中 国 癌 症 杂 志 2014 年 第 24 卷 第 4 期 317 底 样 型 乳 腺 癌 患 者, 发 现 其 中 分 别 有 21.4% 和 31.5% 的 患 者 为 非 基 底 样 型 和 非 三 阴 性 乳 腺 癌 基 底 样 型 三 阴 性 乳 腺 癌 较 非 基 底 样 型 三 阴

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1 316 中 国 癌 症 杂 志 2014 年 第 24 卷 第 4 期 CHINA ONCOLOGY 2014 Vol.24 No.4 三 阴 性 乳 腺 癌 化 疗 进 展 倪 晨 李 婷 吴 振 华 胡 夕 春 复 旦 大 学 附 属 肿 瘤 医 院 肿 瘤 内 科, 复 旦 大 学 上 海 医 学 院 肿 瘤 学 系, 上 海 [ 摘 要 ] 三 阴 性 乳 腺 癌 作 为 乳 腺 癌 的 一 种 特 殊 亚 型, 对 内 分 泌 治 疗 和 现 有 靶 向 治 疗 无 效, 并 且 通 常 复 发 较 早 进 展 迅 速 预 后 较 差 现 就 三 阴 性 乳 腺 癌 的 分 子 分 型 及 其 临 床 价 值 化 疗 药 物 和 化 疗 方 案 以 及 化 疗 和 潜 在 的 新 靶 点 药 物 联 合 方 面 的 最 新 进 展 作 一 综 述 [ 关 键 词 ] 三 阴 性 乳 腺 癌 ; 分 子 分 型 ; 新 辅 助 化 疗 ; 辅 助 化 疗 ; 姑 息 化 疗 DOI: /j.issn 中 图 分 类 号 :R737.9 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 : (2014) Progress on chemotherapy for triple negative breast cancer NI Chen, LI Ting, WU Zhen-hua, HU Xi-chun (Department of Medical Oncology, Fudan University Shanghai Cancer Center; Department of Oncology, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai , China) Correspondence to: HU Xi-chun xchu2009@hotmail.com [Abstract] Triple negative breast cancer (TNBC), as a special molecular subtype of breast cancer, is nonresponsive to endocrine therapy or commercially available targeted therapy. It is characterized by early recurrence, rapid progression and poor prognosis. This systemic and comprehensive overview was focused on recent progress on molecular subtyping of triple negative breast cancer and its possible clinical value, chemotherapeutic agents and chemotherapy regimens, and combination of chemotherapy with potential molecular targeting agents. [Key words] Triple negative breast cancer; Molecular subtypes; Neoadjuvant chemotherapy; Adjuvant chemotherapy; Palliative chemotherapy 乳 腺 癌 是 一 类 异 质 性 疾 病, 在 形 态 学 分 子 生 物 学 临 床 表 现 以 及 对 治 疗 的 反 应 性 上 均 有 所 不 同 基 于 乳 腺 癌 的 分 子 表 型, 乳 腺 癌 一 般 被 分 为 4 种 亚 型 : 乳 腺 腔 面 型 人 类 表 皮 生 长 因 -2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2) 过 表 达 型 正 常 细 胞 样 型 和 基 底 样 型 型 [1] 三 阴 性 乳 腺 癌 是 一 种 特 殊 亚 型 的 乳 腺 癌, 特 指 雌 激 素 受 体 (estrogen receptor,er) 孕 激 素 受 体 (progesterone receptor,pr) 及 HER- 2 3 种 受 体 均 为 阴 性 的 乳 腺 癌 [2-3] 三 阴 性 乳 腺 癌 在 西 方 人 群 乳 腺 癌 中 占 所 有 乳 腺 癌 的 