Microsoft Word 张斌6.0最终版.DOC

Size: px

Start display at page:

Download "Microsoft Word - 7469-7474张斌6.0最终版.DOC"

莞滋宋
7 years ago
Views:

1 中国组织工程研究第 17 卷第 42 期出版 Chinese Journal of Tissue Engineering Research October 15, 2013 Vol.17, No.42 doi: /j.issn [ 张斌, 王兵济, 李增才, 刘现忠, 王轩. 氟尿嘧啶缓释剂在进展期胃癌治疗中的应用 [J]. 中国组织工程研究,2013,17(42): 氟尿嘧啶缓释剂在进展期胃癌治疗中的应用张斌, 王兵济, 李增才, 刘现忠, 王轩 ( 解放军第八一医院肿瘤外科, 江苏省南京市 ) 文章亮点 : 1 此问题的已知信息 : 传统单纯的抗肿瘤药物不能完全发挥抗肿瘤作用, 因此, 抗肿瘤缓释剂成为研究的热点, 并且应用的越来越为广泛 2 文章增加的新信息 : 胃癌肿瘤切除后应用氟尿嘧啶缓释剂植入腹腔治疗能够改善患者的临床症状促进肿瘤坏死, 延长患者的生存期, 提高治疗效果 3 临床应用的意义 : 在进展期胃癌治疗中应用氟尿嘧啶缓释剂对于改善患者的预后, 提高远期治疗效果具有重要的意义, 是一种较好的治疗方法关键词 : 生物材料 ; 生物材料学术探讨 ; 胃癌 ; 氟尿嘧啶 ; 缓释 ; 肿瘤 ; 腹腔转移 ; 肝转移 ; 奥沙利铂 ; 动脉灌注主题词 : 消化系统疾病 ; 胃疾病 ; 肿瘤, 各部位 ; 消化系统肿瘤 ; 胃肿瘤张斌, 男,1967 年生, 江苏省镇江市人, 汉族, 1999 年第二军医大学毕业, 博士, 副主任医师, 主要从事肿瘤外科及综合治疗的研究 zb_pw@163.com 中图分类号 :R318 文献标识码 :B 文章编号 : (2013) 摘要背景 : 氟尿嘧啶缓释剂是目前常用的抗肿瘤缓释药物, 具有良好的抗肿瘤作用目的 : 探讨氟尿嘧啶缓释剂在进展期胃癌治疗中的作用效果方法 : 应用文献检索的方法获取氟尿嘧啶缓释剂在胃癌治疗中应用的相关研究文献, 对符合研究标准的文献进行深入的数据分析, 文章选取氟尿嘧啶缓释剂预防肿瘤根治切除后复发和转移进行研究, 对临床应用氟尿嘧啶缓释剂植入腹腔治疗的患者进行观察随访, 通过观察患者的症状和体征肿瘤标记物的表达变化肿瘤组织的大小以及生存率等, 明确氟尿嘧啶缓释剂在进展期胃癌治疗中的应用效果结果与结论 : 进展期胃癌患者治疗中应用氟尿嘧啶缓释剂联合动脉灌注化疗辅助治疗后, 患者的症状改善程度及肿瘤切除率明显提高, 患者血清中肿瘤指标物 CEA CA19-9 CA72-4 显著降低, 肿瘤切除前后病理学比较显示化疗后肿瘤细胞的凋亡及坏死程度明显增加应用氟尿嘧啶缓释剂还能够降低肿瘤局部转移和复发, 提高患者生存率收稿日期 : 修回日期 : ( /SJ C) Fluorouracil sustained release agent in the treatment of advanced gastric cancer Zhang Bin, Wang Bing-ji, Li Zeng-cai, Liu Xian-zhong, Wang Xuan (Department of Surgical Oncology, the 81 st Hospital of PLA, Nanjing , Jiangsu Province, China) Abstract BACKGROUND: Fluorouracil sustained-release agent is a commonly used anti-cancer sustained-release drug, which has a good anti-tumor effect. OBJECTIVE: To explore the effect of fluorouracil sustained-release agent in the treatment of gastric cancer. METHODS: Literatures concerning the effect of fluorouracil sustained-release agent in the treatment of gastric cancer were retrieved and analyzed. In the paper, we investigated the preventive effect of fluorouracil sustained-release agent against tumor recurrence and metastasis after radical resection, and followed up the patients who underwent clinical peritoneal implantation of fluorouracil sustained-release agent. We could determine the effect of fluorouracil sustained-release agent in the treatment of advanced gastric cancer by observing the patient s symptoms and signs, expression of tumor markers, tumor size and survival rate. RESULTS AND CONCLUSION: After combination therapy of fluorouracil sustained-release agent and arterial infusion chemotherapy adjuvant therapy, the patient s symptoms and tumor resection rate were significantly improved. The levels of CEA, CA19-9, CA72-4 in the serum of patients significantly reduced, while the apoptosis and necrosis of tumor cells significantly increased. Fluorouracil sustained-release agent could also reduce tumor metastasis and local recurrence, and improve patient survival. Subject headings: digestive system diseases; stomach diseases; neoplasms by site; digestive system neoplasms; stomach neoplasms Zhang Bin, M.D., Associate chief physician, Department of Surgical Oncology, the 81 st Hospital of PLA, Nanjing , Jiangsu Province, China Zhang B, Wang BJ, Li ZC, Liu XZ, Wang X. Fluorouracil sustained release agent in the treatment of advanced gastric cancer. Zhongguo Zuzhi Gongcheng Yanjiu. 2013;17(42): Received: Accepted: ISSN CN /R CODEN: ZLKHAH 7469

