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1 R 秘密 中医妇科学范欢欢 谈 勇 硕士 2008 年 5 月 临床学位

2 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定, 同意学校保留并 向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密, 在年解密后适用本授权书 本学位论文属于不保密 ( 请在以上方框内打 ) 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 导师 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日

3 分类号 :R2 单位代码 :10315 学号 : 级硕士研究生毕业论文 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 学科专业 : 中医妇科学 研究生 : 范欢欢 导 师 : 谈勇 学位类型 : 临床学位 南京中医药大学 2008 年 5 月

4 Nanjing University of Chinese Medicine Postgraduate Thesis CLINICAL STUDY ON HYPERANDROGENISM IN PCOS PATIENTS BY YIN-NOURISHING AND YANG-TONIFYING FORMULAE SEQUENTIAL WITH COMPOUND CYPROTERONE ACETATE Abstract: R2 School code: Classification: Secret Student ID: Major: Student Name: Instructor: Level of Degree: Gynecology of TCM Fan Huanhuan Tan Yong Master Application Date: Type of Degree: Clinical Medicine

5 目录 目 录 摘要... II ABSTRACT... III 缩略语说明... V 前言... VI 第一部分理论研究...1 一 古医籍对类似 PCOS 症状的论述... 1 二 近代中医药对 PCOS 的认识... 2 三 西医学对 PCOS 高雄激素血症的临床研究现状... 9 第二部分临床研究 一 材料和方法 ㈠一般资料 ㈡诊断标准 ㈣观察指标 ㈤疗效判定标准 ㈥资料统计 二 结果 ㈠临床疗效 ㈡月经周期 ㈢中医证候 ㈣临床症状 ㈤生殖内分泌激素水平 ㈥超声检查 ㈦妊娠率 ㈧安全性观察 ㈨ PCOS 高雄激素血症肾阴虚证 肾阳虚证与 T LH 的关系 三 结论 四 讨论与体会 ㈠滋阴补阳方补肾调周, 重建月经周期 ㈡中西结合治疗 PCOS 高雄激素血症疗效分析 ㈢ PCOS 高雄激素血症肾阴虚证型与性激素水平的关系探讨 ㈣临证体会 结语 参考文献 附表 致谢 I

6 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 摘要 目的 : 探讨滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的机理和疗效 方法 : 本课题分理论研究与临床研究两部分 理论研究 : 通过收集整理古代及现代文献, 对 PCOS 的发病机理和治疗现状从中医学和西医学两方面进行系统论述 临床研究 : 以符合所制定纳入标准的 120 例肾虚型多囊卵巢综合征高雄激素血症患者为研究对象, 将其随机分为三组 中药组 (A 组 )40 例, 予口服滋阴补阳方治疗 ; 西药组 (B 组 )40 例, 予口服复方醋酸环丙孕酮治疗 ; 中西结合组 (C 组 )40 例, 予口服滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗, 三组各治疗三个月 分别于治疗前 治疗后测定患者血清 T LH FSH E 2 SHBG DHEAS 值 记录患者治疗前的月经情况 肥胖 痤疮 多毛等, 以及治疗后 3 个月上述症状的改善情况 同时初步探讨肾虚型 PCOS 高雄激素血症患者肾阴虚证 肾阳虚证与血清 T LH 之间的关系 结果 : 中西医结合组治疗的总有效率是 91.67%, 中药组和西药组分别是 68.57%, 63.89%, 中西结合组总有效率明显高于其它两组, 差异有显著性 (P<0.01) 治疗后中西结合组血清 T LH LH/FSH 水平明显低于其他两组, 疗效优于其他两组 (P<0.05) 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮能有效改善 PCOS 高雄激素血症患者的月经周期, 改善肾虚临床症状, 改善肥胖 痤疮 多毛分别优于中药组 西药组 另外本课题的 120 例肾虚型 PCOS 高雄激素血症患者辨证以肾阴虚型多见, 且肾阴虚型 T 值升高较明显 ( 与肾阳虚组比较,P<0.05), 肾阳虚型 LH LH/FSH 比值升高较明显 ( 与肾阴虚组比较,P<0.05) 结论 : 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症患者, 临床疗效确切 通过改善下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的功能, 能有效地改善患者内分泌激素紊乱状态, 降低患者血清 T LH 水平, 可重建月经周期, 改善临床症状 中西医结合治疗对多囊卵巢综合征高雄激素血症有很好的调治作用 关键词 : 多囊卵巢综合征 ; 高雄激素血症 ; 滋阴补阳 ; 中西医结合 II

7 ABSTRACT CLINICAL STUDY ON HYPERANDROGENISM IN PCOS PATIENTS BY YIN-NOURISHING AND YANG-TONIFYING FORMULAE SEQUENTIAL WITH COMPOUND CYPROTERONE ACETATE ABSTRACT Objective: To observe efficacy of Yin-nourishing and Yang-tonifying formulae sequential(yyfs)and compound cyproterone acetate on hyperandrogenism in PCOS patients and explore the mechanism. Method: Theory study and clinical observation were involved in this study.selecting and analyzing classic and modern articles were the main methods of theory study. In clinical observation,120 patients which were consistent with our study standard randomly were divided into three groups:group A (40 cases)treated with YYFS;group B(40 cases) treated with Diane-35;and group C(40 cases) treated with YYFS and Diane-35 for three months. The levels in serum of T LH FSH E 2 SHBG DHEAS were assayed. At the same time,the information,such as pattern of their menstruation,fatness,acne,hairness and so on,was collected from pretherapy.the therapeutic effects were evaluated through comparing the difference between before and after treatment.also in the study,we explore the relationship beween kidney-yin kidney-yang deficiency syndrome and T LH of hyperandrogenism in PCOS patients. Results: The overall efficiency is 91.67% in group C and the same is 68.57% 63.89% in group A and group B,there is significant difference(p<0.01).the results showed that T LH LH/FSH levels in group C after treatment were significantly lower than before and its effeciency is prior to groups A and B(P<0.05). YYFS and compound cyproterone acetate can modify the menstruation cycles and kidney-deficiency symptoms efficiently.after treatment,fatness,acne,hairness were all improved,and the effeciency is prior to groups A or B. Through the TCM syndromes research,we find the patients with kidney-yin deficiency syndrome is majority. The serum T of the patients with kidney-yin deficiency syndrome is higher than the patients with kidney-yang deficiency syndrome(p<0.05). The serum LH of the patients with kidney-yin deficiency syndrome is higher than the patients with kidney-yang deficiency syndrome(p<0.05). III

8 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 Conclution: The clinical efficacy of YYFS and compound cyproterone acetate on hyperandrogenism in PCOS patients is proved in the study. By amendmenting the function of hypothalamus-hypophysis-ovary axle,it can efficiencyly adjust the endocrine disorder conditions,degrade the serum of T LH,tonify menstruation, improve the clinical symptom. Integrative traditional Chinese medicine with western medicine is quite a good therapy to PCOS patients with hyperandrogenism. KEY WORDS: polycystic ovary syndrome;hyperandrogenism;yin-nourishing and Yang-tonifying;integrative traditional Chinese medicine with western medicine IV

9 缩略语说明 缩略语说明 缩略语 英文 中文 A 2 androsstenedione 雄烯二酮 ART assisted reproductive techique 辅助生育技术 BMI body mass index 体重指数 CC clomiphene citrate 克罗米芬 CPA compound cyproterone acetate 醋酸环丙孕酮 DHEA dehydroepiandrosterone 脱氢表雄酮 DHEAS dehydroepiandrosterone sulfate 硫酸脱氢表雄酮 DHT dihydrotestosterone 双氢睾酮 E 2 Estradiol 雌激素 FSH follicle stimulating hormone 卵泡刺激素 FT free testosterone 游离睾酮 GnRH gonadotropin releasing hormone 促性腺激素释放激素 HCG human chorionic gonadotropine 人绒毛膜促性腺激素 HA hyperandrogenism 高雄激素血症 HI hyperinsulinism 高胰岛素血症 HMG human menopausal gonadotropin 人类绝经期促性腺激素 IVF-ET invitro fertilization and embryo transfer 体外受精 - 胚胎移植 LH luteinizing hormone 促黄体生成素 LUF buteinized unruptured follicle 未破裂卵泡黄素化 IR insulin resistance 胰岛素抵抗 OHSS ovarian hyperstimulation Syndrome 卵巢过度刺激综合征 SHBG sex hormone binding globulin 性激素结合球蛋白 T testosterone 睾酮或雄激素 WHR waist hip ratio 腰臀比值 V

10 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 前 言 多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome,pcos) 是一种发病多因性 临床表现多态性的内分泌综合征 本病发病始于青春期, 目前发病率呈增高趋势, 以月经紊乱 ( 闭经 月经稀发 无排卵性功能失调性子宫出血等 ) 不孕 多毛 肥胖为临床特征 PCOS 基本的病理生理改变为慢性持续的无排卵和高雄激素血症, 还涉及神经内分泌 糖 脂肪 蛋白质代谢及卵巢局部调控因素异常, 因此,PCOS 可被认为是女性代谢综合征的一个组成部分 [1] 多囊卵巢综合征的特点可概括为 高发性 异质性 难治性和终身性, 成为当今生殖内分泌研究的热点和难点 有报道约 50% 以上的中国 PCOS 患者有高雄激素血症 近年来, 中医学界对多囊卵巢综合征的发病机理 证候诊断 方药治疗等方面的研究已取得了长足的进步 目前较为统一的认识是 : 肾虚是多囊卵巢综合征发病的基础 由于高雄激素形成神经内分泌代谢网络失调, 临床出现不同症状群, 表现为二个方面 : 即肾阳虚为主和肾阴虚为主 中医治疗 PCOS 疗效较肯定, 副作用少, 展示了中医治疗本病的优势, 但亦存在不足之处 由于目前该病的确切发病机制尚不十分清楚, 病理机制复杂, 西医在治疗上亦无一种方法可解决 PCOS 的所有问题 因此, 我们将中医治疗的整体观念及中药的多系统调理 多靶点作用与西医针对性治疗相结合, 给临床提供了广阔的治疗思路 我们认为肾虚, 阴阳失衡是 PCOS 的发病基础 本研究即以夏桂成教授补肾调整月经周期节律理论为指导, 根据导师谈勇教授对本病治疗的研究, 依据月经周期节律演变和阴阳消长变化的规律, 确立了 滋阴补阳 的治法 此法是从肾虚出发, 阴阳并调, 较之单纯从肾阴虚或肾阳虚出发治疗 PCOS, 更照顾到了肾为水火之宅的特点 而肾阴 肾阳和调是肾精充盛的基础, 阴盛则相火不旺, 不能耗精 ; 阳盛则精气能够生发而有源 因此补肾调周, 滋阴补阳, 当为治疗本病的根本 我们对 120 例肾虚型 PCOS 高雄激素血症患者进行观察, 以滋阴补阳方与复方醋酸环丙孕酮合用, 观察其对临床症状的改善, 调节内分泌紊乱, 调经助孕的效果, 探讨中 西药物相和的作用机理, 揭示中医药整体调节的优势所在, 以期提高临床疗效, 初步探讨中西医结合治疗 PCOS 的前景 VI

11 理论研究 第一部分理论研究 一 古医籍对类似 PCOS 症状的论述 多囊卵巢综合征在历代中医古籍均无本病病名的记载, 根据病症的临床表现与中医学 月经后期 闭经 崩漏 不孕 等疾病相吻合 [2] PCOS 常于青春期起病, 表现为月经失调 肾藏精而主生殖, 被誉为 月经之源 生殖之本, 主人体的生长发育与生殖 素问 上古天真论 记载 : 女子七岁, 肾气盛, 齿更发长 月事以时下, 故有子 描述了月经的产生 孕育主要以肾气旺盛 精血充沛 任通冲盛为基础 傅青主女科 云 : 经水出诸肾 指出肾阴是月经的物质基础, 肾气盛是月经产生的先决条件 在月经初潮后, 经过一段时期的发育, 本应逐渐出现规律的月经, 若非但不规律, 反而出现诸如月经稀发 闭经 或是崩漏等 PCOS 症状, 应当责之于肾 由此可认为 PCOS 以肾虚为先导而诱发 若肾精亏虚, 冲任失于充养, 血海不能按时满盈, 可致月经后期 ; 若肾精亏虚, 无以化为经血, 无血可下则致闭经, 正如 医学正传 所云 : 月水全借肾水施化, 肾水既乏, 则经血日以干涸 阐明肾亏经闭之由 ; 若肾气亏虚, 封藏失司, 冲任失固, 不能制约经血, 则致崩漏 ; 又或肾阴虚, 阴虚失守, 虚火动血, 而成崩漏, 如 东垣十书 兰室秘藏 云 : 肾水阴虚, 不能镇守胞络相火, 故血走而崩也 阐述了肾阴虚致崩之机理 相当一部分 PCOS 患者进入育龄期后表现为不孕症, 以长期不排卵为主要特征, 也与肾关系密切 内经 云 : 肾者主蛰, 封藏之本, 精之处也, 精者, 身之本也 肾气盛, 肾精充足, 则肾主生殖的功能正常, 卵子作为生殖之精才能发育成熟而排出, 才有可能怀孕 卵子是肾所藏之 阴精, 肾阴是其物质基础, 肾阳是其生长的动力 肾阴不足, 卵子因缺乏物质基础而不能成熟 ; 阴阳互根, 阴不可无阳, 阳化气, 非气无以化形, 月经后肾阴的恢复与生成, 又赖肾阳的鼓动, 即 阴得阳升而源泉不竭 肾阳虚, 不能鼓舞肾阴的生化和滋长, 同样也会导致卵子不能发育成熟, 更不会排卵 因此, 肾精充盛是卵子发育成熟的前提, 肾精亏虚, 卵子难以发育成熟是无排卵的根本原因 圣济总录 : 女子无子, 由于冲任不足, 肾气虚弱故也 提示了肾虚导致不孕 金元时期朱震亨 格致余论 受胎论 : 阳精之施也, 阴血能摄之, 精成其子, 血成其胞, 胎孕乃成, 今妇人无子者, 本由血少不足以摄精, 指出不孕由阴血不足而致 而阴血亏虚, 每致阳气偏盛, 血海孕热, 亦不能成孕 可见肾气虚, 肾精不足, 阴阳失调均能导致不孕 综合古医籍对类似 PCOS 症状的论述, 提示了 PCOS 病症与肾有关, 一是月经失调, 二是不孕 这为后世从 肾 的角度探讨 PCOS 的病因病机提供了理论依据 妇 1