12%~ 17% [4], 非 洲 裔 美 国 人 和 非 洲 女 性 发 病 率 较 高, 可 高 达 50% 亚 洲 女 性 发 病 率 与 白 人 女 性 相 似,BRCA1 突 变 患 者 中 更 多 见 [2] 此 类 型 乳 腺 癌 好 发 于 相 对 年 轻 的 妇 女, 细 胞 分 化 差 具 有 高 度 侵 袭 性 确 诊 为 早 期 三 阴 性 乳 腺 癌 的 患 者 1~3 年 内 早 期 复 发 风 险 高, 并 且 绝 大 多 数 死 亡 发 生 于 治 疗 后 的 第 1 个 5 年 内 [5] 由 于 三 阴 性 乳 腺 癌 对 内 分 泌 治 疗 及 分 子 靶 向 治 疗 不 敏 感, 因 此 化 疗 是 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 主 要 的 全 身 治 疗 手 段 由 于 含 蒽 环 和 紫 杉 类 药 物 的 方 案 在 早 期 已 应 用 于 早 期 乳 腺 癌 的 术 后 辅 助 治 疗 或 新 辅 助 治 疗, 疾 病 发 生 复 发 或 转 移 后 往 往 缺 乏 有 效 的 药 物 为 了 便 于 临 床 医 师 全 面 了 解 三 阴 性 乳 腺 癌, 现 将 与 此 相 关 的 基 础 和 临 床 研 究 作 一 总 结 1 三 阴 性 乳 腺 癌 分 子 分 型 三 阴 性 乳 腺 癌 和 基 底 样 型 乳 腺 癌 有 一 定 的 重 叠 性, 其 中 约 80% 为 基 底 样 型 乳 腺 癌 [4] Prat [6] 等 分 析 了 412 例 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 和 473 例 基 基 金 项 目 : 国 家 自 然 科 学 基 金 面 上 项 目 (No: ); 上 海 市 卫 生 局 科 研 项 目 (No: 沪 卫 科 教 ) 通 信 作 者 : 胡 夕 春 xchu2009@hotmail.com

2 中 国 癌 症 杂 志 2014 年 第 24 卷 第 4 期 317 底 样 型 乳 腺 癌 患 者, 发 现 其 中 分 别 有 21.4% 和 31.5% 的 患 者 为 非 基 底 样 型 和 非 三 阴 性 乳 腺 癌 基 底 样 型 三 阴 性 乳 腺 癌 较 非 基 底 样 型 三 阴 性 乳 腺 癌, 异 质 性 更 加 显 著, 预 后 也 更 差 非 基 底 样 型 的 三 阴 性 乳 腺 癌 可 分 为 腔 面 型 HER-2 富 集 型 claudin-low 型 等 亚 型, 其 中 HER-2 富 集 型 的 基 因 表 达 谱 和 一 般 HER-2 阳 性 乳 腺 癌 一 样, 但 是 HER-2 低 表 达 且 没 有 扩 增 三 阴 性 乳 腺 癌 主 要 是 浸 润 性 导 管 癌, 其 还 包 含 一 些 预 后 相 对 较 好 的 特 殊 组 织 学 类 型, 如 低 危 ( 典 型 ) 髓 样 癌 化 生 性 癌 及 腺 样 囊 性 癌 等 [7] 三 阴 性 乳 腺 癌 和 基 底 样 型 乳 腺 癌 均 可 以 进 一 步 分 型 有 研 究 利 用 mrna 表 达 谱 的 聚 类 分 析 将 三 阴 性 乳 腺 癌 分 为 以 下 6 个 亚 型 : 基 底 样 型 1 基 底 样 型 2 间 充 质 型 间 充 质 干 细 胞 型 免 疫 调 节 型 以 及 雄 激 素 受 体 阳 性 型 [8] 间 充 质 型 易 发 生 肝 转 移, 基 底 样 亚 型 易 发 生 肺 转 移 这 些 分 型 对 治 疗 也 可 能 会 产 生 影 响, 来 自 基 础 和 早 期 临 床 研 究 的 结 果 提 示, 基 底 样 亚 型 对 铂 类 药 物 的 疗 效 较 好, 间 充 质 型 对 PI3K/mTOR 抑 制 剂 敏 感, 雄 激 素 受 体 阳 性 型 可 能 从 雄 激 素 受 体 阻 断 剂 比 卡 鲁 胺 中 获 益 2 新 辅 助 化 疗 三 阴 性 乳 腺 癌 总 体 相 对 于 非 三 阴 性 乳 腺 癌, 病 理 学 完 全 缓 解 (pathological complete remission,pcr) 率 较 高 [9-10] 达 到 pcr 的 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 的 预 后 和 非 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 达 到 pcr 的 预 后 虽 差 异 无 统 计 学 意 义, 但 是 未 达 到 pcr 的 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 的 预 后 明 显 较 差, 因 而 全 部 三 阴 性 乳 腺 癌 的 预 后 总 体 较 差 紫 杉 类 和 蒽 环 类 化 疗 药 物 是 目 前 治 疗 三 阴 性 乳 腺 癌 有 效 