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1 密级 : 公开 学号 : 硕士学位论 文 补肾调周法联合达英 -35 治疗 PCOS 高雄激素血症的临床研究 研究生 指导教师 罗超 施艳秋教授 学科专业中医学 ( 本硕连读 ) 所在学院 毕业时间 第一临床医学院 2013 年 06 月

2 Clinical Study On the Effect of Invigorating Kidney and Regulating Menstruation Method Combined with Diane-35 Treating PCOS Accompanied Hyperandrogenism A Dissertation Submitted for the Master s Degree Candidate:Luo Chao Adviser: Prof. Shi Yanqiu Nanjing University of Chinese Medicine,Nanjing,China

3 学号 : 硕士学位论文 补肾调周法联合达英 -35 治疗 PCOS 高雄激素血症的临床研究 作者姓名罗超 申请学位级别临床医学硕士学位 指导教师姓名施艳秋职称教授 主任中医师 学科专业中医学 ( 本硕连读 ) 研究方向多囊卵巢综合征 学习时间自 2006 年 9 月 12 日 论文提交日期 2013 年 4 月 3 日 学位授予单位南京中医药大学 起至 2013 年 6 月 30 日止 论文答辩日期 2013 年 6 月 02 日 学位类型临床医学专业硕士学位

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5 南京中医药大学硕士学位论文 目 录 摘要... iii Abstract...iv 前言...1 第一部分理论研究 祖国医学对 PCOS 的认识 古代中医对 PCOS 的认识 PCOS 的病因病机 PCOS 的临床治疗现状 PCOS 的实验研究 西医学对 PCOS 高雄激素血症的临床研究现状 PCOS 高雄激素血症产生机理 PCOS 高雄激素血症临床特征 PCOS 的西医学治疗现状...11 第二部分临床研究 一般资料 病例选择 诊断标准 治疗方法 观察指标 疗效判定标准 数据管理 结果 临床疗效 月经周期 中医症候总疗效 临床症状 生殖内分泌激素水平 B 超 ( 卵巢窦卵泡数 ) 结论...25 第三部分讨论 立论依据 肾虚是 PCOS 高雄激素血症致病之本 治法探究 补肾调周法对 PCOS 高雄激素血症的治疗 补肾调周法的组方分析 补肾调周法作用机理探讨 现代药理研究 补肾调周法联合达英 -35 治疗 PCOS 高雄激素血症疗效分析 临床疗效结果分析 临床症状 体征 生殖内分泌激素水平 B 超 ( 卵巢窦卵泡数 )...31 i

6 摘要 4 达英 -35 临床作用机理 存在问题及展望...32 结语...33 参考文献...34 附录...37 攻读硕士学位期间取得的学术成果...39 致谢...40 ii

7 南京中医药大学硕士学位论文 摘要 目的 : 通过临床研究, 观察补肾调周法联合达英 -35 治疗肾虚型多囊卵巢综合征 (PCOS) 高雄激素血症的临床疗效, 为临床治疗提供理论依据和治疗方法 方法 : 选取符合纳入标准的 60 例 PCOS 高雄激素血症患者为研究对象, 将其随机分为两组 : 对照组 ( 达英 -35 组 )30 例, 治疗组 ( 补肾调周中药联合达英 -35 组 )30 例, 各治疗三个月经周期 分别于治疗前 治疗后测定患者血清 T LH FSH E 2 SHBG DHEAS 值 记录患者治疗前及治疗后 3 个月经周期的月经情况 肥胖 痤疮 多毛等症状以及 B 超卵巢多囊的改善情况 观察患者治疗前后的中医肾虚证候改变情况 进行治疗前后自身对照及组间对比, 经统计学方法处理后综合判定疗效 结果 : 治疗组总有效率为 86.67%, 对照组总有效率为 60%, 治疗组总有效率明显高于对照组, 差异有显著性 (P<0.05) 治疗组经治疗后能明显改善中医肾虚证候与多毛症状, 与对照组相比有非常显著性差异 (P<0.01); 治疗组能改善痤疮症状, 降低血清 T LH LH/FSH DHEAS 水平, 升高血清 SHBG E 2 水平, 与对照组均有显著性差异 (P<0.05) 治疗组能调整月经周期, 降低 BMI 值, 但与对照组无明显差异 结论 : 补肾调周法联合达英 -35 治疗 PCOS 高雄激素血症患者, 通过调节下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的功能, 能有效改善患者的内分泌激素水平, 降低血清 T LH LH/FSH DHEAS 水平, 升高血清 SHBG E 2 水平, 调整月经周期, 改善中医肾虚证候, 改善肥胖 痤疮 多毛等症状 总体疗效治疗组优于对照组, 补肾调周法联合达英 -35 治疗 PCOS 高雄激素血症临床疗效确切 关键词 : 多囊卵巢综合征 ; 高雄激素血症 ; 补肾调周法 ; 达英 -35 iii

8 Abstract Abstract Objective:Through clinical research,intend to observe the effect Invigorating Kidney and Regulating Menstruation Method combined with Diane-35 in the treatment of kidney- Deficiency type of Polycystic ovary syndrome (PCOS) accompanied hyperandrogenism,and provide a theoretical basis for clinical treatment. Methods:Clinical research: select 60 Patients with PCOS accompanied hyperandrogenism as the research object,and were randomly divided into two groups. The control group (Diane-35 group) 30 cases, the treatment group (Invigorating Kidney and Regulating Menstruation Method combined with Diane-35) 30 cases, the treatment of three-month menstrual cycle.the levels in serum of T,LH,FSH,E 2,SHBG,DHEAS were assayed.the information,such as Pattern of their menstruation,fatness,acne,hairiness and so on,polycystic ovarian symptom improvement of B ultrasound was collected from pretherapy.observed the kidney deficiency syndrome changes before and after treatment. Results:The total effective rate of treatment group was 86.67%,control group was 60.00%,the total effective rate in treatment group was significantly higher than that of the control group,there were significant differences(p < 0.05).After the treatment,the treatment group can obviously improve the kidney deficiency syndrome and hairiness, which was significantly higher in group control ( P< 0.01 ). The treatment group can obviously improve acne and other symptoms, reduce serum T LH LH/FSH DHEAS levels, increase the level of SHBG and E 2. Which was significantly higher in group control ( P<0.05 ). The treatment group can regulate menstruation and reduce the value of BMI, but no significant difference with the control group. Conclusion: The method of Invigorating Kidney and Regulating Menstruation combined with Diane-35 in the treatment of kidney- Deficiency type of PCOS accompanied hyperandrogenism, by regulating the hypothalamic - pituitary - ovarian axis function,can effectively improve the patient's level of endocrine hormone,reduce T,LH,LH/FSH,DHEAS levels,elevated SHBG and E 2 level,regulate menstruation, improve the symptoms of traditional Chinese medicine, obesity,acne,hairiness and promote ovulation.the overall effect of the treatment group was better than control group,invigorating Kidney and Regulating Menstruation Method combined with iv

9 南京中医药大学硕士学位论文 Diane-35 treatment of PCOS accompanied hyperandrogenism clinical curative effect is certainly. Keywords: Polycystic ovary syndrome;hyperandrogenism;invigorating Kidney and Regulating MenstruaTtion Method;Diane-35 v

