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1 密级 : 公开 学号 : 硕士学位论 文 青春期多囊卵巢综合征中医治疗方案及疗效评价研究 研究生 指导教师 刘文之 任青玲 所在专业中医学 ( 本硕连读 ) 所在学科 所在学院 毕业时间 中医妇科学 第一临床医学院 2014 年 06 月

2 The traditional Chinese medicine treatment and curative effect evaluation research in Adolescent Polycystic ovary Syndrome A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Liu Wenzhi Adviser:Ren Qingling Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing, China

3 学号 : 硕士学位论文 青春期多囊卵巢综合征中医治疗方案及疗效评价研究 作者姓名 刘文之 申请学位级别临床医学硕士学位 指导教师姓名 任青玲 职 称 副教授 学科专业 中医妇科学 研究方向 妇科良性肿瘤临床研究 学习时间自 2012 年 09 月 01 日 起至 2014 年 06 月 30 日止 论文提交日期 2014 年 04 月 03 日 论文答辩日期 2014 年 05 月 25 日 学位授予单位 南京中医药大学 学位类型 临床医学专业硕士学位

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5 原创性声明 本人郑重声明 : 所呈交的学位论文, 是本人在导师的指导下, 独立进行研究工作所取得的成果 除文中已经注明引用的内容外, 本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品成果 对本文的研究做出重要贡献的个人和集体, 均已在文中以明确方式标明 本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留 使用学位论文的规定, 同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版, 允许论文被查阅和借阅 本人授权南京中医药大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索, 可以采用影印 缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文 保密, 在年解密后适用本授权书 本学位论文属于不保密 ( 请在以上方框内打 ) 学位论文作者 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日 导师 ( 需亲笔 ) 签名 : 年月日

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7 南京中医药大学硕士学位论文 目录 摘 要... III Abstract... IV 前言... 1 第一部分理论研究 中医学对多囊卵巢综合征的认识 古代中医文献记载 现代中医研究 西医学对青春期多囊卵巢综合征的认识及研究进展 简介及患病率情况 青春期多囊卵巢综合征相关发病机制研究 青春期多囊卵巢综合征主要临床特征 青春期多囊卵巢综合征的治疗 诊断标准及青春期的诊断标准 第二部分临床资料 临床资料 病例来源 诊断标准 纳入标准 排除标准 剔除标准 临床研究方法 分组方案 用药方法及药物组成 疗程 观测指标 疗效判定标准 统计学处理 技术路线图 结果 一般资料 I

8 目录 6.2 综合疗效评价表 胰岛素抵抗组各项指标治疗前后的比较 非胰岛素抵抗组各项指标治疗前后的比较 脱落病例及安全性分析 结论 第三部分讨论 课题的立题依据 青春期多囊卵巢综合征的临床特征的分析 : 肾虚为本的中医病机 痰湿为标的中医病机 治法探讨 补肾调周法 温肾化痰法 疗效的分析及作用机理的探讨 存在的不足及展望 参考文献 攻读硕士生期间取得的成果 致谢 II

9 南京中医药大学硕士学位论文 摘 要 目的 : 通过对中医药干预青春期多囊卵巢综合征的大样本病例研究, 探索早期干预青春期多囊卵巢综合征的中医治疗方案 方法 : 收集接受中药治疗的青春期多囊卵巢综合征患者, 根据患者有无胰岛素抵抗分为两个队列, 其中胰岛素抵抗组 72 例, 非胰岛素抵抗组 75 例 分别用温肾化痰法 补肾调周法进行干预, 其中年龄范围在 岁, 病程最短 6 月, 最长 3 年 观察和比较两组治疗前后月经情况 体重指数 (BMI) 血清黄体生成素(LH) 卵泡刺激素(FSH) LH/FSH 睾酮 (T) 空腹血糖(FPG) 空腹胰岛素(FINS) 水平 稳态模型评估 (HOMA-IR) 等指标 结果 : 胰岛素抵抗组治疗前后月经周期有显著差异 (P<0.05), 治疗后周期较前明显缩短 LH LH/FSH, T 均下降, 差异有显著性 (P<0.05), 而 FSH 前后自身比较, 均无统计学差异 (P 值为 0.441>0.05) BMI 治疗前后组内自身比较, P<0.05, 提示差异有显著性, 治疗后 FPG 自身比较无统计学差异 (P 为 0.165>0.05),FINS HOMA-IR 较治疗前比较有显著降低 (P<0.01) 非胰岛素抵抗组治疗前后月经周期有显著差异(P<0.05), 治疗后周期较前明显缩短 治疗后 LH LH/FSH, T 均下降, 差异有显著性 (P<0.05), FSH 前后自身比较, 无统计学差异 (P 值为 0.792>0.05) 治疗后 FPG FINS HOMA-IR 自身比较无显著差异 (P 分别为 ,P 均 >0.05) 结论 : 中医药能有效治疗青春期多囊卵巢综合征 其中, 温肾化痰法能显著改善胰岛素抵抗组患者的月经周期, 降低 LH LH/FSH 比值 T 水平 (P<0.05), 改善患者的胰岛素抵抗, 降低 FINS HOMA-IR 水平 (P<0.05), 并可以有效改善患者肥胖状态, 降低 BMI 值 补肾调周法能够改善非胰岛素抵抗组患者的月经周期, 对于降低 LH LH/FSH 比值 T 水平 (P<0.05) 疗效确切 关键词 : 青春期多囊卵巢综合征 ; 胰岛素抵抗 ; 温肾化痰法 ; 补肾调周法 III

10 Abstract Abstract Purpose:To observe the clinical efficacy of traditional Chinese medicine in adolescent polycystic ovary syndrome, form earlier intervention of traditional Chinese medicine treatment. Methods: Collect the polycystic ovary syndrome treated with Chinese medicine treatment, according to the patients with and without insulin resistance was divided into two queues, including insulin resistance group 72 examples, the insulin resistance group 75 cases. Use method of Wenshen Huatan and Bushen Tiaozhou. Which age range in 15 to 19, the shortest duration 6 months, the longest 3 years. Observe the two groups before and after the treatment period, body mass index (BMI), serum luteinizing hormone (LH), follicle-stimulating hormone (FSH), LH/FSH, testosterone (T), fasting plasma glucose (FPG), fasting insulin (FINS) level, the steady-state model assessment (HOMA IR), and other indicators. Results: Insulin resistance groups before and after treatment were significantly different (P <0.05) of the menstrual cycle, after the treatment period was significantly shorter than before. LH, LH / FSH, T decreased, the difference was statistically significant (P <0.05), while their own before and after FSH, there was no statistically significant difference (P value of 0.441> 0.05). Comparison within BMI before and after treatment group, P <0.05, prompted the difference was significant, there was no statistically significant difference (P after treatment FPG itself> 0.05), FINS, former HOMA-IR than the treatment there was significantly lower (P <0.01). Menstrual cycle after treatment of non-insulin-resistant group a significant difference (P <0.05), after the treatment period was significantly shorter than before. After treatment, LH, LH / FSH, T decreased, the difference was statistically significant (P <0.05), self-comparison, no significant difference (P value of after FSH> 0.05). There was no FPG, FINS, HOMA-IR itself significant difference after treatment (P = 0.265, 0.096, 0.224, P> 0.05). Conclusions: Wenshen Huatan method can significantly improve insulin resistance group of patients with menstrual cycle, lower levels of LH, LH/FSH ratio, T (P < 0.05), improve the patient's insulin resistance, lower FINS, HOMA IR level (P < 0.05), and can effectively improve obese patients, lower BMI. Bushen Tiaozhou method can improve the insulin resistance group of patients with menstrual cycle, to reduce the level of LH, LH/FSH ratio, T (P < 0.05) in curative effect. IV

11 南京中医药大学硕士学位论文 Key words: Adolescent polycystic ovary syndrome; Insulin resistance;wenshen Huatan method; Bushen Tiaozhou method V

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13 南京中医药大学硕士学位论文 前 言 多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome,pcos) 在育龄期妇女中属于发病率较高的内分泌疾病, 同时也与代谢紊乱相关, 是一种多基因相关疾病, 临床表现具有高度异质性, 基本特征为高雄激素血症 排卵障碍, 以及可能伴发的卵巢多囊样改变 (polycystic ovary, PCO) 然而, 复习近 20 年来 PCOS 相关文献, 我们认识到 PCOS 患者的病理生理状态的改变可能从围青春期就开始发展, 有资料称甚至从胎儿期即发生, 这表明 PCOS 不仅仅涉及育龄期妇女, 会影响妇女的一生 青春期作为女性生殖内分泌轴开始启动并逐渐成熟的一个阶段, 由于其固有的过渡期特点, 常常表现出一些生殖内分泌异常现象, 而且这类内分泌异常在青春期女性中是一个较为普遍的现象, 发生率远高于成年期 PCOS 发病率 而 PCOS 这种生殖内分泌系统的疾病在生殖内分泌轴静止阶段如胎儿期, 是不会进行活动的, 只有患者生殖内分泌轴开始启动才会有所表现 由于在青春期患者中常常以月经失调 肥胖 痤疮 多毛等主诉来就诊, 有研究认为生育年龄的 PCOS 是青春期 PCOS 的延续, PCOS 除对青少年的生活质量产生不利影响, 在成年之后可带来严重的健康损害, 包括一些随着年龄的增长而产生的疾病, 比如 : 不孕症 妊娠丢失 子宫内膜癌 高胰岛素血症以及相关的 2 型糖尿病 血脂代谢障碍及心血管疾病等 因此, 如能在青春期早期诊断并及时干预, 有利于及时纠正 阻断内分泌代谢异常的发生和发展, 防止近期及远期并发症的发生 PCOS 的治疗目标包括近期目标和远期目标 [1] 近期目标为调节月经周期 减轻体重 控制多毛和痤疮 ; 远期目标为预防不孕 糖尿病 子宫内膜增生过长 肥胖 心脏疾病等 对于青春期 PCOS 治疗以近期目标治疗为主, 西医多选用避孕药, 因避孕药有增加体重 用药间歇易反跳现象故青春期患者很难接受, 故西医治疗具有一定的局限性, 中医在治疗青春期 PCOS 方面有一定的优势, 寻求最有效的中医治疗方案, 已成为青春期 PCOS 的研究热点 在导师既往的研究过程中, 逐渐确立了 四期补肾调周 滋阴补阳序贯 温肾化痰 法治疗多囊卵巢综合征的辨治方法, 于 2007 年 年开展了江苏省中医药局立项课题 三种不同中医辨治方法对多囊卵巢综合征 Ⅱ 型闭经患者月经周期调节的疗效评价研究 (HZ07008), 结果证实 : 温肾化痰方治疗 Ⅱ 型 ( 胰岛素抵抗型 ) 多囊卵巢综合征闭经疗效最佳 此后, 在临床实践中用温肾化痰方治疗胰岛素抵抗型 PCOS, 补肾调周法治疗 I 型 ( 非胰岛素抵抗型 )PCOS 患者, 均取得了较好的临床疗效 本研究旨在进一步验证上述研究结论, 为青春期 PCOS 提供安全有效 易于接受的中医治疗方案 1