的 药 物 组 合 有 研 究 显 示, 两 药 联 合 治 疗 的 pcr 率 为 25.9%,3 年 和 5 年 总 生 存 (overall survival,os) 率 分 别 为 77.7% 和 59.1% [11] 除 紫 杉 类 和 蒽 环 类 化 疗 药 物 联 合 外, 有 研 究 显 示 两 药 序 贯 方 案 在 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 中 同 样 有 效, 该 方 案 能 使 73% 的 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 达 到 pcr; 但 该 试 验 为 小 样 本 试 验, 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 仅 有 11 例 [12] 依 沙 匹 隆 治 疗 三 阴 性 乳 腺 癌 的 疗 效 较 好, 新 辅 助 治 疗 非 三 阴 性 乳 腺 癌 的 pcr 为 18%, 而 三 阴 性 乳 腺 癌 达 26% 铂 类 和 抗 血 管 生 成 药 物 是 除 紫 杉 蒽 环 类 外 的 重 要 选 择 三 阴 性 乳 腺 癌 存 在 一 定 的 DNA 损 伤 修 复 障 碍, 提 示 其 对 烷 化 剂 及 铂 类 等 作 用 于 DNA 的 药 物 较 为 敏 感 有 研 究 显 示,BRCA-1 突 变 的 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 对 铂 类 药 物 更 为 敏 感 [13-14] 但 也 有 研 究 显 示, 即 使 不 经 BRCA-1 突 变 检 测, 经 4 个 疗 程 的 单 药 顺 铂 化 疗 后 三 阴 性 乳 腺 癌 的 pcr 率 仍 可 达 到 22% [15] 另 外, 针 对 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者, 一 系 列 前 瞻 性 研 究 正 在 开 展, 其 中 还 包 括 了 西 妥 昔 单 抗 (EGFR 单 抗 ) 依 维 莫 司 (mtor 抑 制 剂 ) PARP1 抑 制 剂 和 贝 伐 珠 单 抗 等 靶 向 药 物, 需 要 等 待 进 一 步 的 结 果 来 决 定 是 否 改 变 临 床 实 践 3 辅 助 化 疗 早 期 三 阴 性 乳 腺 癌 预 后 较 差, 预 后 因 素 和 非 三 阴 性 乳 腺 癌 也 不 完 全 相 同, 如 主 要 预 后 因 素 是 淋 巴 结 状 态, 但 转 移 淋 巴 结 数 目 的 多 少 对 预 后 影 响 不 大 对 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者, 将 蒽 环 类 和 紫 杉 类 药 物 纳 入 辅 助 化 疗 方 案 已 经 基 本 达 成 共 识, 但 总 体 预 后 仍 较 差 剂 量 密 集 化 疗 可 作 为 选 择, 但 铂 类 药 物 和 抗 血 管 生 成 药 物 在 三 阴 性 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 中 至 今 仍 无 证 据 支 持 在 FINXX 研 究 中, 全 组 意 向 性 人 群 分 析 主 要 和 次 要 研 究 终 点 的 结 果 均 为 阴 性, 即 在 多 西 他 赛 表 柔 比 星 和 环 磷 酰 胺 方 案 中 加 入 卡 培 他 滨 并 不 能 提 高 患 者 的 无 复 发 生 存 率 (recurrencefree survival,rfs,hr=0.79,95%ci: 0.60~1.04,P=0.087);TX/CEX 组 和 T/CEF 组 的 5 年 RFS 分 别 为 86.6% 和 84.1% 但 亚 组 分 析 提 示 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 及 初 诊 时 已 有 3 个 以 上 淋 巴 结 转 移 的 患 者 可 以 从 卡 培 他 滨 的 辅 助 化 疗 中 获 益, 提 高 其 乳 腺 癌 特 异 性 生 存 (HR=0.64, 95%CI:0.44~0.95,P=0.027) 和 RFS [16] USON01062 试 验 比 较 了 4 个 周 期 AC 方 案 ( 多 柔 比 星 + 环 磷 酰 胺 ) 序 贯 4 个 周 期 T 方 案 ( 多 西 他 赛 ) 与 4 个 周 期 AC 方 案 序 贯 4 个 周 期 TX 方 案 ( 多 西 他 赛 + 卡 培 他 滨 ) 辅 助 化 疗 的 疗 效, 中 位 随 访 5 年, 结 果 显 示,AC TX 组 患 者 的 OS 显 著 优 于 AC T 组