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11 南京中医药大学硕士学位论文 前言 多囊卵巢综合征 (PolycysTic ovarian syndrome, 简称 PCOS) 是一种生殖功能障碍与糖代谢异常的内分泌紊乱综合征 持续性无排卵 雄激素过多和胰岛素抵抗是其重要特征 [1], 是生育期妇女月经紊乱最常见的原因, 其病因至今尚未阐明 多囊卵巢综合征的特点可概括为 高发性 异质性 难治性和终身性, 是当今生殖内分泌研究的热点和难点之一 据统计,65%-80% 的高雄激素血症患者为 PCOS 患者 高雄激素血症在 PCOS 的发病过程起到了重要作用 [2] [3] PCOS 高雄激素血症形成的病理生理机制非常复杂, 涉及下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的各环节, 以及卵巢自分泌 旁分泌 肾上腺等诸多方面 PCOS 高雄激素血症西医治疗首选达英 -35, 对要求生育者则加以药物促排卵或腹腔镜下卵巢打孔等治疗增加排卵率, 但西医西药的治疗有其局限性, 且停药后症状易反复, 手术治疗亦可导致盆腔粘连等相关并发症, 影响整体疗效 中医的整体观念及中药的多系统调理 多靶点作用使其在治疗该病方面存在一定优势 综合近代中医学家对 PCOS 病因病机的认识, 认为本病与肾 肝 脾三脏功能失调及痰湿 血瘀等病理因素密切相关 本病的关键是肾虚, 肾虚包括肾气虚 肾阴虚 肾阳虚 治疗以补肾为主, 可按周期不同阶段用药, 使治疗更具针对性 夏桂成教授创立补肾调周法临床治疗 PCOS 所致的月经失调 不孕, 疗效显著 本课题以夏老的补肾调周理论为基础, 结合导师对本病的治疗经验, 将 60 例肾虚型 PCOS 高雄激素血症患者随机分为 2 组, 分别予单纯达英 -35 和补肾调周中药联合达英 -35 治疗, 观察其对临床症状的改善及内分泌激素水平的调节情况, 明确补肾调周法联合达英 -35 在 PCOS 高雄激素血症患者体内作用机理, 探讨中西医结合治疗该病的优势, 提高临床疗效, 为 PCOS 高雄激素血症的中西医结合治疗提供临床依据 1

12 第一部分理论研究 第一部分理论研究 1 祖国医学对 PCOS 的认识 1.1 古代中医对 PCOS 的认识中医古籍中并无 多囊卵巢综合征 的病名, 但根据其临床表现可归属于中医学 月经后期 闭经 崩漏 不孕 等疾病范畴 月经的来潮及其周期节律形成与肾的关系最为密切 [4] 素问 上古天真论 中曰 : 女子七岁, 肾气盛, 二七而天癸至, 任脉通, 太冲脉盛, 月事以时下 故有子 ; 七七, 任脉虚, 太冲脉哀少, 天癸竭, 地道不通, 故形坏而无子也 傅青主女科 亦云: 经水出诸肾 说明肾气旺盛, 天癸泌至及冲任盛通与月经形成及周期密切相关 校注妇人良方 又云 : 肾气全盛, 冲任流通, 经血既盈, 应时而下, 否则不通也 提出了若肾精亏虚, 冲任失于充养, 血海不能按时满盈, 可致月经后期 ; 若肾精亏虚, 无以化为经血, 无血可下则致闭经, 正如 医学正传 所云 : 月水全借肾水施化, 肾水既乏, 则经血日以干涸 素问 骨空论 又言 : 其女子不孕 督脉生病, 治督脉 督脉主一身之阳, 阳虚不能温煦子宫, 子宫虚冷, 不能摄精成孕 认为肾阳虚能导致女子不孕 可见 PCOS 所表现的月经后期 闭经或不孕, 与中医肾虚密切相关 朱丹溪亦认为, 血虚亦是导致不孕的原因之一 丹溪心法 曰 : 妇人无子, 多由血少不能摄精 若是瘦怯性急之人, 经水不调, 不能成胎 谓之子宫干涩, 无血不能摄受精气 他还认为痰湿是不孕的致病因素之一, 若是肥盛妇人, 禀受甚厚, 恣于酒食之人, 经水不调, 不能成胎, 谓之躯脂漫溢, 闭塞子宫 另外瘀血既是病理产物, 又是不孕的致病因素 针灸甲乙经 妇人杂病 曰 : 女子绝子, 血在内不下, 关元主之 孙思邈在 备急千金要方 中言 : 瘀血内停 恶血内漏, 能使妇人无子 [5] 综上所述, 古代中医强调了类似 PCOS 症状的疾病与 肾 密切相关, 肾气虚 肾阴虚及肾阳虚会导致冲任失调 天癸失职, 从而导致闭经 月经稀少 不孕等症 这为后世从 肾 的角度探讨 PCOS 的病因病机提供了理论依据 1.2 PCOS 的病因病机近代中医对 PCOS 的报道始于上世纪 80 年代, 众医家认为 PCOS 的致病关键在于肾虚, 亦与肝 脾功能失调及痰湿 血瘀等病理因素密切相关 肾虚为本病核心病机中医学认为, 月经的产生以肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫轴为基础 当脏腑 气血 2

13 南京中医药大学硕士学位论文 经络的功能失调, 破坏了肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫轴的平衡, 就会出现月经失调 闭经 不孕等症 [6] 肾藏精气, 主生殖, 肾为天癸之源, 冲任之本, 气血之根, 五脏阴阳之本 肾阴阳平衡协调, 才能维持机体生理正常 若先天肾气不足或房劳多产或久病伤肾, 导致肾的功能失常, 冲任损伤, 破坏了肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫轴的平衡, 形成 [7] 月经失调 闭经 不孕等疾病, 故言肾虚为 PCOS 的核心病机 李翠萍教授认为肾虚是本病的主要病机, 肾精不足, 元阴亏虚, 冲任气血乏源, 无以下注胞宫, [8] 则表现为月经后期或闭经 卢苏教授亦认为肾虚为本病核心病机, 常兼有脾虚 [9] 痰湿 肝郁或血瘀等 陈英都教授从女性青春期特点角度出发, 认为青春期乃 [10] 肾气渐盛之时, 天癸初至, 此时期的月经病多与肾相关 陈西诚教授从 肾藏精, 主生殖 出发, 肾虚则气化无力, 气机升降失常, 而产生瘀血 痰湿等病理 [11] 现象 尤昭玲教授亦认为肾虚血瘀是本病的根本病机, 肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫轴 [12] 功能失调是其发病的主要环节 汤昆华教授认为本病主要涉及肝 脾 肾三脏功能失调, 并有痰湿 瘀血作祟, 使肾 - 天癸 - 冲任调节功能紊乱而致病, 其中肝 [13] 肾不足 气血亏虚为本, 气滞血瘀 痰湿内阻为标 曾倩教授认为,PCOS 的发病机制与肾关系密切, 并由于病理产物痰湿的形成, 共同导致肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫轴的功能紊乱 由此可见, 近现代中医家多数认为 PCOS 的根本病机为肾虚导致肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫轴功能失调所致 痰湿 瘀血 肝郁为本病主要病理因素 痰湿阻滞肥胖为多囊卵巢综合征主症之一, 中医学认为肥胖多属痰湿内盛, 若患者素体脾虚, 或饮食寒凉生冷 膏粱厚味损伤脾阳, 脾阳不振, 则运化失职, 水液失于输布, 日久聚湿成痰, 痰湿壅滞冲任 胞宫, 可出现月经后期 闭经 不孕 [14] 张玉芬教授认为脾虚痰湿阻滞为本病的重要病理因素, 治法以补肾健脾为本, [15] 化痰祛瘀利湿为标 李丽芸教授则认为痰湿内盛为病机关健, 临床多从痰湿论 [16] 治 陈利生等认为多囊卵巢综合征病人肾虚与痰湿相互夹杂, 肾虚引发痰火, 痰湿损伤肾阳 肝气郁结女子以肝为先天, 经 孕 胎 乳皆以血为本, 以气为用 ; 肝藏血, 主疏泄, 司血海之定期蓄溢, 肝在女子病证治疗上具有重要地位 若肝气郁结, 失于疏泄, 气机逆乱, 破坏了阴阳的动态平衡, 使阴精失于润, 阳气不能施化, 进而发生排 [17] 卵功能障碍 李光荣教授提出 情志不遂是 PCOS 重要的发病诱因 理论学说, 治疗 PCOS 在补肾基础上更加强调疏肝养肝 调畅情志, 自拟补肾调肝方 陈英 [9] 都教授认为育龄期为妇女多事之秋, 最易影响肝之疏泄功能, 使血海蓄溢失常, 3