12 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 女的一生尤其是生殖功能的盛衰与肾密切相关, 故治疗本病应以温肾助阳, 滋肾益阴, 补益精血为主要治则 二 近代中医药对 PCOS 的认识 ㈠ PCOS 的病因病机 ⒈ 脏腑功能紊乱, 肾虚为本, 涉及肝 脾多囊卵巢综合征病因复杂, 总体来说是脏腑功能紊乱, 肾虚为本 西医学认为 : 下丘脑 - 垂体 - 卵巢 (HPO) 轴功能的改变是 PCOS 患者基本的内分泌变化, 表现为促性腺激素分泌失调及高雄激素血症 中医学认为 : 肾为 肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫 轴的启动点, 肾气旺盛, 经血充足, 天癸即开始成熟 现已证明天癸与垂体内分泌激素的功能有密切相关性 肾虚, 阴阳失衡, 生精化气生血功能不足, 天癸的功能失调, 冲任失养或不畅, 即下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴分泌紊乱, 就会导致 PCOS 月经失调和不孕 目前学术界对 PCOS 中医病因病机的认识不尽相同, 但都认为其发病与肝脾肾三 [3] 脏功能失调关系密切, 且大多数医家认为肾虚是 PCOS 的本质证候 如俞氏从中医理论出发, 结合不少患者均有青春期月经失调现象, 认为本病与肾气有关, 并在分析 [4] 患者的临床症状后, 发现多属肾虚, 部分有痰湿夹杂 马氏经过对 25 例 PCOS 患者的观察治疗分析, 认为病本在肾, 肾气不足, 精血不充, 阴阳失调, 兼见肝火脾湿, [5] 瘀血内阻, 导致性腺功能失调 黎氏根据前人论述, 同时结合自己的临床经验, 也 [6] 提出 PCOS 中医病因病机以肾虚为本, 血瘀及痰阻为标, 属虚实夹杂之证 章氏根据 PCOS 患者多有月经迟后 腰膝酸软 子宫偏小等肾虚症状, 认为本病是以肾阳虚为主, 常常是阴损及阳所致, 且卵泡自然闭锁, 长期不排卵使卵巢包膜表层增厚, 卵 [7] 泡偶有成熟亦不能排卵 陈氏认为 PCOS 患者卵巢长期不能排卵, 可出现闭经或不 [8] 规则阴道出血 子宫内膜过度增生等病理现象, 病机以肾虚为本, 痰实为标 王氏 选取现代中医文献分析 PCOS 病因病机, 建立数据库, 进行频次和频率统计, 经统计学处理, 共得现代病案 113 个, 涉及主要病因病机 6 类 发现在所有病因病机中肾虚所占比例最大, 为 30.22% 说明现代医家多数认为肾虚是 PCOS 的根本病因病机, 这为 PCOS 从肾论治提供了依据 PCOS 病因除了以肾虚为本, 还涉及肝 脾 因患者长期肥胖 多毛 闭经 不孕等, 常常会有心理压力, 肝气郁闷不舒, 影响精血互生, 血脉流畅失常, 导致冲任 [9] 气血失调 如戴氏提出 PCOS 病机以肝肾阴虚为主, 痰湿郁火为标 肝肾阴虚, 冲 [10] 任气血涩少不通, 而致月经稀少, 甚至闭经 不孕等 闵氏认为 PCOS 患者的多毛 肥胖 痤疮等都与肝气郁结 肝经郁火有关 肝肾同居下焦, 肝血 肾精同源互补, 所以肝失疏泄, 气郁日久, 化火灼伤肝阴, 进而可损伤肾阴 肾阳 若患者素体脾虚, 2

13 理论研究 或饮食寒凉生冷 膏粱厚味损伤脾阳, 脾阳不振, 则运化失职, 水液失于输布, 停留体内, 日久凝聚成痰, 痰湿壅滞冲任 胞宫, 可出现月经后期 闭经 不孕 如褚氏 [11] 将 PCOS 病因病机归纳为脾肾阳虚为本, 气滞湿阻 瘀痰互结为标 肾阳偏虚, 火不暖土, 脾土更虚, 不能运化水湿 通调水道, 水湿内停, 聚液成痰, 阻塞胞脉而致不孕 由此可见,PCOS 的发生与肾 肝 脾三脏功能失常有关, 然肾为五脏六腑之本, 五脏功能失常必责之于肾, 虽有肝郁, 脾虚, 但仍以肾虚为本 ⒉ 瘀血 痰湿是脏腑功能紊乱的病理产物 PCOS 发病常伴瘀血 痰湿等病理产物 若肾阳虚, 气化失司, 或肾阳虚不能温煦脾阳, 运化失职, 水液代谢失常, 以致湿聚成痰, 可见肾阳虚是形成痰湿的重要因素 ; 肾阳虚, 温煦推动血行之力减弱, 血失温运则易迟滞成瘀, 气阳不足, 血流减慢而留瘀, 而发生肾虚血瘀 ; 水湿停聚, 聚而成痰, 痰湿阻滞, 气血运行受阻, 停而为瘀 若肾阴虚, 肝肾不足, 营阴亏乏, 胞脉胞络空虚, 以致卵泡不能发育 瘀血 痰湿阻滞冲任 胞宫, 可致 PCOS 月经后期 闭经 ; 胞脉胞络失养, 卵泡难以增长和顺 [12] 利排出, 可致 PCOS 不孕 如尤氏等认为本病病机是卵泡不能发育成熟和卵泡壁的 [13] 过度增生不能破裂导致卵泡闭锁, 符合肾虚血瘀的基本病理 何氏认为该病的病机以痰湿膏脂壅阻, 瘀血内滞, 胞宫胞脉闭塞, 以至经闭不行或不能摄精成孕为主 综上所述, 本病由脏腑功能紊乱导致了错综复杂的病机变化, 虚实错杂, 多种病机集于一体 以肾虚为本, 涉及肝郁 脾虚, 其中瘀血 痰湿是脏腑功能紊乱的病理产物 其病理因素错纵交织, 证情复杂, 症状多样, 是 PCOS 难治的关键所在 ㈡ PCOS 的临床治疗现状 PCOS 病因病机复杂, 临床表现多样, 在治疗方面, 根据患者的病变脏腑及虚实侧重的不同, 近代医家治疗多以补肾为基本原则, 兼化痰利湿 活血化瘀之法 ⒈ 辨证分型论治辨证论治是中医的精华, 体现了因人而异的客观性和灵活性 [14] 俞氏按照八纲辨证, 在临床上对 PCOS 探索出三个主要证型 1 肾虚痰湿型, 症状 : 月经稀少, 闭经, 多毛, 不孕, 肥胖, 伴畏寒, 头晕乏力, 多痰, 腰酸, 白带少, 便溏, 舌淡胖, 脉细 LH/FSH>2.5~3,T 偏高 治法 : 补肾化痰 方药 : 俞氏温补方 熟地 山药 仙灵脾 补骨脂 菟丝子 黄精 皂角刺 山慈菇 桃仁各 12g, 穿山甲 9g 2 肾虚肝郁型, 症状 : 肾虚痰实症, 伴乳胀, 心烦, 或少量泌乳现象 血 LH/FSH>2.5, 血 T 及 PRL 水平偏高 治法 : 清肝补肾 方药 : 丹皮 柴胡 青皮各 6g, 熟地 当归 炒山栀 仙灵脾 补骨脂 巴戟肉 皂角刺 山慈菇 穿山甲各 12g 3 肾阴虚痰湿血瘀型, 症状 : 常有高血压或糖尿病家族史, 月经稀少, 闭经, 多毛, 3

14 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 不孕, 肥胖明显, 伴口干, 心烦, 便秘, 贪食, 黑棘皮, 舌暗红, 脉细 血 LH/FSH<2, 血 T 水平偏高,INS 水平升高, 或有胰岛素抵抗现象, 对 CC 常无反应 治法 : 益肾化瘀祛痰 方药 : 知母 生地 白芍 当归 桃仁 仙灵脾 菟丝子 补骨脂 虎杖 黄芩各 12g [15] 叶氏认为本病的主要原因是高雄激素血症 辨证分为 :1 肝肾阴虚郁火型, 药用 : 龟板 知母 黄柏 熟地 丹参 丹皮 炒山栀 白芷 生山楂 决明子 金银花以达到滋阴降火, 凉血消脂的作用 2 肾阴虚型, 药用 : 龟板 知母 旱莲草 女贞子 熟地 当归 白芍 桑寄生 山茱萸 山药 沙苑子 何首乌 丹皮, 起到滋阴补肾 固经调冲的作用 3 肾虚痰湿型, 药用 : 菟丝子 黄芩 炒白术 苍术 香附 狗脊 续断 牛膝 胆南星 白芥子 神曲 半夏 决明子 焦山楂以达到补肾健脾 消脂化痰的目的 排卵期加透骨草 穿破石 红花 桃仁, 排卵后加巴戟天 补骨脂 肉苁蓉 淫羊藿等 [16] 高氏将该病辨证分四型 : 肾虚痰湿型 肝肾阴虚型 气郁痰湿型 肝火郁结型 强调治疗中既要辨证, 又要辨病, 还要考虑临床体征随症加减用药 ; 既要调理肝脾肾, 又要顾及病理因素而化瘀 散结 软坚 [17] 华氏对 32 例辨证为脾阳虚的 PCOS 患者采用益肾健脾养血通利法治疗, 方用菟丝子 车前子 仙灵脾 杜仲 当归 桃仁 薏米 川芎等, 治疗后患者多毛现象改善显著 (P<0.01), E 2 P FSH 水平变化无统计学差异, 而 LH T 治疗后明显下降 (P<0.01), OGTT( 口服葡萄糖耐量试验 ) 恢复正常水平 (P<0.01), 推测该方可能通过降低胰岛素水平, 改善外周胰岛素对抗状态, 调节糖 脂肪代谢以改善 PCOS 患者的卵巢局部异常的内分泌状态, 降低 T 水平, 使排卵功能恢复 ⒉ 经方或专方研究由于 PCOS 常伴发高雄激素血症 高胰岛素血症, 并伴有痰湿 瘀血等病理产物 [18] 的产生, 目前研究的经方或专方都是针对这些病理特征的方剂 侯氏等应用天癸方 ( 知母 龟甲 麦冬 黄精 当归 补骨脂 石菖蒲 虎杖 马鞭草 淫羊藿 生地黄 桃仁等 ) 治疗 PCOS 中高雄激素 高胰岛素血症 22 例, 并与二甲双胍治疗的 12 例比较 3 个月前后血 LH FSH T E 2 浓度和 OGTT INS 浓度,WHR BMI 的变化 结果示服用 天癸方 患者血 INS 水平 WHR BMI 均有所降低,LogT/ E 2 降低明显,6 例患者恢复规律月经伴双相型体温 提示天癸方促排卵效果优于二甲双胍, 后者降 INS 效果更显著 说明天癸方具有调节卵巢功能和改善 IR 的双重作用, 主要调节 LH/FSH 和 E 2 水平, 减轻肥胖者体重, 有效改善黑棘皮症状 有些医家认为本病的发生是由于 痰湿壅塞, 使得苍附导痰汤成为治疗 PCOS [19] 比较常用的方剂 夏氏用该方治疗肥胖的 PCOS 患者 30 例, 用药期间 17 例月经稀 4

15 理论研究 发患者中 14 例恢复规律月经周期 ;9 例闭经患者中 6 例月经来潮 ;4 例不规则出血者均恢复规律月经,BBT 双相 排卵率 73%, 妊娠率 33% 治疗后患者体重有不同程度 [20] 的下降, 且下降的程度与月经恢复情况成正比 石氏在治疗 PCOS 亦首选苍附导痰汤随证加减, 侧重燥湿祛痰, 化瘀利水通络, 佐以补肾 常脾肾同治, 因土可治水, 水得治理而痰湿无由以生 [21] 田氏等发现多囊平煎剂 ( 白芍 赤芍 甘草 泽兰 瓦楞子 ) 降低血清作用显著, 其最优药味组合为白芍 甘草 赤芍 瓦楞子 ; 降低血清 T 作用大小依次为瓦楞子 甘草, 单味药白芍降低血清 T 作用不显著, 但交互作用分析以白芍与甘草合用降低血清 T 作用最显著, 其次为赤芍与甘草合用 [4] 马氏认为 PCOS 病本在肾, 肾气不足, 精血不充, 阴阳失调, 兼见肝火 脾湿 瘀血内阻, 故予六味地黄丸加味治疗 肾阴虚内热者, 加知母 黄柏 旱莲草 女贞子 ; 肾阳虚偏盛者, 加鹿角胶 肉桂 ; 肝郁火旺者, 加柴胡 白芍 青皮 郁金 夏枯草 ; 脾虚痰阻者加苍术 半夏 皂角刺 白术 连翘 鱼腥草 蒲公英 ; 瘀血内阻者加红花 全蝎 三棱 桃仁 穿山甲 1 个月为 1 疗程 6 个疗程时统计疗效, 结果 204 例患者,150 例痊愈,18 例显效, 好转 32 例, 有效率 99% [22] 从 肝经郁火 立论的学者, 则多用龙胆泻肝汤治疗本病, 如郑氏提出肝经郁火和湿热在 PCOS 中的作用, 对 40 例患者用龙胆泻肝汤加减治疗 3~11 月, 结果月经恢复率为 74.7%, 基础体温双相占 35.5% [23] 张氏治疗 PCOS 的原则为 : 燥湿化痰, 健脾益肾, 理气活血, 采用益坤丸治疗 ( 法半夏 石菖蒲 神曲 茯苓 陈皮 菟丝子 枸杞子 仙灵脾 益母草 泽兰 鸡血藤 蒲黄 香附等制为胶囊, 每粒 0.4g ), 结果使患者血清 T 水平明显下降, 总有效率达 90% [24] 崔氏选取 60 位 PCOS 伴有高雄激素血症的患者, 从月经周期或撤退性出血的第 1~3 天开始用甘芍汤 ( 甘草 白芍 赤芍各 15g), 每日 1 剂, 连服 1 个月 患者的血 T 由 3.5±1.lnmol/L 降为 2.1±0.9 nmol /L, 前后比较有非常显著性差异 (P<0.01) ⒊ 中药人工周期中药人工周期疗法是吸取中医辨证论治之精华, 顺应肾中阴阳消长的生理变化, 结合现代医学关于月经的神经内分泌调节理论, 在月经周期的不同阶段采用不同的调节冲任的治法和方药, 以恢复肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫的功能, 达到恢复规律月经 促进排卵 治疗不孕的效果 [25] 袁氏将辨证论治 中药周期疗法融于一体, 分肾阳虚 肾阴虚, 痰湿 3 型, 各型均在月经周期不同阶段分别拟促卵泡汤 促排卵汤 促黄体汤 活血调经汤, 经 1~ 3 疗程治疗,38 例治愈 26 例, 好转 7 例, 有效率为 86.8% 5