3 318 倪 晨, 等. 三 阴 性 乳 腺 癌 化 疗 进 展 (P=0.011), 提 示 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 可 从 含 卡 培 他 滨 的 辅 助 化 疗 方 案 中 获 益 国 内 1 项 多 中 心 Ⅲ 期 CBCSG 010 研 究 旨 在 评 估 卡 培 他 滨 在 三 阴 性 乳 腺 癌 辅 助 治 疗 中 的 价 值, 其 研 究 结 果 将 进 一 步 提 供 其 安 全 性 和 疗 效 数 据 4 姑 息 化 疗 4.1 化 疗 药 物 由 于 含 蒽 环 和 紫 杉 类 药 物 的 方 案 在 新 辅 助 治 疗 或 术 后 辅 助 治 疗 中 的 应 用, 使 得 患 者 在 疾 病 复 发 转 移 时 常 常 对 其 已 经 耐 药 复 发 或 转 移 性 三 阴 性 乳 腺 癌 的 一 二 和 三 线 化 疗 的 中 位 有 效 持 续 时 间 分 别 只 有 12 9 和 4 周 左 右, 因 此 寻 找 其 他 有 效 的 化 疗 药 物 成 为 关 键 如 上 所 述, 铂 类 药 物 可 以 与 双 链 DNA 交 联, 阻 滞 DNA 复 制 转 录 并 最 终 导 致 细 胞 死 亡, 因 此 铂 类 药 物 是 三 阴 性 乳 腺 癌 治 疗 的 有 效 选 择 与 铂 类 不 同, 吉 西 他 滨 属 细 胞 周 期 特 异 性 抗 肿 瘤 药 物 有 研 究 显 示 吉 西 他 滨 和 顺 铂 联 合 具 有 协 同 效 应, 可 增 强 细 胞 毒 作 用, 并 克 服 顺 铂 的 耐 药 性 [17] [18] 1 项 单 中 心 回 顾 性 试 验 研 究 显 示, 与 非 三 阴 性 乳 腺 癌 相 比, 三 阴 性 乳 腺 癌 者 接 受 吉 西 他 滨 与 顺 铂 (GP) 治 疗 后 的 中 位 PFS 较 长 (5.3 个 月 vs 1.7 个 月,P=0.058), 提 示 该 方 案 对 三 阴 性 乳 腺 癌 较 非 三 阴 性 乳 腺 癌 具 有 更 好 的 疗 效 另 有 少 数 研 究 将 吉 西 他 滨 与 其 他 铂 类 联 合, 如 [19] Maisano 等 开 展 的 Ⅱ 期 试 验 中 对 31 例 蒽 环 和 紫 杉 类 治 疗 后 发 生 转 移 的 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者, 给 予 吉 西 他 滨 及 卡 铂 (GC) 一 线 治 疗, 中 位 随 访 时 间 34 个 月 后, 发 现 GC 方 案 治 疗 缓 解 率 达 32%, 中 位 疾 病 进 展 时 间 (time to progression, TTP) 和 OS 分 别 为 5.5 个 月 和 11 个 月 ;Ⅲ/Ⅳ 级 血 液 学 毒 性 如 中 性 粒 细 胞 减 少 (56%) 血 小 板 减 少 (33%), 非 血 液 学 毒 性 如 肝 转 氨 酶 升 高 (19%) 及 乏 力 (10%), 总 体 不 良 反 应 可 耐 受, 无 治 疗 相 关 性 死 亡 尽 管 铂 类 药 物 为 主 方 案 尚 未 确 立 为 一 线 标 准 治 疗 方 案, 但 是 由 于 缺 乏 有 效 方 案, 吉 西 他 滨 与 铂 类 联 合 方 案 目 前 已 成 为 转 移 性 三 阴 性 乳 腺 癌 的 主 要 临 床 治 疗 选 择 之 一 除 与 铂 类 联 合 外, 少 数 研 究 尝 试 将 吉 西 他 滨 与 非 铂 类 药 物 联 合 治 疗 转 移 性 三 阴 性 乳 腺 [20] 癌 如 Aogi 等 在 日 本 的 转 移 性 或 不 可 手 术 的 局 部 晚 期 乳 腺 癌 患 者 中 研 究 了 吉 西 他 滨 联 合 紫 杉 醇 一 线 治 疗 的 疗 效 及 安 全 性 入 组 62 例 患 者 中 包 含 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 14 例, 在 接 受 了 平 均 7.5 个 疗 程 的 GT 方 案 化 疗 后, 客 观 有 效 率 为 35.7%, 中 位 TTP 6 个 月 (1.4~7.3 个 月 ) 总 体 人 群 中 最 常 见 的 Ⅲ 级 及 以 上 的 不 良 反 应 包 括 中 性 粒 细 胞 减 少 (82.1%) 白 细 胞 减 少 (62.5%), 但 试 验 中 无 粒 缺 性 发 热 发 生, 无 需 血 小 板 输 注 治 疗, 另 外 ALT 升 高 的 发 生 率 为 14.3%, 可 能 与 该 试 验 入 组 了 近 1/3 的 肝 转 移 患 者 有 关 该 试 验 结 果 提 示 GT 方 案 在 日 本 的 晚 期 乳 腺 癌 包 括 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 中, 有 一 定 疗 效 且 不 良 反 应 可 耐 受 并 且 该 研 究 者 认 为, 作 为 晚 期 乳 腺 癌 患 者 的 有 效 治 疗 之 一 的 GT 联 合 方 