14 第一部分理论研究 第一部分理论研究 1. 中医学对多囊卵巢综合征的认识 1.1 古代中医文献记载古代文献中并没有对 多囊卵巢综合征 这一病名的记载, 根据其临床表现, 多归属于中医学的 月经后期 闭经 崩漏 不孕症 等疾病 关于 肾 的记载中医学认为, 肾藏精, 主生殖, 乃天癸之源, 冲任之本, 主司人体的生长发育与生殖 正如 素问 上古天真论 中提出 : 女子七岁, 肾气盛, 齿更发长, 二七而天癸至, 任脉通, 太冲脉盛, 月事以时下, 故有子 ; 七七任脉虚, 太冲脉衰少, 天癸竭, 地道不通, 故形坏而无子 强调了肾在女子生长及生殖中的重要性 傅青主女科 亦有记载 : 经本于肾 经水出诸肾 经原非血, 乃天一之水, 出自肾中 校注妇人良方 中同样记载: 肾气全盛, 冲任流通, 经血既盈, 应时而下, 否则不通也 综上文献所记载, 均强调了肾在月经形成中的重要性 关于 痰湿 的记载 肥人痰湿, 最早出自于宋 杨仁斋 仁斋指方 火湿分治论 : 肥人多痰湿, 而后到金元时代朱丹溪首次明确提出 肥白人多痰湿 观点, 丹溪心法 卷五 子嗣九十二 中指出 : 若是肥盛妇人, 禀受甚厚, 恣于酒食之人, 经水不调, 不能成胎, 谓之躯脂满溢, 闭塞子宫 丹溪的观点简介明了, 被许多医家引用及认证, 为其后 肥人痰湿 理论的出现奠定了基础, 成为临证各科施治的指导原则 至明代 万氏妇人科 中指出 : 惟彼肥硕者, 膏脂充满, 元宝之户不开 ; 夹痰者, 痰涎壅滞, 血海之波不流, 故有过期而经始至, 或数月经一行, 为浊为滞为经闭 为无子之病 其记载中描述的肥胖 月经后期 闭经 不孕等症候皆与现代医学多囊卵巢综合征的临床症状相符合 至清代 傅青主女科 指出 : 肥胖不孕是湿盛之故, 且肥胖之妇, 其肉必满, 遮隔子宫, 不能受精此必然之势也 关于 肝 的记载正如 临证执南医案 所论 : 肝气厥逆, 冲任皆病, 血海者即冲脉也, 男子藏精 女子系胞, 不孕 经不调, 冲脉病也 肝气郁结, 郁而化火则见面部痤疮 头发浓密等 即如 傅青主女科 所论: 女人善怀多郁, 肝经一病 艰于生育 提示肝气郁结也是本病的主要病机, 为后世从肝郁论治提供理论依据 1.2 现代中医研究 多囊卵巢综合征的现代中医研究之病理机制 肾虚为本 痰湿为标祖国医学认为本病由于肝 脾 肾三脏功能失调, 水液代谢失常, 水湿痰浊内生, 而致痰湿壅阻, 精髓不利或脂膏挟湿阻滞冲任及胞脉, 致经滞而行, 壅塞胞宫 故从肝 脾 2

15 南京中医药大学硕士学位论文 肾脏腑功能失调 痰瘀互结辨证论治是目前中医治疗 PCOS 的主要出发点 [2] [3] 吴效科等人研究表明 PCOS 的胰岛素抵抗的患者, 无论是体质体型 病理基础 病因病机 内分泌 [4] 及血流动力学等方面的异常均与痰湿关系十分紧密, 王琦教授成立的痰湿体质研究课题 [5] 组, 开展了痰湿体质与疾病相关性的一系列研究, 其研究支持肥人多痰湿理论 从生化指标的研究中, 对痰湿体质与内分泌 代谢等疾病的相关性进行阐述 [6] 侯丽辉教授将多囊卵巢综合征的病机归结为 痰瘀胞宫 她认为痰浊阻滞冲任 胞宫可致月经稀发 闭经 不孕 ; 痰浊壅盛, 膏脂充溢, 可见形体肥胖 ; 痰湿气血互结为积, 故卵巢呈多囊性改变 以上 3 点恰恰可以作为 PCOS 的诊断依据 多囊卵巢综合征的现代中医研究之治疗概况 单方治疗 [7] 补肾化瘀祛痰方 : 补肾化瘀祛痰方包括水煎内服方 ( 山茱萸 桑椹子 枸杞子 当归 赤芍 白芍 瓦楞子 皂角刺 桃仁 红花 益母草 ) 及外敷方 ( 制乌头 艾叶 鸡血藤 白芷 伸筋草 红花 ) 内服方每天 l 剂水煎, 早晚各 1 次口服, 经期停用 将外敷药物用纱却包好, 水蒸 15min 后热敷于下腹部, 每次 30~45min, 每天 1 次, 经期停用 有胰岛素抵抗或高胰岛素血症者同时采用二甲双胍片, 每次 500mg, 每天 2 次口服 6 个月为 1 个疗程 治疗后患者多毛 痤疮 黑棘皮症评分值及肥胖评分值与治疗前比较均明显下降, 血清睾酮 (T) 水平较治疗前显著降低,P<0.05, 空腹胰岛素值与糖负荷后 30min 60min 胰岛素值及胰岛素曲线下面积 (IAUC) 同样显著下降, 总有效率为 93.48% [8] 运脾化痰方 : 包文斐用运脾化痰方 ( 苍术 12g 白术 9g 茯苓 12g 桂枝 9g 甘草 6g 香附 9g 陈皮 6g 泽兰 12g 泽泻 9g) 治疗 PCOS, 于自然月经或撤退性出血第 5d 开始服用, 水煎分 3 次服, 每日 1 剂, 连用 3 个月 治疗 3 个月后患者睾酮 (T) 下降情况明显优于服用二甲双胍对照组, 同时促黄体生成素 (LH) 空腹胰岛素(FINS) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL) 均显著下降,P<0.05 [9] 调肾清肺方 : 调肾清肺方包括金银花 蒲公英各 20g, 炙枇杷叶 桃仁 杏仁 菟丝子 补骨脂 知母各 10g 水煎 2 次, 分 2 次服,1 日 1 剂 连服 15 剂为 1 个服药周期, 待下次月经净后 ( 如月经未来, 则停药 15 d 后 ) 再进行下 1 周期服药, 连用 6 个周期 结果中药治疗前后, 性激素水平异常情况明显改善,P<0.05; 治疗前后卵巢体积变化明显, P< 中药序贯治疗根据西医学对卵巢的生理周期变化的描述, 观察处于不同卵巢生理周期而随之变化的人体的气血阴阳的特点, 进行辨证论治, 给予相应阶段的中药配伍进行治疗, 称为中药序贯疗法 滋阴补阳序贯法 [10] 滋阴补阳序贯法治疗 PCOS 符合补肾调周理论, 抓住调节阴阳平衡这一中心环节, 3

16 第一部分理论研究 将传统的分期调治简化为滋肾阴 补肾阳两个时期进行用药, 运用于临床治疗 PCOS, 具有降调 PCOS 患者血清 T LH LH/FSH 的作用, 疗效确切 月经周期第 5d 或肌肉注射黄体酮撤药性出血第 5d 起口服滋阴方, 药物组成 : 当归 白芍 女贞子 熟地 山萸肉 丹皮 山药各 10g, 陈皮 6g, 于月经周期第 12-15d 起口服补阳方的药物组成 : 菟丝子 川断 紫河车 鹿角片 仙灵脾各 10g, 服至月经来潮, 经期停药 4d, 于月经来潮第 5d 起 [10] 重复以上序贯用药 任青玲等采用此法治疗后 T LH LH/FSH IGF l 均较治疗前 [11] 明显下降, 治疗组总有效率达 93.55%, 明显优于口服二甲双胍片的对照组 张红梅等采用同样的方法治疗后, 中药组血清睾酮 (T) 游离睾酮(FT) 硫酸脱氧表雄酮(DHEAS) 明显降低, 性激素结合球蛋白 (SHBG) 明显升高 益肾健脾法 [12] 王珺等益肾健脾调周法治疗多囊卵巢综合征 64 例, 治疗方法 : 治疗组采用益肾健脾为主的中药人工周期治疗, 月经后期 ( 月经周期 5~l0 天 ), 治以滋肾填精 健脾养血为主, 处方 : 黄精 菟丝子各 15g, 熟地 萸肉 麦冬 女贞子 陈皮 白术 茯苓 山药 香附各 10g, 每日 1 剂, 连服 7 天 排卵期 ( 月经周期 11~14 天 ) 以补肾活血 健脾益气为主, 处方 : 熟地 萸肉 菟丝子 苍术 白术 陈皮 茯苓 泽泻 当归 地鳖虫 香附 枳壳各 10g, 每日 1 剂, 连服 4 天 黄体期 ( 月经周期 15~23 天 ) 以温肾助阳 健脾益气为主, 处方 : 紫石英 20g, 淫羊藿 黄芪各 15g, 巴戟天 熟地 川断 桑寄生 党参 白术 山药 茯苓 香附各 10g, 每日 1 剂, 连服 7 天 月经前期 ( 月经周期 24~28 天 ) 以养血活血 理气通经为主, 处方 : 当归 川芎 生地黄 熟地黄 枳壳 香附 赤芍 茯苓 桃仁 红花 泽兰各 10g, 茜草 20g, 每日 1 剂, 共 5 天 对照组口服二甲双胍 250mg, 每日 3 次, 确定排卵或妊娠后立即停药 结果示 : 经治疗后,T 显著下降, 治疗组总有效率为 97.92%, 明显高于对照组 82.98% 中西医结合治疗 [13] 翟军等用健脾补肾方联合二甲双胍对多囊卵巢综合征患者内分泌及糖脂代谢的影响进行研究, 两组患者于月经第 2 5 天 ( 闭经患者于黄体酮撤退出血的第 2 5 天 ), 口服二甲双胍片,500mg/ 次,3 次 /d, 共 3 个月 ; 中西医结合组同时服用健脾补肾方 ( 生黄芪 20g, 茯苓 15g, 菟丝子 15g, 仙灵脾 15g, 肉苁蓉 30g, 赤芍 20g, 当归 20g 等组成 ) 经治疗后中西医结合组中 20 例患者恢复了月经, 而西药组中 16 例患者恢复了月经 治疗组可明显降低肥胖型多囊卵巢综合征患者促卵泡素 雄激素水平, 提高胰岛素的敏感性, 降低血脂水平, 减少二甲双胍的副作用, 提高患者依从性, 尤其是对血脂的改善明显优于西药组 [14] 郑国军等应用中药颗粒剂 ( 补血调经方 ) 联合螺内酯治疗 PCOS 患者, 治疗组给予螺内酯 60mg 口服, 每日一次, 连服 3 个月 ; 中药颗粒剂补血调经方 : 当归 20g, 川芎 10g, 白芍 15g, 熟地黄 10g, 菟丝子 15g, 益母草 20g, 炙何首乌 15g, 蒲公英 15g, 香附 10g, 石见穿 15g, 开水冲服, 每日一剂分早晚服用 ; 随证加减, 于月经来潮前 7-10 天开始, 连服 7 天, 疗程 3 个月 ( 周期 ) 对照组给予达英-35 口服治疗 从月经恢复情况 有无排卵 4

17 南京中医药大学硕士学位论文 性激素 T 水平等评估, 治疗组总有效率 83.3%, 显著高于对照组的 54.1% 其他疗法 [15] 佀雪平采用针药并用促排卵治疗多囊卵巢综合症排卵障碍患者 :60 例患者分为针药组 ( 氯米芬口服 + 针刺 ) 和药物组 ( 氯米芬口服 ) 治疗组: 月经来潮第五天开始口服氯米芬 50mg/ 天, 共五天, 同时选三阴交 子宫 中极 关元及背部腧穴肾俞 肝俞 脾俞, 每日一次, 选定穴位入针, 采用平补平泻法结合电针仪刺激 于月经第五天开始, 每日 1 次, 连续 15 天, 连续治疗 3 个经期为 1 个疗程 并配合口服加减少腹逐瘀汤及二甲双胍片治疗 结果 : 针药组疗效为优 治疗后针药组恢复排卵有效率为 90%, 明显高于对照组的 76.7%,P< 青春期多囊卵巢综合征的中医病因及治疗 青春期 PCOS 以肝经郁火, 疏泄失调 ; 先天肾气未充, 天癸乏源为主要病机特点 ; 临床以肝经郁火证为主要证型 ; 以痤疮和多毛为主要临床表现 ; 月经异常以月经后期和闭经为主 因此, 认为治疗上也有别于育龄期 PCOS, 主张青春期 PCOS 应 从肝论治 张玉珍教授主张以疏肝泻火为原则, 必要时辅以清利湿热来治疗该病, 疗效显著 [16] 临床研究显示龙胆泻肝汤 [17] 疏肝清解汤 [18] 逍遥助卵调经汤 [19] [20] 补肾疏肝汤等治疗青春期 PCOS 对于患者症状改善 激素水平恢复 胰岛素抵抗的改善疗效显著, 并在撤药后远期疗效较好, 且未见肝肾毒性等副作用的报道 [21] 李丽等用中医补肾活血法治疗青春期多囊卵巢综合征, 其中中药组 (16 例 ) 和西药组 (15 例 ) 西药组以口服达英- 35 治疗 ; 中药组以补肾活血法组方的妇科 5 号方 ( 由仙灵脾 菟丝子 女贞子 泽兰 桃仁 牡丹皮 甘草等组成 ) 为基本方并结合调周治疗 中药补肾活血法在治疗青春期 PCOS 中不但能收到较好的近期效果, 而且有较好的远期疗效 2. 西医学对青春期多囊卵巢综合征的认识及研究进展 2.1 简介及患病率情况多囊卵巢综合征 (polycystic ovary syndrome,pcos) 在育龄期妇女中属于发病率较高的内分泌疾病, 同时也与代谢紊乱相关, 是一种多基因相关疾病, 临床表现具有高度异质性, 基本特征为高雄激素血症 排卵障碍, 以及可能伴发的卵巢多囊样改变 (polycystic ovary, PCO) 然而, 复习近 20 年来 PCOS 相关文献, 我们认识到 PCOS 患者的病理生理状态的改变可能从围青春期就开始发展, 有资料称甚至从胎儿期即发生, 这表明 PCOS 不仅仅涉及育龄期妇女, 会影响妇女的一生 [22-25] 5