氟尿嘧啶缓释剂在进展期胃癌治疗中的应用张斌, 王兵济, 李增才, 刘现忠, 王轩 ( 解放军第八一医院肿瘤外科, 江苏省南京市 210002) 文章亮点 : 1 此问题的已知信息 : 传统单纯的抗肿瘤药物不能完全发挥抗肿瘤作用, 因此, 抗肿瘤

2 0 引言 Introduction 胃癌是最常见的消化道肿瘤, 肿瘤切除仍是主要的治疗手段 [1-2], 术后复发 50% 来源于腹膜腔转移传统治疗多采用腹腔灌注化疗, 利用血浆腹膜屏障使药物的扩散率减缓而保持腹腔内较长时间的高药物浓度 [3-4], 但是药物作用的时间仍然有限随着研究的深入, 目前人们多应用缓释药物植入腹腔内延长药物作用时间, 从而发挥最大的治疗作用 [5-6] 缓释制剂是将传统药物包埋于某种基质或载体中, 利用基质的吸附增黏支架连接或膜屏障等作用提高药物稳定性, 延缓药物释放速度, 使药物吸收缓慢, 作用时间延长, 毒性降低 [7] 这种新型生物材料研发的制剂克服了传统药物半衰期短难于长时间维持有效药物浓度以及缺乏靶向性全身毒副作用大患者耐受性差等缺点, 是目前药物研究的发展趋势之一腹腔缓释化疗局部区域给药, 就是局部直接给药, 没有肝脏的首过效应, 因此吸收较快, 药物浓度较高, 仅以缓慢释放为影响药效血药浓度及消除的主要限速因素故缓释植入剂局部给药对抑制局部肿瘤的复发很有利由于缓释特点, 药物在体内的代谢相对缓慢, 血药峰值与静脉给药相比较要小, 但维持时间更长, 这将有助于保持肿瘤局部药物浓度尤其是药物与肿瘤细胞长时间接触的效果, 并极大地降低了化疗患者的不良反应 [8-9] 文章选取临床较为常用的氟尿嘧啶缓释剂, 对其在进展期胃癌肿瘤切除后腹腔植入预防复发和转移的效果进行研究, 为进展期胃癌的治疗以及缓释剂药物的选择提供可参考的理论信息 1 资料和方法 Data and methods 1.1 氟尿嘧啶缓释剂的生物学效应与治疗肿瘤的作用药物缓释作用就是将药物与载体通过一定的方式结合, 能够使药物持续不断地释放出来, 不需要频繁给药, 在较长时间内维持体内药物的有效浓度并且能够使药物浓集于靶器官靶组织靶细胞, 在消灭恶性肿瘤细胞的同时, 尽量不杀死周围正常细胞, 降低药物的毒副作用, 提高疗效而氟尿嘧啶缓释剂提高了药物局部药物浓度, 包裹在高分子辅助材料中的抗癌药具有控释给药和靶向给药的双重特点腹腔内给药其代谢途径主要是经门静脉循环系统进入肝脏, 形成腹腔液门静脉血肝静脉血的浓度梯度资料来源 : 以检索数据库的方法获取研究文献 [10], 检索时间范围 2003 至 2012 年, 检索词为胃癌 ; 氟尿嘧啶 ; 缓释剂, 检索出相关研究文献 63 篇, 纳入研究的文献共 4 篇 [11-14] 入选标准 :1 研究的主题包括进展期胃癌的缓释药物治疗和各种辅助治疗以及治疗后预防复发和转移的内容研究其中排除胃部其它疾病的治疗和消化道其它部位肿瘤的治疗以及护理研究的内容 2 研究所撰写的文章类型包括原著实验分析病例分析以及个案报道等其中排除综述以及评论类文章 3 文献的来源包括学术期刊和学位论文, 其中排除会议论文年鉴报纸等 4 纳入研究的文献应为不同研究的文献, 即不能为同一实验项目和同一组实验人员, 否则发表的文献定为重复文献对于重复文献选取其中 1 篇纳入研究进行深入分析 5 胃癌治疗缓释药物种类较多, 包括顺铂氟尿嘧啶以及丝裂霉素等, 文章选取氟尿嘧啶缓释剂进行深入研究, 分析其应用于胃癌治疗以及预防肿瘤复发和转移的效果 1.2 氟尿嘧啶缓释剂治疗进展期胃癌的应用一般资料 : 来源于解放军第八一医院肿瘤外科 2007 至 2010 年收治的 46 例进展期胃癌患者, 均已由 CT 或 MRI 检查确诊, 男 31 例, 女 15 例, 年龄岁, 平均 58 岁所有患者均经胃镜病理证实为腺癌, 病变部位 : 贲门 16 例, 胃体 10 例, 胃窦 20 例临床表现 : 腹胀腹痛 38 例, 恶心呕吐 29 例, 体质量下降 34 例, 扪及肿块 10 例, 幽门梗阻 7 例, 肝脏转移包括多发性转移 3 例, 消化道出血可见黑便 3 例治疗方法 : 动脉灌注化疗 : 以 Seldinger 法经股动脉穿刺插管进入腹腔动脉, 经数字减影血管造影后了解动脉分支解剖结构确定肿瘤靶器官按肿瘤所在部位选择性插管 : 下部肿瘤选择胃网膜右或胃十二指肠动脉 ; 上中部肿瘤选择胃左动脉 ; 将导管送至相应肿瘤供血动脉支避开正常血管栓塞肝脏局部侵犯者附加肝动脉插管灌注化疗化疗方案 : 奥沙利铂 130 mg/m 2,5- 氟尿嘧啶 500 mg/m 2, 亚叶酸钙 200 mg/m 2 每次间隔 4 周, 每例治疗 3 次 38 例在治疗后施行了剖腹探查, 其中 24 例肿瘤获得根治或姑息性切除, 关腹前给予常规蒸馏水冲洗腹腔, 氟尿嘧啶缓释剂 800 mg 分散植入于胃左动脉腹腔干根部肝总动脉脾动脉周围以及胰腺前面和脾门区, 植入后行关腹观察指标 :1 临床症状的观察 : 插管化疗后观察患者症状的缓解情况 2 血清肿瘤标志物 CEA CA19-9 CA72-4 的变化 3 苏木精 - 伊红染色观察灌注化疗前后肿瘤组织细胞的病理学变化 4 细胞凋亡的观察 : 采用 TUNEL 染色, 按细胞凋亡原位检测试剂盒 (In situ cell death detection kit,boehringer Mannheim 公司 ) 说明书步骤进行操作以不含 TdT 的 7470 P.O. Box 1200, Shenyang