案 同 样 可 用 于 转 移 性 三 阴 性 乳 腺 癌 人 群 除 此 以 外, 临 床 不 乏 将 吉 西 他 滨 与 其 他 非 铂 类 药 物 如 长 春 瑞 滨 卡 培 他 滨 等 联 合 应 用 于 转 移 性 乳 腺 癌 的 尝 试, 但 都 缺 乏 在 转 移 性 三 阴 性 乳 腺 癌 中 的 研 究 结 果 此 外, 笔 者 正 开 展 一 项 Ⅲ 期 临 床 试 验, 旨 在 比 较 GT 与 GP 方 案 一 线 治 疗 晚 期 三 阴 性 乳 腺 癌 的 PFS, 同 时 也 可 为 临 床 提 供 关 于 吉 西 他 滨 联 合 顺 铂 方 案 更 确 切 全 面 的 疗 效 和 安 全 性 数 据 4.2 化 疗 联 合 靶 向 治 疗 随 着 靶 向 药 物 在 HER-2 阳 性 乳 腺 癌 中 的 成 功 应 用, 人 们 更 希 望 在 三 阴 性 乳 腺 癌 亚 组 人 群 中 找 到 有 效 的 治 疗 靶 点, 以 期 进 一 步 改 善 其 生 存 重 组 人 源 化 单 克 隆 抗 体 贝 伐 珠 单 抗 可 抑 制 肿 瘤 血 管 生 成,RIBBON-2 Ⅲ 期 临 床 研 究 在 HER-2 阴 性 患 者 中 比 较 了 贝 伐 珠 单 抗 联 合 单 药 化 疗 ( 包 括 紫 杉 类 吉 西 他 滨 卡 培 他 滨 长 春 瑞 滨 ) 与 单 药 化 疗 相 比 的 疗 效 和 安 全 性, 入 选 人 群 中 超 过 1/5 为 转 移 性 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 [21] 试 验 结 果 显 示, 除 长 春 瑞 滨 组 外, 各 治 疗 亚 组 中 联 合 贝 伐 珠 单 抗 者 均 有 不 同 程 度 的 PFS 获 益, 且 各 组 间 差 异 无 统 计 学 意 义 (P=0.2843); 贝 伐 珠 单 抗 联 合 单 药 化 疗 与 单 药 化 疗 在 OS 方 面 差 异 无 统 计 学 意 义 (18.0 个 月 vs 6.4 个 月,HR=0.90;

4 中 国 癌 症 杂 志 2014 年 第 24 卷 第 4 期 %CI:0.71~1.14,P= ) 在 客 观 缓 解 率 (objective response rate,orr) 方 面, 紫 杉 类 吉 西 他 滨 和 卡 培 他 滨 单 药 联 合 贝 伐 珠 单 抗 具 有 更 高 的 ORR( 紫 杉 类 :48.7% vs 38.3%; 吉 西 他 滨 : 32.9% vs 15.0%; 卡 培 他 滨 :35.8% vs 15.4%), 但 长 春 瑞 滨 单 药 联 合 贝 伐 珠 单 抗 的 ORR 较 低 (26.1% vs 52.6%) 但 贝 伐 单 抗 治 疗 三 阴 性 乳 腺 癌 的 荟 萃 分 析 提 示, 贝 伐 单 抗 在 OS 方 面 无 显 著 [22] 优 势 最 近 Lobo 等 开 展 的 Ⅱ 期 临 床 试 验, 将 吉 西 他 滨 和 白 蛋 白 紫 杉 醇 联 合 贝 伐 珠 单 抗 用 于 HER-2 阴 性 的 转 移 性 乳 腺 癌 一 线 治 疗, 其 中 入 组 14 例 (44.8%) 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者, 经 联 合 治 疗 后 最 佳 疗 效 评 估,5 例 (38.4%) 达 完 全 缓 解,4 例 (30.7%) 部 分 缓 解,2 例 (6.9%) 稳 定,18 个 月 时 的 PFS 率 和 OS 率 分 别 达 到 10.6% 和 82.5%, 不 良 反 应 包 括 Ⅲ/Ⅳ 级 的 粒 缺 性 发 热 感 染 白 细 胞 或 血 小 板 减 少 以 及 周 围 神 经 病 变 等, 无 治 疗 相 关 性 死 亡 该 研 究 提 示, 吉 西 他 滨 和 白 蛋 白 紫 杉 醇 联 合 贝 伐 珠 单 抗 治 疗 在 转 移 性 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 中 的 疗 效 值 得 进 一 步 研 究 由 于 三 阴 性 乳 腺 癌 中 EGFR 的 高 表 达, EGFR 单 克 隆 抗 体 西 妥 昔 单 抗 同 样 受 到 关 注 但 [23] Carey 等 的 研 究 显 示, 在 102 例 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 中, 单 用 西 妥 昔 单 抗 和 西 妥 昔 单 抗 联 合 卡 铂 的 有 效 率 分 别 为 6% 和 16%; 治 疗 初 期 既 使 用 西 妥 昔 单 抗 和 卡 铂 联 合 方 案 的 有 效 率 为 17%; 在 13 例 EGFR 通 路 激 活 的 患 者 中, 该 治 疗 方 案 仅 5 例 有 效, 提 示 EGFR 通 路 在 三 阴 性 乳 腺 癌 中 的 价 值 有 限 多 聚 二 