18 第一部分理论研究 青春期指自月经初潮至生殖器官逐渐发育成熟的阶段, 是一个引起丰富的生理和心理改变的成熟过程, 是由儿童发育到成人阶段的转变时期 一般来说, 女孩的青春期较男孩早 青春期目前在世界各地并无一致的年龄范围 一般是指 岁这一阶段 世界卫生组织提出青春期年龄为 岁 20 世纪初美国青春期开始的平均年龄为 14 岁, 到 60 年代起便稳定在 12.5 岁 我国一般规定青春期的年龄为 岁, 其中 岁为青春前期, 岁为青春中期,17-19 岁为青春晚期 青春期作为女性生殖内分泌轴开始启动并逐渐成熟的一个阶段, 由于其固有的过渡期特点, 常常表现出一些生殖内分泌异常现象, 而且这类内分泌异常在青春期女性中是一个较为普遍的现象, 发生率远高于成年期 PCOS 发病率 而如 PCOS 这种生殖内分泌系统的疾病在生殖内分泌轴静止阶段如胎儿期, 是不会进行活动的, 只有患者生殖内分泌轴开始启动才会有所表现 由于在青春期患者中常常以月经失调 肥胖 痤疮 多毛等主诉来就诊, 有研究认为生育年龄的 PCOS 是青春期 PCOS 的延续 [1],PCOS 除对青少年的生活质量产生不利影响, 在成年之后可带来严重的健康损害, 包括一些随着年龄的增长而产生的疾病, 比如 : 高胰岛素血症以及相关的 2 型糖尿病 血脂代谢障碍及心血管疾病等 因此, 如能在青春期早期诊断并及时干预, 有利于及时纠正 阻断内分泌代谢异常的发生和发展, 防止近期及远期并发症的发生 [1] 2.2 青春期多囊卵巢综合征相关发病机制研究 LH 分泌模式的改变 PCOS 患者下丘脑促性腺激素释放激素 (GnRH) 分泌脉冲频率的增加, 使垂体分泌促黄体生成素 (luteinizing hormone,lh) 的频率及幅度变大, 血清中 LH 浓度也随之增加, 表现为增加激素的脉冲频率和幅度 高浓度的 LH 会进一步刺激卵巢的卵泡膜细胞以及雄激素 ; 卵泡刺激素 (follicle stimulating hormone,fsh) 的作用是使卵泡颗粒细胞在芳香化作用下将雄激素转化为雌激素, 但是由于 FSH 浓度的下降会是这一芳香化作用减弱, 从而卵巢雄激素过多, 导致卵泡成熟障碍 卵泡无周期性改变及无 LH 峰出现, 造成高 LH 血症, 且降低 FSH 的合成和分泌, 往往 LH/FSH 的值增加 [26] 大量证据证明青春期 PCOS 患者表现出的 LH 高分泌状态与成年 PCOS 患者的相似 [27], 显然, 从青春期开始,PCOS 患者的 LH 分泌模式已经改变, 并将持续影响其一生 过量雄激素的合成与月经周期规则的青春期少女相比较,PCOS 患者往往更容易出现阴毛早生 痤疮 多毛等高雄激素血症的体征, 这就提示内分泌代谢的异常往往与高雄激素血症相关 卵巢内过多的雄激素虽然可以刺激小卵泡的生长, 但却阻碍了优势卵泡形成以及卵泡的成熟, 同时引起卵泡膜细胞和基质的增生 有学者研究证明 [28] : 先天体重不足的儿童较正常儿童出现肾上腺功能早现的机会增加, 具体表现为 DHEAS 的增高, 而且会伴随 8 岁前即出现 6

19 南京中医药大学硕士学位论文 女性耻毛生长加速以及胰岛素抵抗 多囊卵巢等症状 这类患者的雄激素分泌较同龄人出现早, 主要来源于肾上腺皮质, 所以分泌总量较高, 这也是以后发展为高雄激素血症的诱因 并且存在胰岛素抵抗的 PCOS 患者与 hp2 等位基因的出现相关, 提示了 PCOS 患者的遗传学背景 [29] 胰岛素抵抗胰岛素抵抗表现为机体组织对胰岛素的敏感性下降 PCOS 患者常伴有胰岛素抵抗及代偿性高胰岛素血症, 高胰岛素血症不仅促使卵巢产生过多雄激素, 还可以促进肾上腺分泌雄激素的增加, 从而加重高雄激素血症的发生和发展 另外, 高胰岛素血症可以抑制肝脏合成胰岛素样生长因子结合蛋白 (IGFBP-I), 使循环中 IGF-I 升高,IGF-I 也可促使卵巢分泌过多雄激素 有国外学者认为由于某些遗传因素和环境因素的影响, 偶发的高胰岛素血症和 IGF-I 活性增高在易感人群中往往会诱发 PCOS 的发病 PCOS 胰岛素抵抗产生的机制尚不清楚, 可能与内在遗传基因改变, 导致胰岛素信号传导受损有关 在过去的研究中发现, 与相同年龄 相似 BMI 的对照组相比,PCOS 患者的 TNF-α IL-6 hs-crp 等指标随着 BMI 的增加呈基础性增长, TNF-α 可以诱导胰岛素敏感的组织器官发生胰岛素抵抗 [30] 最近发现,PCOS 患者分泌的 IL-18 较正常对照组有升高, 而 IL-18 加速 IL-6 的分泌, 这提示与冠心病风险相关 [31] 2.3 青春期多囊卵巢综合征主要临床特征 青春期 PCOS 的月经紊乱青春期由于下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴激素间的反馈功能尚不完善, 大脑中枢对雌激素的正反馈作用存在缺陷,FSH 的分泌水平受 LH 的影响持续偏低, 卵巢内虽然仍会有卵泡生长, 但是由于雌二醇的分泌水平不足以诱发 LH 峰的产生, 从而不可能发生排卵, 导致无数个卵泡发育到一定阶段就会开始退化, 所以正常的青春期少女也容易出现月经失调, 多是由于无排卵引起的 这往往是正常的短暂的生理现象, 当下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴激素间的反馈功能建立, 出现排卵, 从而就会建立规律的月经周期 青春期少女初潮第一年,80% 为无排卵的月经, 第三年为 50%, 甚至月经来潮后第五年仍有 20% 为无排卵的月经 有研究资料提示青春期月经稀发不是青春期下丘脑 垂体 卵巢轴发育成熟的过渡阶段, 而是 PCOS 的早期征兆 [32] 青春期 PCOS 的高雄激素征国内研究发现与年龄相仿的正常青春期少女相比, 青春期 PCOS 患者的高雄激素血症发生率明显增加 [33], 而且不会因为年龄的增加而改善 其中多毛和痤疮的发生率明显增高, 痤疮主要集中发生于面部和胸部及背部, 毛发主要分布于唇上 脐下正中线 耻骨联合上和四肢等部位, 并且青春期 PCOS 患者与正常青春期女性的多毛发生率的差异高于痤疮 7

20 第一部分理论研究 多毛 痤疮 脂溢性皮炎 脱发 毛孔增粗等往往是青春期患者就诊时的主诉 肥胖及糖代谢异常的研究 正常青春期女性会因生长激素分泌增多, 出现生理性胰岛素抵抗和高胰岛素血症, 这是因为外周组织对胰岛素的敏感性下降, 但不会伴有葡萄糖耐量减低 ( impaired glucose tolerance,igt), 其随着向成年期的过渡而逐渐消失 而青春期 PCOS 患者不仅有 IR,IGT [34] 发病率也增加, 甚至发展为 2 型糖尿病 李琳等研究发现 PCOS 患者中糖耐量异常和糖尿病的发生率分别为 20.5% 和 1.9%, 青春期起病的 PCOS 患者胰岛素抵抗发生率为 25.5% [26] 林金芳报道发现青春期 PCOS 的胰岛素抵抗的发生率为 42.31% 从上述研究中可以发现,PCOS 患者若伴随肥胖和超重的体征, 其 IR 及 IGT 发生率明显高于正常体重的 PCOS 患者 [35], 但奇怪的是这些患者没有出现糖尿病的症状并且空腹血糖均在正常范围 所以, 肥胖型的青春期 PCOS 患者必须重视糖代谢的异常并积极予以药物干预 卵巢形态的改变 正常青春期少女超声下常可见到卵巢多卵泡, 但小卵泡数目少于多囊卵巢, 无卵巢间质回声增强及体积增大, 随着规律排卵的发生, 小卵泡会日渐减少 青春期 PCOS 患者超声下可见卵巢多囊样改变, 并且间质回声增强及体积增大 (>10mL) 2.4 青春期多囊卵巢综合征的治疗 当前, 人们对 PCOS 的治疗观念已不再局限于关注排卵与妊娠方面,PCOS 远期并发症 ( 糖尿病 高血压 心血管疾病 子宫内膜癌等 ) 所带来的健康问题越来越受到重视 [36-37], 现今许多国家和地区针对 PCOS 患者临床常见的高胰岛素血症 胰岛素抵抗 (IR) 高雄激素血症 不孕及各种代谢并发症等问题积极探索, 通过诸多干预性研究, 深入探究 PCOS 的病因和防治措施, 开展了不同层面的临床试验, 其中涉及到了妇产科学 内分泌学 分子生物学以及遗传学等诸多领域 尤其是心血管方面的影响包括动脉粥样硬化是目前国外研究的热门领域 随着研究的深入, 发现 IR 在 PCOS 患者发病过程中起着核心的作用 [38,39], 与胰岛素抵抗相关的一系列代谢问题也成为研究者焦点所在, 包括肥胖 代谢综合征 高雄激素血症等 PCOS 的治疗目标包括近期目标和远期目标 近期目标为调节月经周期 减轻体重 控制多毛和痤疮 ; 远期目标为预防不孕 糖尿病 子宫内膜增生过长 肥胖 心脏疾病等 对于青春期 PCOS 治疗以重建月经周期为主, 不存在促孕及远期并发症的治疗, 而西医多选用避孕药, 因避孕药有增加体重 用药间歇易反跳现象故青春期患者很难接受, 故西医治疗具有一定的局限性 [40], 中医在治疗 PCOS 方面有一定的优势 [41], 寻求最有效的中医治疗方案, 将会成为 PCOS 的研究热点 有报道证明青春期 PCOS 患者多在月经初潮前即出现肥胖 多毛症状, 并伴有雄激素升高,B 超检查可见卵巢增大或有多囊样的改变 询问病史可有高血压 糖尿病 高血脂, 8