障等作用提高药物稳定性, 延缓药物释放速度, 使药物吸收缓慢, 作用时间延长, 毒性降低 [7] 这种新型生物材料研发的制剂克服了传统药物半衰期短难于长时间维持有效药物浓度以及缺乏靶向性全身毒副作用大患者耐受性差等缺

3 标记液替代 TUNEL 反应液作阴性对照在光镜下观察切片的显色变化, 数 5 个高倍视野数阳性细胞, 总计数不少于 500 个, 计算凋亡指数, 以百分数表示比较介入化疗前后肿瘤细胞凋亡情况 5 患者根治术后复发和转移情况, 中位随访期 3 年统计学分析 : 计量资料用 x _ ±s 表示, 采用 t 检验和方差分析医用统计 SPSS 8.0 软件处理 P < 0.05 为差异有显著性意义 2 结果 Results 2.1 氟尿嘧啶缓释剂联合高选择动脉灌注化疗在进展期胃癌的应用来源于解放军第八一医院肿瘤外科收治的 46 例患者中原有 38 例存在上腹部疼痛症状, 化疗后有 30 例得到明显改善或症状消失, 缓解率 79%;46 例患者灌注化疗后有 38 例肿块缩小或范围缩小, 有效率 82%;38 例探查病例中 24 例肿瘤得到切除和根治, 肿瘤切除率 63% 灌注化疗前后肿瘤标志物的变化情况见表 1 表 1 化疗前后血 CEA CA19-9 CA72-4 浓度变化 (n=46) 项目化疗前 3 次化疗后 P CEA(µg/L) 29.6± ±11.4 < 0.05 CA19-9(U/mL) 107.8± ±17.9 < 0.01 CA72-4(U/mL) 26.8± ±13.4 < 0.05 注 :46 例确诊为进展期胃癌的患者, 给予动脉灌注化疗联合腹腔植入氟尿嘧啶缓释剂治疗,3 次化疗后 CEA 的浓度与治疗前相比较明显降低, 差异具有显著性意义 (P < 0.05),3 次化疗后 CA19-9 的浓度与治疗前相比较明显降低, 差异具有显著性意义 (P < 0.01),3 次化疗后 CA72-4 的浓度与治疗前相比较明显降低, 差异具有显著性意义 (P < 0.05) 肿瘤组织细胞的病理学变化见图 1 化疗前化疗后注 : 多次动脉灌注化疗后肿瘤组织内有炎性细胞浸润, 同时伴有大范围肿瘤细胞的坏死区域, 集中在小动脉周围, 表现为细胞萎缩, 核固缩, 胞浆凝固图 1 病理观察肿瘤组织细胞的变化细胞凋亡的观察 : 经 TUNEL 染色, 位于细胞核内的黄色颗粒是凋亡细胞的阳性信号高倍镜下可发现灌注化疗后胃癌组织中凋亡细胞明显增多, 凋亡指数肿瘤切除后 (7.62±2.57)% 明显高于切除前 [(3.83±2.42)%,P < 0.05] 经过 3 年有效随访,46 例患者中胃肠道反应 9 例, 肝肾功能异常 3 例, 复发时间为 (20.6±7.0) 个月,3 个月复发 0 例,6 个月复发 0 例,9 个月复发 1 例,12 个月复发 2 例,18 个月复发 3 例,24 