16 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 [26] 梅氏分 4 阶段用药, 月经周期或撤退出血第 5~10 天, 以滋阴补肾为主, 稍佐温阳药, 用熟地黄 山药 山茱萸 菟丝子 覆盆子等, 佐以少量肉苁蓉 巴戟天 ; 月经第 12~16 天, 以活血化瘀为主, 自拟排卵汤, 药用桃仁 红花 浙贝母 皂角刺等 ; 月经第 17~24 天温补脾肾, 用补中益气汤合六味地黄汤化裁 ; 月经第 25~30 天月经来潮, 用桃红四物汤加减, 重用赤芍 枳壳 共治疗 50 例, 排卵 33 例, 其中妊娠 5 例, 有效 12 例, 无效 2 例 [27] 叶氏以补肾 - 活血化瘀 - 补肾 - 活血调经顺序周期性选方用药, 模仿月经周期以调整脏腑气血阴阳的动态平衡, 即在药物行经经净后开始用药 经净后服卵泡汤 4~6 剂, 在假定排卵前服排卵汤 4 剂, 排卵后服促黄体汤 6~9 剂, 月经前服活血调经汤 3~ 5 剂 另口服二甲双胍 250mg, 3 次 / 日,1 周后剂量增至 500mg,3 次 / 日, 持续 3 个月 62 例患者中, 中医辨证肾阳虚 20 例, 肾阴虚 23 例, 痰湿 19 例 疗效结果 :62 例总治愈 30 例, 有效 30 例, 总有效率为 96.77% 25 例不孕症中 20 例妊娠, 除 3 例胚胎停止发育外, 其它 10 例为正常分娩,7 例正在妊娠中, 妊娠率为 80% [28] 李氏对 30 例 PCOS 不孕症患者按月经周期的不同时期, 采用中药补肾调周法配合小剂量 CC 治疗 共治疗 180 个周期, 其中 154 个周期有排卵, 周期排卵率为 83.56%,18 例妊娠, 妊娠率为 60% ⒋ 中西医结合治疗中西医结合治疗 PCOS 是目前研究最多 报道最广泛的方向 大量临床实验表明, 中西药联合应用疗效优于单纯西药 ⒋1 中药联合降雄激素药物治疗 [29] 目前常用的降雄激素药物有安体舒通, 达英 -35 等 陶氏采用中药联合复方醋酸环丙孕酮治疗非肥胖型 PCOS30 例 中医治疗采用中药人工周期方法, 分别在卵泡期 黄体期采用滋肾补肾 补肾化痰, 排卵期 经间期加用活血化瘀药物 ; 西医治疗于自然月经或撤退性出血第 5 天起, 每天口服复方醋酸环丙孕酮 1 片, 共 21 天, 停药待撤退性出血第 5 天起重复, 共 3 个周期 停药后立即采用 CC/HCG 促排卵治疗, 并与单纯中药组及单纯西药组比较 治疗后三组 LH 水平均较治疗前明显降低, 痤疮 月经稀发情况明显改善, 中西药组与西药组优于中药组, 但前两者无明显差异 ; 总妊娠率在中西药组 (53.8%) 比中药组 (26.9%) 西药组(25.0%) 明显升高, 有显著性差异 (P<0.05) [30] 朱氏根据病情, 使用复方醋酸环丙孕酮 乙炔雌二醇及安体舒通将 LH 和 T 水平降至正常后, 于停药月经第 4 天开始促卵泡发育, 药用熟地黄 枸杞子 覆盆子 菟丝子 当归 女贞子 续断 桑寄生 淫羊藿 党参 泽兰 丹参 6~8 剂促排卵 ; 当有 2~3 个卵泡直径 16mm, 用排卵汤 ( 桂枝 桃仁 红花 当归 川芎 丹参 香 6

17 理论研究 附 乌药 熟地黄 枸杞子 菟丝子 淫羊藿 )3~4 剂 ; 黄体支持, 基础体温上升呈双相曲线, 药用熟地黄 枸杞子 菟丝子 覆盆子 巴戟天 肉苁蓉 淫羊藿 鹿角片 当归 党参 紫石英, 隔日 1 剂, 服药 6 剂 治疗 15 例, 患者排卵率 86.67% [31] 张氏等研究发现, 在前期治疗中, 诱导排卵治疗前均使用达英 -35 或妈富隆, 按周期服用 3~4 个月, 于血 LH/FSH 比值降至正常时停药, 下一周期给予中药募卵汤以及 FSH 或 HMG 治疗 PCOS 患者服用中药 7 日后,B 超监测发现有优势卵泡的周期占 65.9%,A 型内膜者占 85.4%, 提示中药对卵泡募集及改善内膜确有一定的作用 所有妊娠者无 1 例发生流产, 提示中药可提高子宫内膜对胚胎的接受性从而使 PCOS 患者自然流产率降低 研究中无 LUFS 发生, 提示中药对排卵机制亦有良性影响, 从而使 PCOS 患者自然流产率降低 ⒋2 中药联合降胰岛素药物治疗 [32] 治疗 PCOS 常用的降胰岛素药物有二甲双胍 格列酮类等 陈氏等将 90 例 PCOS 患者分为三组 :1 组服用二甲双胍 0.5g/ 日 2 组服用中药化痰补肾方 ( 太子参 陈皮 胆南星 石菖蒲各 30g, 淫羊藿 20g, 炒白术 茯苓 法半夏 当归 皂角刺 茺蔚子各 15g, 川芎 柴胡 巴戟天各 10g, 甘草 5g) 3 组服用上方中药, 另加服二甲双胍片 0.5g/ 日 分别治疗 3 个周期后观察临床 5 项指标 ( 月经稀发 肥胖 痤疮 胰岛素水平及激素水平 ) 的改善情况及受孕率 结果 : 用药后 3 组 5 项观察指标均有明显改善 (P<0.01),12 组某些观察指标有改善 ;12 组比较 5 项观察指标改善均无显著差异, 13 组比较月经稀发 痤疮 胰岛素水平改善有显著差异,23 组比较月经稀发改善有显著差异 ;1 组受孕率 30%,2 组受孕率 27%,3 组受孕率 67% 由此可见,3 组受孕率明显高于前两组 (P<0.01) 结论:3 组不论在临床症状改善方面, 还是提高受孕率方面都明显优于 1 组 2 组, 说明中西结合治疗 PCOS 可获得较高的妊娠率 ⒋3 中药联合促排卵药物治疗 [33] PCOS 常用的促排卵方案为 CC+HMG+HCG 李氏将 90 例 PCOS 患者分为治疗组 60 例及对照组 30 例, 治疗组用中药以自拟益肾豁痰祛瘀方为主方 ( 熟地 20g 仙灵脾 15g 制黄精 25 g 覆盆子 15g 菟丝子 15g 昆布 15g 制南星 10g 法半夏 10g 石菖蒲 15g 炮山甲 l0g 红花 15g 当归 15g 桃仁 10g 皂角刺 15g) 加减 肾虚型加鹿角霜 15g 金狗脊 15g 葫芦巴 l0g; 痰实型加山慈菇 12g 夏枯草 12g 贝母 l0g 肾虚痰瘀型即以主方治疗 月经周期第 5 天开始服用, 致 BBT 上升后 1 周停服 并于月经周期第 5 天或撤退性出血第 5 天口服 CC50~150mg, 1 日 1 次, 共 5 天 ; 若伴有 T 升高者则用达英 -35 治疗, 每日 1 片, 连服 21 日, 停药 7 日后重复用药 对照组仅用西药治疗 两组皆以 3 个月为一个疗程 治疗组有效率为 80%, 对照组有效率 [34] 为 60% 王氏等认为本病病机多为肾虚痰湿, 以温补肾阳 涤痰调经的金匾肾气丸 7

18 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 合启宫丸及西药 CC+HMG+HCG 治疗 20 例, 治愈 15 例 (75%), 显效 2 例 (10%), 总有效率 85% ⒋4 中药联合腹腔镜手术治疗中药联合腹腔镜手术治疗可发挥中西医结合治疗的协同作用, 降低腹腔镜手术并 [35] 发症的发生率, 提高疗效 黎氏报道腹腔镜下双侧卵巢多点电凝术辅以补肾化痰中药 ( 导痰种子方 ) 治疗 PCOS 不孕症 24 例, 对照组单纯行腹腔镜手术 发现对照组在术后 6 个月内总排卵率有明显下降,T LH/FSH 无明显回升, 治疗组总妊娠率 58.3%, 对照组 29.2%, 两组比较差异有显著性 (P<0.05) ⒌ 针灸治疗在治疗 PCOS 的过程中针灸具有不可忽略的作用 中医经络学说认为 月事不调 断续 无子 的病因与肝 脾 肾三经及冲 任 督诸脉关系密切, 故治疗本病多取所述经脉之穴为主 如关元 中极为任脉穴, 子宫为经外奇穴, 三阴交是肝脾肾三经会穴 诸穴相配可达治肝肾 调冲任的目的 通过补肾健脾疏肝, 调理冲任促排卵的方法, 针刺对下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴产生良性调控作用, 从而改善患者的排卵功能, 达 [36] 到治病目的 如蔡氏采用口服补肾化痰 活血散结中药结合针灸疗法治疗 PCOS 合并不孕患者, 观察治疗前后患者月经情况 基础体温 性激素水平 排卵及妊娠率等指标 结果月经紊乱明显改善, 基础体温双相率为 61%(22/36), 与治疗前比较有非 [37] 常显著差异 ;T LH LH/FSH 比值均有显著改变, 妊娠 20 例 (55.15%) 张氏治疗 PCOS64 例, 卵泡期口服自拟补肾汤 ( 山茱萸 石斛 肉苁蓉 熟地黄 巴戟天 附子 白茯苓 石菖蒲 陈皮 香附 ), 排卵期 黄体期辅以电针治疗 ( 选用疏波, 中等强度, 针刺双侧子宫穴 中极穴 治疗 3 个月为 1 疗程, 症状改善率 96%,LH/FSH T 值下降率 70% ㈢ PCOS 的实验研究 目前中医药实验研究主要有在体研究和离体研究两类方法 在体研究主要通过建立动物模型, 并通过动物阴道剥落细胞涂片, 动物卵巢形态学观察, 动物血清生化指标比较等方法监测治疗前后模型动物的排卵及生化指标变化情况, 从而评价某一治法的疗效 ; 离体研究主要通过体外颗粒细胞培养的方法, 通过培养液内所含中药成份和剂量的变化, 比较相关观察指标的变化, 来判断某一治法的疗效 很多医家都进行了有效方剂的药理研究 [38] 如郝氏探讨中药多囊平胶囊 ( 主要成分 : 泽兰 瓦楞子 赤芍 白芍 甘草等 ) 对 PCO 大鼠的治疗作用及作用机制 结果多囊平胶囊使 PCO 大鼠血 T,Leptin 均明显下降, 并且 OGTT 实验中曲线下面积减小, 用药后大鼠体重明显降低, 经治疗多囊平组 3 只大鼠恢复排卵 说明多囊平胶囊可用于临床治疗高雄激素血症 多囊平胶囊 8

19 理论研究 在中枢及外周协调发挥作用调整能量失衡和性腺功能, 进一步体现了中医药的整体治疗作用 [39] 刘氏等研究中药滋阴疏肝汤对小鼠内分泌功能的调节作用 将 NIH 小鼠及造模后的实验性 PCO 小鼠各随机分成治疗组与对照组, 分别灌服滋阴疏肝汤和等量的生理盐水, 观察中药对 NIH 小鼠及实验性多囊卵巢小鼠体重 T E 2 子宫 卵巢总重量的影响 结果滋阴疏肝汤能明显抑制 PCO 小鼠 T 与 E 2 的异常升高, 抑制小鼠子宫 卵巢的异常增重 因此滋阴疏肝汤组有调节小鼠内分泌异常的作用 [40] 孙氏在电镜 光镜下观察了卵巢 II 号对 PCO 大鼠形态学的影响, 得出结论 : 卵巢 II 号可以使 PCO 大鼠的颗粒细胞层增厚, 卵泡膜细胞层变薄, 且可促进卵泡膜细胞调亡, 从而降低雄激素水平, 促使卵巢排卵 三 西医学对 PCOS 高雄激素血症的临床研究现状 多囊卵巢综合征是最重要的一种女性雄激素活性过高的疾病, 在妇科内分泌临床中常见 根据 2006 年中国卫生统计提要的数据, 推算全国范围内仅 25~34 岁间患病妇女就可能高达 433 万 ~1300 万 PCOS 病因尚不明确, 多数观点认为是遗传和环境因素相互作用的结果 肥胖 ( 尤其是中心性肥胖 ) 高雄激素和胰岛素抵抗是三个互为因果 相互促进的因素, 究竟何者为先, 哪个因素起主要作用尚存在争议 目前主流观点认为, 高雄激素在的发病过程中起关键的作用 高雄激素血症是 PCOS 的最基本 最具特征的表现 [41] 女性体内的雄激素主要有 A 2 T DHEA DHEAS 以及 DHT 等 正常月经周期的卵泡期, 血清 T 浓度平均为 0.43ng/ml, 高限为 0.68ng/ml, 如超过 0.7ng/ml(=2.44nmol/L), 即为高雄激素血症 [42] 图 1-1 女性雄激素生理 Figure1-1 physiology of female androgen 肾上腺皮质 20% 40% 50% 90% 30% 睾酮 (T) 雄烯二酮 (A2) 脱氢表雄酮 (DHEA) 硫酸脱氢表雄酮 (DHEA-S) 10% 20% 60% 20% 卵巢 9

20 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 ㈠ PCOS 高雄激素血症发生机制 ⒈ 下丘脑一垂体一卵巢轴功能异常 PCOS 患者下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴功能异常主要表现在 : 患者下丘脑促性腺激素释放激素 (GnRH) 分泌脉冲频率增加, 垂体对 GnRH 敏感性增加,GnRH 诱导的 GnRH 受体增加, 使垂体分泌 LH 的频率及幅度增加, 无周期性改变及 LH 峰出现, 高频率的 GnRH 分泌增加 LH 的分泌, 降低 FSH 的合成和分泌, 同时由于多囊性卵巢分泌过多抑制素选择性抑制垂体 FSH 分泌, 从而使 LH/FSH 比值增加 LH 直接作用于卵巢的卵泡膜细胞, 增加细胞内 CYP17 的活性, 使卵巢内卵泡膜细胞产生过多雄激素 雄激素增高在肝脏能抑制 SHBG 的合成, 致使 FT 水平增高, 使卵泡及其卵子发育停滞或延缓 ⒉ 胰岛素 (INS) 及胰岛素样生长因子系统 [43] PCOS 患者常有胰岛素抵抗 (IR) 及代偿性高胰岛素血症 Pasquali 等认为, 高胰 [44] 岛素血症对高雄激素血症的产生有着重要的促进作用 Martens 等研究表明, 降低 PCOS 妇女高雄激素血症并不能减轻其胰岛素抵抗, 相反, 在 PCOS 妇女中减低胰岛素水平可以减轻高雄激素血症, 从而间接证明高胰岛素血症引起高雄激素血症这一观点 高胰岛素加强雄激素合成的可能作用机制为 :1 胰岛素直接刺激垂体分泌 LH 及卵巢功能, 使卵巢卵泡膜细胞增生,CYP17 酶活性增加, 雄激素合成过多 2 高胰岛素血症通过影响下丘脑促性腺激素的作用, 间接促进卵巢雄激素的产生 3 高胰岛素可促进 PCOS 患者卵巢间质细胞合成 IGF-1 使雄激素合成增加 4 高胰岛素使肝脏合成分泌 SHBG 减少, 血 SHBG 水平下降, 血 FT 水平升高, 使雄激素利用度增加 ⒊ 瘦素 (leptin) 瘦素是由脂肪细胞合成分泌的一种蛋白激素, 主要调节食物摄入和能量代谢平衡, 可促进发育, 启动青春期, 调节生殖功能 近年大量研究表明, 瘦素与 PCOS 代谢异常可能存在一定相关性 PCOS 患者循环血瘦素波动在相对高的水平, 尤其是肥胖 PCOS 患者瘦素水平较高, 无周期性昼夜节律, 脉冲分泌与黄体生成素脉冲分泌同步 [45] 在卵巢, 瘦素通过瘦素受体调节侧链裂解酶和 17α 羟化酶 mrna 的表达, 调控 LH 对雄激素分泌的作用 同时,PCOS 的高瘦素抑制颗粒细胞芳香化酶, 从而阻止了雄激素向雌激素的转化而出现高雄激素血症 [46] ⒋ 肾素血管紧张素系统 (RAS) PCOS 患者表现为 RAS 功能亢进, 其卵巢的卵泡膜细胞及间质细胞中肾素血管紧张素较高 肾素原由卵泡膜细胞生成, 在卵巢内发挥旁分泌和 ( 或 ) 自分泌功能 PCOS 患者血浆肾素原升高, 且与血 T 和 A 水平呈正相关, 与 DHEAS 无关, 因此肾素原可作为卵巢源雄激素的标记物 PCOS 肾素血管紧张素水平失去周期性波动, 一直处于 10

