁曲妥珠单抗剂量为首次 8mg/kg 袁此后 6mg/kg/3 周袁其中 A1 组与 A3 组分别入组 20 例患者袁 Trebananib 剂量分别为 10 mg/kg/ 周与 30 mg/kg/ 周遥研究结果表明袁两组 Trebananib 的剂量均可被患者耐受袁 A1 组与 A3 组中可评估的患者分别为 20 例与 17 例袁其中 A1 组与 A3 组客观缓解率渊 ORR 冤分别为 80% 渊 CR 院 0 袁 PR 院 16 冤与 88.2% 渊 CR 院 3 袁 PR 院 12 冤袁 A1 组的 31 PFS 为 14.5 个月袁而 A3 组的 PFS 在试验结束时尚未获得咱暂遥 4 CDK4/6 抑制剂细胞周期蛋白 D1 渊 cyclind1 冤和细胞周期蛋白依赖性激酶 4/6 渊 CDK4/6 冤是细胞周期重要的调节物质袁在肿瘤的发生与发展中也很重要遥试验证实袁 cyclind1 与 CDK4/6 在肿瘤细 32 胞的迁徙和肿瘤干细胞的激活中均有重要作用咱暂遥 PALOMA-1 研究比较了 Palbociclib 渊 PD 冤 + 来曲唑与单药来曲唑治疗激素受体阳性尧 Her-2 阴性的晚期乳腺癌一线治疗的疗效袁其结果显示袁 Palbociclib 联合来曲唑与单药来曲唑两组 PFS 分别为 20.2 个月和 10.2 个月渊 P = 冤袁但 OS 分别为 37.5 个月和 33.3 个月袁无明显统计学 33 差异咱暂遥其他 CDK4/6 抑制剂如 LY 尧 LEE011 等袁尚未获得确切的疗效结果袁临床试验研究正在进行中遥 5 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂渊 PARPI 冤多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶渊 PARP 冤在 DNA 的碱基切除修复中具有重要的作用袁碱基切除修复可修复单链断裂的 DNA 分子袁 PARPI 通过抑制 PARP 使碱基切除修复功能受损袁 DNA 分子的损伤可不断蓄积袁最终发生 DNA 分子的双链断裂遥当 DNA 双链断裂发生时袁 DNA 分子的修复需要同源重组及非同源末端连接的方式进行修复袁 BRCA 基因突变者 DNA 分子的同源重组修复途径存在缺陷袁其 DNA 分子的修复更依赖于碱基切除修复遥因此袁 PARPI 可使 BRCA 基因突变细胞的 DNA 损伤修复障碍袁加速细胞的凋亡袁同时可通过 34 诱导 DNA 的同源重组修复增加化疗药物的细胞毒性作用咱暂遥 Iniparib 此前曾被认为是一种有希望应用于临床的 PARPI 袁其在治疗三阴性乳腺癌方面的 II 期临床试验结果提示袁 Iniparib 可提高三阴性乳腺癌患者的临床获益率渊 CBR 冤及 ORR 渊 P 约 0.01 冤遥但在随后治疗三阴性乳腺癌的 III 期临床试验中袁入组患者随机分为两组袁一组为吉西他滨 + 卡铂化疗袁另一组为吉西他滨 + 卡铂 +Iniparib 袁 ORR 在两组间比较并无统计学差异渊 30% vs 34% 冤袁而同时这一 III 期临床试验也未达到其主要终点袁即在 PFS 和 OS 的比较中均无统 35 计学差异咱暂遥 I-SPY2 研究的结果在 2013 年 10 月的 San Antonio 会议上被报道袁比较了 Veliparib 渊 ABT 888 冤 + 卡铂与单药紫杉醇用于新辅助化疗对不同病理类型乳腺癌患者的疗效袁其中三阴性乳腺癌患者使用 Veliparib + 卡铂化疗后序贯蒽环类药物新辅助化疗的 pcr 率为 52% 袁对照组仅为 26% 遥通过计算袁 Veliparib 用于三阴性乳腺癌新辅助化疗的效果可能优于 36 目前的标准方案咱暂遥其他 PARPI 类药物如 Olaparib 尧 AG 等袁仍在进行临床试验袁并未获得确切的疗效结果遥 6 展望与化疗药物相比袁靶向药物治疗具有较高的特异性和更低的不良反应发生率遥随着科学技术的进步与肿瘤分子生物学研究的深入袁乳腺癌发生尧发展的过程与机制会越来越清晰袁更多关键的调控靶点将会被发现袁会有更多的针对新靶点的药物面世袁而这必将为更多的乳腺癌患者带来更多的临床获益遥参考文献咱 1 暂 Cortes J 袁 Fumoleau P 袁 Bianchi GV 袁 et al. Pertuzumab monotherapy after trastuzumab-based treatment and subsequent reintroduction of trastuzumab 院 activity and tolerability in patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer 咱 J 暂.JClin Oncol 袁 2012 袁 30 渊 14 冤院咱 2 暂 Gianni L 袁 Pienkowski T 袁 Im YH 袁 et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced 袁 inflammatory 袁 or early HER2 -positive breast cancer 渊 NeoSphere 冤院 a randomised multicentre 袁 open -label 袁 phase 2 trial 咱 J 暂.Lancet Oncol 袁 2012 袁 13 渊 1 冤院咱 3 暂 Baselga J 袁 