个月复发 4 例 1 年生存 42 例 (91%),2 年生存 36 例 (78%),3 年生存 31 例 (67%) 生存率皆明显高于文献报道 2.2 进展期胃癌区域性植入氟尿嘧啶缓释剂预防根治切除后复发和转移仇爱峰等 [11] 吴江等 [12] [13] 魏海云等 [14] 和余雄等分别对进展期胃癌区域性植入氟尿嘧啶缓释剂预防根治切除后复发和转移进行了研究仇爱 [11] 峰等研究中对进展期胃癌行根治治疗并植入氟尿嘧啶缓释剂患者进行随访观察, 共 144 例患者, 其中男 78 例, 女 66 例, 年龄岁, 所有患者经病理学检查均确诊为进展期胃癌将 144 例患者随机分为 2 组, 治疗组 68 例, 对照组 76 例,2 组患者的性别年龄等一般资料无显著性差异对照组患者在肿瘤根治切除后仅予蒸馏水常规冲洗腹腔后关腹, 而治疗组患者在蒸馏水常规冲洗后, 给予总量为 800 mg 的氟尿嘧啶缓释剂均匀植入胃左动脉腹腔干根部肝总动脉脾动脉周围以及胰腺前面和脾门区, 植入后行关腹 2 组患者均给予营养支持抗炎等相同治疗, 并同时给予辅助化疗结果治疗组成功随访 56 例患者, 对照组成功随访 62 例患者治疗组患者中术后疼痛 11 例, 腹腔感染 2 例, 腹腔出血 1 例, 吻合口瘘 5 例, 消化道反应 8 例, 粘连梗阻 2 例 ; 对照组患者中术后疼痛 15 例, 腹腔感染 0 例, 腹腔出血 0 例, 吻合口瘘 5 例, 消化道反应 5 例, 粘连梗阻 1 例且治疗组随访 56 例患者中, 吻合口复发 8 例, 临近脏器复发 6 例, 腹腔转移 14 例, 肝转移 19 例, 其它脏器转移 6 例,3 年生存 47 例 ; 对照组随访 62 例患者中, 吻合口复发 17 例, 临近脏器复发 19 例, 腹腔转移 22 例, 肝转移 34 例, 其它脏器转移 8 例,3 年生存 40 例 [12] 吴江等对 80 例进展期胃癌患者进行研究, 随机分为 2 组, 每组 40 例患者, 治疗组男 24 例, 女 16 例, 年龄岁, 远端胃癌根治切除 21 例, 近端胃癌根治切除 14 例, 全胃切除 5 例 ; 对照组男 22 例, 女 18 例, 年龄岁, 远端胃癌根治切除 23 例, 近端胃癌根治切除 11 例, 全胃切除 6 例对照组患者在肿瘤根治切除后仅予蒸馏水常规冲洗腹腔后关腹, 而治疗组患者在蒸馏水常规冲洗后, 给予总量为 600 mg 的氟尿嘧啶缓释剂分散植入, 再行关腹 2 组患者均给予营 ISSN CN /R CODEN: ZLKHAH 7471

1 氟尿嘧啶缓释剂联合高选择动脉灌注化疗在进展期胃癌的应用来源于解放军第八一医院肿瘤外科收治的 46 例患者中原有 38 例存在上腹部疼痛症状, 化疗后有 30 例得到明显改善或症状消失, 缓解率 79%;46 例患者灌注化疗后有