21 理论研究 高水平, 通过旁分泌作用刺激卵泡膜细胞产生过多雄激素, 也可能协同 LH 及其它旁分泌调节因子如 INS 及 IGF 刺激雄激素的产生, 导致雄激素水平升高, 从而促进高雄 [47] 激素血症形成 郑建淮等研究表明,RAS 与血管紧张素 II 分别与 LH/FSH T 月经周期呈现正相关, 提示高活性 RAS 可能诱导高 LH 和高雄激素血症, 使月经周期延长, 毛发增多 ⒌ 基因因素研究表明, 高雄激素血症的发生与基因变异关系密切 胆固醇侧链裂解酶是雄激素合成代谢的关键酶, 因此 CYP11α 成为 PCOS 基因研究中重要的候选基因 有研究 [48] 显示 CYP 11α(tttta)n 等位基因变异与 PCOS 及总睾酮水平有关, 该基因的多态性是 [49] 导致 PCOS 的重要遗传因素 王勇等认为在中国汉族人群中, 该基因的多态性与 [50] PCOS 病人的体重指数密切相关 近期的一项研究发现雄激素受体 (AR) 基因的 (CAG)n 多态性不仅与 PCOS 病人游离睾酮水平相关, 而且与 IR 密切相关 Smard 等 [51] 研究表明, 多种编码羟甾体脱氢酶同工酶的基因突变与 PCOS 的发病有关, 如 17βHSD5 基因的突变 此外, 白细胞介素 6 启动子的 -597G 和 -174G 等位基因, 二者连接失平衡与高雄激素血症有关 [52] ㈡ PCOS 高雄激素血症的常见临床表现 ⒈ 无排卵高雄激素血症在卵巢抑制卵泡成熟, 引起发育中卵泡闭锁, 不能形成优势卵泡, 导致持续无排卵 由于卵泡闭锁 持续无排卵以及高雄激素血症所致的卵巢包膜纤维化增厚, 使 PCOS 卵巢具有特征性改变 : 双侧卵巢增大 多囊改变和包膜增厚 临床上可导致月经失调, 主要是闭经, 绝大多数是继发性闭经, 属 WHOII 型闭经 ( 即 FSH,E 2 均正常 ) 闭经前常有月经稀发或月经过少, 也有部分患者表现为无排卵性功能失调性子宫出血, 月经量多 不规律 由于排卵功能障碍,PCOS 患者多为原发性不孕, 是无排卵型不孕的主要原因之一 ⒉ 多毛 PCOS 是临床上引起多毛最常见的病因, 高雄激素血症是最直接的原因 人体某些部位的毛发如胡须, 耳前 鼻 耻骨上三角的毛发受雄激素的影响 毛发的多少和分布因性别和种族的不同而有差异 ⒊ 肥胖肥胖是 PCOS 的重要临床表现之一 高雄激素血症时 SHBG 水平下降, 游离雌二醇增加, 通过脂肪组织中的雌激素受体, 使脂肪生长, 脂肪细胞分裂, 又控制甘油三酯的贮藏 雄激素本身有促进 α- 肾上腺素能受体兴奋剂抗脂肪分解的作用, 导致脂肪积聚 雄激素使脂肪分布于腹部和内脏, 呈男性型肥胖 11

22 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 ⒋ 痤疮为毛囊皮脂腺慢性炎症性疾病, 多分布在额部 颧部及胸背部, 与雄激素分泌增加, 使皮脂腺增生肥大, 皮脂产生增多有关 PCOS 患者多为成年女性痤疮, 伴有皮肤粗糙 毛孔粗大, 与青春期痤疮不同, 具有症状重 持续时间长 顽固难愈 治疗反应差的特点 ⒌ 黑棘皮症是因表皮过度角化, 真皮纤维细胞的增殖而产生的 虽然有色素增加, 但没有证据表明受损部位有黑色素细胞或黑色素沉积增加 多见于颈后, 躯体易受摩擦的皮肤皱褶处 高雄激素血症和肥胖的妇女外阴是常见的受累部位 黑棘皮症是胰岛素抵抗的标志, 其程度与高胰岛素血症的严重程度相关, 有黑棘皮症的患者胰岛素敏感性明显降低 ⒍ 男性化表现 PCOS 患者中典型男性化表现不多见 偶有表现为男性型阴毛分布 阴蒂肥大 乳腺萎缩 声音低沉及其他外生殖器发育异常 ⒎ 脂代谢异常 糖代谢异常高雄激素血症使 PCOS 患者甘油三酯 低密度脂蛋白 载脂蛋白水平均升高, 而高密度脂蛋白水平下降, 从而增加心血管疾病的发生率 PCOS 患者中约有 30%~40% 存在糖耐量异常和糖尿病 ㈢ PCOS 的西医学治疗理念和现状西医对 PCOS 的治疗理念主要有以下几点 :1 达到正常体重 ;2 降低雄激素水平 ; 3 对渴望生育者诱发排卵 ;4 降低心血管疾病发生风险 ;5 避免高胰岛素血症引起严重后果 ;6 保护子宫内膜 目前在治疗上因缺乏明确的发病机理主张对症治疗 ⒈ 减肥及生活方式的调整据报道,PCOS 约 50% [53] 的患者是肥胖的, 主要为向心性肥胖, 分布于腹部皮下 内脏, 腰 / 臀比值增高 对肥胖的患者, 在其他促排卵治疗前, 可先尝试通过低热量饮食和增加运动量来减轻体重, 以提高机体的胰岛素敏感性, 从而改善雄激素过多症, 促进排卵, 并可减轻该类患者糖尿病和心血管疾病发生的危险性 [54] 减肥可作为肥胖患者最有效的一线治疗方法, 能大大提高患者治疗的反应性 [55] 对青春期 PCOS 患者的治疗又有特殊性 她们深受痤疮 多毛和黑棘皮病的困扰 鼓励青少年患者及其家庭调整生活方式, 是综合治疗的一部分 ⒉ 抗雄激素治疗患者有明显的多毛或痤疮或单纯的促排卵药物疗效差时可选用抗雄激素药物治疗 在 PCOS 患者中用药物治疗高雄激素血症大都通过以下四个方面得以实现 :1 抑 12

23 理论研究 制肾上腺和 ( 或 ) 卵巢产生雄激素 ;2 改变雄激素与其血浆结合蛋白的结合 ;3 减少雄激素前体在外周转化为有活性的雄激素 ;4 阻断雄激素在靶组织水平的活性 2.1 口服避孕药 (OC): 为治疗 PCOS 最常用药物 其作用有 :1 规则月经 ;2 减少子宫内膜过度增生甚至癌变风险 ;3 减少 LH 分泌, 继而使雄激素分泌减少 ;4 升高 SHBG 水平, 降低游离睾酮水平 ;5 改善多毛及痤疮 目前妈富隆 ( 地索高诺酮 150ug 配伍炔雌醇 30ug) 已经成为 PCOS 患者的 OC 选择 2.2 醋酸环丙孕酮 (CPA):CPA 具有强有力的孕激素和抗雄激素作用 具体表现为能阻止 DHT 和受体结合 ; 通过雄激素受体和 5α 还原酶活性的抑制, 使雄激素失去活性 口服吸收快, 作用时间长, 消除半衰期平均 4.2 天 CPA 与炔雌醇配伍 ( 即达英 -35) 可避免突破性出血, 还有助于增加肝 SHBG 合成, 减少游离 T 的作用 赵军招等 [56] 治疗 23 例 PCOS, 连续 2~4 个月经周期, 停复方 CPA 后按原方案 (CC, CC/FSH, FSH) 促排卵治疗后 FSH LH E 2 水平均显著下降, 尤以 LH T 下降更为显著 研究发现服用达英 -35 在 3 个周期后,PCOS 患者的子宫内膜厚度明显减小, 可防止子宫内膜增生, 同时也可使卵巢体积缩小, 卵泡数减少 但是, 达英 -35 只限于用药周期, 多数患者一旦停药各项治疗指标又恢复到治疗前, 效果不能得到巩固 [57] 还有报道发现长期服用复方 CPA 会产生 IR, 不能改善甚至加重 PCOS 伴有的异常脂代谢状态 2.3 安体舒通 : 为较好的抗雄激素受体药, 它能与受体结合产生一种无生物活性的安体舒通及其受体的复合物, 除抑制甾体激素合成外, 还抑制雄激素受体, 而且抑制 5α 还原酶的作用较强 其用法 100mg~200mg/ 天, 其副作用相对较少, 高钾血症 低血压可能发生但是少见 它单独使用时较多的副作用是月经不规则 因此, 雌孕激素可以与安体舒通结合使用 雌孕激素联合安体舒通使用对避免妊娠也是要注意的, 因为它有使男胎女性化的风险 [58] 2.4 促性腺激素释放激素 : 卵巢性高雄激素目前临床应用多为亮丙瑞林 3.75mg 或戈合春林 3~6mg 皮下注射, 每月 1 次, 连用 6 月 有人认为与达英 -35 合用可预防副作用并增加疗效 2.5 氟他胺 : 能抑制 5α 还原酶, 减少 T 向 DHT 转化 剂量 5mg/ 天, 疗程 6 个月以上 它可使多毛症状明显减退, 血脂水平改善, 但可能导致男婴畸胎 ⒊ 胰岛素抵抗和高胰岛素血症的纠正胰岛素增敏剂成为近年来有 IR 的 PCOS 患者治疗的热点 药物降低胰岛素水平提供了另一种治疗 PCOS 的手段, 能够同时改善 HI 和 HA 的结局 3.1 二甲双胍 : 治疗 PCOS 多毛及恢复月经周期的一线药物 其作用机理是阻止肝糖原产生, 抑制小肠对葡萄糖吸收及外周组织吸收和利用葡萄糖 治疗后表现为血中胰岛素 总睾酮和 FT LH 水平均降低,SHBG 增高, 使大部分患者恢复排卵, 月经规 13

24 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 则 每天应用二甲双胍 1500~2550mg,3~6 个月, 无论在肥胖或非肥胖 存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症以及对 CC 耐药的 PCOS 患者中, 均有不同程度的降低雄激素和胰岛素水平, 改善血脂代谢, 调整月经周期, 诱发排卵和提高妊娠率的作用 [59] 在和口服避孕药 ( 如 CPA) 和氟化酰胺合用的过程中显示出了不同药物机制在改善 HI HA 和异常脂血症的联合效果 [60] 3.2 格列酮类 : 噻唑烷二酮类 ( 罗格列酮 曲格列酮等 ) 属胰岛素增敏剂, 为降糖药 罗格列酮能明显降低 PCOS 患者 LH FT 及过高的胰岛素水平, 提高卵巢排卵率 罗格列酮联合 CC 治疗 PCOS 伴胰岛素抵抗患者, 除降低 LH FT IGF-1, 增高 SHBG 浓度外, 更能显著提高排卵率及恢复正常月经周期 曲格列酮被证实可提高肥胖 PCOS 患者的胰岛素敏感性, 降低血清 LH 和 A, 增强排卵功能 曲格列酮也能明显降低 PCOS 伴胰岛素抵抗患者雄激素及胰岛素水平, 并能减少肾上腺雄激素的分泌 但曲格列酮可引起严重肝损害, 在美国和英国等国家已停用 3.3 奥曲肽 : 奥曲肽是近年来人工合成的生长抑素类似物, 对人体多种内分泌腺体有抑制作用, 可抑制生长激素释放和调节胰岛素 胰高血糖素和胃泌素分泌 实验研究证明奥曲肽可降低 PCOS 患者的高胰岛素血症, 并降低雄激素水平, 从而调节受孕 3.4 右旋肌醇 :PCOS 患者之所以具有胰岛素抵抗及高胰岛素血症, 可能是由于介导胰岛素作用的含右旋肌醇的磷酸多聚糖的缺乏而引起的 有人推测, 服用右旋肌醇, 可补充外源性介质, 从而改善胰岛素敏感性 但其安全性 有效性及最佳剂量还有待于临床进一步论证 3.5 N- 乙酰半胱氨酸 : 属胰岛素增敏剂, 被认为是治疗 PCOS 高胰岛素血症的又一药 [61] 物 Fulghesu AM 等报道 1.8~3g/d,5~6 周, 可以提高高胰岛素血症的 PCOS 患者的胰岛素敏感性 ⒋ 小剂量联合治疗抗雄激素药物之间 胰岛素增敏剂之间以及两类药物之间均可以联合应用, 可以增加不同作用机制对 PCOS 的高雄激素血症的治疗效果 小剂量联合治疗, 既可以加强治疗效果, 又减少了每种药物与剂量相关的副作用 ⒌ 诱导排卵 5.1 CC: 为促排卵的一线药物 开始剂量 50mg/ 天, 连用 5 天 ( 月经第 5~9 天 ), 第 13 天行 B 超以估计卵泡发育情况 但应用 CC 的排卵率为 75%~90%, 妊娠率为 30%~ 40%, 且有黄体期缺陷的风险及存在 CC 抵抗, 容易导致卵巢增大, 病情加重 5.2 促性腺激素 : 有 HMG FSH 基因重组或纯 FSH 制剂等 但 PCOS 妇女比正常妇女有产生更多大量三级卵泡的危险, 更易发生多卵泡发育和 OHSS 5.3 芳香化酶抑制剂 : 第三代芳香化酶抑制剂阿纳托唑 来曲唑可能替代 CC 成为新 14

