1119 酸 激 酶 为 作 用 靶 点 的 口 服 小 分 子 抑 制 剂 [12-13], 由 辉 瑞 公 司 开 发, 于 2011 年 在 美 国 批 准 上 市, 用 于 ALK 阳 性 的 局 部 晚 期 或 转 移 性 NSCLC 患 者 的 治 疗 通 常 人 们 认 为 克 唑 替
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1 1118 ALK 阳 性 非 小 细 胞 肺 癌 靶 向 治 疗 药 物 研 究 进 展 王 以 富 1, 穆 帅 2, 张 晓 军 1. 天 津 海 光 药 业 股 份 有 限 公 司, 天 津 天 津 药 物 研 究 院, 天 津 摘 要 : 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 是 严 重 危 害 人 类 生 命 的 疾 病 之 一, 其 中 ALK 阳 性 患 者 占 3%~5% 近 年 来, 众 多 小 分 子 ALK 抑 制 剂 被 开 发 出 来, 用 于 ALK 阳 性 NSCLC 的 治 疗 与 传 统 化 疗 药 物 相 比, 第 1 代 ALK 抑 制 剂 克 唑 替 尼 对 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 效 果 显 著, 已 经 成 为 ALK 阳 性 NSCLC 治 疗 的 一 线 用 药, 但 是 耐 药 性 的 出 现 限 制 了 其 临 床 应 用 新 一 代 ALK 抑 制 剂 色 瑞 替 尼 和 艾 乐 替 尼 也 相 继 被 FDA 批 准 上 市 更 多 安 全 性 更 佳 选 择 性 更 高 或 活 性 更 好 的 新 型 ALK 抑 制 剂 正 在 开 发 中, 这 些 药 物 有 望 克 服 克 唑 替 尼 和 其 他 已 上 市 药 物 的 耐 药 性, 从 而 给 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 带 来 更 多 的 选 择 关 键 词 : 非 小 细 胞 肺 癌 ;ALK 抑 制 剂 ; 克 唑 替 尼 ; 色 瑞 替 尼 ; 艾 乐 替 尼 中 图 分 类 号 :R979.1 文 献 标 志 码 :A 文 章 编 号 : (2016) DOI: /j.issn Research progress on targeted therapy drugs in ALK + non-small cell lung cancer WANG Yi-fu 1, MU Shuai 2, ZHANG Xiao-jun 2 1. Tianjin Haiguang Pharmaceutical Co. Ltd., Tianjin , China 2. Tianjin Institute of Pharmaceutical Research, Tianjin , China Abstract: Non-small cell lung cancer (NSCLC) is one of the most common causes of death. ALK rearrangements occur in 3% 5% of patients with NSCLC. Over the past decade, multiple small molecule ALK inhibitors have been developed in treatment of ALK + NSCLC. Compared to conventional chemotherapy drugs, the first generation ALK inhibitor crizotinib is currently approved for first line in ALK + NSCLC due to its significant activity. However, the emergence of drug resistance restricted its clinical use. The next generation ALK inhibitor ceritinib and alectinib have been approved by FDA successively. More agents with improved safety, selectivity, and activity profiles are in the pipeline. These agents may have the potential to concur the emerging resistance of crizotinib and other approved drugs, which provides more options for ALK + NSCLC patients. Key words: non-small cell lung cancer; ALK inhibitor; crizotinib; ceritinib; alectinib 肺 癌 是 对 人 类 健 康 危 害 性 最 大 的 疾 病 之 一 根 据 世 界 卫 生 组 织 2014 年 报 告 中 提 供 的 数 据,2012 年 全 世 界 的 肺 癌 新 病 例 大 约 为 180 万, 占 癌 症 总 发 病 率 的 13%; 死 亡 近 160 万, 占 癌 症 总 死 亡 率 的 20% 我 国 恶 性 肿 瘤 发 病 率 及 死 亡 率 占 第 1 位 的 均 为 肺 癌, 肺 癌 新 诊 断 病 例 占 到 世 界 的 1/3 非 小 细 胞 肺 癌 (NSCLC) 是 肺 癌 最 为 常 见 的 组 织 学 类 型, 占 总 数 的 80%~85% 随 着 肿 瘤 相 关 信 号 通 路 研 究 的 不 断 进 展, 很 多 NSCLC 在 分 子 水 平 的 驱 动 基 因 突 变 获 得 证 实, 很 多 靶 向 药 物 相 继 出 现 [1-2] 我 国 已 经 能 够 根 据 病 理 和 基 因 型 的 不 同 选 择 作 用 靶 点 对 肺 癌 进 行 个 性 化 治 疗 [3] 目 前 已 知 的 重 要 靶 点 包 括 表 皮 生 长 因 子 受 体 (EGFR) [4] KRAS 基 因 [5] 间 变 性 淋 巴 瘤 激 酶 (ALK) [6] 原 癌 基 因 人 类 表 皮 生 长 因 子 受 体 2(HER2) [7] ROS1 [8] 基 因 以 及 c-met [9-10] 等 其 中,ALK 基 因 重 排 通 常 在 EGFR 或 KRAS 基 因 重 排 外 单 独 发 生, 在 NSCLC 中 发 生 率 为 3%~5% [11], 为 NSCLC 的 一 个 重 要 作 用 靶 点 本 文 主 要 对 已 上 市 和 处 于 临 床 研 究 阶 段 的 ALK 阳 性 NSCLC 靶 向 治 疗 药 物 进 行 综 述, 为 今 后 该 领 域 药 物 的 临 床 应 用 提 供 依 据 1 已 上 市 ALK 抑 制 剂 1.1 克 唑 替 尼 克 唑 替 尼 是 一 种 以 ALK ROS1 和 c-met 酪 氨 收 稿 日 期 : 作 者 简 介 : 王 以 富 (1960 ), 男, 制 药 高 级 工 程 师, 从 事 新 产 品 开 发 工 作 Tel: (022) wyfhg@163.com
2 1119 酸 激 酶 为 作 用 靶 点 的 口 服 小 分 子 抑 制 剂 [12-13], 由 辉 瑞 公 司 开 发, 于 2011 年 在 美 国 批 准 上 市, 用 于 ALK 阳 性 的 局 部 晚 期 或 转 移 性 NSCLC 患 者 的 治 疗 通 常 人 们 认 为 克 唑 替 尼 为 第 一 代 ALK 抑 制 剂 [14] Profile 1001 是 克 唑 替 尼 开 展 的 第 1 项 临 床 试 验 试 验 招 募 了 149 名 NSCLC 患 者, 客 观 缓 解 率 (ORR) 为 60.8%, 中 位 无 进 展 生 存 期 (PFS) 为 9.7 个 月 [15] Profile 1005 是 一 项 单 臂 多 中 心 的 Ⅱ 期 临 床 研 究, 计 划 招 募 例 患 者 2012 年 9 月 公 布 的 数 据 显 示, 在 可 统 计 的 259 例 患 者 中,ORR 为 60%, 中 位 PFS 为 8 个 月 [16] Ⅲ 期 临 床 研 究 Profile 1007 将 347 名 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 随 机 分 配 到 克 唑 替 尼 组 (n=173) 培 美 曲 塞 或 多 西 他 赛 单 药 化 疗 组 (n=174) 所 有 患 者 均 事 先 接 受 铂 类 药 物 为 基 础 的 方 案 治 疗 克 唑 替 尼 组 的 中 位 PFS 为 7.7 个 月, 远 超 过 化 疗 组 的 3 个 月 克 唑 替 尼 组 的 ORR 为 65%, 同 样 远 超 化 疗 组 的 20% [17] 另 外 一 项 Ⅲ 期 临 床 研 究 Profile 1014 比 较 了 克 唑 替 尼 和 化 疗 方 案 对 之 前 未 经 治 疗 的 NSCLC 患 者 的 治 疗 效 果 将 343 名 患 者 随 机 分 为 克 唑 替 尼 组 (n=172) 培 美 曲 塞 + 铂 ( 顺 铂 或 卡 铂 ) 组 (n=171), 克 唑 替 尼 组 的 中 位 PFS 为 10.9 个 月, 而 化 疗 组 为 7.0 个 月, 两 组 的 ORR 分 别 为 74% 45% 由 此 可 见, 克 唑 替 尼 的 效 