21 南京中医药大学硕士学位论文 多毛和肥胖家族史, 部分青春期 PCOS 患者随年龄的增长可逐渐改善为正常, 但大多数会继续发展 所以早期诊断和早期治疗对青春期女性至关重要 青春期 PCOS 多以月经失调 ( 闭经 月经稀发及青春期功血 ) 多毛 痤疮和肥胖就诊于妇科 皮肤科及内分泌科 因此, 青春期 PCOS 的治疗目标为调整月经周期, 治疗多毛 痤疮, 控制体重, 预防子宫内膜癌 糖尿病 高血压 高血脂 心血管疾病及从而达到不影响以后生育的目的 减轻体重调整生活方式肥胖是 PCOS 常见的临床表现, 青春期 PCOS 所表现的肥胖类型多为中心性肥胖 ( 即腰臀比例 腰围 88cm). 体重指数 BMI 24kg/m 2, 主要表现为腹部肥胖 有报道称 80% 的肥胖 PCOS 患者伴有胰岛素抵抗, 最终导致高胰岛素血症 高雄激素血症及相应的临床特征 有学者提出青春期 PCOS 肥胖可能与瘦素有关, 青春期 PCOS 常表现为瘦素抵抗 生活方式的干预主要包括饮食疗法和运动疗法 通过控制饮食结合运动的方法, 可以使体重下降, 从而改善血清激素水平, 有助于规律月经, 诱发排卵, 改善妊娠结局 饮食疗法包括低热量饮食及极低热量饮食 高纤维饮食 高多不饱和脂肪酸饮食和高蛋白饮食 其中低热量饮食 : 指每公斤理想体重给予热量 42~48kj; 极低热量饮食指每公斤理想体重给予热量 4lkJ 或更低 有研究证明对 PCOS 患者进行为期一个月的饮食控制, 仅给予低热量饮食或极低热量饮食, 发现患者血清 17a- 羟孕酮 总睾酮 游离睾酮以及空腹胰岛素水平均明显降低, 而性激素结合球蛋白水平及胰岛素敏感性增加, 从而证明改善 PCOS 患者的饮食可以改善患者的内分泌状态 [42] 运动疗法科学合理的运动锻炼, 可有效地消耗体内的脂肪和糖分, 从而使热量的消耗量大于摄入量, 以达到减肥的效果 运动还可以改善患者胰岛素抵抗 目前对运动的一般建议是 : 每周运动 5 次, 每次至少要进行 30min 提倡需要有如股四头肌 肱二头肌参与的大肌肉群的有氧运动 Zarrinkoub [42] 等研究发现, 将肥胖的青春期 PCOS 患者分为两组, 实验组接受饮食疗法 + 运动疗法, 对照组每日口服二甲双胍 3 次, 每次 500mg 6 个月后实验组中有 85% 的女孩月经周期基本正常, 而且排卵规律, 对比前后体重指数 生化指标包括血清总睾酮 游离睾酮显著降低, 并且与对照组相比差异无显著性 从上述研究可以确定合理饮食配合运动疗法能够改善 PCOS 患者的内分泌状态, 与服用二甲双胍疗效相当 不论对于短期或长期治疗目标, 通过节制饮食疗法及加强运动降低体重是青春期 PCOS 的首选治疗策略, 对于减轻多毛 痤疮, 恢复排卵功能及减少对以后的生育能力的影响, 预防糖尿病 子宫内膜癌 高血压 高血脂 代谢综合征及心血管疾病等远期并发症的发生均起到至关重要的作用 通过生活方式的改变即节制饮食疗法及加强运动使体重下降有效 经济并且无任何不良反应 但同时这也是一个艰苦漫长的过程 需要向青春期肥胖的 PCOS 患者及其家长耐心讲解, 制定健康合理的饮食规划, 坚持长期的运动锻炼 9

22 第一部分理论研究 胰岛素增敏剂的运用 50%~60% 的 PCOS 患者会出现空腹及口服葡萄糖后高胰岛素分泌现象 有报道表明, PCOS 患者胰岛素不敏感有发展为非胰岛素依赖性糖尿病的危险 Jone E 和 Velazpuez 分别于 1996 年和 1994 年报道了用二甲双胍治疗 PCOS, 随着胰岛素的下降, 雄激素也明显下降 胰岛素增敏剂包括双胍类 噻唑烷二酮类和右旋肌醇 二甲双胍二甲双胍为双胍类口服降糖药, 通过促进颗粒细胞生成 IGF-I, 降低肝 IGFBP-1 生成, 使 IGF- I/IGFBP -1 比值下降, 降低血糖, 提高机体对胰岛素的敏感性, 降低高胰岛素血症和外周组织胰岛素抵抗, 使糖代谢恢复正常, 减少肝糖原生成, 降低血清 T 及 LH 水平, 增加 SHBG 水平, 从而改善脂代谢 使月经周期恢复并提高了排卵率和妊娠率 二甲双胍也可直接作用于卵泡膜细胞使雄激素生成减少 二甲双胍能安全可靠地调整月经稀发的青春期 PCOS 患者的内分泌状态, 提高血清雌二醇和孕酮水平, 恢复正常月经周期, 降低体重 Ibanez [26] 运用二甲双胍治疗非肥胖型青春期 PCOS 患者后, 其月经周期回复率为 85%, 多毛及痤疮也明显改善, 血清睾酮水平降低 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类药物能显著增强组织对胰岛素的敏感性, 治疗胰岛素抵抗, 因此将这类药物归于胰岛素增敏剂的范畴 代表药物有罗格列酮和吡格列酮 罗格列酮和吡格列酮在降低患者胰岛素抵抗的同时, 还可以改善 PCOS 患者的血清血脂水平 青春期 PCOS 有糖代谢异常者如服用二甲双胍效果不佳, 可应用罗格列酮 罗格列酮与二甲双胍一样, 通过降低胰岛素水平, 间接降低雄激素水平 ; 另一方面也可作为胰岛素增敏剂直接作用于卵巢, 调节卵巢本身糖代谢异常所形成的胰岛素抵抗, 使卵巢对 Gn 的敏感性增加 用 CC 无效者, 接受罗格列酮治疗后, 对 CC 的反应增强, 改善胰岛素抵抗, 并可产生较好的促排卵作用 [43] 右旋肌醇有研究证实 PCOS - IR 可能是由于含右旋肌醇的 IPG 缺陷或是由内旋肌醇到右旋肌醇的转换缺陷导致的, 故补充外源性右旋肌醇可改善胰岛素敏感性 右旋肌醇可以增强胰岛素敏感性, 提高排卵率, 并对脂代谢也有改善作用 抗雄激素制剂抗雄激素剂的基本原理是通过药物的作用阻断雄激素的分泌和活动 比较常用的制剂为 : 醋酸环内孕酮 螺内酯 氟他胺 (flutamide) 和非那司提 (finasteride) [44] 醋酸环丙孕酮醋酸环丙孕酮 (cyproterone acetate,cpa) 是 17a - 羟孕酮衍生物, 雄激素受体的拮抗剂, 具有高效的孕激素和抗雄激素作用, 能阻断双氢睾酮 (dihydrotesterong,dht) 及受体的结合, 抑制垂体促性腺激素分泌和卵巢雄激素生成, 并增加睾酮代谢清除率, 降低血清游离 10

23 南京中医药大学硕士学位论文 睾酮浓度 其作用机制为 :1 抑制垂体前叶 LH 的分泌,2 竞争性阻断雄激素受体,3 阻断 5 α - 还原酶活性 ;4 与炔雌醇 (EE) 联合可增加 SHBG 水平而发挥作用 以 CPA2mg/d+EE35ug/d 周期治疗 ( 商品名为达英 - 35), 可改善多毛 痤疮 调节月经周期且具有良好的避孕作用, 故更适合有性生活的青春期 PCOS 患者 值得注意的是 CPA 虽然能够消除高雄症状并可保持一定的时间, 且不良反应少, 但服药后疗效不会立即出现 ; 多毛需服药 4 个月以上, 痤疮需 3~5 个月, 用药达 12 个月以上,95% 的痤疮可消除 达英 - 35 的不良反应与其他口服避孕药相似 不良反应轻且短暂, 包括乳房胀痛 轻度头痛 抑郁 体重增加 钠水潴留和性欲减退等 对脂代谢的作用尚不肯定或影响很小, 可表现为甘油三酯升高或胆固醇轻度增加, 可能与 HDL-C 上升有关 周期服用 CPA 未见肝功能受损报道, 但原则上不主张疗程超过 6 个月 口服 CPA 可能对 H-P-O 轴有一定的抑制作用, 青春期少女服用是否会对尚未发育成熟的性腺轴产生不良影响, 尚有待继续进行临床观察及相关研究 螺内酯螺内酯 ( spironlactone,spa) 又称安体舒通, 为醛固酮拮抗剂, 除利尿作用外, 还具有明显的抗雄激素活性 抑制睾酮生成 增加睾酮向雌酮转化 拮抗 5α - 还原酶活性和雄激素受体功能 应用螺内酯初始剂量应为 25mg/d, 几周后逐渐加量以避免副作用 有月经周期的 PCOS 患者服用螺内酯时. 可出现月经频发, 数月后可恢复 一般口服治疗出现粗毛变细软并且面毛减少等症状缓解需要 2~6 月时间, 后逐渐减量并维持在 25~50mg, 每天 1~2 次 非那雄胺非那雄胺 (finasteride) 可以选择性抑制毛囊中 5α- 还原酶 该药有十分明确的作用部位, 主要通过抑制 5a - 还原酶活性, 从而阻断 T 向 DHT 的转化 被认为是目前治疗多毛有效的方法, 建议剂量为 1~5mg/d. 女性对此药耐受性好, 且药物副作用小 西咪替丁西咪替丁是组胺 H2 受体拮抗剂, 抑制 5a - 还原酶活性, 减少睾酮生成 ; 在靶细胞雄激素受体水平与 DHT( 双氢睾酮 ) 竞争受体, 降低细胞核内 DHT - 受体复合物的浓度和功能 常用剂量为 300mg. 每日 3~5 次.3 个月为一疗程 西咪替丁治疗多毛消退率为 64%, 痤疮减少, 血浆总胆固醇 DHT LH 17KS 无明显变化 不良反应轻微 大剂量应用个别患者可出现心律不齐, 乳房增大 压痛及高催乳素血症 地塞米松地塞米松 (dexamethasong,dex) 可抑制来自肾上腺来源的雄激素, 常用的药物为口服地塞米松 0. 25mg,1 次 / 日,4 个月后, 增量至 0.25mg,2 次 / 日口服 DEX 为抑制肾上腺来源雄激素的首选药物, 其较小剂量即可有效抑制肾上腺雄激素的产生, 一般用药 3~6 个月后, 即使停药肾上腺雄激素可维持较长时间的抑制状态, 因此, 建议小剂量应用 大多数患者小剂量应用即可使肾上腺雄激素达到抑制状态, 有的 PCOS 患者可出现排卵及月 11