25 理论研究 的一线治疗无排卵的药物, 适合 WHO II 型无排卵的不孕妇女 其诱导排卵的机理 : 由于抑制芳香化酶而阻断所有雌激素来源, 解除雌激素负反馈, 增加 Gn 分泌而刺激卵泡发育 ; 也作用于卵巢局部以增加卵泡对 FSH 的敏感性 [62] [63] Mitwally 等认为口服来曲唑是一种有效的廉价的促进卵泡生长的方法 他们总结认为其具有几种优势 : 降低 OHSS 和多胎的风险, 降低治疗费用, 同时具有高妊娠率 ⒍ 手术治疗常用的有卵巢楔形切除术 腹腔镜下卵巢打孔术以及阴道 B 超下小卵泡穿刺抽吸术等 有报道腹腔镜下卵巢打孔术 (LOD) 不仅能够在一次术后降低 PCOS 患者的血清 T, 在内分泌和形态上的作用仍然有一定时间的稳定, 有反应者再次手术也仍然有作用 [64] 但是有创的治疗并不是首先要考虑的 ⒎ 辅助生殖技术 (ART) 体外受精 - 胚胎移植 (IVF-ET) 是提供 PCOS 不孕妇女的最后手段 [65] 近年来, 一些学者根据 PCOS 卵巢内持续存在多个小卵泡的特点, 采用卵母细胞体外成熟 (IVM) / 体外受精 - 胚胎移植, 用于 PCOS 不孕的治疗, 为其提供了新的治疗途径 此方案的实施可避免 OHSS 的发生, 减少费用 缩短治疗周期, 减少取卵次数, 减轻病人痛苦 但因 PCOS 患者存在高雄激素血症等内分泌紊乱状态, 其不成熟卵细胞的体外成熟率较低, 成功率不高 综上所述, 通过国内外对 PCOS 的研究现状进行分析, 可以发现中 西医在对 PCOS 的认识与治疗上各有特色, 且都在不断发展和充实自己的理论, 为治疗提供指导 中西医疗效, 各有千秋, 但又有各自不足之处 西医的治疗手段虽然众多, 但均存在一定不足之处 中医药适用于各个年龄阶段, 疗效肯定, 副作用小, 避免了西药引起的各种并发症及其它副作用, 在逆转 PCOS 患者的内分泌紊乱及调经助孕方面有一定的优势 但由于 PCOS 患者发病原因复杂, 病机涉及较广, 纯中药治疗本病可能疗程较长, 疗效较慢 因此中西医结合治疗 PCOS 就将发挥其独特的优势, 给临床提供广阔的治疗思路 15

26 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 一 材料和方法㈠一般资料 第二部分临床研究 本研究对象为 2006 年 7 月 ~2007 年 12 月南京中医药大学附属医院 江苏省中医院生殖医学科门诊就诊的肾虚型 PCOS 高雄激素血症患者,16~36 岁, 符合诊断标准, 知情同意 选取 120 名患者, 按随机化原则分成三组 中药组 (A 组 )40 例, 西药组 (B 组 )40 例, 中西结合组 (C 组 )40 例, 采用单盲对照研究方法 各组患者经统计学检验, 年龄无显著性差异 (P>0.05), 见表 2-1; 各组病程无显著性差异 (P>0.05), 见表 2-2; 各组治疗前临床症状无显著性差异 (P>0.05), 见表 2-3; 各组治疗前生殖内分泌激素水平无显著性差异 (P>0.05), 见表 2-4 综上所述, 各项临床指标在治疗前经统计学比较,P>0.05 提示三组资料具有均衡性 表 2-1 各组年龄 ( 岁 ) 比较 (Tab 2-1 comparison in age of the three group) 组别 n 16 岁 ~ 23 岁 ~ 30 岁 ~ 平均年龄 A 组 ±4.02 B 组 ±4.96 C 组 ±4.06 表 2-2 各组病程 ( 月 ) 比较 (Tab 2-2 comparison in course of diseaseof the three group) 组别 n 0~ 13~ 37~ 61~ 97~ 平均病程 A 组 ±38.39 B 组 ±40.77 C 组 ±38.58 表 2-3 各组治疗前临床症状比较 (Tab 2-3 comparison in symptoms of the three group) 组别 n 月经稀发 不孕痤疮肥胖多毛 闭经 n(%) n(%) n(%) n(%) n(%) A 组 40 36(90.0%) 12(30.0%) 11(27.5%) 7(17.5%) 17(42.5%) B 组 40 34(85.0%) 10(25.0%) 14(35.0%) 8(20.0%) 19(47.5%) C 组 40 35(87.5%) 11(27.5%) 12(30.0%) 10(25.0%) 21(52.5%) 16

27 临床研究 表 2-4 各组治疗前生殖内分泌激素水平比较 (Tab 2-4 comparison in internal hormone of the three group) 组别 n T LH FSH (nmol/l) (miu/ml) (miu/ml) LH/FSH A 组 ± ± ± ±0.65 B 组 ± ± ± ±1.03 C 组 ± ± ± ±0.80 ㈡诊断标准 ⒈ 西医诊断标准参照欧洲人类生殖协会 (ESHRE) 和美国生殖医学协会 (ASRM) 于 2003 年鹿特丹 PCOS 研讨会制定的标准 [66] : 1 排卵异常 : 偶发排卵和 ( 或 ) 无排卵 2 临床和 ( 或 ) 生化指标提示存在高雄激素血症, 并排除高泌乳素血症及产生高雄激素的其他内分泌疾病, 如先天性肾上腺皮质增生症 (CAH) 卵巢或肾上腺肿瘤和柯兴氏综合征等 3 双侧卵巢多囊性改变 : 一侧或双侧卵巢有 12 个直径在 2~9mm 的小卵泡, 和 ( 或 ) 卵巢体积增大 >l0ml 以上 1-3 具备任意两个或三个者诊断为 PCOS ⒉ 纳入标准 1 临床表现为月经稀发 闭经 功血, 不同程度的多毛, 肥胖, 痤疮和不孕等 2 测定雄激素水平高于正常 [67] T 2.2nmol/L 或伴发 LH/FSH 2 3B 超示多囊卵巢及卵巢无排卵现象 ( 一侧或双侧卵巢 2~8mm 的卵泡数 10 个 ) 其中至少以上 3 项中有 2 项 ⒊ 中医证型诊断标准参照 1997 年国家技术监督局发布的 中华人民共和国国家标准 中医临床诊疗术语 证候部分 [68], 中药新药临床研究指导原则 [69] 第三辑, 中医妇科学 [70] 制订肾虚型诊断标准 月经及中医症状评分标准参照国家卫生部颁发的 中药新药临床研究指导原则 中中药新药治疗肾阴虚证 肾阳虚证的临床指导原则制定 肾阴虚证 : 主症 :(1) 五心烦热, 口燥咽干 ;(2) 腰膝酸痛 次症 :(1) 头晕耳鸣 ; (2) 潮热颧红 ;(3) 便结 典型舌脉 : 舌红, 少苔, 脉细数 见表

28 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 表 2-5 肾阴虚症状评分标准 (Tab 2-5 diagnostic criteriaof the kidney-yang deficiency syndrome) 症状 正常 轻 中 重 月经周期 周期正常 40 天以内 三个月来潮 1 次 周期 4 个月以上 五心烦热, 口燥咽干 无 偶而发作 反复发作 持续发作, 不宜缓解 腰膝酸痛 无 手足发热 四肢发热 全身发热 头晕耳鸣 无 有 反复发作 持续发作 潮热颧红 无 有 反复发作 持续发作 便结 无 有 反复发作 持续发作 舌红, 少苔, 脉细数 无 有 肾阳虚证 : 主症 :(1) 畏寒肢冷, 腰膝以下尤甚 ;(2) 腰膝酸软 次症 :(1) 面色白光 白或黧黑 ;(2) 小便清长, 夜尿多 ;(3) 大便不实 典型舌脉 : 舌淡胖, 苔白, 脉沉细 弱 见表 2-6 表 2-6 肾阳虚症状评分标准 (Tab 2-6 diagnostic criteriaof the kidney-yin deficiency syndrome) 症状 正常 轻 中 重 月经周期 周期正常 40 天以内 三个月来潮 1 次 周期 4 个月以上 畏寒肢冷, 腰膝以下尤甚 无 偶有发作 反复发作 持续发作, 不宜缓解 腰膝酸软 无 手足发冷 四肢发冷 全身发冷, 得温不解 面色白光白或黧黑 无 偶有 反复发作 持续发作 小便清长, 夜尿多 无 有 反复发作 持续发作 大便不实 无 有 反复发作 持续发作 舌淡胖, 苔白, 脉沉细弱 无 有 注 : 根据主症 次症在证候积分中的权重, 赋予 相应的分值 :0, 2, 4, 6 分 ; 其余 : 0,1,2,3 分 毛发浓密 肥胖 痤疮各予 4 分 ⒋ 排除标准 1 辨证不符合肾虚者 2 其它引起高雄激素血症的疾病, 如产生雄激素的卵巢肿瘤 ( 门细胞瘤 支持 - 间 质细胞肿瘤等 ) 肾上腺疾患等 18

29 临床研究 3 先天性发育异常者 4 输卵管阻塞所致不孕 子宫内膜异位症 子宫肌瘤所致不孕者 5 男方生殖功能异常 6 合并有心血管 肝 肾等重要脏器疾病者 7 用药期间有重大不良反应而被迫中止服用或未按规定用药, 无法判断疗效者 ㈢治疗方法 ⒈ 药物组成滋阴方药物组成 : 当归 白芍 怀山药 干地黄 紫河车 菟丝子等 补阳方药物组成 : 川断 山萸肉 怀山药 紫石英 淫羊藿 巴戟天 补骨脂 采用汤剂剂型, 每日一剂, 取头煎 二煎 先用 300ml 水浸泡半小时, 煮沸,20 分钟后, 取汁 200m1, 再加水 200m1, 煎煮 20 分钟, 取汁 150ml, 两煎和匀, 早晚两次分服 ⒉ 给药方法中药组 (A 组 ) 于自然月经或黄体酮撤退性出血第 5 天先服滋阴方, 每日 1 剂, 每日两次, 第 12~15 日起配合补阳方同时服用, 每日 1 剂, 直至月经来潮 ; 于月经来潮第 5 日起重复上药 西药组 (B 组 ) 于自然月经或黄体酮撤退性出血第 5 天开始服用复方醋酸环丙孕酮片 ( 即达英 -35, 德国 Schering GmbH Und Co.Produktions KG 生产, 广州先灵药业有限公司包装, 批准文号 : 国药准字 (2001)J-70 号 ), 每日 1 次, 每次 1 片, 连服 21d/ 月, 于月经来潮第 5 日起重复上药 中西结合组 (C 组 ) 于自然月经或黄体酮撤退性出血第 5 天开始服用达英 -35, 并先服滋阴方, 每日 1 剂, 每日两次, 第 12~15 日起配合补阳方同时服用, 每日 1 剂, 直至月经来潮, 于月经来潮第 5 日起重复上药 以上三组皆以 3 个周期为一疗程 ㈣观察指标 ⒈ 治疗前后患者症状及体征 : 用临床观察表 ( 见附件一 ) 详细记录患者基本情况 病史 家族史等 观察治疗前 [71] 后月经情况 采用 Ferriman-Gallwey 评分标准对患者多毛作出评分, 根据 Rosenfeild [72] 提出的痤疮评分标准记录痤疮情况, 测量并计算体重指数 (BMI),BMI= 体重 (kg) / 身高 2 (m 2 ), 计算腰 / 臀围比值 (WHR) 根据患者肾虚症状对其评分 19

30 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 ⒉ 治疗前后内分泌激素水平变化情况 : 测定血清 T LH FSH E 2 DHEAS SHBG 在治疗前 后分别测量一次 每次于月经周期第 2~5 天的清晨空腹 静息状态下取血 血标本 T LH FSH E 2 采用美国贝克曼公司提供的药盒, 以 ACCESSBackquan 全自动化学发光仪测定 试剂盒质控符合要求, 批内和批间误差分别小于 5% 和 8% 根据治疗前后 T SHBG 的值, 计算游离睾酮指数 (FAI)FAI=T(nmol/L) 100/SHBG(nmol/L), 表示循环血中有生物活性的游离睾酮浓度 ⒊ 超声检查 : 应用超声诊断仪, 选用阴式探头 检查前嘱患者排空膀胱, 取膀胱截石位, 将探头套避孕套, 伸入阴道 ( 已婚 ) 或从肛门 ( 未婚 ) 缓缓进入直肠进行检查 测量卵巢大小及每侧卵巢内卵泡直径和数目 计算卵巢的体积 卵巢体积 =1/2 长径 (mm) 宽度 (mm) 厚度 (mm) ⒋ 临床妊娠情况 : 三组停药三个月后观察临床妊娠情况 基础体温高温相达 18 天者, 即查血 β-hcg 或行尿妊娠试验, 阳性为生化妊娠, 停经 40~50 天行 B 超检查, 子宫腔内见妊娠囊及原始心管搏动, 确定为临床妊娠 ⒌ 安全性观察指标 : 观察三组在用药期间有无过敏反应, 有无不良反应如乳房胀痛 头痛 情绪抑郁 恶心 呕吐 腹胀 肝功能异常等情况, 对其它预料不到的不良反应, 均作详细观察及记录 ㈤疗效判定标准 ⒈ 总疗效标准参照国家卫生部颁发的 中药新药临床研究指导原则 [72] 制定如下 : 1 治愈 : 月经及排卵恢复, 生理激素 T 值正常及相应症状消失,B 超检查正常 ; 或妊娠 2 有效 : 月经来潮但不规则, 排卵未恢复, 生理激素 T 值及相应症状明显改善, 伴或不伴 LH/FSH 有明显改善,B 超检查有改善 3 无效 : 月经周期 生理激素 T 值水平及症状无明显改善,B 超检查无明显改善 ⒉ 症状和体征标准 1 多毛评分 : 采用 F-G 的多毛评分标准 本研究评分 6 分为多毛 见表

31 临床研究 表 2-7 F-G 多毛评分表 (Tab2-7 Ferriman-Gallwey score criterion) 部分 级 标准 1 上唇 1 分 外侧毛少许 2 分 外侧小胡须 3 分 胡须从外侧向内延伸未达中线 4 分 胡须向内延伸至中线 2 下颌 1 分 少许散在的毛 2 分 分散的毛有小积聚 3 和 4 分 完全覆盖, 少而重 3 胸 1 分 乳晕周围的毛 2 分 另加中线的毛 3 分 这些区域融合覆盖 3/4 4 分 完全覆盖 4 背上部 1 分 少许散在的毛 2 分 较多但仍分散 3 和 4 分 完全覆盖, 少而重 5 背下部 1 分 背部 - 簇毛 2 分 一些横向延伸 3 分 覆盖 3/4 4 分 完全覆盖 6 上腹部 1 分 少许中线毛 2 分 较多但仍在中线 3 和 4 分 一半和完全覆盖 7 下腹部 1 分 少许中线毛 2 分 一条中线毛 3 分 一条带状中线毛 4 分 倒 V 形生长 8 臂 1 分 生长稀疏未超过表面 1/4 2 分 较多但仍未完全覆盖 3 和 4 分 完全覆盖, 少而重 9 腿 1,2,3,4, 分 如臂 21