14 第一部分理论研究 [18] 经水失调, 临床多见肝郁血滞或湿热内阻 徐宏生认为本病乃肝失条达, 疏泄失常, 郁而化火, 冲任不能相资, 胞宫血海不宁, 故月事不调, 难以受孕 瘀血内阻中医学认为女子以血为本, 气血以周流调畅为顺 任冲通盛, 气血畅达, 方能顺利排卵 内伤 外感 肝郁 肾虚等均可导致气虚 气滞 血流不畅, 冲任 [19] 胞宫阻滞不通, 血瘀为患, 而出现月经不调 不孕等症 杨洪波认为瘀血为本 [20] 病的主要发病机制, 临床拟膈下逐瘀汤加减治疗, 疗效显著 冯光荣等认为 PCOS 患者表现卵巢包膜增厚 排卵障碍都可视为血瘀的表现, 故重视活血化瘀在治疗 PCOS 中的地位 综上所述, 现代医家多数认为肾虚是 PCOS 的根本病因病机, 其发病与肝 脾功能失常密切相关, 但仍以肾虚为本 瘀血 痰湿及肝郁作为 PCOS 的主要病理因素, 在其发病过程中起着重要作用 其病理因素错纵交织, 证情复杂, 症状多样, 是 PCOS 难治的关键所在 1.3 PCOS 的临床治疗现状 PCOS 的病因迄今不明, 故尚无根治的方法 又因其发病特点的复杂性和多态性, 中医尚无统一的治疗方药, 现将各医家治疗思想归纳如下 : 辨证分型论治 [21] 张鲜桃教授将 PCOS 临床辨为 4 型 :1 脾肾阳虚型 : 治宜温肾健脾, 调补冲任, 药用 : 巴戟天 鹿角片 仙灵脾 淮山药 党参 覆盆子 菟丝子 炙黄芪 炒白术等 2 肝肾阴虚型 : 治宜滋补肝肾, 药用 : 麦冬 枸杞子 女贞子 旱莲草 炒白芍 炒枣仁 合欢皮等 3 气滞血瘀型 : 治宜舒肝理气, 活血化瘀, 药用 : 陈皮 柴胡 郁金 红花 桃仁 泽兰 茯苓 炒白术 益母草 淮山药等 4 脾虚湿阻型 : 治宜健脾利湿, 药用 : 淮山药 炒白术 猪茯苓 陈皮 炒苍术 泽泻等 [22] 李巧芬等将 PCOS 临床辨为 4 型 :1 脾虚痰湿型 : 治宜健脾益气, 祛痰通经, 药用 : 炒苍术 制香附 胆南星 陈皮 制半夏 茯苓 炒枳壳 当归 川芎 泽兰 鸡血藤 炙甘草等 2 肾阳虚衰型 : 治宜温肾调冲, 燥湿化痰, 药用 : 熟地 淮山药 菟丝子 紫石英 补骨脂 山萸肉 鹿角霜 茯苓 当归 川芎 鸡血藤 怀牛膝等 3 气滞痰阻型 : 治宜行气活血, 理气化痰, 药用 : 制柴胡 炒白术芍 当归 茯苓 陈皮 制半夏 炒苍术 炒枳壳 川芎 炙甘草等 4 痰瘀互结型 : 治宜活血化瘀, 燥湿化痰, 药用 : 桂枝 茯苓 炒白芍 桃仁 红花 泽兰 鸡血藤 炒丹皮 当归 川芎 泽泻 炙甘草等 [23] 高云飞认为 PCOS 主要致病机理是脾肾阳虚, 痰湿阻滞胞宫, 根据患者主要症状及体征, 将 PCOS 辨为 4 型 :1 肾虚痰湿型 : 治拟温肾化痰, 涤痰软坚, 方 4

15 南京中医药大学硕士学位论文 选苍附导痰汤合二仙汤加减 2 肝肾阴虚型 : 治拟温肾补肝, 调理冲任, 方选二至丸合六味地黄汤加味 3 气郁痰湿型 : 药用炒苍术 制香附 炒丹皮 陈皮 制半夏 炒枳壳等 4 肝火郁结型 : 治拟疏肝解郁, 清热泻火, 方选丹栀逍遥散加减 名家经验 [24] 曹玲仙教授认为本病以痰瘀之邪为本, 致气滞血凝, 经闭不通, 诊治过程中当辨脾肾之偏重, 以健脾补肾 涤痰软坚 活血调经为大法 基本方 : 党参 炒白术 茯苓 炙甘草 青礞石 石菖蒲 远志 当归 川芎 穿山甲 肉苁蓉 仙茅 仙灵脾 茜草 乌贼骨 [25] 柴松岩教授则认为 PCOS 为本虚标实之证, 本虚是指肾虚血虚, 标实是指痰湿瘀阻, 证机概括为 : 肾虚血虚痰湿, 立 温肾养血, 除湿调经 之法, 方选 温肾养血除湿汤, 组成 : 炒白术 制香附 菟丝子 当归 杜仲 蛇床子 川芎 夏枯草 车前子 薏苡仁 益母草 月季花 [26] 刘瑞芬教授认为痰瘀互结 脾肾亏虚是本病的发病关键, 治疗强调辨证论治, 分期施治, 方选丹溪治湿痰方加减, 药物组成 : 炒苍白术 制半夏 茯苓 滑石 制香附 川芎 当归等 [27] 陈珍治认为 PCOS 发病与肾虚 脾虚及痰湿有关, 但以脾肾两虚兼痰湿阻滞为多 脾虚湿停, 肾虚水泛, 痰湿阻滞经络, 气血失调, 冲任不利, 脂膜壅塞胞中 治以涤痰汤加减, 诸药配合能使肾气旺盛, 脾阳得振, 痰湿得化, 任通冲盛, 以恢复卵巢的排卵功能 [28] 王旭东则认为肺脏与 PCOS 的发病相关, 尤其是高雄激素的体征 ( 多毛 痤疮等 ) 则是 肺主皮毛 的病理表现 故拟调肾清肺方治疗 PCOS, 用药如下 : 金银花 薄荷 蒲公英 杏仁 炙枇杷叶 补骨脂 知母 菟丝子 桃仁 结果示 : 调肾清肺中药能有效改善 PCOS 高雄激素血症的临床症状, 疗效与西药达英 -35 相当 中医药周期治疗 中药人工周期 [29] 郝兰枝以中药内服方 ( 菟丝子 益母草 炙黄芪 鹿角霜 仙灵脾 仙茅 川芎 女贞子 旱莲草 当归 炙甘草 ) 为基础, 月经后期以补肾滋阴 调养冲任为主, 方中加入枸杞子 何首乌 ; 排卵前期方中加入理气活血之品, 如泽兰 丹参 制香附 ; 排卵后期应注意阴中求阳, 方中加入杜仲 桑寄生 川续断 ; 经前期, 应因势利导, 促使经血顺利外泻, 方中酌加川牛膝 红花 桃仁之类 结果总有效率达 86.96% [30] 李晓倩对 60 例 PCOS 患者予中药人工周期疗法治疗, 在经后期服 ( 当归 菟 5