果 明 显 优 于 传 统 的 一 线 化 疗 方 案 临 床 研 究 表 明, 克 唑 替 尼 治 疗 对 于 NSCLC 的 无 进 展 生 存 期 客 观 缓 解 率 肺 癌 症 状 和 生 活 质 量 的 显 著 改 善 等 指 标 都 优 于 培 美 曲 塞 或 多 西 他 赛 等 标 准 化 疗 方 案 [18] 基 于 以 上 临 床 研 究, 克 唑 替 尼 已 成 为 ALK 阳 性 NSCLC 的 一 线 治 疗 药 物 [14] 克 唑 替 尼 治 疗 相 关 的 不 良 反 应 通 常 较 轻, 主 要 是 1~2 级, 包 括 视 力 障 碍 以 及 胃 肠 道 不 良 反 应, 如 腹 泻 恶 心 呕 吐 便 秘 等 最 常 见 的 治 疗 相 关 的 3~4 级 药 物 不 良 反 应 为 中 性 粒 细 胞 减 少 和 转 氨 酶 水 平 升 高 [11] 尽 管 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 对 克 唑 替 尼 的 初 始 反 应 良 好, 但 这 部 分 患 者 往 往 在 1~2 年 内 出 现 耐 药 性, 且 由 于 其 透 过 血 脑 屏 障 的 药 物 浓 度 较 低, 对 中 枢 神 经 系 统 转 移 的 患 者 疗 效 有 限, 因 此 中 枢 神 经 系 统 (CNS) 的 复 发 进 展 较 为 常 见 出 现 耐 药 性 的 机 制 大 概 可 以 分 为 3 类 : 一 是 ALK 继 发 性 耐 药 突 变, 包 括 ALK 基 因 改 变 的 突 变 或 ALK 基 因 拷 贝 数 扩 增 ; 二 是 ALK 不 占 优 势 的 耐 药, 指 替 代 信 号 通 路 的 激 活 使 肿 瘤 细 胞 对 ALK 信 号 通 路 失 去 依 赖 性 ; 三 是 肿 瘤 异 质 性 [19] 第 2 代 ALK 抑 制 剂 如 色 瑞 替 尼 艾 乐 替 尼 等 药 物 的 结 构 与 克 唑 替 尼 有 很 大 的 区 别, 因 此 能 够 抑 制 继 发 耐 药 性 突 变, 从 而 克 服 克 唑 替 尼 的 耐 药 性 问 题 1.2 色 瑞 替 尼 诺 华 制 药 有 限 公 司 开 发 的 色 瑞 替 尼 于 2014 年 4 月 在 美 国 批 准 上 市, 用 于 治 疗 ALK 阳 性 经 克 唑 替 尼 治 疗 后 疾 病 进 展 或 不 能 耐 受 的 转 移 性 NSCLC 患 者 [20] 作 为 第 2 代 ALK 抑 制 剂, 其 活 性 为 克 唑 替 尼 的 20 倍 [21] 细 胞 水 平 的 研 究 表 明, 色 瑞 替 尼 对 克 唑 替 尼 耐 药 性 细 胞 有 明 显 的 抑 制 作 用, 其 对 耐 药 突 变 L1196M G1269A I1171T 和 S1206Y 抑 制 作 用 明 显, 但 对 G1202R 和 F1174C 突 变 无 效 [21] ASCEND-1 是 一 项 多 中 心 单 臂 Ⅰ 期 临 床 试 验 初 期 共 招 募 了 59 名 ALK 阳 性 肿 瘤 患 者 以 确 定 剂 量 范 围 最 终 确 定 的 最 大 耐 受 剂 量 (MTD) 为 750 mg/d 进 一 步 的 研 究 又 纳 入 71 例 患 者 总 计 130 名 患 者 中, 有 114 名 NSCLC 患 者 每 日 接 受 400 mg 色 瑞 替 尼, 结 果 显 示,ORR 为 58% 其 中,80 名 患 者 曾 经 在 之 前 接 受 过 克 唑 替 尼 治 疗, 这 部 分 患 者 的 ORR 为 56% 可 见 色 瑞 替 尼 对 于 克 唑 替 尼 耐 药 患 者 和 初 次 治 疗 患 者 都 有 明 显 的 效 果 所 有 接 受 色 瑞 替 尼 治 疗 的 NSCLC 患 者 的 中 位 PFS 为 7.0 个 月 [22] 近 期 披 露 的 接 受 750 mg 剂 量 色 瑞 替 尼 治 疗 的 研 究 显 示, 在 纳 入 的 255 名 患 者 中, 有 246 名 ALK 阳 性 的 NSCLC 患 者 其 中,163 例 事 先 经 另 外 的 ALK 抑 制 剂 克 唑 替 尼 或 艾 乐 替 尼 治 疗, 另 外 83 例 为 首 次 使 用 ALK 抑 制 剂 治 疗 两 组 患 者 的 ORR 分 别 为 56% 72%, 中 位 PFS 分 别 为 个 月 94 例 经 确 诊 有 脑 转 移 的 患 者 中,75 例 事 先 经 ALK 抑 制 剂 治 疗,19 例 未 经 ALK 抑 制 剂 治 疗, 经 色 瑞 替 尼 治 疗 后, 颅 内 肿 瘤 得 到 控 制 的 比 例 分 别 为 65% 79% [23] 可 见, 色 瑞 替 尼 无 论 对 未 经 其 他 ALK 抑 制 剂 治 疗 的 NSCLC 患 者 