4 养支持抗炎等相同治疗, 并同时给予辅助化疗结果经过 3 年有效随访, 治疗组胃肠道反应 10 例, 肝肾功能异常 3 例, 肝转移 5 例, 局部复发 9 例,1 年生存 37 例,2 年生存 31 例,3 年生存 20 例 ; 对照组胃肠道反应 1 例, 肝肾功能异常 2 例, 肝转移 12 例, 局部复发 17 例,1 年生存 38 例,2 年生存 27 例,3 年生存 9 例魏海云等 [13] 对 100 例进展期胃癌患者进行研究, 其中男 62 例, 女 38 例, 年龄岁, 随机分为 2 组, 每组 50 例患者治疗组关腹前在腹腔内植入氟尿嘧啶缓释剂 800 mg, 对照组在腹腔内留置 5- 氟尿嘧啶 mg 2 组患者均给予营养支持抗炎等相同治疗, 并同时给予辅助化疗结果治疗组成功随访 45 例患者, 对照组成功随访 43 例患者治疗组患者中腹腔出血 0 例, 腹腔感染 1 例, 化学性腹膜炎 2 例, 吻合口瘘 0 例, 切口感染 3 例, 粘连性肠梗阻 3 例 ; 对照组患者中腹腔出血 0 例, 腹腔感染 1 例, 化学性腹膜炎 3 例, 吻合口瘘 0 例, 切口感染 4 例, 粘连性肠梗阻 0 例且治疗组随访 45 例患者中, 无瘤生存 38 例, 总生存 42 例, 局部复发 2 例, 远处转移 6 例 ; 对照组随访 43 例患者中, 无瘤生存 28 例, 总生存 33 例, 局部复发 9 例, 远处转移 6 例余雄等 [14] 对 60 例进展期胃癌患者进行研究, 其中男 45 例, 女 15 例, 年龄岁, 随机分为 2 组, 每组 30 例患者治疗组近端胃切除 15 例, 远端胃切除 10 例, 全胃切除 5 例 ; 对照组近端胃切除 13 例, 远端胃切除 12 例, 全胃切除 5 例治疗组患者关腹前给予总量为 800 mg 的氟尿嘧啶缓释剂均匀植入瘤床肿瘤病灶区域吻合口周围对应的肠系膜血管根部和相应淋巴回流区域 ; 对照组患者在肿瘤切除后仅予蒸馏水常规冲洗腹腔后关腹 2 组患者均给予营养支持抗炎等相同治疗, 并同时给予辅助化疗结果对照组复发时间为 (16.7±5.0) 个月,3 个月复发 2 例,6 个月复发 4 例,9 个月复发 5 例,12 个月复发 8 例,18 个月复发 12 例,24 个月复发 16 例 ; 治疗组复发时间为 (20.6±4.0) 个月,3 个月复发 0 例,6 个月复发 0 例,9 个月复发 1 例,12 个月复发 2 例,18 个月复发 3 例,24 个月复发 4 例 3 讨论 Discussion 在中国, 进展期胃癌占总胃癌的 80% 以上, 且相当部分患者在就诊时就发现侵犯周围脏器或淋巴结转移而无法进行肿瘤切除虽然晚期胃癌化疗药物及其方案不断改进, 但是单纯全身静脉化疗存在选择性低, 毒副作用大的问题, 