16 第一部分理论研究 丝子 枸杞子 山萸肉 炒苍术等 ); 经间期服 ( 当归 菟丝子 肉苁蓉 皂刺 桃仁等 ); 经前期服 ( 当归 菟丝子 巴戟天 鹿角胶 炒苍术 石菖蒲等 ); 行经期服 ( 当归 桃仁 红花等 ) 结果: 总治愈率达 90% 夏氏补肾调周法治疗 PCOS 的特点夏桂成教授创立的补肾调周法与传统的中药人工周期法不同, 既有其固定的特点, 又必须根据临证病变的差异进行辨证加减, 是辨病辨证相结合的治疗方法 月经周期的演变, 是由天癸中的阴阳消长转化的运动而来, 是阴阳消长与转化的四个阶段形成 行经期, 重阳必阴, 排除经血, 排泄重阳, 由阳转阴, 通过转化活动, 让位于阴, 开始阴长, 旧的月经周期运动结束, 而新的月经周期运动开始 因而行经期主张活血调经, 祛瘀生新, 重在祛瘀, 通过祛瘀排经, 以排除一切陈旧的包括残余的物质 经后期阴长阳消, 属于消长期, 时间较长, 亦是月经周期运动的重要时期, 也是新周期演变的物质基础时期, 在治疗上称为奠基阶段 因而经后期以滋养阴血, 血中养阴为主 经间排卵期, 重阴必阳, 又一次重要转化, 而且是月经周期演变中转折时期, 排除精卵, 由阴转阳, 结束转化运动, 开始阳长 治疗上以活血化瘀, 疏肝通络, 重在生新, 经间期所排之精卵, 乃繁衍后代的种子, 是具有生命的新生物, 故需要加以补肾以维护之 经前期, 阳长阴消, 以阳长运动为主, 时间亦较长 经前期的治法, 在于补肾助阳, 维持阳长, 推动阳长运动的发展和高水平 [31] 夏老根据月经周期生理病理特点, 将月经周期划分为 7 个时期 : 行经期 经后初期 经后中期 经后末期 经间排卵期 经前期 经前后半期 结合 PCOS 的特点治疗,1 经后期应以滋阴法为主, 又分经后初期养血滋阴 以阴助阴, 方选归芍地黄汤 ; 经后中期养血滋阴, 佐以助阳, 方选滋肾生肝饮 ; 经后末期滋阴助阳, 阴阳并重, 方选补天种玉丹 2 经间排卵期, 在偏重补阴的基础上适量加用补阳之品, 补肾助阳, 佐调气血, 方选补肾促排卵汤 3 经前期, 此期应补肾助阳, 提高和维持阳长的水平, 经前前半期补肾助阳, 维持阴长, 方选毓麟珠 ; 经前后半期补肾助阳, 养血理气疏肝, 方选毓麟珠合越鞠丸 4 行经期, 此期要注意补肾助阳, 引血下行疏肝调经, 经期方选五味调经散合越鞠丸 [32] 夏老认为补肾调周法是顺应月经周期中七期的变化, 也是治疗 PCOS 的关键之一 针灸治疗针灸治疗在治疗 PCOS 的过程中具有不可忽略的作用 中医经络学说认为 月事不调 断续 无子 的病因与肝 脾 肾三经及冲 任 督诸脉关系密切, 故治疗本病多取所述经脉之穴为主 通过针刺对下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴产生良性调控 [33] 作用, 改善患者的排卵功能 杨越红等选择符合 PCOS 诊断标准的患者, 采用针刺促排卵对照克罗米芬 + 绒毛膜促性腺激素诱发排卵之方 研究结果显示, 针 6

17 南京中医药大学硕士学位论文 刺促排卵治疗 PCOS 取得较好的临床疗效, 周期排卵率达 83.2%, 妊娠率 60.6%, [34] 并发症少 蔡恒等以补肾活血化痰法配合针灸疗法治疗 PCOS 患者, 治疗后 BBT 双相率为 61%, 受孕率为 55.5% 中西医结合治疗 [35] 随着现代医疗水平的发展, 中西医结合治疗 PCOS 渐见其优势 方如丹用加味逍遥散合克罗米芬治疗 PCOS 患者 30 例, 对照组单用克罗米芬, 结果 : 治疗 [36] 组的总有效率为 86.67%, 对照组的总有效率为 56.67% 汪莎选取 60 例 PCOS 患者, 随机分成中药周期疗法加达英 -35 治疗组 (30 例 ) 和达英 -35 对照组 (30 例 ), 结果 : 治疗组 T LH 水平较前明显下降, 治疗组排卵率达 61.1%, 妊娠率达 53.3%; 明显 [37] 高于对照组 张凤婵将 59 例 PCOS 患者随机分为观察组 ( 口服克罗米芬并以 通 补 调 泻 之周期疗法 ) 和对照组 ( 口服克罗米芬 ) 治疗结果两组性激素水平均有改善, 排卵率相似 ; 停药 3 个周期后, 对照组性腺激素恢复到原来水平, [38] 而观察组仍保持治疗后水平, 月经正常且妊娠率明显高于对照组 叶利群将 124 例 PCOS 患者随机分为治疗组 ( 中医周期疗法加二甲双胍治疗 ) 和对照组 ( 口服克罗米酚胶囊 ) 结果治疗组总有效率为 96.77%, 妊娠率为 80%, 明显高于对照 [39] 组 贺慧蕾等对 64 例符合条件的 PCOS 患者随机分为治疗组 ( 温肾化痰胶囊联合达英 -35) 和对照组 ( 单纯用达英 -35), 结果治疗组在中医症状 血清性激素的改善及妊娠率方面明显高于对照组 1.4 PCOS 的实验研究 目前中医药实验研究主要有在体研究和离体研究两类方法 在体研究主要通过建立动物模型, 并通过动物阴道剥落细胞涂片, 动物卵巢形态学观察, 动物血清生化指标比较等方法监测治疗前后模型动物的排卵及生化指标变化情况, 从而评价某一治法的疗效 ; 离体研究主要通过体外颗粒细胞培养的方法, 通过培养液内所含中药成份和剂量的变化, 比较相关观察指标的变化来判断某一治法的疗效 [40] 李翠萍等用补肾调周中药 ( 补肾 Ⅰ 号方 : 当归 川芎 白芍 熟地 淫羊藿 紫石英 黄精 女贞子 香附 甘草 ; 补肾 Ⅱ 号方 : 菟丝子 续断 桑寄生 何首乌 炒杜仲 山药 黄精 淫羊藿 木香 甘草 ) 治疗通过 HCG+ 胰岛素 (INS) 建立 PCO 动物模型, 补肾调周法序贯 ( 第 1-2 天给予补肾调周 Ⅰ 号方灌胃, 第 3-4 天给予补肾调周 Ⅱ 号方灌胃 ) 治疗 16d 后, 结果补肾调周中药能显著降低 PCO 模型大鼠血清 T LH E 2 INS 含量, 减少 IGF-1 在卵巢组织的表达, 增加卵巢颗粒细胞层数, 增加黄体组织 [41] 张永锋等用济坤煎治疗通过丙酸睾丸酮造模的 PCOS 高雄激素血症小鼠, 结果济坤煎剂组 克罗米酚组小鼠血清 E 2 FSH 水平显著高于模型组 ; 济坤煎剂 7