24 第一部分理论研究 经恢复 DEX 常与 OC 或其他降卵巢雄激素制剂同时应用 调整月经周期由于长期的无排卵, 雌激素会长期单一的刺激 PCOS 患者的子宫内膜生长, 而缺乏孕激素的拮抗作用, 引起子宫内膜过度增生, 导致功血的发生, 若不予干预和治疗, 随着年龄的发展, 会成为子宫内膜癌患者, 这也是 PCOS 的远期并发症之一 所以, 应用抗雌激素药物干预是十分重要, 现多采用的是低剂量口服避孕药或后半周期孕激素疗法 促排卵治疗由于青春期 PCOS 患者没有生育要求, 单纯给予促排卵治疗不是推荐的治疗, 首先需要解决的是患者内分泌的紊乱如高雄激素血症及胰岛素抵抗, 从而减少对成年后的影响 促排卵治疗的目的是恢复正常月经周期和生育能力 生育年龄促排卵方法包括药物 手术和辅助生殖技术等方法 主要的促排卵方案包括 :1 氯米芬 ;2 氯米芬一促性腺激素 (hmg~ r-fsh);3 氯米芬一溴隐亭 ;4 芳香化酶抑制剂 ( 来曲唑 );5GnRHa-hMG 疗法 ;6hMG 等 多毛和痤疮的治疗青春期 PCOS 患者 Ferriman-Gallwey 评分多 8 分, 毛发主要分布于唇上 下颌 乳晕周围 脐下正中线 耻骨上 大腿根部等处, 毛发多粗硬而长, 着色深 痤疮多见于前额 双颊, 胸背 肩部也会出现 青春期 PCOS 患者雄激素增多可能来源于肾上腺, 多毛和痤疮体征较成年患者更明显 研究发现青春期多囊卵巢综合征患者痤疮发生率为 70%, 多毛发生率为 80% 由于多毛和痤疮影响形象, 尤其对爱美的处于青春期的少女来说, 强烈伤害其自尊心, 成为就诊的主诉 多毛症的治疗目的是使粗毛变细软并且面毛减少 但是由于治疗周期较长, 许多青少年由于学业难以坚持往往很难达到预期的疗效 并发症的防治 PCOS 发生于年轻妇女并使其面临近期的代谢综合征及远期的代谢并发症, 即高血压 高血脂 糖尿病 冠状动脉粥样硬化 子宫内膜癌等, 而这些并发症常常是致命的, 因此, 必须重视疾病的预防, 除需要按内科原则或妇科方法处理外,PCOS 患者需注意以下问题 : 1 监测体重, 控制体重在正常范围 ;2 注意监测血压的波动及血脂的测定, 空腹血脂水平达 TG>50mg/dl,LDL-C>3.38nmol/L(130mg/dl),HDL-C<0. 9lnmol/L(35mg/dl) 时, 即应根据内科原则给予治疗 3 评估患者有无糖耐量异常的迹象 ( 包括重度肥胖 糖尿病家族史 黑棘皮症等 ) 4 如发生胸痛,PCOS 患者应首先考虑到有冠心病的可能, 随即按内科原则进行诊断及治疗 2.5 诊断标准及青春期的诊断标准 12

25 南京中医药大学硕士学位论文 NIH 诊断标准 [45] 1990 年美国国立卫生研究院 (National Institutes of Health,NIH) 在马里兰主持制定了 PCOS 的诊断标准 : 1 月经异常和无排卵 ; 2 临床或生化提示高雄激素血症 ; 3 排除其他引起高雄激素血症的疾病 这是 PCOS 标准化迈出的重要一步, 随后十余年里, 许多临床治疗和研究工作都围绕这一诊断标准得以展开, 但是随着研究的深化 技术的发展, 专家们认识到此诊断标准的临床表现过于局限, 不能适应 PCOS 复杂的临床表现 ESHRE/ASRM 诊断标准 [46] 2003 年欧洲人类生殖和胚胎协会 (ESHRE) 与美国生殖医学协会 (ASRM) 的专家在荷兰鹿特丹再次围绕 PCOS 的诊断召开会议, 对 PCOS 的诊断标准进行了重新修改, 具体诊断标准如下 : 1 稀发排卵或无排卵 ; 2 高雄激素临床表现和 / 或高雄激素 ; 3 超声表现为多囊卵巢 ( 一侧或双侧卵巢有 12 个以上直径为 2~9mm 的卵泡, 和 / 或卵巢体积大于 10ml 上述 3 条中符合 2 条, 并排除先天性肾上腺皮质增生 分泌雄激素肿瘤 库欣综合征等可能致病的因素 这个标准加入了超声的诊断, 使 PCOS 的诊断更加完善 同时此标准的注释中特别阐述了月经规律并不能作为判断有排卵的证据, 从而对月经规律的 PCOS 患者进行了规范诊 [47] 断 从中也可以看出 PCOS 的临床异质性 目前, 学界一般参照鹿特丹标准为诊断标准 年日本妇产科学会 [48] 制定的 PCOS 诊断标准 1 月经异常 : 无月经 稀发月经 无排卵周期三者之一 ; 2 多囊卵巢 B 超单侧卵巢 2~9mm 卵泡大于等于 10 个 ; 3 血中雄激素升高 ( 睾酮 游离睾酮或雄烯二酮 ) 或 LH 基础值高且 FSH 基础值正常 以上三项需全部满足方可诊断 PCOS 日本学者研究认为东亚血统中高雄激素血症发生率较欧美低, 因此在日本诊断标准中, 高雄激素指标和实验室指标的异常属于推荐的诊断依据, 而非必须 日本的 PCOS 诊断标准更符合亚洲人的情况 年, 我国通过临床研究总结了适合中国患者特点的 中华人民共和国 PCOS 行业诊断标准 [49] 13

26 第一部分理论研究 1 月经异常 ( 稀发 闭经 不规则子宫出血 ) 或无排卵 ; 2 高雄激素临床表现或高雄激素血症 ; 3 超声表现为多囊卵巢 (PCO): 一侧或双侧卵巢内直径 2~9mm 的卵泡数 12 个, 或卵巢体积 10cm 3 月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件, 后两项符合任意一项即可诊断为疑似 PCOS 排除其他引起高雄激素血症和排卵异常的疾病 ( 先天性肾上腺皮质增生 分泌雄激素肿瘤 库欣综合征 ) 后即可确诊 青春期的诊断标准青春期 PCOS 诊断比较困难, 目前尚无明确的诊断标准 原因是 : 初潮后 2~4 年可能存在生理性的月经紊乱和排卵异常 青春发育的中晚期卵巢常可表现为多卵泡卵巢征 (MFO), 易与 PCO 混淆 青春发育早期由于生长激素分泌增高的影响, 可出现一度的胰岛素抵抗 因此如何鉴别上述生理情况和 PCOS? 究竟什么时候能下 PCOS 的诊断? 目前仍缺乏循证医学的答案 学者认为最早应在初潮 2~3 年后诊断, 但青春期如出现月经紊乱和多毛, 并有宫内高性激素史 出生体重过低或过高 难治性肥胖伴有黑棘皮症 糖尿病或代谢综合征的家族史 肾上腺功能早现等 PCOS 的高危因素, 则有必要行 PCOS 相关筛查 目前有一些学者根据青春期患者的特异性临床特征, 为突出内分泌的异常在青春期 PCOS 患者诊断中的重要性 [50-51], 提出针对 18 岁以下 PCOS 患者的诊断标准 其标准为符合下列 5 条中的 4 条即可诊断 PCOS 1 初潮 2 年后仍有月经稀发或闭经 ( 月经稀发 : 月经间隔 42~180d; 闭经 : 停经 >180d) 2 临床高雄激素血症 : 持续痤疮, 严重多毛 3 生化高雄激素血症 : 血清睾酮 >1.74 nmol/l,lh/fsh>2 4IR 或高胰岛素血症 : 黑棘皮征 腹型肥胖 糖耐量受损 代谢综合征 5 超声见多囊卵巢 : 卵巢增大, 多囊卵巢, 间质增加 可以看出, 该诊断标准强调高雄激素血症在青春期 PCOS 患者诊断中的重要性, 分别从临床表现 生化指标等一一列举, 同时对胰岛素诊断主要采用了临床特征的表现, 并非单纯参照生化指标 这一标准针对青春期 PCOS 的病理生理的两个关键的 互为恶性循环的环节 : 胰岛素抵抗或高胰岛素血症和高雄激素血症, 无论对评价患者的病理状态或指导治疗都有较好的实用价值 [52] 可供诊治参考 14

27 南京中医药大学硕士学位论文 第二部分 临床资料 基于大量的临床实践, 旨在通过对中医药干预青春期多囊卵巢综合征的大样本病例研究, 形成早期干预青春期多囊卵巢综合征的中医治疗方案, 降低成人后多囊卵巢综合征不孕症的发病率, 预防 2 型糖尿病 心血管疾病及代谢综合征等远期并发症的发生 1. 临床资料 1.1 病例来源收集来源于 2011 年 1 月 ~2014 年 2 月, 南京中医药大学第一附属医院江苏省中医院妇科门诊接受中药治疗的青春期多囊卵巢综合征患者 1.2 诊断标准 多囊卵巢综合征西医诊断标准 2011 年 多囊卵巢综合征诊断中华人民共和国卫生行业标准 [49] : 1 月经异常 ( 稀发 闭经 不规则子宫出血 ) 或无排卵 ; 2 高雄激素临床表现或高雄激素血症 ; 3 超声表现为多囊卵巢 (PCO): 一侧或双侧卵巢内直径 2~9mm 的卵泡数 12 个, 或卵巢体积 10cm 3 月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件, 后两项符合任意一项即可诊断为疑似 PCOS 排除其他引起高雄激素血症和排卵异常的疾病 ( 先天性肾上腺皮质增殖症 柯兴综合征 卵巢或肾上腺肿瘤 ) 后即可确诊 多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的判定标准 [50] : 胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR) : 空腹血糖 (G 0,mmol/L) 空腹胰岛素 (I 0,mIU/L) /22.5, 以 >1.66 为胰岛素抵抗标准 1.3 纳入标准 1 符合上述多囊卵巢综合征的诊断标准 ; 2 年龄在 岁之间 ; 3 患者知情同意 1.4 排除标准 1 近半年服用过激素类 ( 如避孕药 ) 胰岛素增敏剂 安体舒通等治疗性药物; 2 心 肝 肾等重要脏器有明显损害或功能不全者 ; 15

28 第二部分临床资料 3 月经初潮 2 年内的病例 ; 4 伴有其他与本病发病有关的内分泌系统疾患者 1.5 剔除标准 1 因故中途失访或停止用药者 ; 2 用药期间同时服用其他药物的病例 ; 3 同时参加其他临床研究的病例 2. 临床研究方法 2.1 分组方案选择在江苏省中医院妇科门诊治疗的青春期多囊卵巢综合征患者, 实际在就诊过程中, 收集到病例 147 例, 按其有无胰岛素抵抗分为两个队列, 其中胰岛素抵抗组 72 例, 非胰岛素抵抗组 75 例 2.2 用药方法及药物组成 温肾化痰方治疗胰岛素抵抗型 PCOS 1 方药组成 : 苍术 10 克 制半夏 10 克 仙茅 10 克 仙灵脾 10 克 菟丝子 10 克 巴戟天 10 克 红花 10 克 茺蔚子 15 克 丹参 10 克 香附 10 克 郁金 10 克等 ; 2 用药方法 : 确诊次日起口服, 每日一剂, 早晚分两次口服, 直至月经来潮 ; 经期停服, 月经来潮第 5 日起重复以上用药, 连续服药 24 周为一个疗程 可以长期服药直至痊愈停药 补肾调周法治疗非胰岛素抵抗型 PCOS 1 经后期 : 月经周期第 5 天或肌肉注射黄体酮撤药性出血第 5 天起口服滋阴方直至出现蛋清样白带日停用 经后期方药组成 : 赤芍 10 克 白芍 10 克 淮山药 10 克 山萸肉 10 克 茯苓 10 克 炒当归 10 克 泽泻 10 克 川断 10 克 桑寄生 10 克等 每日一剂, 每个月经周期中连续服用 1 周以上 2 排卵期 : 出现蛋清样白带之日起, 停用经后期方, 改服排卵期方, 排卵期方药组成 : 白芍 10 克 赤芍 10 克 川断 10 克 紫石英 10 克 五灵脂 10 克 山药 10 克 丹参 10 克 丹皮 10 克 茯苓 10 克 红花 10 克 川芎 10 克等 每日一剂, 连续服用, 当监测基础体温上升后停用 ; 3 经前期 : 自基础体温上升之日起, 停服排卵期方, 改服经前方, 经前方药组成 : 柴胡 10 克 丹参 10 克 赤芍 10 克 白芍 10 克 山药 10 克 丹皮 10 克 茯苓 10 克 川断 10 克 鹿角片 10 克 紫石英 10 克 金铃子 10 克 元胡索 10 克 山楂 10 克等 4 行经期 : 月经来潮日至月经结束日 自月经来潮之日起, 换服经期方 经期方药 16