磷 酸 腺 苷 核 糖 聚 合 酶 -1(poly adenosine diphosphate-ribose polymerase 1, PARP1) 是 DNA 单 链 断 裂 修 复 的 关 键 酶, 对 具 有 BRCA-1 和 BRCA-2 基 因 突 变 的 乳 腺 癌 患 者 更 为 敏 感 PARP1 抑 制 剂 Iniparib, 可 能 阻 止 三 阴 性 乳 腺 癌 细 胞 的 自 身 修 复, 从 而 达 到 杀 灭 [24] 肿 瘤 细 胞 的 目 的 O Shaughnessy 等 的 Ⅱ 期 临 床 研 究 比 较 了 吉 西 他 滨 卡 铂 Iniparib 三 药 联 合 与 吉 西 他 滨 卡 铂 联 合 化 疗 对 转 移 性 三 阴 性 乳 腺 癌 的 有 效 性 及 安 全 性 结 果 显 示, 化 疗 联 合 Iniparib 后 可 将 ORR 从 32% 提 高 到 52%(P=0.02), 中 位 PFS 分 别 为 5.9 个 月 和 3.9 个 月 (HR=0.59,P<0.01), 中 位 OS 分 别 达 12.3 个 月 与 7.7 个 月 (HR=0.57,P=0.01); 两 组 间 不 良 事 件 发 生 率 差 异 无 统 计 学 意 义 随 后 进 行 的 更 大 规 模 的 Ⅲ 期 临 床 试 验, 却 最 终 未 能 证 实 Iniparib 联 合 化 疗 较 单 纯 吉 西 他 滨 和 卡 铂 化 疗 改 善 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 OS 和 PFS 的 结 论 该 研 究 入 组 包 括 一 线 及 二 三 线 治 疗 的 患 者, 总 体 人 群 中 联 合 治 疗 组 与 单 纯 化 疗 组 的 中 位 OS 分 别 为 11.8 个 月 和 11.1 个 月 (HR=0.88,P=0.284), 中 位 PFS 分 别 为 5.1 个 月 和 4.1 个 月 (HR=0.79,P=0.027),ORR 为 34% 与 30% 亚 组 分 析 显 示,GC 化 疗 基 础 上 联 合 Iniparib 在 一 线 治 疗 人 群 中 不 能 进 一 步 改 善 PFS OS, 而 二 三 线 治 疗 中 可 能 有 获 益, 此 结 果 仍 需 进 一 步 研 究 证 实 尽 管 该 研 究 未 能 证 实 PARP1 抑 制 剂 在 转 移 性 三 阴 性 乳 腺 癌 中 的 疗 效, 但 此 项 试 验 是 目 前 为 止 在 此 亚 型 人 群 中 最 大 的 1 项 Ⅲ 期 试 验, 其 结 果 至 少 证 明 吉 西 他 滨 和 卡 铂 双 药 联 合 方 案 是 一 个 安 全 有 效 的 治 疗 三 阴 性 乳 腺 癌 方 案, 该 方 案 已 经 收 入 2013 年 NCCN 指 南 5 总 结 三 阴 性 乳 腺 癌 作 为 乳 腺 癌 的 一 种 特 殊 亚 型, 对 内 分 泌 治 疗 及 抗 HER-2 治 疗 无 效, 化 疗 是 其 唯 一 可 用 的 药 物 治 疗, 但 目 前 仍 没 有 统 一 标 准 的 化 疗 方 案 早 期 三 阴 性 乳 腺 癌 的 主 要 药 物 是 蒽 环 类 和 紫 杉 类, 其 他 化 疗 药 物 的 循 证 医 学 的 证 据 尚 不 足 在 转 移 性 三 阴 性 乳 腺 癌 治 疗 中, 哪 些 化 疗 药 物 联 合 疗 效 更 具 优 势, 我 国 正 在 进 行 的 Ⅲ 期 随 机 临 床 研 究 有 望 为 此 提 供 更 多 的 循 证 医 学 依 据 以 紫 杉 类 药 物 为 基 础 的 方 案 和 吉 西 他 滨 联 合 卡 铂 方 案 已 经 收 录 到 NCCN 指 南 推 荐 方 案 中, 其 他 临 床 常 用 的 药 物 有 卡 培 他 滨 长 春 瑞 滨 等 三 阴 性 乳 腺 癌 具 有 不 同 的 分 子 病 理 及 基 因 亚 型, 遗 传 多 样 性 则 导 致 该 类 患 者 对 药 物 治 疗 的 反 应 存 在 较 大 差 异 性, 因 此, 无 论 是 化 疗 还 是 靶 向 治 疗, 都 应 积 极 探 索 其 适 合 的 亚 组 人 群 和 预 测 药 物 疗 效 的 预 测 因 子, 通 过 真 正 的 个 体 化 治 疗 改 善 三 阴 性 乳 腺 癌 患 者 的 疗 效