18 第一部分理论研究 组 T LH 水平明显降低, 与模型组相比有显著性意义 2 西医学对 PCOS 高雄激素血症的临床研究现状 PCOS 是神经 内分泌及代谢系统和卵巢局部的调控因素失衡而出现的疾病, 多发生在育龄期妇女 临床表现具高度异质性, 以慢性无排卵 卵巢多囊样改变 高雄激素血症为主要特征 育龄妇女 PCOS 患病率为 5%-10%, 其病因复杂, 发病机制至今仍不清楚 1845 年,Chereau 首先描述了这种卵巢的形态学改变 : 卵巢有坚韧 厚白的硬化囊肿 1904 年 Frindley 将其称为囊性退化卵巢 1935 年 Stein 和 Leventhal 首次归纳其症候群为闭经 多毛 肥胖 不孕和双侧卵巢囊性增大, 称之为 Stein-Leventhal 综合征 20 世纪 50 年代, 有人发现这类患者尿 LH 升高, 并认为雄激素增高为 Stein-Leventhal 综合征的主要的特征,60 年代开始逐渐改其名为多囊卵巢综合征 20 世纪 70 年代, 下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴模型确立之后, 明确了其 LH FSH 水平与促性腺激素释放激素 (GnRH) 分泌之间的关系 糖尿病与雄激素的关系, 虽早在 1921 年就已见报道, 但直到 1980 年才被认识到可能与该综合征相关, 现在已经知道胰岛素抵抗和高胰岛素血症是 PCOS 的又一重要特征 2.1 PCOS 高雄激素血症产生机理 [42] 下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴调节功能异常由于垂体对 GnRH 敏感性增加,GnRH 诱导的 GnRH 受体增加, 使垂体分泌 LH 频率和幅度增加, 而 FSH 的合成和分泌减少, 同时由于 PCO 分泌的抑制素选择性抑制垂体 FSH 分泌, 使 LH/FSH 比值增加 过量的 LH 刺激卵巢间质 卵泡膜细胞产生过量雄激素 卵巢内高雄激素抑制卵泡成熟, 不能形成优势卵泡, 但卵巢中的小卵泡仍能分泌相当于早期卵泡期水平的 E 2, 加之雄烯二酮转化为雌酮 (E 1 ), E 1 和一定水平的 E 2 作用于下丘脑和垂体, 对 LH 分泌呈正反馈, 使 LH 持续高水平, 无周期性, 不能形成月经中期 LH 峰, 故无排卵发生 ; 对 FSH 分泌呈负反馈, 使 FSH 水平降低 LH 的高水平促进卵巢分泌雄激素, 形成雄激素过多 持续无排卵的恶性循环 胰岛素及胰岛素样生长因子的作用高胰岛素血症可能通过多种机制引起高雄激素血症, 主要是刺激卵巢分泌雄激素过多 :1 卵巢组织上有胰岛素受体, 胰岛素通过自身受体或胰岛素样生长因子 -1(IGF-1) 受体使卵巢合成过多雄激素 ;2 胰岛素结构与 IGF-1 相似, 高水平的胰岛素可与 IGF-1 竞争性和人类卵巢 IGF-1 受体结合, 增加卵巢间质细胞的 LH 受体, 使 LH 分泌增多, 从而卵泡膜细胞雄激素的生成增多 ;3 高胰岛素血症同时能抑制肝脏合成 IGFBP-1, 从而导致游离的 IGF-1 增多,IGF-1 的增多进一步加剧 8

19 南京中医药大学硕士学位论文 局部的高胰岛素环境, 促使卵泡膜细胞 LH 依赖性雄激素的产生 [43] ;4 过量胰岛素作用于垂体的胰岛素受体, 抑制肝脏 SHBG 合成, 使游离 T 增加 此外, 高胰岛素血症可以影响卵泡内颗粒细胞的功能 [44] 卵巢肾素 - 血管紧张素系统 (RAS) 的作用 RAS 是全身心血管活动的一种重要体液调节方式,RAS 对卵巢功能的调节作用包括卵泡的性激素合成及卵子的成熟和排卵 PCOS 患者不仅其性激素分泌有异常, 而且存在卵子的成熟和排卵障碍, 致生殖功能低下 正常月经周期中, 血肾素活性 (PRA) 的血浓度呈周期性变化, 卵泡期维持低水平, 围排卵期出现峰值, 黄体期维持较高水平 由此推测, 内源性促性腺激素与 PRA 的周期性变化有关 [45] RAS 主要效应物质是 ATⅡ,ATⅡ 可诱导卵子成熟分裂的启动 PCOS 患者卵泡期较高的 ATⅡ 水平即可诱导卵子过早成熟及其老龄化, 从而导致生殖功能低下 [46] 吴效科等对 LH/FSH 3 的 15 例患者观察 RAS 中 PRA ATⅡ 和醛固酮 (ALD) 浓度的变化 结果显示 PCOS 有 RAS 功能亢进的现象,RAS 与 PCOS 的 T 过多 生殖功能障的发生有关 瘦素 (leptin) 的作用瘦素主要由成熟脂肪组织分泌, 是主要调节食物摄入和能量代谢平衡的多效应分子, 可促进发育, 启动青春期, 调节生殖功能 无论肥胖或非肥胖的 PCOS 患者其瘦素水平均高于相同体重的健康女性, 瘦素水平与 BMI 呈显著正相关, 肥胖 PCOS 妇女其水平更较非肥胖 PCOS 者为高, 提示 PCOS 患者瘦素水平升高不仅是肥胖的结果, 进而肯定了瘦素在 PCOS 发病中的作用 [47] 有研究认为, 瘦素可促进胰岛素和 IGF-1 的合成和释放, 抑制其在外周组织中的生物学效应, 参与胰岛素抵抗和高胰岛素血症的发生 [48] 无论肥胖或非肥胖 PCOS 患者, 其 T 与瘦素水平均呈显著正相关, 提示 PCOS 高雄激素血症的形成与高瘦素水平有关, 但目前其相互作用及调节的机制尚不清楚 [49] 遗传与基因因素 PCOS 的发生具有明显的家族聚集性, 有研究表示如果某人患有 PCOS, 其姐妹患 PCOS 的危险性增加 46% PCOS 高雄激素的产生与基因密切相关, 雄激素受体基因中短 (CAG) 的优先表达可使雄激素增加, 提高 PCOS 的发病率 ; 芳香化酶基因编码的细胞色素 P450 芳香化酶可限速雄激素转化为雌激素, 此酶活性及表达可决定卵泡液和外周组织中雄激素量 另外,17 20 裂解酶基因和 17- 羟化酶基因也和高雄激素血症相关 [50] 环境因素 PCOS 的病因及发病机制尚不清楚, 近年来研究表明, 人类暴露于环境内分泌干扰物 (EED), 可导致女性 PCOS 的发病率增加, 尤其是二恶英及双酚 A 与 9