32 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 2 痤疮评分 : 采用 Rosenfield 提出的痤疮临床评分标准, 以皮损的性质和数目作为评 分标准, 面部和躯干部位分别作评分 见表 2-8 表 2-8 痤疮评分表 (Tab2-8 acne score criterion) 评分 类型 临床表现 0 无 无 1 轻微 痤疮 2mm, 面部或躯干 <10 个 2 轻 痤疮 10~20 个 3 中 痤疮 >20 个或脓疱 <20 个 4 重 脓疱 20 个 5 囊性 炎性病损 5mm 3 肥胖的诊断标准 : 采用亚洲成人根据 BMI 对体重的分类, 本研究 BMI 25 为肥胖 见表 2-9 表 2-9 BMI 分类表 (Tab2-9 BMI classification) 分类 BMI(kg/m 2 ) 相关疾病的危险性 * 体重过低 <18.5 低 ( 但其他疾病危险性增加 ) 正常范围 18.5~22.9 平均水平 超重 23 肥胖前期 23~24.9 增加 I 度肥胖 25~29.9 中度增加 II 度肥胖 30 重度增加 注 :* 疾病危险 ( 糖尿病, 高血压,CAD) 中心性肥胖的诊断标准 : 腰臀围比值 ( 腰围 cm/ 臀围 cm)whr 表示中心性肥胖的切 点 : 男性 0.9, 女性 0.8( 中国预防医学科学院等对 11 个省市城乡 4 万余人抽样 调查结果 ) 腰围表示中心性肥胖的切点: 男性 85cm, 女性 80cm ( 中国肥胖问题 工作组 ) ㈥资料统计 资料均用 spss13.0 软件进行统计学处理 计量资料以均数 ( χ)± 标准差 (SD) 表示, 并用 t 检验及 q 检验 ; 计数资料用 X 2 检验, 等级资料用 Ridit 分析 22

33 临床研究 二 结果㈠临床疗效 治疗后结果表明, 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗 PCOS 高雄激素血症, 治愈率为 41.67%, 有效率为 50%, 总有效率为 91.67% 中药组和西药组的总有效率分别是 68.57% 和 63.89%, 说明中西结合组治疗效果明显优于中药和西药组 (P<0.05), 见表 2-10, 图 2-1 表 2-10 总疗效比较 (Tab2-10 Comparison of the Efficacy) 组别 例数 ( 缺失 ) 治愈 n(%) 有效 n(%) 无效 n(%) 总有效率 n(%) A 组 40(5) 10(28.57%) 14(40%) 11(31.43%) 68.57% B 组 40(4) 10(27.78%) 13(36.11%) 13(36.11%) 63.89% C 组 40(4) 15(41.67%) 18(50%) 3(8.33%) 91.67% * 注 : A 组与 B 组比较 :X 2 =0.1897,P=0.9095>0.05, 说明 A B 两组疗效无显著差异 C 组与 A 组比较 X 2 =6.0585, P=0.048<0.05; C 组与 B 组比较 X 2 =8.0565, * P=0.017<0.05, 说明 C 组与 A B 组总有效率比较均有 显著意义 图 2-1 总疗效比较 (Graph2-1 Comparison of the Efficacy) 100% 80% 60% 40% A 组 B 组 C 组 20% 0% 治愈有效无效总有效率 ㈡月经周期 治疗后三组对 PCOS 高雄激素血症患者月经周期均有改善 中药组 中西结合组疗效优于西药组 (P<0.05), 见表 2-11, 图

34 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 表 2-11 三组治疗前后月经周期改善情况 (Tab2-11 Comparison of the menstruation before and after treatment) 组别 治疗前 治疗后 0 分 2 分 4 分 6 分 0 分 2 分 4 分 6 分 U P A 组 P<0.01 B 组 P<0.05 C 组 P<0.01 C 与 A U= P>0.05 C 与 B U= P<0.05 注 : 按月经周期评分标准, 评定三组患者治疗前积分, 差异无显著性 (P>0.05) 治疗 后三组月经周期均较治疗前改善, 差异有显著性 (P<0.05), A C 组改善较 B 组明显 说明治疗后 A C 组患者月经周期较前缩短明显, 调节月经周期之疗效较 B 组为佳 图 2-2 三组治疗前后月经周期改善情况 (Graph2-2 Comparison of the menstruation before and after treatment) 分 2 分 4 分 6 分 A 组 B 组 C 组 分 2 分 4 分 6 分 A 组 B 组 C 组 治疗前 治疗后 ㈢中医证候根据肾虚评分标准, 三组治疗均有改善肾虚症状作用, 但中西结合组改善肾虚症状疗效优于中药组 西药组 (P<0.05), 见表 2-12 表 2-12 三组肾虚症状总积分治疗前后比较 (Tab2-12 Comparison of the symptome score before and after treatment) 组别例数 ( 缺失 ) 治疗前 ( 分 ) 治疗后 ( 分 ) A 组 40(5) 11.42± ±1.75 * B 组 40(4) 11.05± ±2.18 * C 组 40(4) 11.25± ±1.15 * # 注 : 三组患者治疗前积分差异无显著性 (P>0.05) 治疗后三组积分均减小, 治疗前后 * 比较 P<0.05, 说明三组治疗均有改善临床症状作用 C 组治疗后积分小于 A B 组,C 组与 A 组比较, P<0.05; C 组与 B 组比较, # P<0.05, 说明 C 组疗效优于 A B 组 24

35 临床研究 ㈣临床症状 ⒈ 体重指数 (BMI) 腰臀围比值(WHR) 治疗后西药组对 BMI WHR 无明显改善作用 中药组 中西结合组对 BMI WHR 有一定改善作用 (P<0.05), 两组相比中西结合组疗效更优 (P<0.05) 见表 2-13 表 2-13 三组治疗前后 BMI WHR 比较 (Tab2-13 Comparison of the BMI WHRbefore and after treatment) 组别治疗处理 n BMI(kg/m 2 ) WHR A 组 B 组 疗前 ± ±0.12 疗后 ±2.41 * 0.77±0.06 * 疗前 ± ±0.08 疗后 ± ±0.16 疗前 ± ±0.13 C 组疗后 ±2.24 * 0.76±0.06 * 注 : 治疗前后比较 * P<0.05,C 组与 A 组比较, P<0.05 由上表可知 : B 组治疗前后 BMI WHR 比较, 差异无显著性 (P>0.05) B 组对 BMI WHR 无改善作用 A C 两组 BMI WHR 均较前减小, 治疗前后比较差异有显著性 (P<0.05) C 组 BMI WHR 分别与 A 组比较, 差异有显著性 (P<0.05), 提示 C 组改善 BMI WHR 优于 A B 组 ⒉ 多毛 F-G 评分 痤疮评分中药组对多毛无明显作用 西药组 中西结合组改善多毛症状效果明显 (P<0.01) 三组对痤疮症状都有改善 西药组 中西结合组的效果更明显 (P<0.01) 见表 2-14 表 2-14 三组治疗前后多毛 F-G 评分 痤疮评分比较 (Tab2-14 Comparison of the F-G and acne score before and after treatment) 组别治疗处理 n 多毛 F-G 评分痤疮评分 A 组 B 组 C 组 疗前 ± ±0.91 疗后 ± ±0.90 * 疗前 ± ±0.96 疗后 ±1.24 ** 0.47±0.68 ** 疗前 ± ±0.92 疗后 ±1.03 ** 0.47±0.64 ** 25

36 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 注 : 治疗前后比较 * P<0.05, ** P<0.01 由上表可知 : 1 三组治疗前后多毛 F-G 评分比较,A 组下降不明显 B C 两组均较前减小, 差异有显著性 (P<0.01) 2 三组痤疮评分比较, 治疗后均较前减小,B C 两组差异有显著性 (P<0.01) ㈤生殖内分泌激素水平 ⒈ 雄激素 T 值三组在降血 T 值都有效果 (P<0.05), 西药组 中西结合组降 T 效果相当, 优于中药组 (P<0.05), 见表 2-15, 图 2-3 表 2-15 三组治疗前后 T 值比较 (Tab2-15 Comparison of the T level before and after treatment) 组别例数治疗前 T(nmol/L) 治疗后 T(nmol/L) A 组 40(35) 2.44± ±0.60 * B 组 40(36) 2.64± ±0.51 * C 组 40(36) 2.63± ±0.45 * * 注 : 治疗前后比较 P<0.05,C 组与 A 组比较, P<0.05 由上表可知 : 三组治疗后血 T 值均较治疗前下降, 差异有显著性 (P<0.05) C 组与 B 组 T 值比较, 差异无明显差异 (P>0.05), 说明 C 组与 B 组降 T 作用相当 C 组与 A 组 T 值比较, 差异有显著性 (P<0.05), 说明 C 组降 T 优于 A 组 图 2-3 三组治疗前后 T 值比较 (Graph2-3 Comparison of the T level before and after treatment) A 组 B 组 C 组 26

37 临床研究 ⒉LH FSH LH/FSH 值三组在降 LH LH/FSH 值都有效果 (P<0.01), 中西结合组的效果更明显, 见表 2-16, 图 2-4 表 2-16 三组治疗前后 LH FSH LH/FSH 值比较 (Tab2-16 Comparison of the LH FSH LH/FSH level before and after treatment) 组别 治疗处理 n LH(mIu/ml) FSH(mIu/ml) LH/FSH A 组 疗前 ± ± ±0.65 疗后 ±7.46 * 7.12± ±0.94 * B 组 疗前 ± ± ±1.03 疗后 ±4.97 * 6.97± ±0.74 * C 组 疗前 ± ± ±0.80 疗后 ±5.19 * # 7.11± ±0.91 * # 注 : 治疗前后比较 * P<0.05, C 组与 A 组比较, P<0.05; 与 B 组比较, # P<0.05 由上表可知 : 三组治疗后血 LH LH/FSH 均较治疗前下降, 差异有显著性 (P<0.01) 治疗后 C 组 LH LH/FSH 较 A B 组为小, 说明 C 组降 LH LH/FSH 优于 A B 组 图 2-4 三组治疗前后 LH FSH LH/FSH 值比较 (Graph2-4 Comparison of the LH FSH LH/FSH level before and after treatment) ⒊E 2 值 疗前疗后疗前疗后疗前疗后 A 组 B 组 C 组 LH(mIu/ml) FSH(mIu/ml) LH/FSH 治疗后中药组 E 2 有明显上升 (P<0.01), 西药组 E 2 值较治疗前明显下降 (P<0.01), 中西结合组 E 2 有一定上升 (P<0.05), 见表 2-17, 图

38 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 表 2-17 三组治疗前后 E 2 值比较 (Tab2-17 Comparison of the E 2 level before and after treatment) 组别 例数 治疗前 E2(ng/L) 治疗后 E2(ng/L) A 组 40(35) 51.19± ±21.94 ** B 组 40(36) 53.94± ±16.05 ** C 组 40(36) 52.10± ±21.08 * 注 : 治疗前后比较 * P<0.05, ** P<0.01 图 2-5 三组治疗前后 E 2 值比较 (Graph2-5 Comparison of the E 2 level before and after treatment) A 组 B 组 C 组 ⒋ 硫酸脱氢表雄酮 DHEAS 性激素结合球蛋白 SHBG 游离睾酮指数 FAI 表 2-18 三组治疗前后 DHEAS SHBG FAI 值比较 (Tab2-18 Comparison of the DHEAS SHBG FAI level before and after treatment) 组别治疗处理 n DHEAS(umol/L) SHBG(nmol/L) FAI A 组 B 组 疗前 ± ± ±4.35 疗后 ± ± ±3.87 疗前 ± ± ±3.95 疗后 ± ± ±2.96 疗前 ± ± ±4.35 C 组疗后 ± ± ±2.94 注 : 由于各种原因, 各组检测雄激素分类的患者都很少, 不能进行统计学处理 但从其均数的变化趋势来看,C 组 DHEAS SHBG 及 FAI 的变化较明显,DHEAS: 治疗前 / 治疗后 =6.98/3.78, 有下降的趋势,SHBG: 治疗前 / 治疗后 =36.28/46.91, 有 28

39 临床研究 上升的趋势 FAI: 治疗前 / 治疗后 =9.46/6.58, 有下降的趋势 下降的趋势略大于 A B 组 ㈥超声检查三组治疗后卵巢体积 窦卵泡数均较治疗前下降 (P<0.05), 中西结合组的效果更明显 (P<0.05), 见表 2-19 表 2-19 三组治疗前后卵巢大小及窦卵泡数比较 (Tab2-19 Comparison of the ovary size,number of the antral gollicle before and after treatment) 组别 治疗卵巢体积窦卵泡数处理 n 左侧右侧左侧右侧 A 组 B 组 疗前 ± ± ± ±2.1 疗后 ±1.41 * 9.25±1.51 * 8.2±1.7 * 8.0±1.3 * 疗前 ± ± ± ±2.0 疗后 ±1.28 * 9.32±1.37 * 8.8±1.9 * 8.2±1.2 * 疗前 ± ± ± ±1.6 C 组疗后 ±1.01 * # 8.24±0.92 * # 7.5±1.2 * # 7.3±1.1 * # 注 : 治疗前后比较 * P<0.05,C 组与 A 组比较, P<0.05; 与 B 组比较, # P<0.05 由上表可知 : 三组治疗后卵巢体积 窦卵泡数均较治疗前下降, 差异有显著性 (P<0.05), 且 C 组减小卵巢体积 减少窦卵泡数疗效优于 A B 组 (P<0.05) ㈦妊娠率 表 2-20 三组治疗后妊娠率比较 (Tab2-20 Comparison of pregnancy rate after treatment) 组别不孕例数妊娠数 ( 人 ) 妊娠率 n(%) A 组 % B 组 % C 组 % 注 : 由上表看出 A 组妊娠率高于 B C 组, 但因例数太少, 未作统计学分析 ㈧安全性观察西药组最常见的副反应是乳房胀痛, 肝功改变, 副反应发生率 52%, 相比中药组和中西结合组患者耐受性好, 服用更安全 见表

40 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 表 2-21 三组治疗安全性观察 (Tab2-21 safe observation of the three group) 组 别 例 副反应情况 数恶心乳房胀痛头痛情绪抑郁腹胀肝功改变 副反应发生率 A % B % C % 注 : 由上表看出 A 组 C 组副反应发生率较低, 安全性较好 ㈨ PCOS 高雄激素血症肾阴虚证 肾阳虚证与 T LH 的关系 ⒈ 肾阴虚证 肾阳虚证的分布本研究共收集 120 例肾虚型 PCOS 高雄激素血症患者, 其中辨证属肾阴虚证者有 77 例, 说明肾虚型 PCOS 高雄激素血症以肾阴虚证多见 见表 2-22 表 例患者肾阴虚证 肾阳虚证的分布 (Tab2-22 distribution of the kidney-yin kidney-yang deficiency syndrome) 分类例数 (n) 百分比 (%) 肾阳虚 肾阴虚 ⒉ 肾阴虚证 肾阳虚证与 T LH 的关系在 120 名患者中随机选取肾阴虚 肾阳虚证患者各 30 例, 分析比较, 发现肾阴虚组 T 值升高较明显, 见表 2-23 肾阳虚组 LH LH/FSH 升高较明显, 见表 2-24 表 2-23 肾阴虚型 肾阳虚型组间 T 值比较 (Graph2-23 Comparison of the T level between kidney-yin kidney-yang deficiency syndrome) 组别 n T(ng/dl) 肾阴虚 ±23.63 * 肾阳虚 ±16.85 注 : * P<0.05 图 2-6 肾阴虚型 肾阳虚型组间 T 值比较 (Graph2-6 Comparison of the T level between kidney-yin kidney-yang deficiency syndrome) T(ng/dl) 比较 肾阳虚 74.20±16.85 肾阴虚 *95.74±