29 南京中医药大学硕士学位论文 组成 : 赤芍 10 克 丹皮 10 克 制苍术 10 克 山楂 10 克 丹参 10 克 制香附 10 克 五灵脂 10 克 益母草 10 克 茯苓 10 克 川断 10 克等 上述用药每日 1 剂, 早晚分两次口服, 周期性用药, 连续 24 周为一个疗程, 患者可长期服药, 直至痊愈停药 2.3 疗程根据中医药治疗本病的特点, 结合临床经验, 将 24 周定为 1 个疗程, 评价临床疗效的最长疗程为 8 个疗程, 在治疗过程中, 患者服药后一旦符合治愈标准即可停药 2.4 观测指标 性激素观测指标 项目 : 测定血清卵泡刺激素 (FSH) 黄体生成素(LH) 雄激素(T) 标本采集时间 : 月经周期第 3-5 天 ( 如为月经稀发或闭经者则在 B 超检查未见优势卵泡 ) 早上空腹抽取肘静脉血 方法 : 采集血样送到江苏省中医院检验科, 用电化学发光免疫分析测定,2000rPm 离心 10 分钟, 分离血清,-20 保存 计算体重指数 (BMI) 测量方法 : 1 体重测量方法 : 将体重秤放在水平地面上, 嘱受试者站在体重秤中央, 身体保持直立不动, 检查者看体重秤数值, 读取数值精确到 0.1kg 2 身高测量方法 : 采用身高坐高计, 被测者以立正姿势在身高坐高计的底板上, 赤足免冠, 保持耳眼与站立平面平行, 将水平压板轻压被测者头顶点, 然后有检查者读取数值, 测量值精确到 0.01m 体重指数 (BMI) 计算法 BMI= 体重 (kg)/ 身高 2 (m 2 ), 最新的亚太地区肥胖指标 BMI:18.5~22.9 属于健康体重, 23.0 为超重, 25.0 为肥胖 测定空腹血糖 ( FBG) 空腹胰岛素(FINS) 并计算胰岛素抵抗指数 (HOMA-IR) 测定方法 : 清晨 6:00~8:00 取血, 采血前不用降糖药 不吃早餐 不运动, 抽取肘静脉血 8ml 安全指标观察患者每服药一个疗程检查肝肾功能, 项目包括 : 丙氨酸氨基转移酶测定 血清天门冬氨酸氨基转移酶 尿素氮 肌酐 注意事项 17

30 第二部分临床资料 治疗前一周 每服药一个疗程检查上述疗效观察指标各一次 3. 疗效判定标准 参照第五届全国多囊卵巢综合征诊治进展学习班讲义 (2011 年, 上海 ) 及 中药新药临床研究指导原则 制定 3.1 显效 : 连续 3 个月经周期恢复正常 ( 周期在 28 天 -35 天左右 ); 雄激素测定在正常范围之内 ;B 超下卵巢形态正常 3.2 有效 : 月经周期基本正常 ( 周期在 35 天 -40 天左右 ), 雄激素水平正常或有所下降, B 超提示卵巢体积减小或 PCO 消失 以上满足 1 项以上即为有效 3.3 无效 : 月经周期 激素测定及 B 超检查均无变化 4. 统计学处理 采用 SPSS17.0 软件对数据进行分析 采用 t 检验进行独立样本的组间比较, 或用 Wilcoxon 秩和检验进行两独立样本的组间比较 ; 配对样本的前后差异比较为独立样本是采用配对 t 检验, 两相关样本时采用 Wilcoxon 秩和检验 计数资料则采用 x 2 检验 检验统一使用双侧检验, 给出检验统计量及其对应的 P 值, 以 P 0.05 作为检验有统计学意义, 以 P 0.01 作为有高度统计学意义 1 各队列治疗前后月经恢复率的比较 2 各队列治疗前后血清 T LH FSH LH/FSH 水平变化的比较 3 各队列治疗前后体重指数 空腹血糖 INS 水平 IR 指数的自身对照比较 4 总体综合疗效 18

31 南京中医药大学硕士学位论文 5. 技术路线图 青春期 PCOS 患者 温肾化痰法 IR 非 IR 补肾调周法 性激素指标 空腹胰岛素水平 月经恢复情况 胰岛素抵抗指标 体重指数 每 24 周重复监测相关指标 数据管理 统计分析 结果分析与讨论 19

32 第二部分临床资料 6. 结果 6.1 一般资料收集到符合要求的病例共计 200 例, 完成试验的共 147 例, 其中胰岛素抵抗组 72 例, 非胰岛素抵抗组 75 例 其中年龄范围在 岁, 疗程最短 6 月, 最长 3 年 分别对胰岛素抵抗组及非胰岛素抵抗组治疗前后的月经周期 性激素水平 BMI 及 FPG FINS HOMA-IR 进行比较 6.2 综合疗效评价表 表 2-1 综合疗效评价 组别 例数 显效 有效 无效 总有效率 胰岛素抵抗组 % 非胰岛素抵抗组 % 合计 % 提示温肾化痰法治疗胰岛素抵抗组综合疗效显著 ; 补肾调周法治疗非胰岛素抵抗组综 合疗效同样显著 总体评价, 两种方法治疗青春期多囊卵巢综合征患者综合疗效显著 6.3 胰岛素抵抗组各项指标治疗前后的比较 治疗前后月经周期比较 表 2-2 治疗前后月经周期的比较 ( 天 ) 例数 >120 治疗前 治疗后 Z= P=0.00 经等级秩和检验,P<0.05, 提示治疗前后月经周期有显著差异, 治疗后周期较前明显 缩短 治疗前后性激素的比较 20

33 南京中医药大学硕士学位论文 表 2-3 治疗前后 LH FSH LH/FSH T 比较 性激素 治疗前 治疗后 LH(miu/ml) 11.46± ±3.94 FSH(miu/ml) 6.01± ±1.36 LH/FSH 1.95± ±0.59 T(ng/ml) 62.67± ±19.36 注 : : 与治疗前比较,P<0.05 : 与治疗前比较,P>0.05 经检验, 治疗后 LH LH/FSH, T 均明显下降, 差异有显著性 (P 均 <0.05), 而 FSH 前后自身比较, 无统计学差异 (P 值为 0.441,P>0.05) 治疗前后 BMI 的比较 表 2-4 治疗前后 BMI 比较 BMI 治疗前治疗后 23.0± ±3.42 经卡方检验,P<0.05, 提示差异有显著性 治疗前后 FPG FINS HOMA IR 比较 表 2-5 治疗前后 FPG FINS HOMA-IR 比较 糖代谢 治疗前 治疗后 FPG(mmol/L) 5.08± ±0.50 FINS (uiu/ml) 15.40± ±8.56 HOMA-IR 3.39± ±1.79 注 : : 与治疗前比较,P<0.05 : 与治疗前比较,P>0.05 经检验, 治疗后 FPG 自身比较无统计学差异 (P 为 0.165,P>0.05); FINS HOMA-IR 较治疗前比较有显著降低 (P<0.01) 6.4 非胰岛素抵抗组各项指标治疗前后的比较 治疗前后月经周期比较 表 2-6 治疗前后月经周期的比较 ( 天 ) 例数 >120 治疗前 治疗后

34 第二部分临床资料 Z= P=0.00 经等级秩和检验,P<0.05, 提示治疗前后月经周期有显著差异, 治疗后周期较前明显缩短 治疗前后性激素的比较 表 2-7 治疗前后 LH FSH LH/FSH T 比较 性激素 治疗前 治疗后 LH(miu/ml) 10.83± ±5.34 FSH(miu/ml) 6.36± ±1.88 LH/FSH 2.31± ±0.82 T(ng/ml) 67.14± ±16.77 注 : : 与治疗前比较,P<0.05 : 与治疗前比较,P>0.05 经卡方检验, 治疗后 LH LH/FSH, T 均下降, 差异有显著性 (P 均 <0.05); FSH 前 后自身比较, 无统计学差异 (P 值为 0.792,P>0.05) 治疗前后 BMI 的比较表 2-8 治疗前后 BMI 比较治疗前治疗后 BMI 21.59± ±3.04 经卡方检验,P=0.194,P>0.05, 提示差异无显著性 治疗前后 FPG FINS HOMA IR 比较 表 2-9 治疗前后 FPG FINS HOMA-IR 比较 糖代谢 治疗前 治疗后 FPG(mmol/L) 4.95± ±0.61 FINS (uiu/ml) 4.45± ±1.90 HOMA-IR 0.99± ±0.44 注 : : 与治疗前比较,P>0.05 经检验, 治疗后 FPG FINS HOMA-IR 自身比较均无统计学差异 (P 分别为 ,P 均 >0.05) 6.5 脱落病例及安全性分析 22

35 南京中医药大学硕士学位论文 本研究在门诊一共收集到共计 200 例病例, 其中胰岛素抵抗组 100 例, 非胰岛素抵抗组 100 例 ; 坚持完成试验的病例为 147 例, 其中胰岛素抵抗组 72 例, 非胰岛素抵抗组 75 例 脱落病例为 53 例, 其中胰岛素抵抗组 28 例, 非胰岛素抵抗组 25 例, 脱落率分别为胰岛素抵抗组 28% (28/100) 非胰岛素抵抗组 25% (25/100) 脱落的原因为学习或工作问题, 从而未能坚持治疗 治疗期间两组患者每 6 个月检测肝肾功能指标, 均未发现异常 7. 结论 经以上分析后得出结论 : 7.1 温肾化痰法治疗胰岛素抵抗组综合疗效显著, 总有效率为 90% 能重建患者的月经周期 ; 降低 LH LH/FSH 比值 T 水平 (P<0.05); 改善患者的胰岛素抵抗, 降低 FINS HOMA-IR 水平 (P<0.05); 并可以有效改善患者肥胖状态, 降低 BMI 值 7.2 补肾调周法治疗非胰岛素抵抗组综合疗效显著, 总有效率为 92% 能够改善患者的月经周期 ; 对于降低 LH LH/FSH 比值 T 水平 (P<0.05) 疗效确切 7.3 总体评价, 中医药能有效治疗青春期多囊卵巢综合征, 总有效率为 90% 23

36 第三部分讨论 第三部分 讨论 1. 课题的立题依据 1.1 青春期多囊卵巢综合征的临床特征的分析 : 翻阅了青春期多囊卵巢综合征 (PCOS) 的文献, 让我们对 PCOS 有了新的认识, 即 PCOS 不单纯是育龄妇女的疾病, 目前已发现 PCOS 多起病于青春期初潮后, 病理生理与青春期的生理变化有一定联系 然而正常青春期少女也常表现为月经失调和雄激素增高, 所以有一些患者易被忽视 漏诊, 进而导致 PCOS 少女多毛 痤疮 肥胖 月经不调 不孕不育, 甚至忧郁症等不良后续事件的发生 因此, 早期诊断和及时规范地治疗青春期 PCOS 具有重要的意义 青春期生理变化与青春期 PCOS 症状体征的比较青春期一些生理特征和 PCOS 的表现非常相似, 如促性腺激素分泌增加 卵巢和肾上腺机能活跃 胰岛素抵抗 胰岛素样生长因子结合蛋白 1(IGF-BP1) 和性激素结合球蛋白 (SHBG) 降低 雄激素水平和活性增高等特点, 而这些因素可诱发 PCOS 的发生 PCOS 表现为一种亢进的青春期状态 PCOS 的发病是否与青春期激活有关目前尚无定论 但是由于青春期生理变化与青春期 PCOS 症状体征较相似, 临床上如何鉴别, 可以从以下几点出发 : 1. 在月经模式上, 正常青春期少女在初潮 2 年左右后会出现规律的排卵性月经, 而初潮后持续月经不规则者,18 岁时 12% 就会出现月经稀发,51% 月经稀发者不能逆转从而导致 PCOS 2. 多毛与痤疮是高雄激素体征的表现 正常青春期少女也会出现, 但 Ferriman Gallwey 评分通常 7 分 青春期 PCOS 患者 Ferriman Gallwey 评分多 8 分, 毛发主要分布于唇上 下颌 乳晕周围 脐下正中线 耻骨上 大腿根部等处, 性状粗硬而长, 着色深 痤疮多见于面部, 如前额 双颊, 胸背 肩部也可出现 青春期 PCOS 患者来源于肾上腺的雄激素增多, 多毛和痤疮体征较成年患者更明显 [54] 3. 肥胖也是 PCOS 常见的临床表现, 而且常呈男性肥胖 ( 腰围 / 臀围 0.85) PCOS 患者中肥胖的发生率约为 50%, 多在青春期出现 4. 超声下卵巢形态改变 : 正常青春期少女多卵泡卵巢与多囊卵巢区别在于, 前者卵泡数量 6-10 个, 直径 4-10mm, 卵巢基质回声正常, 总体积较小 青春期 PCOS 患者超声下可见卵巢多个卵泡, 间质回声增强及体积增大 (>10m1) [55] 5. 胰岛素抵抗与糖耐量异常 : 正常青春期少女出现生理性的胰岛素抵抗, 表现为空腹胰岛素和葡萄糖刺激的胰岛素水平升高, 胰岛素敏感性下降 但这种胰岛素抵抗作用局 24