20 第一部分理论研究 [51] PCOS 的发病有关 黄卫娟等对临床 108 例确诊为 PCOS 的患者进行回顾性研究, 结果显示 :PCOS 的发病与职业 文化程度 使用一次性塑料杯喝水 厨房内油烟及居住地或工作地装潢史等因素相关 总之,PCOS 高雄激素血症的形成机制多样, 各因素之间的关系不清, 还有待进一步的研究和探讨 [52] 2.2 PCOS 高雄激素血症临床特征 月经失调患者的初潮年龄多为正常, 但常在初潮后即出现月经失调, 主要表现为月经稀发 经量过少或闭经 临床上可见从月经稀发至闭经的发展过程, 少数患者表现为月经过多或不规则出血 不孕 PCOS 患者由于持续的无排卵状态, 导致不孕 异常的激素环境影响卵子的质量 子宫内膜的容受性 甚至胚胎的早期发育, 即使妊娠也易发生流产 男性化表现在高雄激素的影响下,PCOS 女性呈现不同程度的多毛, 发生率为 17%-18% 多毛以性毛 ( 阴毛和腋毛 ) 浓密为主, 尤其是阴毛, 分布呈男性型, 甚至下延及肛周, 上及腹股沟或腹中线 毛发也可分布于面部口周 乳周 下颌 大腿根部等处 多毛的程度与血雄激素升高并不平行 过多的雄激素转化为活性更强的双氢睾酮后, 刺激皮脂腺分泌过盛, 可出现痤疮 肥胖 PCOS 患者中 40%-60% 的体重指数 (BMI) 25, 可能由于雄激素过多或长期的雌激素刺激, 或其他内分泌 代谢紊乱和遗传特征, 引起脂肪的堆积, 不但腹壁, 而且腹腔内脏器官也出现脂肪堆积, 易导致代谢异常 心血管疾病等远期合并症 黑棘皮症 PCOS 患者可出现局部皮肤或大或小的天鹅绒样 片状 角化过度 呈灰棕色的病变, 常分布在颈后 腋下 外阴 腹股沟等皮肤皱褶处, 称黑棘皮症, 与高雄激素和胰岛素抵抗即高胰岛素血症有关 卵巢多囊样改变 2003 年鹿特丹诊断标准中, 卵巢多囊样改变是一侧或双侧卵巢内有 12 个直径 2-9mm 的小卵泡, 和 ( 或 ) 卵巢体积 10ml 内分泌改变 1 雄激素水平高 : 血清 T A 水平升高, 少数患者 DHEAS 升高,SHBG 水平降低 10

21 南京中医药大学硕士学位论文 2 雌激素改变 :PCOS 分泌 E 1 明显增多,E 2 相当于早 中卵泡期水平 3 促性腺激素变化 :LH 水平升高较恒定的维持在正常妇女月经周期中卵泡期上下水平, 而 FSH 则相当于早期卵泡期水平, 因此 LH/FSH 比值多升高 4 胰岛素抵抗即高胰岛素血症 :50%-60%PCOS 患者呈高胰岛素分泌和 IR, 有发展为糖耐量受损和 2 型糖尿病的危险 2.3 PCOS 的西医学治疗现状 PCOS 治疗主要为调节月经周期 治疗高雄激素血症和胰岛素抵抗以及有生育要求的促排卵治疗 其次, 无论有生育要求与否, 均应调整生活方式, 控制饮食 锻炼以及戒烟戒酒 对于 PCOS 高雄激素血症的治疗旨在减少雄激素产生, 改善患者症状为主 饮食调节治疗 PCOS 患者中有 46%-60% 表现为肥胖, 主要是向心性肥胖和腰 / 臀比值增高 减轻体重可使患者血脂水平 高雄激素和高胰岛素水平降低, 从而有利于 PCOS 各方面的改善 [53] 治疗肥胖应采取饮食控制 体育锻炼, 或在医生指导下使用减 [54] 肥药物 Jaleubowicz 等给 12 例肥胖 PCOS 及 11 例肥胖非 PCOS 患者进行饮食控制减轻体重治疗, 研究结果显示, 肥胖 PCOS 妇女, 体重减轻后总 T 水平下降,34% 患者 FT 水平下降,SHBG 水平增加 3 倍 -4 倍, 胰岛素水平明显下降, 而正常肥胖妇女上述指标变化不明显 药物治疗 [55] 抗雄激素口服避孕药口服避孕药的作用机制 : 减少 LH 分泌, 抑制卵巢雄激素的产生, 增加肝脏生成 SHBG, 从而减少血清雄激素水平 口服避孕药中的孕激素成分对子宫内膜具有保护效应, 经证实, 避孕药可明显减少子宫内膜癌的风险 口服避孕药能很好地控制周期, 有效地减轻多毛和痤疮等高雄激素的体征 尤其适用于有避孕需求的生育期患者 应注意口服避孕药潜在风险, 不宜用于有血栓性疾病 心脑血管疾病高危因素及 40 岁以上吸烟的女性 抗雄激素制剂主要包括安体舒通 氟他米特 酮康唑 非那司提 安体舒通作为一种醛固酮受体拮抗剂, 常用于高血压的治疗 其抗雄激素的作用主要在于竞争性结合雄激素受体和抑制雄激素的合成 研究显示, 安体舒通可减轻近 40% 的多毛发生, 单独使用其有效率可达 50%, 并可使患者恢复正常排卵 其给药采取递增方案, 起始剂量为 25mg/d, 后在 3 周内逐步递增至 mg/d 最常见的并发症为月经异常 因此, 应与口服避孕药联合治疗 长效 GnRH 类似物对于传统治疗无效的高雄激素血症患者可采用长效 GnRH 激动剂以抑制下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴功能 副反应包括潮热 阴道干燥 骨 11

22 第一部分理论研究 质疏松等 与口服避孕药结合治疗, 不仅可减少这些低雌激素状态引起的并发症, 还可以刺激 SHBG 分泌, 降低游离雄激素水平 糖皮质激素尽管肾上腺来源的 DHEA 和 DHEA-S 其雄激素活性弱, 但可代谢为雌激素或活性强的雄激素 糖皮质激素可通过抑制下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴活性, 减少 DHEA 的产生 研究显示, 对于氯米芬抵抗的 PCOS 患者, 辅以地塞米松治疗可诱发排卵, 其给药方式为 0.25mg/d, 夜间用药 氟他胺是一种非甾体类的抗雄激素制剂, 对降低 DHEAS 水平效果最好 因无内在激素活性, 既使长期应用, 也无激素水平改变和相应的副反应 氟他胺可 [56] 明显改善患者多毛症状及血脂水平 Ajossa 等报道氟他胺能降低 DHEAS 水平 提高子宫灌注, 因而不仅能使多毛症状改善, 而且有助于恢复生育能力 然而, 因可能使男婴畸形的潜在危险性, 用药期间应避孕 治疗胰岛素抵抗和高胰岛素血症二甲双胍现在认为二甲双胍是治疗 PCOS 患者中多毛及恢复月经周期的一线药物 二甲双胍可增强周围组织对葡萄糖的摄入 抑制肝糖产生并在受体后水平争强胰岛素敏感性 减少餐后胰岛素分泌, 改善胰岛素抵抗, 可预防代谢综合 [57] 征的发生 刘红艳研究二甲双胍治疗 PCOS 患者 80 例,80 例 PCOS 患者应用二甲双胍 500mg/ 次,3 次 / 天, 连续 4 个月 结果 : 二甲双胍可降低血 LH/FSH 比值和雄激素水平, 恢复卵巢排卵功能, 提高妊娠率, 并可降低 BMI 评分, 提高胰岛素的敏感性 噻唑烷二酮类是一类新的胰岛素增敏剂, 包括曲格列酮 罗格列酮和吡格列酮 作用是减少脂肪组织和骨骼肌等外周组织对胰岛素的抵抗 罗格列酮可降低患者血浆瘦素水平, 改善胰岛素敏感性进而改善高雄激素血症等内分泌紊乱, 恢复有排卵月经 α- 糖苷酶抑制剂阿卡波糖可以使 LH T 明显减低,SHBG 水平明显上升, 而且能明显改善多毛 痤疮等症状 N- 乙酰半胱氨酸 (NAC) 是一种粘液溶解药, 高剂量 NAC 可提高谷胱甘肽水 [58] 平, 能改善糖负荷下的胰岛素分泌水平 Fulghesu 等应用 NAC 和安慰剂治疗 PCOS 患者对比结果显示,PCOS 患者每日口服 3gNAC, 连用 5-6 周,OGTT 试验后胰岛素曲线下面积显著降低, 周围组织胰岛素敏感性提高 NAC 治疗后总 T 和游离 T 指数降低, 而正常胰岛素水平患者和使用安慰剂患者上述指标无明显改变 因此, 在高胰岛素 PCOS 患者中 NAC 可以作为一种新的治疗方法, 而且副反应较少 诱导排卵 [59] 氯米芬 (CC) 氯米芬是治疗排卵稀发及无排卵患者的一线药物 CC 有 12