中位生存期仅为个月 [15] 近年来, 新辅助化疗在临床肿瘤患者的治疗中愈来愈得到重视, 其有效作用在大量的临床研究中得 7472 到证实 :1 促使瘤灶局限缩小, 降低临床分期, 提高肿瘤切除率 2 消灭微小癌灶 3 抑制术中癌细胞扩散或预防癌细胞进入门静脉引起肝转移, 减少术后复发率 [16] 文章研究结果显示, 对于进展期难以根治切除的胃癌, 通过有效的多次的选择性术前灌注化疗, 患者的消化道梗阻及腹部疼痛症状能得到有效控制, 肿瘤的大小及范围也明显缩小文章对临床患者随访研究中有 63% 的病例肿瘤得到根治或姑息切除, 术后复发和转移明显下降, 结果优于大部分研究资料 [17-19] 究其原因, 认为与采用高选择的插管方法以及运用三代铂类化疗药物奥沙利铂多次灌注和腹腔植入氟尿嘧啶缓释剂有关胃癌术前灌注化疗虽然早已应用于临床, 但在之前的报道研究中动脉插管往往采用腹腔动脉, 既可减轻胃部不适反应又可兼顾周围动脉特别是肝动脉的灌注, 以期达到预防肝转移的目的, 然而这样却大大降低了疗效文章研究中针对胃癌不同的部位经数字减影血管造影后确定肿瘤靶器官动脉分支插管, 将导管送至相应肿瘤供血动脉分支进行栓塞, 这样药物直接进入肿瘤, 局部浓度高, 避免化疗药物同血浆蛋白结合而失去抗癌活性其次, 施行 3 周期多次灌注加强了疗效此外, 采用了第三代铂类化疗药奥沙利铂联合 5- 氟尿嘧啶亚叶酸钙方案奥沙利铂中的 1, 2- 二氨基烷基团使得其与 DNA 的结合率比顺铂快 10 倍, 且结合牢固作用强并具有广谱的抗癌活性 [20-21] 其破坏 DNA 功能与 5- 氟尿嘧啶干扰 DNA 合成在联合应用时有互补协同作用胃癌肿瘤细胞脱落入腹腔内, 腹膜表面由于受到解剖等机械性损伤, 使腹膜间皮下结缔组织裸露, 形成肿瘤细胞易于生存的微环境, 使腹腔内游离的肿瘤细胞易于存活此外, 创面的创伤及愈合也可以促进肿瘤细胞种植于腹膜, 在创面愈合的早期, 血浆纤维蛋白大量外渗, 纤维蛋白样渗出液包裹肿瘤细胞形成保护隔离层, 阻止机体免疫活性细胞的吞噬作用在此过程中, 由于肿瘤细胞表面存在多种黏附分子, 进一步促进肿瘤细胞在腹膜的种植及存活繁殖, 整合素可促进肿瘤细胞对蛋白的依附, 炎性细胞浸润以及生长因子的刺激易使肿瘤细胞种植于腹膜, 并且增长繁殖, 创面愈合形成的瘢痕组织对肿瘤细胞进一步包裹和保护上述多种因素导致常规腹腔灌洗不能清除肿瘤细胞氟尿嘧啶是周期特异性抗肿瘤药物, 主要作用于细胞 DNA 合成期, 对肿瘤细胞的杀伤作用呈时间依赖性, 最低有效抑制肿瘤浓度血浆中为 0.1 mg/l, 组织中的浓度为 0.05 µg/g, 人体血浆中的半衰期约为 15 min, 静脉滴注后维持有效浓度时间约为 2 h, 腹腔灌注时的药物浓度为 mg/l, 维持有效 P.O. Box 1200, Shenyang