5 320 倪 晨, 等. 三 阴 性 乳 腺 癌 化 疗 进 展 [ 参 考 文 献 ] [1] PEROU C M, SORLIE T, EISEN M B, et al. Molecular portraits of human breast tumours[j]. Nature, 2000, 406(6797): [2] BRENTON J D, CAREY L A, AHMED A A, et al. Molecular classification and molecular forecasting of breast cancer: ready for clinical application?[j]. J Clin Oncol, 2005, 23(29): [3] CAREY L A, DEES E C, SAWYER L, et al. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes[j]. Clin Cancer Res, 2007, 13(8): [4] FOULKES W D, SMITH I E, REIS-FILHO J S. Triplenegative breast cancer[j]. N Engl J Med, 2010, 363(20): [5] DENT R, TRUDEAU M, PRITCHARD K I, et al. Triplenegative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence[j]. Clin Cancer Res, 2007, 13(15 Pt 1): [6] PRAT A, ADAMO B, CHEANG M C, et al. Molecular characterization of basal-like and non-basal-like triplenegative breast cancer[j]. Oncologist, 2013, 18(2): [7] GOLDHIRSCH A, WOOD W C, COATES A S, et al. Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011[J]. Ann Oncol, 2011, 22(8): [8] LEHMANN B D, BAUER J A, CHEN X, et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies[j]. J Clin Invest, 2011, 121(7): [9] GUARNERI V, BROGLIO K, KAU S W, et al. Prognostic value of pathologic complete response after primary chemotherapy in relation to hormone receptor status and other factors[j]. J Clin Oncol, 2006, 24(7): [10] CAREY L A, DEES E C, SAWYER L, et al. The triple negative paradox: primary tumor chemosensitivity of breast cancer subtypes[j]. Clin Cancer Res, 2007, 13(8): [11] WU J, LI S, JIA W, et al. Response and prognosis of taxanes and anthracyclines neoadjuvant chemotherapy in patients with triple-negative breast cancer[j]. J Cancer Res Clin Oncol, 2011, 137(10): [12] WARM M, KATES R, GROSSE-ONNEBRINK E, et al. Impact of tumor biology, particularly triple-negative status, on response to pre-operative sequential, dose-dense epirubicin, cyclophosphamide followed by docetaxel in breast cancer [J]. Anticancer Res, 2010, 30(10): [13] BYRSKI T, HUZARSKI T, DENT R, et al. Response to neoadjuvant therapy with cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients[j]. Breast Cancer Res Treat, 2009, 115(2): [14] BYRSKI T, GRONWALD J, HUZARSKI T, et al. Pathologic complete response rates in young women with BRCA1- positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy[j]. J Clin Oncol, 2010, 28(3): [15] SILVER D P, RICHARDSON A L, EKLUND A C, et al. Efficacy of neoadjuvant