Cortes J 袁 Kim SA 袁 et al. Pertuzumab plus Trastuzumab plus Docetaxel for Metastatic Breast Cancer 咱 J 暂.NEngl JMed 袁 2012 袁 366 渊 2 冤院咱 4 暂 Swain SM 袁 Kim SB. Overall survival benefit with pertuzumab 袁 trastuzumab 袁 and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer in CLEOPATRA 袁 arandomised Phase 3study 咱 J 暂.Lancet Oncol 袁 2013 袁 14 渊 6 冤院咱 5 暂 Girish S 袁 Gupta M 袁 Wang B 袁 et al. Clinical pharmacology of trastuzumab emtansine 渊 T-DM1 冤院 an antibody-drug conjugate in development for the treatment of HER2 -positive cancer 咱 J 暂. Cancer Chemother Pharmacol 袁 2012 袁 69 渊 5 冤院咱 6 暂 Verma S 袁 Miles D. Trastuzumab Emtansine for HER2-Positive Advanced Breast Cancer 咱 J 暂.NEngl JMed 袁 2012 袁 367 渊 1 冤院咱 7 暂 Welslau M1 袁 Di 佴 ras V. Patient -Reported Outcomes From EMILIA 袁 a Randomized Phase 3 Study of Trastuzumab Emtansine 渊 T-DM1 冤 Versus Capecitabine and Lapatinib in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer 咱 J 暂. Cancer 袁 2014 袁 120 渊 5 冤院

5 窑 78 窑咱 8 暂 Krop IE 袁 Kim SB. Trastuzumab emtansine versus treatment of physician 爷 s choice for pretreated HER2 -positive advanced breast cancer 渊 TH3RESA 冤院 arandomised 袁 open-label 袁 phase 3 trial 咱 J 暂.Lancet Oncol 袁 2014 袁 15 渊 7 冤院咱 9 暂 Shaw RJ 袁 Cantley LC. Ras 袁 PI 渊 3 冤 Kand mtor signalling controls tumour cell growth 咱 J 暂.Nature 袁 2006 袁 441 渊 7092 冤院咱 10 暂 Untch M 袁 L 俟 ck HJ. Lapatinib-Member of anew Generation of ErbB-Targeting Drugs 咱 J 暂.Breast Care 袁 2010 袁 5 渊 1 冤院咱 11 暂 Cameron D 袁 Casey M 袁 press M 袁 et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab 院 updated efficacy and biomarker analyses 咱 J 暂. Breast Cancer Res Treat 袁 2008 袁 112 渊 3 冤院咱 12 暂 Di Leo A 袁 Gomez HL. Phase III 袁 Double-Blind 袁 Randomized study comparing lapatinib plus paclitaxel with placebo plus paclitaxel as first-line treatment for metastatic breast cancer 咱 J 暂. JClin Oncol 袁 2010 袁 26 渊 1 冤院咱 13 暂 Perez EA. First results from the phase III ALTTO trial 渊 BIG 2-06 曰 NCCTG 咱 Alliance 暂 N063D 冤 comparing one year of anti- HER2 therapy with lapatinib alone 渊 L 冤袁 trastuzumab alone 渊 T 冤袁 their sequence 渊 T 寅 L 冤袁 or their combination 渊 T+L 冤 in the adjuvant treatment of HER2-positive early breast cancer 渊 EBC 冤咱 R 暂.2014 ASCO Annual Meeting 院 LBA4. 咱 14 暂 Park JW 袁 liu MC 袁 Yee D 袁 et al. Neratinib plus standard neoadjuvant therapy for high-risk breast cancer 院 Efficacy results from the I-SPY 2TRIAL 咱 R 暂. AACR Annual Meeting 袁 2014 袁 74 渊 1 冤院 227. 