啶缓释剂 800 mg, 对照组在腹腔内留置 5- 氟尿嘧啶 1 000 mg 2 组患者均给予营养支持抗炎等相同治疗, 并同时给予辅助化疗结果治疗组成功随访 45 例患者, 对照组成功随访 43 例患者治疗组患者中腹腔出血 0 例, 腹腔感染 1 例, 化

5 药物浓度的时间仅 6-8 h, 且只有 10%-25% 作用于 DNA 合成期的肿瘤细胞而植入氟尿嘧啶缓释剂后, 治疗部位的浓度能够达到 µg/g, 维持有效药物浓度时间达 360 h 以上, 作用时间可覆盖绝大多数增殖期的肿瘤细胞, 从而提高治疗效果腹腔内植入氟尿嘧啶缓释剂可显著提高药物植入局部浓度与作用时间, 有利于杀死在腹腔内生长繁殖的肿瘤细胞, 给药途径方便, 可渗入肿瘤残留灶以及周边易扩散复发的正常组织内, 且能够大幅度降低全身药物浓度, 对正常组织产生的毒性较小, 减少腹腔化疗药物产生的不良反应药物缓释剂的释放一般有 2 种方式, 时间控制和分布控制时间控制体系是将药物与载体通过一定的方式结合, 使药物持续不断释放出来, 不需要多次频繁给药, 在较长时间内维持药物的有效浓度, 这种方式给药对于半衰期短的氟尿嘧啶类抗肿瘤药物有显著作用分布控制体系是将药物浓集于靶器官靶组织靶细胞, 在杀死肿瘤细胞的同时, 尽量减少对周围正常细胞的损伤, 降低药物的毒副作用, 提高缓释化疗药物的作用效果 [22-23] 目前, 常用的药物缓释载体有壳聚糖类载体蛋白质类载体聚乳酸类载体和水凝胶类载体壳聚糖是一种天然的多糖高分子聚合物材料, 是甲壳素的脱乙酰衍生物, 呈弱碱性, 具有良好的生物相容性, 在体内降解后的产物无毒, 易被人体吸收, 能够提高细胞膜对某些药物的通透性, 使化疗药物有效抵达作用部位 [24-25] 蛋白质类载体应用较多的是胶原蛋白, 胶原蛋白是机体内主要的结缔组织蛋白, 用胃蛋白酶处理后的胶原蛋白是一种无害的药物载体, 因其良好的生物相容性而被临床医生广泛应用 [26] 聚乳酸类载体是一种无毒可完全生物降解的聚合物, 当载药聚乳酸纤维在体内降解后, 纤维的结构会逐渐松散, 药物受到的阻力减小, 溶解的速度加快, 释放药物的速度加快, 延长药物释放时间及作用时间 [27] 水凝胶类载体是一类以水为分散介质的载体, 能保持一定的形状, 当载药水凝胶进入机体后, 水凝胶可以保护固定在其中的药物不受胃蛋白酶的损伤而到达靶部位, 能够根据周围环境的温度和酸碱度的变化, 调整药物释放的速度, 从而充分发挥药物的治疗作用 [28] 文章研究中显示, 通过多次动脉灌注化疗, 患者血中肿瘤相关抗原 CA19-9 CA72-4 水平明显下降最近研究表明,CA19-9 CA72-4 不仅有助于胃癌的诊断, 同时与肿瘤侵袭程度和转移复发有密切关系 [29-30] 血循环中 CA19-9 CA72-4 水平的升高, 有可能预示肿瘤细胞逃逸出肿瘤组织的数量增多由此推断, 动脉灌注化疗在一定程度上可降低肿瘤的侵袭力细胞坏死和细胞凋亡是肿瘤细胞死亡的 2 种基本方式, 而化疗正是通过这两个途径产生效果 [31-33] 通过肿瘤切除前后病理标本对比, 可以观察到动脉灌注化疗后肿瘤组织均有明显炎性反应, 炎性细胞浸润, 同时伴有大范围肿瘤细胞的坏死区域, 集中在小动脉周围, 表现为细胞萎缩, 核固缩, 胞浆凝固, 胞膜破裂 TUNEL 细胞凋亡检测显示多次灌注化疗后胃癌组织中凋亡细胞明显增多, 凋亡指数高于肿瘤切除前, 研究中有 82% 的病例肿瘤大小及范围缩小主要基于此病理变化另有研究报道, 多次局部灌注化疗尚能缩小晚期胃癌周围的转移淋巴结, 这对晚期胃癌能否达到根治性切除具有重要意义文章研究表明, 应用氟尿嘧啶缓释剂植入腹腔治疗进展期胃癌具有积极意义, 同时联合应用高选择性动脉灌注化疗既能有效改善临床症状, 并且能够延长患者的生存期, 提高胃癌治疗的远期效果其作用机制主要是促进肿瘤细胞凋亡抑或坏死而是否与降低肿瘤侵袭性有关, 以及能否进一步提高胃癌患者的生存率以及晚期胃癌的治疗效果, 仍有待进一步深入的观察研究作者贡献 : 张斌负责实验设计, 王兵济李增才刘现忠王轩负责实验实施及评估, 并解析相关数据, 张斌对文章负责并进行审校利益冲突 : 课题未涉及任何厂家及相关雇主或其他经济组织直接或间接的经济或利益的赞助伦理要求 : 无涉及伦理冲突的内容学术术语 : 缓释药物的动力学参数包括外周血药达峰值时间和峰值浓度门静脉血药达峰值时间和峰值浓度外周血循环中药物消除时间吸收时间和缓释半衰期作者声明 : 文章为原创作品, 数据准确, 内容不涉及泄密, 无一稿两投, 无抄袭, 无内容剽窃, 无作者署名争议, 无与他人课题以及专利技术的争执, 内容真实, 文责自负 4 参考文献 References [1] Pezet D, Michel P, Rebischung C, et al. Cancer of the stomach. Gastroenterol Clin Biol. 2006;30(2): [2] Brenner H, Rothenbacher D, Arndt V. Epidemiology of stomach cancer. Methods Mol Biol. 2009;472: [3] Crookes P, Leichman CG, Leichman L, et al. Systemic chemotherapy for gastric carcinoma followed by postoperative intraperitoneal therapy: a final report. Cancer. 1997;79(9): ISSN CN /R CODEN: ZLKHAH 7473

径方便, 可渗入肿瘤残留灶以及周边易扩散复发的正常组织内, 且能够大幅度降低全身药物浓度, 对正常组织产生的毒性较小, 减少腹腔化疗药物产生的不良反应药物缓释剂的释放一般有 2 种方式, 时间控制和分布控制时间控制体系