cisplatin in triple-negative breast cancer[j]. J Clin Oncol, 2010, 28(7): [16] JOENSUU H, KELLOKUMPU-LEHTINEN P L, HUOVINEN R, et al. Adjuvant capecitabine, docetaxel, cyclophosphamide, and epirubicin for early breast cancer: final analysis of the randomized FinXX trial[j]. J Clin Oncol, 2012, 30(1): [17] HEINEMANN V, QUIETZSCH D, GIESELER F, et al. Randomized phase Ⅲ trial of gemcitabine plus cisplatin compared with gemcitabine alone in advanced pancreatic cancer[j]. J Clin Oncol, 2006, 24(24): [18] KOSHY N, QUISPE D, SHI R, et al. Cisplatin-gemcitabine therapy in metastatic breast cancer: Improved outcome in triple negative breast cancer patients compared to non-triple negative patients[j]. Breast, 2010, 19(3): [19] MAISANO R, ZAVETTIERI M, AZZARELLO D, et al. Carboplatin and gemcitabine combination in metastatic triplenegative anthracycline- and taxane-pretreated breast cancer patients: a phase Ⅱ study[j]. J Chemother, 2011, 23(1): [20] AOGI K, YOSHIDA M, SAGARA Y, et al. The efficacy and safety of gemcitabine plus paclitaxel combination first-line therapy for Japanese patients with metastatic breast cancer including triple-negative phenotype[j]. Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 67(5): [21] BRUFSKY A M, HURVITZ S, PEREZ E, et al. RIBBON-2: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase Ⅲ trial evaluating the efficacy and safety of bevacizumab in combination with chemotherapy for second-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer[j]. J Clin Oncol, 2011, 29(32): [22] LOBO C, LOPES G, BAEZ O, et al. Final results of a phase Ⅱ study of nab-paclitaxel, bevacizumab, and gemcitabine as first-line therapy for patients with HER2-negative metastatic breast cancer[j]. Breast Cancer Res Treat, 2010, 123(2): [23] CAREY L A, RUGO H S, MARCOM P K, et al. TBCRC 001: randomized phase Ⅱ study of cetuximab in combination with carboplatin in stage Ⅳ triple-negative breast cancer[j]. J Clin Oncol, 2012, 30(21): [24] O SHAUGHNESSY J, OSBORNE C, PIPPEN J E, et al. Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer[j]. N Engl J Med, 2011, 364(3): ( 收 稿 日 期 : 修 回 日 期 : )

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