37 南京中医药大学硕士学位论文 限于外周组织的糖代谢, 并且与血清生长激素 (growth hormone,gh) IGF I IGFBP Ⅲ 升高和 IGFBP I SHBG 降低相伴随, 但糖耐量试验 (oralsluco~ tolerance test,og1-r) 基本正常, 提示糖耐量没有受损 而青春期 PCOS 患者不仅有胰岛素抵抗, 多数还存在糖耐量异常 青春期 PCOS 和成年 PCOS 患者临床表现的比较青春期 PCOS 和成年 PCOS 患者临床表现一致, 均可出现月经失调 ( 月经稀发 闭经 月经不规则 ) 多毛及肥胖等特点 月经失调是患者就诊的主要原因 两类 PCOS 患者血激素改变形式和程度相似, 均表现为 LH 增高,FSH 正常或偏低,LH/FSH 增高及高雄激素血症 有学者推测成年患者的 PCOS 可能是青春期 PCOS 的延续 [56],PCOS 可能始发于青春期, 因卵巢本身存在缺陷导致易感性, 或在青春期生理基础上外界因素诱导而发病 不同点在于 : 1. 青春期 PCOS 患者中约 1/3 的人表现为月经不规则, 明显高于其在成年的发生率 这可能是因为青春期下丘脑 垂体 卵巢轴功能尚不完善 由于青春期下丘脑 垂体系统对雌激素正反馈作用尚存在缺陷, 正常青春期少女也易出现月经不规则, 往往被认为是生理现象而忽视 育龄期患者月经稀发和闭经较青春期发生率低, 育龄期无排卵或稀发排卵 黄体功能不足等原因导致不孕和自然流产 2. 高雄激素血症在青春期 PCOS 中较常见, 青春期 PCOS 患者约半数有多毛, 约 1 /4 有痤疮, 约 3/4 有血清雄激素水平升高, 而且 DH EAS 升高较育龄期明显 提示青春期患者肾上腺来源的雄激素较多, 且一部分患者有黑棘皮病 因此, 多毛与痤疮是青春期 PCOS 的重要标志 [57] 这可能由于肾上腺功能初现早, 激活细胞色素 P45017a 酶, 作用于卵巢卵泡膜细胞, 催化孕酮转变成 17ct 羟孕酮, 生成雄烯二酮, 导致肾上腺及卵巢来源的雄激素水平升高, 睾酮经 5α- 还原酶作用转化为活性最强的双氢睾酮而发挥生物学效应, 表现为多毛 皮脂腺分泌亢进 痤疮 3. 肥胖也是青春期 PCOS 常见的临床表现, 且呈腹部肥胖型 ( 腰围 / 臀围 >0.85) 研究发现 [58], 青春期 PCOS 患者中超重及肥胖约占总数的 1/3 青春期生长激素分泌增多, 降低了外周组织对胰岛素的敏感性, 刺激胰岛素水平上升, 本身即可有生理性 IR, 但不会伴有 IGT; 而青春期 PCOS 患者不仅有 IR,IGT 发病率也增加, 甚至发展为 2 型 DM 由于青春期 PCOS 患者自身所处年龄阶段的不同, 其治疗的方法和目的都是与成年 PCOS 患者不同 探索早期干预青春期多囊卵巢综合征患者的中医治疗方案尤为重要, 进行早期的诊断和干预, 预防并发症的发生 1.2 肾虚为本的中医病机中医病机阐述 : 肾为先天之本, 元气之根, 主藏精 它既藏先天生殖之精, 又藏后天水谷之精气 素问. 六节脏象论 述 : 肾者主蛰, 封藏之本, 精之处也 素问. 上古天 25

38 第三部分讨论 真论 又言 : 夫精者, 身之本也 后世称精者为元阴 元阳或元精 所谓元者, 即最根本之意 肾不仅藏生殖之精, 他脏之精气也藏于肾, 故 内经知要 说 : 肾水主五液, 五气所化之液, 悉归于肾 可见肾在人体内的重要意义 而对于女性而言, 肾对月经与妊娠的关系特别密切, 肾气盛则天癸至而促使任脉通, 太冲脉盛, 则月事以时下, 阴阳和而能有子 肾除藏生殖之精以外, 精能化血, 为月事来潮之根本 素问. 奇病论 述 : 胞络者, 系于肾, 傅青主女科 更明确地指出: 经水出诸肾, 经本于肾, 而其流五脏六腑之血皆归之 女科经纶 虞天氏说: 月水全赖肾水施化 这些论述均明确阐述了肾与月经的关系 正如 素问 上古天真论 中提出 : 女子七岁, 肾气盛, 齿更发长, 二七而天癸至, 任脉通, 太冲脉盛, 月事以时下, 故有子 ; 七七任脉虚, 太冲脉衰少, 天癸竭, 地道不通, 故形坏而无子 七岁时, 女子体内促进生殖系统发育的肾气在体内逐渐充盛, 类似于现代医学的青春期发育早期 ; 二七而天癸至 标志着生殖功能的逐渐成熟 ; 三七肾气平均 提示生殖系统发育完全, 身体发育以及各个器官的功能基本完全, 类似于现代医学的性成熟期, 这个时期女性的生殖机能基本健全 可见 二七 及 三七 为生育功能逐渐成熟的阶段, 此阶段由于肾气未充, 癸水乏源最易发生月经失调, 此时同样是现代医学中青春期多囊卵巢综合征发生的阶段 而月经失调所述的月经过少 月经后期 闭经 崩漏等疾病又是青春期 PCOS 的主要症状 1.3 痰湿为标的中医病机 西医学认为本病是卵巢功能障碍性疾病, 是卵巢本身的糖代谢异常, 胰岛素抵抗是本病的病理机制核心 PCOS 患者中存在胰岛素抵抗现象大多数会出现肥胖, 而在研究中发现 90% 以上患者为肥胖 因胰岛素参与调控脂肪的储存和动员, 可加重脂肪堆积, 引起腹部肥胖 ; 而腹型肥胖和相应的胰岛素抵抗最终导致卵巢和肾上腺的高雄激素血症, 过多的雄激素本身也会导致腹部脂肪堆积, 形成恶性循环 所以肥胖 胰岛素抵抗 高雄激素血症共同影响着 PCOS 患者的生殖 代谢机能 古文中对 肥人不孕 多有记载 肥胖多属痰湿内盛, 现代诸多医家也阐述了肥胖 痰湿与生殖障碍性疾病的相关性 而今, 人们多因工作或学习压力大, 起居无常, 饮食失度, 或嗜食生冷寒凉, 或肥甘厚腻, 久之致脾胃运化不利, 聚湿凝痰, 痰湿壅滞, 阻于冲任胞宫, 血海不能按时满溢藏泻, 故令人经闭 无子 ; 痰湿脂膏壅积, 则形体肥胖 ; 痰湿阻滞, 清阳不升, 致胸闷泛恶, 口中粘腻多痰 ; 痰湿之邪阻于胞络, 日久不化, 瘀结成癥 所以对于有胰岛素抵抗型的患者多以治疗其标为主 现代中医研究认为胰岛素抵抗的发生发展主要是脏腑功能失调及其病理产物的产生, [59] 脏腑功能失调主要责之肾 肝 脾 ; 病理产物主要责之痰 瘀 毒 吴效科提出 PCOS 的胰岛素抵抗是在痰浊不化病理基础上形成的, 指出胰岛素抵抗是中医 痰浊 致病的重 [60] 要机制之一, 可能构成 痰浊 与 PCOS 卵巢排卵障碍的纽带 谢毅强研究显示 PCOS 26

39 南京中医药大学硕士学位论文 患者虽然均有不同程度的胰岛素抵抗, 但痰阻型患者与胰岛素抵抗关系最为密切 糖 脂代谢紊乱是痰阻型患者重要的临床病理生理学基础 认为异常糖类 糖复合物等可异质为中医学中的痰, 而这些痰为阴邪, 损伤脾肾之阳, 使脾气运化水液功能和肾主行水功能下降, 体内水液代谢失常, 聚集成痰湿 2. 治法探讨 2.1 补肾调周法调周法, 即调理月经周期的方法, 是一种系统而序贯的治疗方法, 与中药人工周期显示而有所不同 中药人工周期, 是按西医学乙黄周期疗法的模式而来, 是一种固定的治疗方法, 但调周法还必须根据临证病变的差异进行辨证论治, 主要是根据月经周期中的生理变化的特点而定制的 调周法是根据妇女月经周期中阴阳消长转化的规律, 把女性的月经周期分为经后卵泡期 经间排卵期 经前黄体期 行经期 4 个阶段分期分时论治的一种时间医学的辨治方法 夏老认为月经周期的演变是由天癸中的阴阳消长转化而来, 是由这四个阶段组成的 行经期, 重阳必阴, 排出经血, 由阳转阴, 通过转化活动, 开始阴长, 标志着新的月经周期的开始 因而行径期主张活血调经, 去瘀生新, 重点在祛瘀, 因 旧血不去, 新血不生, 只有祛瘀排经, 才能生新 多选用当归 川芎 三棱 莪术 赤芍 桃仁 红花 泽兰 川牛膝等药 经后期阴长阳消, 属于消长期, 是新周期演变的物质基础的时期 癸水之阴长可助滋养精卵, 促其成熟 ; 有可使血海重新充满, 为下次排经打下基础 所以经后期需滋阴以促进卵泡的发育成熟, 养血使血海盈满 此期的治疗重点在于滋阴补肾 养血行气 奠定物质基础, 应以滋补肾阴养冲任为主, 选用熟地黄 黄精 女贞子 紫石英 淫羊藿 何首乌等滋补肾阴, 以白芍 香附 川芎等养血行气 经间排卵期, 重阴必阳, 排除卵子 主要的治疗方法在于助阳活血通络, 促发排卵, 促进重阴必阳的顺利转化, 多选用紫石英 菟丝子 补骨脂 桑寄生 丹参 当归 香附 川芎 木香等药 重在生新, 因其排除为精卵, 故要加以补肾以维护之 经前期, 阳长阴消, 以癸阳之长温煦子宫, 利于胚胎着床孕育和行经期排泄月经 ; 温化重阴所致之水湿浊液 治疗当补肾助阳, 维持阳长, 根据其不同表现和机体阴阳气血的情况, 可采用温肾助阳或阴中求阳之法, 多选用淫羊藿 巴戟天 鹿角霜 补骨脂 山药 香附 木香等药 这就是调周法的主要内容 但又因经后期与经后期属于消长期, 时间较长, 会出现不同的特点, 所以将经后期分为经后初期, 经后中期, 经后末期 ; 经前期分为经前期与经前后半期 这样就是月经七周期 调周法不仅适用于所有绝经前的女性, 而且此法具有三方面的优势 其一, 是根据西医学对卵巢的生理周期变化的描述, 观察处于不同卵巢生理周期而随之变化的人体的气血阴阳的特点, 进行辨证论治, 给予相应阶段的中药配伍进行治疗, 具有整体性和系统性 27