41 临床研究 表 2-24 肾阴虚型 肾阳虚型组间 LH FSH LH/FSH 值比较 (Graph2-24 Comparison of thelh FSH LH/FSH between kidney-yin kidney-yang deficiency syndrome) 组别 n LH (miu/ml) FSH(mIu/ml) LH/FSH 肾阴虚 ± ± ±0.52 肾阳虚 ±15.70 * 7.64± ±1.01 * 注 : * P<0.05 三 结论 ⒈ 治疗后结果表明, 滋阴补阳方联合复方 CPA 治疗 PCOS 高雄激素血症总有效率为 91.67%, 与其他两组比较有明显差异 ( 与其它两组比较,P<0.05), 中西结合疗效优于单纯中药或单纯西药 ⒉ 滋阴补阳方联合复方 CPA 能明显改善 PCOS 高雄激素血症患者患者月经异常,( 与西药组比较,P<0.05) ⒊ 滋阴补阳方联合复方 CPA 在改善患者中医辨证肾虚症状方面优于中药 西药组 ( 肾虚治疗后积分低于前两组,P<0.05); 改善肥胖 (BMI WHR) 优于其他两组,( 与其它两组比较,P<0.05); 改善多毛 痤疮方面疗效与西药组相当, 优于中药组 ( 与中药组比较,P<0.05) ⒋ 滋阴补阳方联合复方 CPA 能明显降低 PCOS 高雄激素血症患者 T 值水平, 疗效与西药组相当, 优于中药组 ( 与中药组比较,P<0.05); 能明显降低 LH LH/FSH 比值 ( 与其它两组比较,P<0.05), 且不会明显降低 E 2 水平, 在改善 DHEAS SHBG 方面, 虽然例数较少, 无法进行统计, 但仍能够体现中西医结合治疗疗效较好的特点 ⒌B 超检查显示中西结合组治疗后卵巢体积 窦卵泡数下降, 与中药组 西药组比差异有显著性 (P<0.05) ⒍ 中西结合治疗 PCOS 高雄激素血症与单纯西药组比副作用及不良反应较少, 患者耐受性好 ⒎ 本课题的 120 例肾虚型 PCOS 高雄激素血症患者辨证以肾阴虚型多见,T 值升高与肾阴虚证有关,LH 值 LH/FSH 比值增高与肾阳虚证有关, 对临床辨证有一定指导意义 31

42 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 四 讨论与体会㈠滋阴补阳方补肾调周, 重建月经周期 ⒈ 肾虚, 阴阳失衡是 PCOS 的发病基础本病主要病机是肾虚为本, 病理特点是肾的阴阳失衡, 临床以属虚实夹杂多见, 寒热错杂, 阴阳不相平衡 肾中寓肾阴 肾阳 肾阴是人体阴液的根本, 对脏腑起着濡润 滋养的作用, 五脏之阴气非此不能滋 ; 肾阳为人体阳气的根本, 对脏腑起着温煦 生化的作用, 五脏之阳气非此不能滋 肾气充足则能蒸化元阴, 气化元阳, 天癸则能不断得到充养资培, 保持旺盛持续的生理效应 若肾之真阴真阳不足, 则气化乏力, 天癸后资无源, 其生理功能就减弱衰退, 则精血不能旺于血海, 经水不应月而见 PCOS 月经失调 闭经 肾之阴阳, 相互依存, 消长转化 肾的阴阳平衡协调, 才能维持机体功能正常 素问 至真要大论 : 阴阳所在而调之, 以平为期, 阴阳的失衡是疾病之由 肾之阴阳为一身阴阳之根本, 肾虚则肾之阴阳平衡失调, 人体 阴平阳秘 的内环境生理状态受到扰乱, 而致产生阴阳偏盛或不足的各种病理表现, 表现出 PCOS 复杂的临床症状 若肾阳虚, 命门火衰, 冲任失于温煦, 可致 PCOS 宫寒不孕 ; 肾阳虚, 不能上暖脾土, 脾气益虚, 气血生化不足, 发为 PCOS 月经后期 闭经 ; 肾阳虚气化失司, 水液代谢失常, 湿聚成痰, 阻滞胞宫, 可致闭经 不孕, 湿痰溢于肌肤, 可见 PCOS 肥胖多毛 ; 肾阳虚, 血失温运, 血滞成瘀, 血瘀阻碍生机加重肾虚, 发生肾虚血瘀的复合病机, 则导致更为错综复杂的病证 若肾阴不足, 虚热内生, 耗津灼血, 血稠而停滞成瘀, 故肾阴虚可以致瘀 而瘀阻脉络, 又有碍肾气的生化及肾阳的鼓动 肾阴的滋养, 更加重肾虚 因虚致瘀, 因瘀重虚, 从而形成恶性循环, 肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫间的阴阳平衡被打破, 则出现 PCOS 月经稀发 闭经或月经淋漓 ; 瘀阻经络, 久而化热, 则发为 PCOS 痤疮 ; 同时肾为水脏, 肾虚水液代谢失常, 水湿内停, 聚而成痰, 痰溢肌肤而发为 PCOS 肥胖 本研究还发现, 较多患者于青春期月经初潮后即发病, 其直系亲属中有月经不调, 糖尿病, 高血压等病史, 现代遗传学研究也证实本病有高度的家族聚集性, 说明该病的发生与禀赋不足有关, 肾为先天之本, 肾虚则禀赋不足, 肾虚精亏, 髓海不充, 引发 PCOS, 进一步证明肾虚是本病发病基础 ⒉ 补肾调周, 滋阴补阳是治疗 PCOS 的关键滋阴补阳序贯来源于补肾调周法, 是一种更适应临床的简化调周法 补肾调周法将月经周期分为四期 : 是行经期以活血调经为主 ; 经后期以养血益肾, 滋补肾中阴精 32

43 临床研究 为主 ; 经间期滋阴补阳, 活血调气, 以促进冲任胞脉气血流畅, 阴阳转化顺利 ; 经前期补肾助阳 补阳为主, 以暖胞宫 导师则根据子宫内膜在正常月经周期中有增生期 分泌期的两型表现, 效仿西药雌 孕激素序贯治疗, 运用取类比象的传统中医研究方法, 结合现代药理研究成果 补肾阴药的类雌激素样作用和补肾阳药的类孕激素样作用, 治疗以调节肾阴 肾阳为基点, 顺应胞宫定期藏泻的特点, 运用血止后滋阴补阳序贯治疗调整月经周期的方法, 创立了滋阴补阳方序贯调周 将补肾调周的 4 期治法, 简化为滋阴 助阳两个时期序贯用药 以滋阴 助阳法序贯用药仍然符合月经病的治疗机理及中医妇科的调周理论 滋阴补阳方以补肾为基本治疗法则, 借鉴了现代医学对生殖内分泌周期性调节, 及对卵泡和子宫内膜等的形态和机能在神经内分泌调控下周期性变化的了解, 病证结合, 根据月经的不同阶段, 分期论治 本研究发现滋阴补阳方可以帮助 PCOS 高雄激素血症患者建立正常的月经周期, 效果优于单纯西药组, 用药方便, 安全性好, 患者易于接受 可以明显提高早卵泡期及卵泡中期的 E 2 水平, 其总体疗效确切 本研究收集的 120 例 PCOS 高雄激素血症患者均可见明显的肾虚症状, 通过补肾调周, 滋阴补阳, 从源头上补足肾气 资助天癸, 协调阴阳转化 相比而言, 单纯用西药复方醋酸环丙孕酮对肾虚症状的改善效果不显, 这也进一步说明滋阴补阳方能维持机体阴阳平衡, 充分反映了中医药整体调节的特点 同时导师在临床运用滋阴补阳序贯时, 在肾中阴阳转化期, 即肾之阴发展到一定程度而转化为阳的时期, 属于重阴必阳的阶段, 常加入活血化瘀药以促排卵 因 PCOS 患者的卵巢包膜多较坚韧, 卵泡不易排出, 活血化瘀药使卵泡能不断受到鼓动 温煦 勃发, 在阴阳转化之机顺利排卵, 提高妊娠率 ⒊ 滋阴补阳方组方分析本课题所运用的滋阴补阳序贯, 即卵泡期 ( 经后期 ) 滋补肾阴, 促进卵泡充分发育, 突出优势卵泡以利排卵 ; 排卵后黄体期 ( 经前期 ) 温肾助阳, 健全黄体功能, 使子宫内膜发生分泌期改变 这是根据中医学和西医学对月经产生与月经失调机制的共同认识, 结合神经内分泌周期调节理论, 运用阴阳调节手段, 促进卵泡发育和健全黄体功能 该疗法是以自然周期中阴阳消长变化为依据, 体现了以人为本 治病求因的指导思想 以下对两基本方的组方 方义进行分析 : 滋阴方 : 功能滋阴填精, 大补肝肾 组成 : 当归 白芍 怀山药 干地黄 紫河车 菟丝子等 其中当归养血活血, 白芍柔肝和阴, 合为调经圣药 地黄专主入肾, 滋肾添精, 壮水之主 山药佐地黄滋阴益肾, 又能健脾补气 紫河车乃血肉有情之品, 善于补阴助阳, 补益奇经, 阴中养精, 以促进精卵发育 菟丝子阳中求阴, 使阴得阳 33

44 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 助泉源不竭 诸药合用, 共奏养液滋阴, 补肾填精之功 主治肾阴亏虚之月经失调 闭经 崩漏 不孕症等 本方源自夏桂成教授临床经验方 滋阴奠基汤, 系在归芍地黄汤基础上加减化裁而成 考归芍地黄汤乃滋阴养血的代表方, 加入助阳之品, 乃源 治阴不忘阳 阴得阳助, 则泉源不竭 之理 本方着眼点于促进精卵发育, 故功能养血 育阴 填精 补阳方 : 功能补肾助阳 暖宫助孕 组成 : 川断 山萸肉 怀山药 紫石英 淫羊藿 巴戟天 补骨脂 其中怀山药 山萸肉滋肾生肝, 养精育阴 川断 补骨脂偏温, 平补肾阳 紫石英 淫羊藿 巴戟天暖宫助阳 全方主治肾阳偏虚之月经不调 不孕症 膜样痛经等 本方化裁自夏桂成教授的临床经验方 助孕汤, 在阴血中补阳, 则阳得阴助, 不仅化源无穷, 而且阳气柔和, 温煦子宫, 改善黄体功能 ⒋ 滋阴补阳方对内分泌机制作用探讨本研究结果提示, 滋阴补阳方治疗后患者血 T LH 水平均较前下降,LH/FSH 比值改善, 说明其可使 PCOS 患者内分泌紊乱恢复正常, 从而建立正常的月经周期 西医学认为 LH 异常升高是 PCOS 患者 HPO 轴功能失调的最主要特征, 也是患者生殖功能障碍的重要原因 高 LH 水平直接刺激卵巢卵泡内膜细胞, 使卵巢内卵泡膜细胞产生过多雄激素, 卵泡及其卵子发育停滞或延迟, 而表现为闭经或月经稀发, 有些患者 LH 水平虽然不高, 但有研究表明此类患者 LH 脉冲频率仍偏高,LH 持续高水平, 缺乏排卵前高峰,FSH 持续低水平, 两者比值失衡, 缺乏周期性变化, 与 PCOS 阴阳失衡, 转化不利相类似 滋阴补阳方调节患者的 HPO 轴, 减少雄激素分泌, 促使 LH 与 FSH 分泌协调, 且升高了 E 2 水平, 促进卵泡发育, 从而逐步逆转了 PCOS 紊乱的内分泌状态 本研究中药组的妊娠率高于其他两组, 分析原因可能是因为补肾中药恰当的调整了体内激素水平, 提高了子宫内膜的容受性, 利于孕卵着床, 提高了受孕率 说明中药具有内分泌改善的正面效应, 避免产生 LPD 的同时, 也降低了流产率 据报道,PCOS 患者孕后早期自然流产率高达 30~50% 本研究中药组 5 例妊娠患者随访无 1 例早期自然流产, 可能与中药改善其内分泌功能有关, 提示中药对于 PCOS 患者妊娠丢失有防治意义 当然, 这需要以后收集更多的临床资料和长期的跟踪随访 滋阴补阳方以补肾药为主, 从调节人体整体的阴阳平衡出发, 在不同环节上发挥不同的作用, 并发挥单药及组方对机体多环节 多靶点的调节作用 现代药理研究证实补肾中药对下丘脑 - 垂体 - 卵巢 - 子宫轴有多元性作用 :1 补肾中药可选择性地调节 FSH, 刺激卵泡发育和卵泡合成 E 2 及抑制素, 并诱发足够的 LH 受体产生, 使 LH 水平升高, 适时达到峰值, 促进排卵 2 补肾药可使子宫 卵巢 垂体重量增加, 提高卵巢对垂体 LH 的反应性及垂体对促黄体生成素释放激素 (LHRH) 的反应性 3 补肾中 34

45 临床研究 药具有明显的调经和促排卵作用, 提高排卵细胞质量和卵裂能力, 是以增加正常卵细胞和卵裂细胞为主, 对卵细胞质量和卵裂过程不产生异常影响 现代研究亦证实, 补肾法可以调节性激素水平 : 在卵泡期滋肾阴, 可以提高 LH 和 E 2 的水平, 健全垂体的反馈作用 ; 在黄体期温肾阳, 可以提高黄体功能, 促使 P 分泌增加, 加速 E 2 的代谢 综上所述, 滋阴补阳补肾调周法能从多方面改善 PCOS 内分泌功能, 从而恢复正常月经周期, 促发排卵, 提高妊娠率, 是治疗 PCOS 关键所在 ㈡中西结合治疗 PCOS 高雄激素血症疗效分析 本研究结果表明, 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗 PCOS 高雄激素血症总有效率为 91.67%, 调整月经周期疗效显著, 治疗后 T LH LH/FSH 均明显下降, 在改善肥胖 多毛 痤疮症状, 缩小卵巢体积, 减少窦状卵泡个数等方面都有突出效果 滋阴补阳方在治疗 PCOS 中显示了调整月经周期的显著效果, 能明显改善肾虚症状, 但在针对治疗高雄激素血症, 如降低 T 值 改善雄激素体征如多毛方面效果不如复方 CPA 复方 CPA( 商品名达英 -35) 含有 CPA2mg, 炔雌醇 35ug 近几年, 复方 CPA 已成为国内外治疗高雄激素血症的一线药物 CPA 改善了 PCOS 患者高 LH 的内分泌环境, T DHEAS 也有明显降低, 表明复方 CPA 不仅对睾酮有降低作用, 对来自肾上腺的雄激素也有作用 同时 SHBG 明显升高, 使得游离睾酮下降,FAI 降低, 减少雄激素的活性成分和作用 随着 LH/FSH 下降, 卵巢的形态在治疗后也发生改变, 卵巢体积缩小, 卵泡数目和直径也减小 复方醋酸环丙孕酮所含 CPA 是从 17-2α 羟孕酮衍生而来的合成孕酮, 能够通过竞争性结合睾酮和双氢睾酮 (DHT) 的受体和降低 5α 还原酶活性等途径发挥抑制雄激素对所有相应靶器官的作用, 可能抑制肾上腺皮质的分泌活性, 减少肾上腺来源的雄激素如 DHEAS 的分泌 但是复方 CPA 虽然降雄激素作用好, 一方面通过抑制中枢, 降 LH 水平而降 T 的水平 ; 另一方面直接降外周血中雄激素, 却不能从根本上解决问题, 下丘脑神经内分泌紊乱的局面未能扭转 故只要一停药, 其外周雄激素清除作用消失, 病情复发, 而且服药期间月经周期虽准, 也是无排卵性月经, 停药后下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴还是不能正常工作, 重新出现闭经等情况 所以将滋阴补阳方与复方 CPA 合用, 中西医结合, 避免了各自弱势, 发挥了各自的优势, 取得了很好的临床疗效 ㈢ PCOS 高雄激素血症肾阴虚证型与性激素水平的关系探讨本研究发现在 120 例肾虚型 PCOS 高雄激素血症患者中辨证属肾阴虚证 77 例, 肾阴虚证相对多见 这组患者是一组易感人群, 询问家族史大都有家属代谢综合征的遗传背景 中医认为多食辛温香燥 肥甘厚味之品, 积聚成热, 可损伤阴液 ; 生活节奏加快, 起居无常, 也可暗耗阴精 ; 女子生理特点以阴为本, 以血为用, 经孕产乳又 35