还 是 出 现 克 唑 替 尼 耐 药 性 甚 至 脑 转 移 的 NSCLC 患 者, 都 有 良 好 的 效 果 ASCEND-2 是 一 项 单 臂 Ⅱ 期 临 床 研 究 [24], 纳 入 140 名 经 1~3 线 细 胞 毒 性 化 疗 的 NSCLC 患 者 71.4% 的 患 者 有 脑 转 移, 其 中 28% 患 者 之 前 未 经 脑 部 放 疗 该 研 究 中 ORR 为 38.6%( 脑 转 移 病 例 ORR 为 33.0%, 无 脑 转 移 病 例 ORR 为 52.5%),20 例 经 评 估 有 可 测 量 脑 损 伤 的 患 者 中 颅 内 ORR 为 45%, 中 位 PFS 为 5.7 个 月 ( 脑 转 移 病 例 中 位 PFS 为 5.4
3 1120 个 月, 无 脑 转 移 病 例 中 位 PFS 为 11.3 个 月 ) 另 外 一 项 Ⅱ 期 临 床 研 究 ASCEND-3 纳 入 124 名 患 者, 40.3% 有 脑 转 移,46% 未 经 脑 部 放 疗 该 研 究 中 ORR 为 63.7%( 脑 转 移 病 例 ORR 为 58.0%, 无 脑 转 移 病 例 ORR 为 67.6%), 中 位 PFS 为 11.1 个 月 ( 脑 转 移 病 例 中 位 PFS 为 10.8 个 月, 无 脑 转 移 病 例 中 位 PFS 为 11.1 个 月 ),10 例 经 评 估 有 可 测 量 脑 损 伤 的 患 者 中 颅 内 ORR 为 20% [25] 用 于 评 估 色 瑞 替 尼 和 一 线 二 线 化 疗 药 物 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 ASCEND-4 和 ASCEND-5 正 在 进 行 中, 尚 未 见 数 据 披 露 [26] 现 有 临 床 研 究 表 明, 色 瑞 替 尼 常 见 不 良 反 应 主 要 包 括 胃 肠 道 症 状, 如 腹 泻 恶 心 呕 吐 腹 痛 等, 其 他 不 良 反 应 还 有 疲 劳 以 及 丙 氨 酸 氨 基 转 移 酶 天 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 和 脂 肪 酶 水 平 增 高 的 现 象 这 些 不 良 反 应 在 停 药 后 均 可 逆 转 [26] 1.3 艾 乐 替 尼 另 外 一 个 上 市 的 第 2 代 ALK 抑 制 剂 艾 乐 替 尼 由 罗 氏 子 公 司 Chugai 开 发,2013 年 9 月 该 药 获 FDA 突 破 性 治 疗 药 物 资 格 认 定,2014 年 7 月 率 先 在 日 本 上 市 [27],2015 年 12 月 获 得 FDA 批 准 上 市, 用 于 治 疗 ALK 阳 性 经 克 唑 替 尼 治 疗 后 疾 病 进 展 或 不 能 耐 受 的 转 移 性 NSCLC 患 者 [28] 艾 乐 替 尼 在 临 床 前 研 究 中 对 ALK 表 现 出 了 很 强 的 选 择 性, 半 数 抑 制 浓 度 (IC 50 ) 值 为 1.9 nmol/l 艾 乐 替 尼 同 样 能 够 克 服 克 唑 替 尼 耐 药 相 关 的 突 变 (L1196M C1156Y 和 F1174L), 因 此 对 产 生 耐 药 性 的 患 者 产 生 有 益 效 果 [27] AF-001JP 是 一 项 针 对 未 经 克 唑 替 尼 及 其 他 ALK 抑 制 剂 治 疗 的 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 的 多 中 心 单 臂 开 放 标 签 的 Ⅰ/Ⅱ 期 临 床 研 究 在 Ⅰ 期 临 床 研 究 中, 首 先 纳 入 24 例 患 者 以 确 定 剂 量 范 围 在 20~300 mg/ 次 2 次 /d 的 剂 量 范 围 内, 未 发 现 剂 量 限 制 性 毒 性 (DLT) 及 4 级 不 良 反 应 因 此,300 mg/ 次 2 次 /d 作 为 Ⅱ 期 临 床 阶 段 的 推 荐 剂 量 Ⅱ 期 临 床 阶 段 共 招 募 46 例 患 者 接 受 推 荐 剂 量 治 疗,ORR 为 93.5%, 其 中 41 例 (89.1%) 患 者 获 得 部 分 应 答 (PR),2 例 (4.3%) 患 者 获 得 完 全 应 答 (CR) 出 现 12 例 (26%)3 级 不 良 反 应, 包 括 肌 酸 磷 酸 激 酶 升 高 和 中 性 粒 细 胞 减 少, 未 见 4 级 不 良 反 应 [29] 其 2 年 PFS 率 为 76%,2 年 总 体 生 存 (OS) 率 为 79% [30] 另 外 一 项 Ⅰ/Ⅱ 期 临 床 研 究 AF-002JP 中 [31], 纳 入 了 47 例 有 克 唑 替 尼 耐 药 或 不 耐 受 