23 南京中医药大学硕士学位论文 弱抗雌激素作用, 可与下丘脑和垂体的内源性雌激素受体相竞争, 解除对垂体分泌促性腺激素的抑制, 促进 FSH 和 LH 的分泌, 从而诱发排卵 一般于月经来潮第 3-5 天开始用药, 连用 5 天, 最低剂量为 50mg, 如无排卵, 下一周期可增递 50mg/d 直至排卵, 最大剂量为 250mg/d CC 促排卵的有效性接近 80%, 但妊娠率仅占 35%-40% CC 能影响宫颈黏液, 使精子不易生存与穿透 ; 影响输卵管蠕动及子宫内膜发育, 不利于胚胎着床 应用 CC 时, 也可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素, 以减少其抗雌激素作用对子宫内膜及宫颈黏液的不良影响 促性腺激素尿促性素 (HMG) 于自然月经来潮或黄体酮撤退出血第 5 日, 每日肌注 1 支, 根据 B 超检测卵泡发育情况增减用量, 优势卵泡直径达 18mm 时, 肌注 HCG5000~10000IU, 以诱发排卵 [60] 若有 3 个卵泡同时发育, 应停用 HCG, 以避免卵巢过度刺激刺激综合征发生 HMG 也可和 CC 联合应用, 以促卵泡发育 尿促性素排卵率 70%~90%, 单卵泡发育率 50%~70%, 周期妊娠率 10%~20%, OHSS 发生率 0%~5% 来曲唑是一种芳香化酶抑制剂 通过抑制芳香化酶的活性, 阻碍雄激素向雌激素的转化, 降低机体内雌激素水平, 解除雌激素对下丘脑和 ( 或 ) 垂体的负反馈作用, 继而促进卵泡的发育和排卵 同时, 卵巢局部的雄激素增加而加强卵泡的募集 来曲唑不具有 CC 的抗雌激素效应, 对子宫内膜无影响 戈那瑞林为人工合成的十肽蛋白质激素 -GnRH 本身具有提高垂体前叶促性 [61] 腺细胞对促性腺激素释放激素的敏感性, 被称为自身引发效应 刑秋霞等临床研究表明, 在治疗有 OHSS 高危因素 PCOS 的不孕患者时, 为减少因顾虑 OHSS 而中断治疗的机会时用戈那瑞林替代 HCG 诱发排卵, 排卵率为 85.7%, 妊娠率为 50% 手术治疗腹腔镜下卵巢打孔术 (LOD) 既是一种辅助诊断方法, 又是积极恢复卵巢 [62] 生理功能的有效治疗手段 薛素华等对 108 例多囊卵巢综合征在腹腔镜下行卵巢穿刺电凝术或卵巢楔形切除术, 结果表明 : 术后血清 T 及 LH 明显下降, 术后排 [63] 卵率为 82.3% 妊娠率为 66.17% 肖长凤等对 PCOS 不孕患者 43 例, 行腹腔镜下卵巢表面电凝打孔术, 术后随访 3~12 月, 结果 : 术后 LH T LH/FSH PRL 水平较术前明显降低, 而 FSH E 2 术前 术后差异无统计学意义, 月经情况明显改善, 术后排卵率为 93%, 排除干扰因素后妊娠率为 68.15%, 早期流产率为 16%, 术后附件区粘连率为 7.18% [64] 经阴道超声引导下未成熟卵泡介入术陈智毅等对 40 例 PCOS 患者经阴道超声引导下未成熟卵泡介入术治疗,87.50% 在术后发生自发排卵, 术后累积妊 13

24 第一部分理论研究 娠率为 57.14% 术后血清 T LH 及 LH/FSH 均显著低于术前 ;E 2 FSH 和 PRL 的术前 后比较, 差异均无显著性意义 [65] 阴道 B 超下卵巢水凝术 Ramzy 等报道了阴道 B 超下卵巢水凝术 ( 在阴道 B 超引导下, 应用取卵针向卵巢间质注入 75 无菌生理盐水 10ml) 治疗 CC 抵抗的 PCOS 患者, 结果显示 : 排卵率为 73.1%; 妊娠率为 26.9%, 无任何副反应 阴道 B 超下卵巢水凝术不用住院, 且费用低, 能迅速恢复排卵而可能成为治疗对 CC 抵抗的 PCOS 患者的首选方法 体外受精 - 胚胎移植难治性 PCOS 患者 ( 应用促排卵治疗 6 个周期无排卵者或有排卵, 但未妊娠者 ) 可采用体外受精 - 胚胎移植 (IVF-ET) 方法助孕 IVF-ET 技术包括取卵 体外受精 胚胎移植 卵子和胚胎冷冻及着床前诊断等问题 OHSS 是辅助生殖技术中促排卵时常见的一种医源性并发症, 临床表现为卵巢增大 腹水 胸水 局部及全身组织水肿, 血容量减少, 电解质紊乱, 严重者可导致心肺功能障碍 肝肾功能受损 凝血功能障碍等 卵母细胞体外培养 (IVM) 是对 PCOS 患者的又一辅助生殖技术 在卵泡早期从窦卵泡中取出卵母细胞, 使其脱离高雄激素环境行体外培养, 再结合成熟卵子的 IVF, 其为治疗难治性 PCOS 的一种新选择 [66] PCOS 是一种以高雄激素血症 排卵障碍以及多囊卵巢为特征的病变 迄今病因尚不明确, 多数学者认为其发病相关因素以高雄激素血症为主, 亦与遗传学因素密切相关 PCOS 的治疗以调整月经周期 治疗高雄激素与胰岛素抵抗以及有生育要求的促排卵治疗为主, 兼以生活方式调整 同时要预防 PCOS 的远期并发症 :2 型糖尿病 心血管病变以及子宫内膜癌 14