46 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 屡伤于血 若患者先天禀赋不足, 又遇后天失于调理, 如环境 饮食 生活方式 情志改变等一系列诱因干预, 容易导致肾阴亏损的 PCOS 疾病的发生, 这都为临床肾阴虚多见之因 研究中我们还发现 PCOS 高雄激素血症患者中, 肾阴虚证患者雄激素升高更明显 高雄激素血症为 PCOS 病理特征之一 本研究观察到肾阴虚证患者的 T 水平与肾阳虚证组存在差异 (P<0.05) 雄激素有促进毛发生长 促进蛋白质合成 促进生长 增加水钠潴留 增加血流量等效应 过量雄激素可刺激面部 乳周 下腹部等处的性毛生长, 同时又可导致能量代谢紊乱 能量代谢过盛致热, 表现为咽干口燥 便结而尿赤等 ; 阳盛则易耗阴液, 又出现阴虚内热, 虚火上浮, 临床可见五心烦热 午后升火等证候 如此循环往复形成 PCOS 特有的阴阳失衡状态 因此, 雄激素水平升高可能是产生阴虚火旺证候的物质基础之一 剖析其病理,PCOS 高雄激素血症患者的阴阳失调应属阴虚阳亢, 因其在激素水平方面常表现为 E 2 低下,T 增高, 属 阴 的物质减少, 属 阳 的物质增高 夏桂成教授亦认为 PCOS 高雄激素血症乃重阳不转, 阳长运动障碍, 在总体上有阳无阴, 重阳过甚, 破坏了阴阳相对性的平衡, 因而月经周期无法形成 所以肾虚型 PCOS 高雄激素血症的本质可能是肾阴虚 ㈣临证体会 ⒈ 针对病理基础, 中西合参 PCOS 病因多样, 病理生理复杂, 其生化特征除高 LH/FSH 外, 一般会突出地表现以某一生化特点为主, 如高雄激素血症 高胰岛素血症等 导师认为 PCOS 的诊断应在西医学确诊的前提下, 再以中医整体和辨证观为依据作中医辨证分型, 即辨病与辨证结合, 结合经量 色 质及形气色脉等全身症候, 寻找同病异治, 异病同治的规律 临证时根据患者症状, 有的放矢, 对症处理 如对高雄激素血症, 先采用复方醋酸环丙孕酮或安体舒通使雄激素有效下降 ; 对于高胰岛素血症或肥胖病例, 多采用二甲双胍等来改善胰岛素抵抗, 调整紊乱的内分泌状态, 从而使月经恢复正常 PCOS 是临床难治性疾病, 中西医结合治疗已证明有效, 应该成为将来颇有发展前景的治疗方法 导师中西医知识汇通, 根据生殖内分泌学和 PCOS 病理生理学的理论, 运用先进的研究方法, 将研究结果用于临床验证, 并有目的地针对病人特点, 分别将中西医治疗效果的特点有机结合 本课题采用滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗 PCOS 高雄激素血症, 避开了各自治疗的弱点或副反应, 发挥各自治疗的优点, 获得比单用中医或西医治疗更好的效果 临床上, 导师治疗 PCOS 常将中医和西医的精华用于临床诊治, 以求更准确的诊断和更少副作用的治疗效果 其中治疗 PCOS 的一个要点是把中医辨证与西医检测指标的统一, 如将中医辨证情况 西医症状与性激 36

47 临床研究 素检测相结合, 根据性激素水平 B 超监测卵泡发育来指导处方用药治疗 PCOS, 从而使治疗 PCOS 更加有效 ⒉ 善于调理肾虚, 标本同治经过导师近 5 年滋阴补阳序贯用药在月经病中的临床运用, 治疗对象包括肾虚型黄体功能不全 崩漏 不孕证 闭经 运动性月经失调等病症, 发现滋阴补阳补肾调周不仅可以建立正常的月经周期, 调理肾虚, 而且用药方便, 患者易于接受 已有的临床结果证实该疗法可以明显提高早卵泡期及卵泡中期的血 E 2 水平, 降低血 T 水平, 延长黄体期高温相时间, 提高黄体中期孕激素水平,B 超观察到卵泡发育状况改善, 患者临床症状减轻, 其总体疗效确切 PCOS 亦属月经病, 主要病机是肾虚为本 中医的治疗原则强调 治病求本 辨证审因论治, 总治则强调 培其不足, 壮水之主以制阳光, 益火之源以消阴翳, 既然肾虚 阴阳失衡是 PCOS 的重要病因病机, 那么补肾调周, 使肾阴阳转化恢复平衡, 滋阴补阳在 PCOS 治疗中仍然有效 临床 PCOS 辨证除了以肾虚为主, 还有肝郁 脾虚, 并有痰湿 瘀血等病理产物 导师在临床用药除了用滋阴补阳法调理肾虚以外, 也强调疏肝健脾, 袪湿化痰, 活血化瘀 除了补肾以充盈肾中精气, 调天癸以保经血来潮, 还健脾以助气血生化之源, 疏肝以助气机条达, 以固藏血功能 导师也很重视痰湿 瘀血等病理产物, 认为这既是 PCOS 的病理产物, 又是进一步导致变证 坏证的病因, 所以解决好痰瘀的问题是至关重要的 导师临床辨证常根据舌 脉用药 : 对 PCOS 并有肌肤甲错, 黑棘皮症等瘀血症候者, 选用血府逐瘀汤 桃红饮 膈下逐瘀汤 复元活血汤等加减 ; 对于肥胖或兼有痰湿者用竹沥达痰丸 涤痰汤 顺气导痰汤等加减 而多数患者则需痰瘀并治, 可将化湿及活血的方剂合方加减 所以, 导师临证也并非一味滋阴补阳法补肾, 还兼调肝脾, 活血化痰祛湿, 体现了标本同治 ⒊ 治疗因人而异, 准确灵活 PCOS 是高度异质性疾病, 从青春期至育龄期至围绝经期, 贯穿妇女的一生 研究发现 PCOS 可能起病于妊娠时, 出生后长期伴随着妇女, 因此需要长期甚至终生医疗和保健 在药物治疗上应根据病人的病情和生育要求采取不同的方案, 治疗因人而异 导师主张青春期患者在辨证论治的基础上采用中药调周法, 力使患者月经来潮, 强调保护卵巢功能, 以期到育龄期后能顺利生育 ; 育龄期患者中对有生育要求的患者, 以中西并用, 尽力增加卵巢敏感性, 并促使卵巢排卵, 以提高受孕率, 并在妊娠后积极保胎以防妊娠丢失 ; 对无生育要求者, 促使患者月经来潮是关键, 以防止子宫内膜长期受雌激素影响, 因子宫内膜增生而发生癌变 对于长期无排卵的 PCOS 患者应当坚持口服避孕药, 周期性孕酮撤退出血, 定期做 B 超, 测子宫内膜厚度 ; 对肥胖患者 37

48 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 应监测血糖 胰岛素, 预防糖尿病的发生 总之, 导师认为 PCOS 是目前高发的内分泌紊乱疾病, 不但造成女性内分泌失调和不孕等, 而且还对患者的心血管系统 糖代谢和子宫内膜等有较为远期的影响, 有增加患者发生子宫内膜癌 乳腺癌 糖尿病 动脉粥样硬化 冠心病等代谢并发症的危险性, 因而要密切关注本病的发生发展以及治疗, 准确灵活地制定治疗方案 ⒋ 强调心理调摄, 重视问诊随着社会的发展, 时代的变迁, 当代女性面临了更多的社会压力和竞争, 情志失调更为严重 PCOS 患者是一组特殊人群, 由于自青春期即发生月经不规律甚至闭经, 多毛 痤疮 超重或肥胖等病理改变 继之婚后不孕, 多数患者花费较多的费用而长期得不到合理的治疗, 使精神 心理承受着巨大的压力而发生精神动力学改变, 包括精神心理的, 躯体精神的和精神社会的变化 上述因素交互作用, 使患者产生焦虑抑郁甚至精神失常, 心理的变化影响大脑皮层, 从而引起下丘脑 垂体 卵巢轴的改变, 进一步加重原有的生殖内分泌病变 流行病学研究显示, 情志失调在 PCOS 的发病和病情发展中起了重要作用 学习, 工作压力或家庭压抑等因素是发病的诱因, 患者大多还具有不同程度的情志异常, 表现为抑郁 紧张 烦躁 自卑等不良情绪 长期不孕症患者, 这些负性情绪反应更为明显 因此导师非常重视对患者进行心理调摄, 特别是 PCOS 不孕症患者 强调在治疗中应当高度重视患者的情绪, 与患者交谈时要注意方式 方法, 开导患者, 调整其心理状况 临证必须结合病史详加追问, 予以考虑, 若结合病人的性情 职业 平素生活习惯等等, 就能适当对其进行心理疏导 与患者真心沟通将有助于取得患者的信任, 提高患者对各种治疗方案的接受性, 使之配合治疗, 对提高 PCOS 患者健康相关生活质量具有重要的现实意义 38

49 结语 结语 从对滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗 PCOS 高雄激素血症的临床研究中可知 : 中西结合调治能从多层次 多环节改善 PCOS 内分泌功能, 从而恢复正常月经周期, 在临床症状的改善方面疗效肯定 但因研究时间 经费等条件限制, 本研究未能结合动物实验对药物的机理作进一步地探讨, 缺乏治疗后的长期疗效观察等 当前对于 PCOS 的辨证分型比较繁杂, 本研究观察仅从肾虚的视角, 通过部分生殖内分泌代谢指标的差异, 粗略了解病证二者的关系, 有一定局限性 日后应针对其他中医证型与疗效之间的关系结合起来探讨, 使本研究更具完整性 本研究结果认为发挥中药 西药优势互补的特点, 可以探索在辅助生殖中运用中西医结合的新思路和方法, 中医药介入现代辅助生殖技术是一个特别值得研究的课题, 有待进一步的研究和评价 39

50 滋阴补阳方联合复方醋酸环丙孕酮治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症的临床研究 参考文献 [1]Diamanti-Kandarakis E, Baillargeon JP, Iuomo MJ. et al A modernmedical quandary polycystic ovary syndrome, insulin resistance,and pral contraceptive pills[j]. J Clin Endocrinol Metab,2003,88(5): [2] 付灵梅, 马红霞, 尤昭玲. 论治多囊卵巢综合征的经验 [J]. 中医药信息,2003,20(1):39 [3] 俞瑾. 多囊卵巢综合征的中西医治疗 [J]. 中国实用妇科与产科杂志,2002,18(11):651 [4] 马素侠, 李之良, 周玲, 等. 六味地黄丸加味治疗多囊卵巢综合征疗效分析 [J]. 新疆中医药, 2000,18(3):22 [5] 黎小斌, 李丽芸. 导痰种子方联合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征 [J]. 实用医学杂志,2000,6 (4):330 [6] 章巧萍. 补肾活血为主治疗多囊卵巢综合征 21 例 [J]. 浙江中医学院学报,2002,26(3):25 [7] 陈军. 补肾化痰法治疗多囊卵巢综合征 [J]. 浙江中医学院学报,2004,28(2):36 [8] 李霞, 王东梅. 多囊卵巢综合征的现代中医文献研究 [D]. 山东 : 山东中医药大学,2005,15-16 [9] 刘丽清, 蔡平平. 戴德英治疗 PCOS 经验 [J]. 中医杂志,2002,43(4):261 [10] 闵静红. 多囊卵巢综合征的辨治体会 [J]. 四川中医,2004,22(5):14-16 [11] 史莲花, 韩宁. 褚玉霞教授治疗多囊卵巢综合征经验 [J]. 四川中医,2004,22(1):1-2 [12] 尤昭玲, 杨正望, 傅灵梅. 多囊卵巢综合征从肾虚血瘀调治的探讨 [J]. 湖南中医学院学报,2005,25(1):25-26 [13] 崔林. 何嘉琳治疗多囊卵巢综合征的经验 [J]. 浙江中医杂志,2004,(1):15 [14] 俞瑾. 多囊卵巢综合征的中西医治疗 [J]. 中国实用妇科与产科杂志,2002,18(11):651 [15] 叶一萍. 辨病与辨证结合治疗多囊卵巢综合征 [J]. 辽宁中医学院学报,2004,6(4):310 [16] 高云飞, 肖东红. 多囊卵巢综合征的辨证论治 [J]. 新中医,2001,33(7):70 [17] 华苓, 张巨明, 柴松岩, 等. 益肾健脾养血通利法治疗多囊卵巢综合征 附 32 例临床资料分析 [J]. 北京中医杂志,2002,21(6):323 [18] 侯景玟, 俞瑾, 魏美娟. 中药天癸方治疗多囊卵巢综合征中高雄激素高胰岛素血症的研究 [J]. 中国中西医结合杂志,2000,20(8): [19] 夏阳. 苍附导痰汤加减治疗肥胖型多囊卵巢综合征 30 例 [J]. 天津中医药,2004,(4):169 [20] 石显方. 石景亮教授治疗多囊卵巢综合征的经验 [J]. 浙江中医杂志,2005,(12):517 [21] 田峰, 王新瑞. 多囊平煎剂剂量对大鼠高睾酮血症影响的正交设计 [J]. 中国药物与临床, 2002,12(5): [22] 郑恺. 龙胆泻肝汤治疗多囊卵巢综合征 40 例 [J]. 中国民间疗法,2000,8(7):35 [23] 张蔚莉, 衣秀娟. 益坤丸治疗多囊卵巢综合征 60 例 [J]. 四川中医,2003,21(7):64 40