的 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 在 剂 量 递 增 期, 剂 量 从 300 mg/ 次 递 增 至 900 mg/ 次, 分 为 7 个 不 同 剂 量 组 在 900 mg/ 次 出 现 了 DLT:1 例 3 级 头 痛 和 1 例 3 级 中 性 粒 细 胞 减 少 3 例 患 者 由 于 不 良 事 件 退 出 研 究, 包 括 1 例 3 级 呼 吸 困 难 1 例 4 级 CNS 转 移 和 1 例 3 级 腹 痛 剩 下 的 44 名 患 者 中,ORR 为 55%(24 例 PR,1 例 CR) 对 21 例 有 基 线 CNS 转 移 患 者 的 ORR 为 52% (5 例 CR,6 例 有 部 分 CNS 应 答 ), 另 外 8 例 病 情 稳 定, 故 总 体 疾 病 控 制 率 达 90%(19/21) 结 合 之 前 的 研 究,Ⅱ 期 临 床 的 推 荐 剂 量 为 600 mg/ 次 2 次 /d 另 外 的 两 项 Ⅱ 期 临 床 试 验 NP28673 [32] 和 NP28761 [33] 评 估 了 艾 乐 替 尼 600 mg/ 次 2 次 /d 剂 量 时 的 安 全 性 和 有 效 性 NP28673 研 究 共 招 募 16 个 国 家 的 138 例 患 者,NP28761 研 究 共 招 募 来 自 美 国 和 加 拿 大 的 87 例 患 者, 入 组 病 例 均 为 克 唑 替 尼 治 疗 后 进 展 的 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 两 项 研 究 中 分 别 对 例 患 者 进 行 了 统 计, 结 果 显 示 ORR 分 别 为 49.2% 47.8% 肿 瘤 缩 小 的 患 者 对 艾 乐 替 尼 持 续 应 答 的 中 位 时 间 分 别 为 个 月 两 项 研 究 中 有 基 线 CNS 转 移 患 者 分 别 为 例, 其 ORR 分 别 为 55.9% 68.8%, 中 位 PFS 分 别 为 个 月 临 床 研 究 表 明 艾 乐 替 尼 具 有 良 好 的 安 全 性 和 有 效 性 其 常 见 的 不 良 反 应 有 疲 倦 便 秘 水 肿 和 肌 肉 疼 痛 等, 可 能 引 起 的 严 重 不 良 反 应 包 括 肝 脏 反 应 重 度 肺 炎 以 及 心 率 降 低 等 [28] 2 临 床 研 究 阶 段 的 ALK 抑 制 剂 2.1 brigatinib brigatinib 是 一 种 强 效 ALK 和 EGFR 的 双 重 抑 制 剂 细 胞 实 验 中, 其 对 ALK 的 IC 50 值 为 0.62 nmol/l [34] 2015 年 美 国 临 床 肿 瘤 学 会 (ASCO) 公 开 了 一 项 正 在 进 行 的 单 臂 开 放 标 签 多 中 心 的 Ⅰ/Ⅱ 期 临 床 研 究 (NCT ) 的 最 新 信 息 Ⅰ 期 临 床 阶 段, 患 者 接 受 30~300 mg/d 剂 量,Ⅱ 期 临 床 阶 段 分 为 mg/d 服 用 7 d 后 改 为 180 mg/d 在 剂 量 增 加 时, 观 察 到 两 例 DLT, 其 中 1 例 为 3 级 ALT 升 高, 另 外 1 例 为 4 级 呼 吸 困 难 因 此,Ⅱ 期 临 床 的 推 荐 剂 量 为 180 mg/d brigatinib 的 安 全 性 研 究 包 含 了 137 例 患 者, 有 效 性 是 通 过 其 中 79 例 ALK 阳 性 的 NSCLC 患 者 评 估 的 [35] 常 见 的 治 疗 相 关 的 不 良 反 应 包 括 恶 心 腹 泻 疲 乏 咳 嗽 和 头 痛 在 72 例 可 评 估 的 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 中, 有 52 例 出 现 应 答 反 应,ORR 为 72%, 其 中 65 例 之 前 用 克 唑 替 尼 治 疗 过 的 患 者 的 应 答 率 为 72%,7 例 未 曾 使
4 1121 用 克 唑 替 尼 治 疗 的 患 者 的 应 答 率 为 100% 中 位 PFS 为 56 周, 其 中 之 前 服 用 过 克 唑 替 尼 的 患 者 中 位 PFS 为 47 周 在 有 基 线 CNS 转 移 的 患 者 中, 中 位 颅 内 PFS 为 97 周 因 此,brigatinib 对 克 唑 替 尼 耐 药 的 患 者 和 存 在 CNS 转 移 的 患 者 中 均 有 明 显 活 性 另 外 一 项 评 估 brigatinib 对 克 唑 替 尼 耐 药 的 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 的 安 全 性 和 有 