咱 15 暂 Andr 佴 F 袁 Bachelot T.Campone M 袁 et al. Targeting FGFR with Dovitinib 渊 TKI258 冤院 preclinical and clinical data in breast cancer 咱 J 暂.Clin Cancer Res 袁 2013 袁 19 渊 13 冤院咱 16 暂 Hynes NE 袁 Boulay A. The mtor Pathway in Breast Cancer 咱 J 暂.J Mammary Gland Biol Neoplasia 袁 2006 袁 11 渊 1 冤院咱 17 暂 Nag S. mtor inhibition in management of advanced breast cancer 咱 J 暂.Indian JMed Paediatr Oncol 袁 2012 袁 33 渊 2 冤院咱 18 暂 Yardley DA 袁 Noguchi S. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR+ Breast cancer 院 BOLERO-2 final progression-free survival analysis 咱 J 暂.Adv Ther 袁 2013 袁 30 渊 10 冤院咱 19 暂 Andr 佴 F 袁 O 爷 Regan R. Everolimus for women with trastuzumabresistant 袁 HER2-positive 袁 advanced breast cancer 渊 BOLERO- 3 冤院 arandomised 袁 double-blind 袁 placebo-controlled phase 3trial 咱 J 暂.Lancet Oncol 袁 2014 袁 15 渊 6 冤院咱 20 暂 Bendell JC 袁 Rodon J. Phase I 袁 Dose -Escalation Study of BKM120 袁 an Oral Pan-Class IPI3K Inhibitor 袁 in Patients With Advanced Solid Tumors 咱 J 暂.JClin Oncol 袁 2011 袁 30 渊 1 冤院咱 21 暂 Lauring J 袁 Park BH 袁 Wolff AC. The Phosphoinositide-3-Kinase- Akt-mTOR Pathway as atherapeutic Target in Breast Cancer 咱 J 暂.JNatl Compr Canc Netw 袁 2013 袁 11 渊 2 冤院咱 22 暂 Yap TA 袁 Yan L. First-in-man clinical trial of the oral pan-akt inhibitor MK-2206 in patients with advanced solid Tumors 咱 J 暂.J Clin Oncol 袁 2011 袁 29 渊 35 冤院咱 23 暂 Gray R 袁 Bhattacharya S. Independent review of E2100 院 Aphase III trial of bevacizumab plus paclitaxel versus paclitaxel in women with metastatic breast cancer 咱 J 暂.JClin Oncol 袁 2009 袁 27 渊 30 冤院咱 24 暂 Gerber B 袁 Loibl S. Neoadjuvant bevacizumab and anthracyclinetaxane -based chemotherapy in 678 triple -negative primary breast cancers 曰 results from the geparquinto study 渊 GBG 44 冤 + 咱 J 暂.Ann Oncol 袁 2013 袁 24 渊 12 冤院咱 25 暂 Bear HD 袁 Tang G 袁 Rastogi P 袁 et al. Bevacizumab Added to Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer 咱 J 暂.NEngl JMed 袁 2012 袁 366 渊 4 冤院咱 26 暂 Gerber B 袁 von Minckwitz G. Surgical Outcome after Neoadjuvant Chemotherapy and Bevacizumab 院 Results from the GeparQuinto Study 渊 GBG 44 冤咱 J 暂.Ann Surg Oncol 袁 2014 袁 21 渊 8 冤院咱 27 暂 Robert NJ 袁 Die ras V. RIBBON-1 院 Randomized 袁 Double-Blind 袁 Placebo-Controlled 袁 Phase III Trial of Chemotherapy With