40 第三部分讨论 其二, 是强调 论治未病 黄帝内经 有云: 上工治未病, 未病论治体现了中医防治的积极性 其三, 中西医结合, 扬长避短, 推动中医妇科学的进展 调周法根据西医学对卵巢的生理周期变化的描述, 观察处于不同卵巢生理周期而随之变化的人体的气血阴阳的特点, 进行辨证论治, 给予相应阶段的中药配伍进行治疗 要观察卵巢的激素分泌情况, 必须要每天清晨测量基础体温 (BBT), 观察其高低温相的变化及差距, 高温相持续的时间和形式 有时会在基础水平测量激素的情况 这样, 结合西医辅助检查, 有助于明确处于月经周期的哪一时期 2.2 温肾化痰法 胰岛素抵抗型的多囊卵巢综合征患者大多体型肥胖, 多属于痰湿型排卵功能障碍者 痰湿者, 即痰脂蕴阻也 痰脂蕴阻, 形体肥胖, 这是一种表面现象, 是标证, 而其根本原因是肾虚 根据夏老多年来的用药体会, 导致痰脂蕴阻者, 主要是肾阳虚, 阳虚气化不利, 痰脂才能蓄积, 而阳虚者又大多与阴虚有关 这是阴阳互根, 相互依赖的关系, 亦即是说其阴阳来之于阴虚 实际上是阴虚及阳, 因而化痰减脂治其标, 滋阴助阳治其本 而治本者时间较长, 尤其是补养肾阴, 增长癸水的疗程较长 故运用本方也需要长时间坚持治疗 此类型 PCOS 最明显的特点是患者月经周期阴阳消长转化过程始终停留在经后初期阶段, 所以 PCOS 中医发病的本质机制在于经后期肾阴滋长不利 阴阳互根互用, 长期的经后期阴长不利必然导致肾阳的不足, 肾阳不足反过来更加剧了阴长的不足, 并导致和肾阳偏虚有关的病理产物痰湿和血瘀的产生 ; 痰湿和血瘀阻滞影响心肾相济心阳无以下交于肾中, 肾阴滋长动力不足, 又会导致阴长不及 如此各病理因素相互作用, 使经后期肾中阴精的滋长无法充盈, 从而影响着卵泡的发育和成熟, 导致月经失调和不孕的发生 所以本病证的最根本治疗原则是促进经后期肾中阴精的滋长 在确定具体的治疗方法时, 根据其病理机制演变情况, 采取从阳引阴 化痰活血养阴无疑是较为贴切的治疗方法 温肾化痰法就是依据此治疗方法组建而成 本方是在苍附导痰丸的基础上加减而来 苍附导痰丸是化痰的基本方剂 在本方药中之所以用化痰湿药者, 就是通过化痰燥湿, 排除阻碍气血活动的障碍之物 所以重用苍术 半夏等化痰湿的药物, 同时又加入红花 茺蔚子 丹参 香附等活血之品, 及仙茅 仙灵脾 菟丝子 巴戟天等温补肾阳之品, 有两个作用 : 其一是通过助阳, 有助于增强气血活动 ; 其二是有助于化痰湿, 因痰湿者阴浊也 阳之不足, 才能促使津液脂肪转化为痰浊, 因而燥湿化痰诸多药物只能治其标, 助阳才能治本, 尤其是肾阳回复, 才能从根本上祛除 [61] 痰浊 现代研究证实红花能兴奋子宫, 促使子宫发生节律性收缩, 从而使月经来潮 活血药常佐以行气之品, 如方中之香附 郁金等, 使气机疏通, 以利血行, 促进月经的按时来潮 综合上述, 全方配伍意在温肾填精, 活血通经, 提高疗效 虽然肾阳虚是 PCOS 的病机本质, 脾虚 痰瘀内阻亦是 PCOS 的重要病机, 但脾肾两虚及痰瘀互结又可导致错综复杂的病机转化, 发生虚实错杂 多种病机的疑难病证 28

41 南京中医药大学硕士学位论文 在既往的研究过程中, 逐渐确立了 四期补肾调周 滋阴补阳序贯 温肾化痰 法治疗多囊卵巢综合征的辨治方法, 于 2007 年 年开展了江苏省中医药局立项课题 三种不同中医辨治方法对多囊卵巢综合征 Ⅱ 型闭经患者月经周期调节的疗效评价研究 (HZ07008), 结果证实 : 温肾化痰方治疗 Ⅱ 型 ( 胰岛素抵抗型 ) 多囊卵巢综合征闭经疗效最佳 此后, 在临床实践中用温肾化痰方治疗胰岛素抵抗型 PCOS, 补肾调周法治疗 I 型 ( 非胰岛素抵抗型 )PCOS 患者, 均取得了较好的临床疗效 3. 疗效的分析及作用机理的探讨 (1) 在调整月经周期方面, 两组疗效相当, 推测月经的恢复可能与体内内分泌水平得到改善有关 温肾化痰方及补肾调周法都具有较好的治疗多囊卵巢综合征的临床疗效, 疗效的取得可能和降低睾酮 胰岛素水平以及黄体生成素与卵泡刺激素的比值 ( LH /FSH ) 有关 (2) 在减重疗效上, 胰岛素抵抗组明显优于非胰岛素抵抗组, 这与胰岛素抵抗组治疗前 BMI 指数即普遍高于非胰岛素抵抗组, 另外一些化痰药物具有化痰消脂的作用, 能减少脂肪的堆积, 运痰化脾, 增强机体运化水谷的功能, 即增强机体代谢 (3) 在性激素指标上, 两组方药均能有效降低 PCOS 患者 LH LH/FSH 比值 T 水平 其作用机理目前尚不明了, 多数研究认为补肾药可凋节下丘脑 - 垂体 - 卵巢性腺轴功能, 促 [62] 进卵泡发育和排卵, 达到降低雄激素的目的 有动物模型研究认为, 可能与中药增强了细胞色素 P450 芳香化酶 (CYP450) 在卵巢的表达有关 ( 因 PCOS 患者排卵障碍, 缺乏芳香化酶的活性,FSH 的活性被抑制, 不能充分将 T 转化为 E2, 导致高雄激素血症 ), 予补肾方对 PCOS 大鼠进行干预性研究, 结果表明 PCOS 大鼠卵巢颗粒细胞存在 CYP450 蛋白的异常低表达, 该中药组方能增强 PCOS 大鼠卵巢颗粒细胞 CYP450 蛋白的表达水平, 与正常组接近 (4) 在糖代谢上, 胰岛素抵抗组 IR 改善明显, 其中对 FPG 影响不明显, 但可明显降低 FINS HOMA 指数 温肾化痰法的作用机理尚不明确, 可能与单味的中药 ( 苍术 半夏 ) 调节糖代谢作用相关 4. 存在的不足及展望 (1) 由于研究吋间有限, 本研究临床样本量较小, 可能对试验结果有一定的影响 进一歩研究应扩大研究样本量, 更好地展开试验研究 (2) 由于时间及资金有限, 观察的指标较少, 观测了主要疗效指标包括月经周期恢复情况, 血清 T 及 LH/FSH 值 ; 次要疗效指标中只涉及肥胖 体重指数 胰岛素抵抗指数等, 其他次要疗效指标如 B 超 DHEA-S SHBG WHR 及甘油三酯等, 大量数据有助于从多 29

42 第三部分讨论 方面分析得到结果 (3) 由于研究条件限制, 未能进行动物方面的实验研究, 对中药的药理学作用方面可作进一步阐述 (4) 临床收集的是青春期多囊卵巢综合征患者的治疗, 并对其进行了干预治疗, 效果显著, 如果进行后期的随访, 包括对其妊娠结局的不定期跟踪调查, 可以观察早期干预的临床效果 30

43 南京中医药大学硕士学位论文 参考文献 [1] 郁琦, 金利娜. 青春期多囊卵巢综合征诊断与治疗中的过度与不足 [J]. 中国实用妇科及产科杂志, 2011,27(7): [2] 张锁, 吴效科, 侯丽辉. 痰湿病因与多囊卵巢综合征中医辨证浅析 [J]. 陕西中医,2008,(03): [3] 王晓冰, 候丽辉, 吴效科. 痰浊与多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的关系研究 [J]. 中国中医基础医学杂志,2008,14(2): [4] 王东坡, 王琦. 痰湿体质研究现状分析与展望 [J]. 中华中医药杂志,2008,23(1):5-8. [5] 王琦. 中医痰湿体质的判定标准研究 [J]. 中华中医药杂志, (2):73 75 [6] 侯丽辉, 王晓冰, 吴效科. 从 痰壅胞宫 病机理论论多囊卵巢综合征排卵障碍 [J]. 中国中医基础医学杂志,2008,14(10): [7] 吴建辉, 俞超芹, 周巧玲, 韩洁, 王针织, 沈慰. 补肾化瘀祛痰方治疗多囊卵巢综合征的临床研究 [J]. 中国中西医结合杂志,2007,(10) [8] 包文斐, 应敏丽. 运脾化痰方加减治疗肥胖型多囊卵巢综合征临床观察 [J]. 中华中医药杂志,2010,(05) [9] 马曼华, 王旭东. 调肾清肺法治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症 26 例 [J]. 南京中医药大学学报,2010,(04): [10] 任青玲, 谈勇, 孙丽洲. 中药滋阴 / 补阳方序贯治疗多囊卵巢综合征 31 例临床研究 [J] 江苏中医药 (3) [11] 孙红梅, 谈勇. 滋阴补阳法降低多囊卵巢综合征肾虚型患者雄激素的临床研究 [J]. 新中医 (3) [12] 王珺, 张德喜, 曹金梅. 益肾健脾调周法治疗多囊卵巢综合征临床观察 [J]. 辽宁中医药大学学报.2010,(3) [13] 翟军, 姜秋慧, 田作荣, 欧蕾. 健脾补肾方联合二甲双胍对多囊卵巢综合征患者内分泌及糖脂代谢的影响 [J]. 中华中医药杂志,2011,(11): [14] 郑国军, 潘攀. 中西医结合治疗多囊卵巢综合征的疗效观察 [J]. 光明中医,2011,(12), [15] 佀雪平, 丛惠芳, 王晓滨. 针药并用治疗多囊卵巢综合征排卵障碍的疗效观察 [J]. 针灸临床杂志,2007,(08): [16] 桑霞, 张玉珍. 青春期多囊卵巢综合征从肝论治体会 [J]. 湖南中医杂志,2008,24(1):51-52 [17] 禹安琪, 李秀然. 疏肝泻火法治疗青春期肝经郁火烈多囊卵巢综合征 22 例 [J]. 中医药导报,2009, 15(12):17-18 [18] 柴丽宏. 疏肝清解汤治疗肝经郁热型青春期多囊卵巢综合征临床观察 J]. 北京中医,2006, 25(6): [19] 韦雄. 白拟通经汤治疗肾虚肝郁型青春期闭经 63 例 [J]. 广西中医院学报,2007,10(02): 31

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47 南京中医药大学硕士学位论文 攻读硕士生期间取得的成果 刘文之, 任青玲青春期多囊卵巢综合征临床特征与中医治疗进展 [J]. 新中医,2013,10(45) 刘文之, 任青玲多囊卵巢综合征基础治疗的中医药临床研究进展 [J]. 光明中医,2013,11(28)

48 致谢 致谢 此硕士毕业论文在任青玲导师的指导下完成, 在此向我的导师表示由衷感谢! 感谢她在学业上给我的鼓励和指导, 提供数次外出学习的机会, 让我受益匪浅 ; 在生活上给予我悉心的关怀, 从她身上我学到了仁心仁术的工作作风及严谨认真 一丝不苟的治学态度 感谢江苏省中医院妇科和学校妇科教研室的各位老师给予我论文及临床工作的专业指导, 并提出了宝贵建议! 感谢在这漫长而又短暂的七年学习生涯中给过我关心和帮助的好友, 以及我的同门的关心和帮助 最后由衷感谢我的父母多年来给予我生活和精神上的关怀和支持 36