效 性 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 (NCT ) 正 在 进 行 中, 目 前 尚 无 相 关 数 据 披 露 2016 年 4 月, 阿 瑞 雅 德 公 司 开 展 了 一 项 开 放 标 签 多 中 心 关 键 性 国 际 Ⅲ 期 临 床 试 验, 以 比 较 brigatinib 和 克 唑 替 尼 对 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 的 效 果 2.2 entrectinib entrectinib 是 最 早 由 意 大 利 Nervianoms 公 司 开 发, 后 授 权 Ignyta 继 续 研 发 的 一 种 ALK ROS1 TrKA TrKB 和 TrKC 多 靶 点 抑 制 剂 激 酶 实 验 中, entrectinib 对 ALK ROS1 TrKA TrKB 和 TrKC 的 IC 50 值 分 别 为 mmol/l [36] 细 胞 实 验 表 明 entrectinib 对 ALK 阳 性 和 ROS1 阳 性 细 胞 株 的 体 内 外 生 长 均 有 明 显 抑 制 作 用 entrectinib 目 前 正 处 于 两 项 Ⅰ/Ⅱ 期 临 床 试 验 中, 分 别 为 ALKA 和 STARTRK ALKA 是 一 项 对 TrkA ROS1 或 ALK 改 变 患 者 间 歇 或 连 续 给 药 的 剂 量 递 增 Ⅰ 期 临 床 研 究, 其 结 果 陆 续 发 表 于 2014 和 2015 年 ASCO 年 会 上 [37-38] 研 究 共 纳 入 38 例 患 者, 其 中 25 例 NSCLC, 占 66% 将 所 有 患 者 分 成 3 个 研 究 方 案,A(n=19): 禁 食,4 周 为 一 疗 程, 前 3 周 4 d 服 药,3 d 停 药, 第 4 周 休 息 ;B (n=6):1 次 /d;c(n=6):4 d 服 药,3 d 停 药 在 A 方 案 中, 患 者 剂 量 水 平 递 增 ( mg/m 2 ), 在 剂 量 大 于 800 mg/m 2 时, 暴 露 并 没 有 显 著 增 加 方 案 B 中, 患 者 给 药 剂 量 为 mg/m 2 方 案 C 中, 患 者 给 药 剂 量 为 mg/m 2 研 究 发 现,entrectinib 具 有 很 强 的 抗 肿 瘤 活 性, 并 且 耐 受 性 良 好 研 究 中 没 有 发 现 严 重 不 良 反 应, 常 见 的 1~2 级 不 良 反 应 包 括 感 觉 异 常 恶 心 肌 痛 乏 力 味 觉 障 碍 呕 吐 关 节 痛 和 腹 泻 治 疗 相 关 的 3 4 级 不 良 反 应 为 方 案 A 中 200 mg/m 2 剂 量 时 的 乏 力 和 方 案 C 中 400 mg/m 2 剂 量 时 的 肌 无 力, 且 当 剂 量 减 少 时, 相 关 不 良 反 应 均 可 逆 转 研 究 中 没 有 观 察 到 DLT STARTRK-1 是 一 项 对 TrkA/B/C ROS1 或 ALK 改 变 患 者 连 续 给 药 的 剂 量 递 增 Ⅰ/Ⅱ 期 临 床 研 究, 初 期 的 研 究 结 果 公 开 于 2015 年 ASCO 年 会 上 [39] 将 纳 入 研 究 的 29 例 患 者 分 为 mg/m 2 剂 量 组 研 究 同 样 观 察 到 良 好 的 抗 肿 瘤 活 性 STARTRK-1 中 观 察 到 与 ALKA 类 似 的 不 良 反 应 在 单 日 剂 量 为 800 mg/m 2 时, 观 察 到 2 例 DLT 综 合 上 述 两 项 临 床 研 究, 剂 量 800 mg/m 2 超 过 了 MTD,400 mg/m 2 为 Ⅱ 期 临 床 研 究 的 推 荐 剂 量 旨 在 评 估 entrectinib 对 多 种 组 织 学 类 型 肿 瘤 活 性 的 Ⅱ 期 临 床 研 究 STARTRK-2 正 在 进 行 中 2.3 lorlatinib lorlatinib 是 辉 瑞 公 司 开 发 的 一 种 新 型 可 逆 强 效 ATP- 竞 争 性 小 分 子 ALK 和 ROS1 抑 制 剂 作 为 克 唑 替 尼 的 2 代 产 品, 其 对 ALK 已 知 的 耐 药 突 变 均 具 有 很 强 的 抑 制 作 用 [40], 因 而 被 誉 为 第 3 代 ALK 抑 制 剂 [14] 在 激 酶 研 究 中,lorlatinib 对 多 种 激 酶 均 有 抑 制 作 用, 其 中 对 ALK 和 ROS1 选 择 性 最 高, 且 对 ROS1 的 活 性 是 ALK 的 3 倍 以 上 [41] 在 细 胞 和 动 物 模 型 中,lorlatinib 也 表 现 出 了 很 高 的 抗 肿 瘤 活 性, 特 