or Without Bevacizumab for First -Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative 袁 Locally Recurrent or Metastatic Breast Cancer 咱 J 暂. J Clin Oncol 袁 2009 袁 29 渊 2 冤院咱 28 暂 Brufsky AM 袁 Hurvitz S. RIBBON -2 院 A Randomized 袁 Double - Blind 袁 Placebo -Controlled 袁 Phase III Trial Evaluating the Efficacy and Safety of Bevacizumab in Combination With Chemotherapy for Second-Line Treatment of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer 咱 J 暂.JClin Oncol 袁 2011 袁 29 渊 32 冤院咱 29 暂 Huang H 袁 Bhat A 袁 Woodnutt G 袁 et al. Targeting the ANGPT-TIe2 pathway in malignancy 咱 J 暂.Nat Rev Cancer 袁 2010 袁 10 渊 8 冤院咱 30 暂 Monk BJ 袁 Poveda A. Anti-angiopoietin therapy with trebananib for recurrent ovarian cancer 渊 TRINOVA-1 冤院 a randomised 袁 multicentre 袁 double-blind 袁 placebo-controlled phase 3trial 咱 J 暂. Lancet Oncol 袁 2014 袁 15 渊 8 冤院咱 31 暂 Kaufman PA 袁 Freyer G. A phase 1b study of trebananib plus paclitaxel 渊 P 冤 and trastuzumab 渊 T 冤 in patients 渊 pts 冤 with HER2+ locally recurrent or metastatic breast cancer 渊 MBC 冤咱 J 暂.JClin Oncol 袁 2014 袁 32 渊 5 冤院 502. 咱 32 暂 Lamb R 袁 Lehn S 袁 Rogerson L 袁 et al. Cell cycle regulators cyclin D1 and CDK4/6 have estrogen receptor-dependent divergent functions in breast cancer migration and stem cell-like activity 咱 J 暂.Cell Cycle 袁 2013 袁 15 渊 12 冤院咱 33 暂 Finn RS. Final results of arandomized Phase II study of PD 袁 a cyclin-dependent kinase 渊 CDK 冤 -4/6 inhibitor 袁 in combination with letrozole vs letrozole alone for first -line treatment of ER+/HER2-advanced breast cancer 渊 PALOMA-1 曰 TRIO-18 冤咱 R 暂.Breast cancer 袁 2014 袁 4 渊 6 冤院咱 34 暂 Chen A. PARP inhibitors 院 its role in treatment of cancer 咱 J 暂. Chin JCancer 袁 2011 袁 30 渊 7 冤院咱 35 暂 Mateo J 袁 Ong M. Appraising iniparib 袁 the PARP inhibitor that never was 要 what must we learn? 咱 J 暂. Nat Rev Clin Oncol 袁 2013 袁 10 渊 12 冤院咱 36 暂 Printz C. I-SPY2 trial yields first results on combination therapy for triple-negative breast cancer 咱 J 暂.Cancer 袁 2014 袁 120 渊 6 冤院 773. 渊收稿日期院曰修回日期院冤

二 Her-2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则 1. 治疗总则 : 对于 Her-2 阳性晚期复发转移性乳腺癌, 首选含曲妥珠单抗为基础的治疗. 根据患者激素受体状况以及既往 ( 新 ) 辅

二 Her-2 阳性复发转移性乳腺癌的治疗原则 1. 治疗总则 : 对于 Her-2 阳性晚期复发转移性乳腺癌, 首选含曲妥珠单抗为基础的治疗. 根据患者激素受体状况以及既往 ( 新 ) 辅人表皮生长因子受体 2 阳性乳腺癌临床诊疗专家共识江泽飞邵志敏徐兵河肿瘤分子靶向治疗是利用肿瘤细胞表达而正常细胞很少或不表达的特定基因或基因的表达产物作为治疗靶点, 最大程度杀死肿瘤细胞, 而对正常细胞杀伤较小的