6 [4] Bozzetti F, Yu W, Baratti D, et al. Locoregional treatment of peritoneal carcinomatosis from gastric cancer. J Surg Oncol. 2008;98(4): [5] Newman E, Potmesil M, Ryan T, et al. Neoadjuvant chemotherapy, surgery, and adjuvant intraperitoneal chemotherapy in patients with locally advanced gastric or gastroesophageal junction carcinoma: a phase II study. Semin Oncol. 2005;32(6 Suppl 9):S [6] Xu DZ, Zhan YQ, Sun XW, et al. Meta-analysis of intraperitoneal chemotherapy for gastric cancer. World J Gastroenterol. 2004;10(18): [7] 孔勇. 腹腔内化疗对结直肠癌术后肝转移的疗效观察 [J]. 右江医学,2005,33(3): [8] 罗景慧, 杨迎暴, 李经才, 等. 顺铂在家兔体内的时间药动学 [J]. 中国药理学通报,1999,15(4): [9] 刘华顶, 王世亮, 俞敏, 等. 氟尿嘧啶植入剂胃癌术后腹腔缓释化疗的药动学研究 [J]. 癌症进展,2012,10(1): [10] 中国知网. 中国学术期刊总库 [DB/OL] [11] 仇爱峰, 施育华. 进展期胃癌术中区域性植入氟尿嘧啶缓释剂预防术后复发和转移的临床研究 [J]. 吉林医学,2012,33(31): [12] 吴江, 陈海军. 术中动脉灌注化疗联合术野 5- 氟尿嘧啶缓释剂植入预防进展期胃癌术后肝脏转移及局部复发的疗效研究 [J]. 中国医药科学,2012,2(20): [13] 魏海云, 周玮, 黄凯. 术中区域性植入缓释氟尿嘧啶预防进展期胃癌术后复发和转移 [J]. 中国老年学杂志,2012,32(12): [14] 余雄, 万焱华. 术中植入缓释氟尿嘧啶预防胃癌术后复发 [J]. 实用临床医学,2010,11(10): [15] 张为民, 徐光辉, 巨爱平, 等. 含奥沙利铂方案治疗晚期胃癌的临床观察 [J]. 癌症,2003,22(12): [16] 刘福坤, 李国立, 陈忠豪, 等. 胃癌术前介入治疗的临床和病理观察 ( 附 250 例报告 )[J]. 南京大学学报 ( 自然科学版 ),1998,34(2): [17] 沈惠琳, 叶泉忠. 选择性动脉插管化疗 + 碘油栓塞治疗 30 例中晚期胃癌的临床疗效对比观察 [J]. 杭州师范学院学报 ( 医学版 ),2008,28(4): [18] 潘彦康. 胃癌介入化疗与全身化疗的疗效比较 [J]. 吉林医学,2009,30(15): [19] 武振明, 齐秀恒, 刘琪. 联合草酸铂经动脉介入治疗晚期胃癌疗效观察 [J]. 中国肿瘤临床与康复,2007,14(4): [20] 赵予军, 简国庆, 吕素兰. 奥沙利铂联合亚叶酸钙 5- 氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的临床研究 [J]. 中国医药导报,2007,4(10): [21] Siddik ZH. Cisplatin: mode of cytotoxic action and molecular basis of resistance. Oncogene. 2003;22(47): [22] 孙勇, 叶蕾, 张理星, 等. 药物控制释放体系的应用进展 [J]. 山东医药工业,2002,21(6): [23] 曾敬, 赵桂贞, 段纪东. 药物控制释放的研究进展 [J]. 化学通报 ( 网络版 ),2006,69(1):w032. [24] 邬思辉, 苏政权. 壳聚糖及其衍生物作为药物载体研究进展 [J]. 现代生物医学进展,2008,8(8): [25] 冯慧, 严晓燕. 用于缓释控释靶向制剂的新型材料 [J]. 中国药物应用与监测,2007,4(3): [26] 任建东, 刘松青, 王章阳. 胶原蛋白作为蛋白类药物载体系统的应用 [J]. 中国药业,2005,14(5): [27] 丁清. 两种药物控释载体的体外释药性能 [J]. 中国组织工程研究与临床康复,2008,12(32): [28] 王标兵. 药物缓释载体用温敏性水凝胶 [J]. 高分子通报,2006,(11): [29] 盛卫忠, 张延伟, 张轶斌, 等. 血清 CA72-4 CA19-9 及 CEA 免疫放射量度分析在胃癌诊治中的意义 [J]. 上海医科大学学报,2000,27(2): [30] 张成武, 邹寿椿, 裘华森, 等. 胃癌预后指标的多因素回归分析 [J]. 中华胃肠外科杂志,2002,5(2): [31] 刘福坤, 李国立, 黎介寿, 等.Ⅲ Ⅳ 期胃癌新辅助化疗后再手术疗效的临床研究 [J]. 外科理论与实践,2003,8(1): [32] Satomi D, Takiguchi N, Koda K, et al. Apoptosis and apoptosis-associated gene products related to the response to neoadjuvant chemotherapy for gastric cancer. Int J Oncol. 2002;20(6): [33] Eriguchi M, Nonaka Y, Yanagie H, et al. A molecular biological study of anti-tumor mechanisms of an anti-cancer agent Oxaliplatin against established human gastric cancer cell lines. Biomed Pharmacother. 2003;57(9): P.O. Box 1200, Shenyang

2005;32(6 Suppl 9):S97-100. [6] Xu DZ, Zhan YQ, Sun XW, et al. Meta-analysis of intraperitoneal chemotherapy for gastric cancer. World J Gastroenterol. 2004;10(18):2727-2730. [7] 孔勇.

Microsoft Word - 1899-1903谢虹5.0.DOC

Microsoft Word - 1899-1903谢虹5.0.DOC 中国组织工程研究第 19 卷第 12 期 2015 03 19 出版 Chinese Journal of Tissue Engineering Research March 19, 2015 Vol.19, No.12 聚丙烯补片在改良盆底重建修复盆腔脏器脱垂中的应用谢虹 1,2, 黄海伟 1, 马新 1, 赵芳 1,