别 是 对 ALK 驱 动 的 脑 转 移 有 很 好 的 治 疗 效 果 [40] 一 项 正 在 进 行 的 开 放 标 签 单 组 安 全 性 / 有 效 性 评 估 的 Ⅰ/Ⅱ 期 临 床 试 验 (NCT ) 正 在 进 行 中 试 验 计 划 招 募 ALK 或 ROS1 阳 性 的 NSCLC 患 者 2015 年 ASCO 年 会 上, 辉 瑞 公 司 公 开 了 该 研 究 的 进 展 截 至 2015 年 4 月 20 日, 共 招 募 了 33 例 ALK 阳 性 和 11 例 ROS1 阳 性 患 者 进 行 了 7 组 1 次 /d 剂 量 和 3 组 2 次 /d 剂 量 的 研 究 所 有 44 例 患 者 均 评 估 了 安 全 性,34 例 研 究 了 总 体 肿 瘤 应 答,25 例 考 察 了 颅 内 应 答 结 果 显 示,ORR 为 44% 25 例 颅 内 应 答 的 研 究 病 例 中,14 例 可 测 量,ORR 为 36% 最 主 要 的 治 疗 相 关 的 1 2 级 不 良 反 应 包 括 高 胆 固 醇 血 症 外 周 水 肿 和 周 神 经 病 出 现 的 治 疗 相 关 3 级 以 上 不 良 反 应 为 高 胆 固 醇 血 症 研 究 中 出 现 1 例 DLT, 该 病 例 出 现 在 200 mg/ 次,2 次 /d 剂 量 组 关 于 MTD 和 Ⅱ 期 临 床 推 荐 剂 量 的 研 究 正 在 进 行 中 [42] 纳 入 该 试 验 的 1 例 患 者 对 lorlatinib 应 答 8 个 月 后 治 疗 失 效, 但 患 者 对 克 唑 替 尼 再 次 敏 化, 表 明 在 分 子 层 面 指 导 下 用 曾 经 耐 药 的 药 物 再 治 疗 具 有 一 定 的 临 床 意 义 [43] 一 项 开 放 标 签 剂 量 发 现 的 Ⅰ 期 临 床 研 究 (NCT ) 已 经 开 始 招 募 患 者, 另 外 一 项 评 估 lorlatinib 在 健 康 志 愿 者 中 药 动 学 的 Ⅰ 期 临 床 试 验 (NCT ) 已 经 完 成, 数 据 尚 未 披 露
5 X-396 X-396 是 美 国 Xcovery 公 司 开 发 的 一 种 ALK 和 c-met 双 重 抑 制 剂 其 表 现 出 的 ALK 抑 制 活 性 在 激 酶 实 验 中 是 克 唑 替 尼 的 10 倍, 在 细 胞 实 验 中 是 克 唑 替 尼 的 3~10 倍 相 反 的, 对 c-met 的 抑 制 活 性, X-396 较 克 唑 替 尼 略 低 X-396 可 以 有 效 抑 制 ALK 的 两 个 与 克 唑 替 尼 耐 药 性 相 关 的 突 变 位 点 (L1196M 和 C1156Y), 从 而 克 服 克 唑 替 尼 的 耐 药 性 [44] 同 时, X-396 可 透 过 血 脑 屏 障, 因 此 可 能 对 肿 瘤 CNS 转 移 有 效 2014 年 ASCO 会 议 公 开 了 一 项 开 放 标 签 剂 量 递 增 的 Ⅰ/Ⅱ 期 临 床 研 究 (NCT ) 的 部 分 结 果 [45] 截 止 2014 年 1 月 23 日, 研 究 纳 入 30 例 肿 瘤 患 者, 其 中 有 18 例 NSCLC 患 者 ( 包 括 13 例 ALK 阳 性 患 者,10 例 克 唑 替 尼 耐 药,3 例 未 经 克 唑 替 尼 治 疗 ) X-396 对 未 经 克 唑 替 尼 治 疗 和 克 唑 替 尼 耐 药 的 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 均 表 现 出 了 治 疗 效 果, 并 且 观 察 到 CNS 应 答 最 为 常 见 的 治 疗 相 关 的 1 2 级 不 良 反 应 为 皮 疹 恶 心 呕 吐 疲 劳 水 肿 和 瘙 痒,3 4 级 不 良 反 应 很 少 见 在 25~250 mg 剂 量 范 围 内,X396 在 人 体 内 呈 线 性 药 动 学 特 征, 在 治 疗 剂 量 达 到 250 mg 时 仍 耐 受 良 好 目 前 该 临 床 研 究 仍 在 进 行 中 2.5 CEP CEP 是 Teva 的 全 资 子 公 司 Cephalon 开 发 的 一 种 口 服 ALK 和 FAK 双 重 抑 制 剂, 是 一 种 治 疗 变 性 大 细 胞 淋 巴 瘤 NSCLC 和 前 列 腺 癌 的 潜 在 药 物 目 前 正 处 于 Ⅰ 期 临 床 (NCT ) 阶 段, 但 尚 无 相 关 数 据 报 道 2.6 EBI-215 EBI-215 是 Eternity Bioscience 公 司 开 发 的 一 种 小 分 子 ALK 抑 制 剂, 目 前 正 处 于 Ⅰ 期 临 床 研 究 阶 段, 相 关 研 究 数 据 未 见 报 道 2.7 TSR-011 TSR-011 是 美 国 安 进 公 司 授 权 Tesaro 开 发 的 一 种 ALK 以 及 TrkA TrkB 和 TrkC 抑 制 剂 TSR-011 对 野 生 型 ALK 具 有 很 强 的 活 性, 其 IC 50 值 为 0.7 nmol/l Tesaro 开 展 了 一 项 Ⅰ/Ⅰa 临 床 试 验 (NCT ) 以 评 估 TSR-011 的 安 全 性 和 有 效 性 研 究 纳 入 46 例 晚 期 癌 症 患 者, 包 括 19 例 ALK 阳 性 和 11 例 TRK 阳 性 患 者, 剂 量 递 增 区 间 为 30~480 mg 安 全 性 结 果 显 示,DLT 主 要 包 括 反 应 迟 钝 和 QTc 延 长 在 该 剂 量 范 围 内,TSR-011 在 人 体 内 呈 线 性 药 动 学 特 征 TSR-011 在 每 8 小 时 40 mg 的 剂 量 下 耐 受 性 良 好 研 究 结 果 表 明 TSR-011 对 ALK 阳 性 及 克 唑 替 尼 耐 药 的 NSCLC 患 者 具 有 良 好 的 效 果 [46-47] 但 是, 该 临 床 研 究 在 2015 年 8 月 终 止 2.8 ASP3026 ASP3026 是 由 日 本 安 斯 泰 来 制 药 公 司 开 发 的 口 服 小 分 子 选 择 性 ALK 抑 制 剂 在 激 酶 实 验 中 其 IC 50 值 3.5 nmol/l, 在 H2228 细 胞 中, 其 IC 50 值 为 64.8 nmol/l 该 药 物 同 时 对 ROS1(IC 50 为 8.9 nmol/l) ACK 具 有 抑 制 作 用 在 一 项 开 放 标 签 的 Ⅰ 期 临 床 试 验 (NCT ) 中, 入 组 30 例 患 者, 采 用 3+ 3 的 设 计 进 行 剂 量 递 增 研 究, 评 估 ASP3026 在 25~ 800 mg 的 耐 受 性 和 药 动 学 特 征 其 主 要 不 良 反 应 包 括 便 秘 恶 心 呕 吐 腹 泻 和 腹 痛, 在 25~800 mg 剂 量, 药 物 在 人 体 内 呈 线 性 药 动 学 特 征 研 究 表 明, 该 药 物 具 有 良 好 的 耐 受 性 和 药 动 学 特 征 [48] 但 是, 由 于 公 司 发 展 策 略 问 题, 该 研 究 工 作 在 2014 年 2 月 终 止 3 结 论 第 1 代 ALK 抑 制 剂 克 唑 替 尼 已 经 成 为 ALK 阳 性 NSCLC 患 者 的 一 线 用 药, 但 是 耐 药 性 的 出 现 限 制 了 其 在 临 床 上 的 长 期 应 用 已 上 市 的 第 2 代 ALK 抑 制 剂 色 瑞 替 尼 和 艾 乐 替 尼 能 够 克 服 克 唑 替 尼 的 耐 药 性 问 题, 但 也 不 可 避 免 的 会 出 现 新 的 耐 药 性 现 象 因 此, 克 服 耐 药 性 已 经 成 为 新 型 ALK 抑 制 剂 开 发 亟 需 解 决 的 问 题 值 得 注 意 的 是, 在 用 新 一 代 ALK 抑 制 剂 治 疗 后, 患 者 可 能 对 克 唑 替 尼 再 次 敏 感 化, 因 此 通 过 基 因 测 定, 用 克 唑 替 尼 进 行 再 次 治 疗 具 有 一 定 的 临 床 应 用 前 景 可 以 预 见, 对 患 者 进 行 个 性 化 治 疗, 科 学 设 计 用 药 方 案 对 延 长 患 者 生 命, 改 善 患 者 生 存 质 量 有 着 重 要 的 意 义 参 考 文 献 [1] 乐 胜 兵, 吴 密 璐. 非 小 细 胞 肺 癌 靶 向 治 疗 研 究 进 展 [J]. 现 代 肿 瘤 医 学, 2016, 24(5): [2] 张 亚 利, 冯 笑 山. ALK 阳 性 非 小 细 胞 肺 癌 靶 向 治 疗 研 究 进 展 [J]. 河 南 科 技 大 学 学 报 : 医 学 版, 2016, 34(1): [3] Shi Y, Sun Y. Medical management of lung cancer: experience in China [J]. Thorac Cancer, 2015, 6(1): [4] Xu J, Jin B, Chu T, et al. EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) in patients with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring uncommon EGFR mutations: a real-world study in China [J]. Lung Cancer, 2016, 96:
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