25 南京中医药大学硕士学位论文 第二部分临床研究 1 一般资料 1.1 病例选择选择 2012 年 3 月到 2013 年 3 月江苏省中医院妇科门诊就诊的肾虚型 PCOS 高雄激素血症的患者, 年龄最小 16 岁, 最大 36 岁, 平均年龄为 24.27±4.74 岁 病程最短 1 年, 最长 8 年, 平均病程为 32.05±22.68 月 选取 60 名患者, 知情同意, 按随机化原则分成了两组 : 对照组 ( 达英 -35 组 )30 例, 治疗组 ( 补肾调周中药联合达英 -35 组 )30 例, 采用随机对照研究方法 各组患者经统计学检验, 年龄无显著性差异 (P>0.05), 见表 2-1; 各组病程无显著性差异 (P>0.05), 见表 2-2; 各组治疗前临床症状无显著性差异 (P>0.05), 见表 2-3; 各组治疗前生殖内分泌激素水平无显著性差异 (P>0.05), 见表 2-4 综上所述, 各项临床指标在治疗前经统计学比较,P>0.05 提示两组资料具有均衡性 表 2-1 各组年龄 ( 岁 ) 比较 (Tab2-1 comparison in age of the two group) 组别 例数 16~ 23~ 30~ 平均年龄 治疗组对照组 ± ±4.64 表 2-2 各组病程 ( 月 ) 比较 (Tab2-2 comparison in course of disease of the two group) 组别 例数 0~ 13~ 37~ 61~ 97~ 平均病程 治疗组对照组 ± ±23.54 组别治疗组对照组组别治疗组对照组 表 2-3 各组治疗前临床症状比较 (Tab2-3 comparison in symptoms of the to group) 例数 月经稀发 闭 不孕 痤疮 多毛 肥胖 n 经 n n n n n 表 2-4 各组治疗前激素水平比较 (Tab2-4 comparison in internal hormone if the two group) 例数 (n) T (nmol/l) ± ±0.42 LH FSH (miu/ml) (miu/ml) LH/FSH 15.23± ± ± ± ± ±

26 第二部分临床研究 1.2 诊断标准 西医诊断标准参照中华人民共和国卫生部 2011 年 7 月 1 日批准发布并于当年 12 月 1 日实施的中国 PCOS 的最新诊断标准, 该标准由中华医学会妇产科分会内分泌组制定, 适用于全国各级各类医疗卫生机构及其医务人员对 PCOS 的诊断, 具体如下 : 疑似 PCOS: 月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断的必须条件 另外, 再符合下列 2 项中的一项 : (1) 高雄激素的临床表现和 / 或高雄激素血症 ; (2) 超声表现为多囊卵巢 (PCO) 确诊 PCOS: 具备上述疑似 PCOS 诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素和排卵异常的疾病才能确诊 排除的疾病主要包括 : 迟发型先天性肾上腺皮质增生 柯兴氏综合征 低促性腺激素性闭经 卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤 甲状腺功能异常 高催乳素血症 中医证型诊断标准根据 中药新药临床研究指导原则 第三辑及 中医妇科学 肾虚证候诊断标准 肾虚证 : 主症 :1 月经后期 稀发, 甚至闭经 ;2 腰膝酸软 次症 :1 疲倦乏力 ;2 耳鸣 ;3 失眠 ;4 经前乳胀或结块 ;5 大便唐软或大便干结 ;6 小便频数 主症次症 舌脉 : 舌淡苔白, 脉弱或舌红少苔, 脉细数 表 2-5 症状分级量化标准 (Tab2-5 symptomclassify quantization standard) 症状 0 分 1 分 2 分 3 分 腰膝酸软 无 腰膝酸软, 时而作隐隐酸软, 需常变换腰酸如折, 持续不痛体位已, 需服药可缓解 疲倦乏力 无 偶有疲倦乏力 常感疲倦乏力, 休息时时疲倦乏力, 休息后可缓解亦不能缓解 耳鸣 无 偶有出现 经常发生 经常发生, 不能缓解 失眠 无 睡眠不足 7-8 小睡眠不足 5-6 小时, 入睡眠不足 3-4 小时甚时, 易醒睡困难至彻夜难眠 经前乳胀或结块 无 1-2 天 3-5 天 5 天以上 大便干结 无 偶有 反复发生 经常发生 大便溏软 无 偶有 反复发生 经常发生 小便频数 无 偶有 反复发生 经常发生 舌质淡红, 少薄黄舌质红瘦无津, 干裂舌像正常舌质红而少津, 少苔苔无苔脉像正常细数无力沉细或兼数沉细或兼数, 无力 16

27 南京中医药大学硕士学位论文 纳入标准 1 符合 PCOS 西医诊断标准 2 符合中医肾虚型诊断标准 3 测定雄激素水平高于正常,T 75ng/dL 4 年龄在 岁之间 5 自愿参加治疗并可定期复诊者 排除标准 1 不符合本病西医诊断标准及中医证候属肾虚证的诊断标准 2 其它引起高雄激素血症的疾病, 如肾上腺皮质增生 雄激素分泌性瘤 库欣综合征等 3 输卵管阻塞 子宫内膜异位症 子宫肌瘤所致不孕者 4 合并生殖道畸形 先天性性腺发育不全 输卵管不通等器质性疾病者 5 男方生殖功能异常 6 合并有心脑血管 肝 肾和造血系统等严重原发性疾病及其他内分泌紊乱疾患, 精神病患者 7 过敏体质或对多种药物过敏者 剔除病例和脱落病例 1 不符合纳入标准的病例, 需予以剔除 2 试者医从性差, 不能按规定用药, 无法判断疗效者, 予以剔除 3 受试者未按研究要求填写病例观察表, 导致无效问卷者, 予以剔除 4 出现严重不良事件而不能继续应用者, 予以剔除 5 试验过程中自行退出者, 予以剔除 1.3 治疗方法 选方用药经后期方 : 归芍地黄汤加减, 药用炒当归 白芍 山药 山萸肉 生熟地 炒丹皮 茯苓 怀牛膝 川断 泽泻 桑寄生等 ; 经间期方 : 补肾促排卵汤加减, 药用当归 赤白芍 丹参 淮山药 熟地 丹皮 茯苓 川断 菟丝子 鹿角片 山萸肉 五灵脂 红花等 ; 经前期方 : 毓麟珠加减, 药用丹参 赤白芍 淮山药 炒丹皮 茯苓 太子参 炒白术 杜仲 菟丝子 鹿角片等 ; 经前后半期方 : 毓麟珠合越鞠丸加减, 药用丹参 赤白芍 淮山药 山茱萸 熟地 炒丹皮 太子参 川断 菟丝子 鹿角片 炒苍白术 制香附 山楂等 ; 行经期方 : 五味调经汤加减, 药用当归 赤芍 五灵脂 川断 茯苓 泽兰叶 艾叶 丹参 益母草 炒丹皮 杜仲 川牛膝 王不留行等 如此序贯治疗, 并临证加减 17

28 第二部分临床研究 采用汤剂剂型, 每日一剂, 取头煎 二煎 先用 300ml 水浸泡半小时, 煮沸, 20 分钟后, 取汁 200ml, 再加水 200ml, 煎煮 30 分钟, 取汁 150ml, 两煎和匀, 早晚两次分服 药材由江苏省中医院中药房提供 达英 -35 来源及药物组成 1 来源 : 由拜耳仙灵医药生产 2 药物组成 : 炔雌醇环丙孕酮片, 本品为复方制剂, 其组份为 2mg 醋酸环丙孕酮和 0.035mg 炔雌醇 给药方法对照组 ( 达英 -35 组 ) 自然月经或黄体酮撤退性出血第 5 天开始服用达英 -35, 每日 1 片, 连服 21 天后停药, 待月经来潮后第 5 天开始下一周期 治疗组 ( 补肾调周中药联合达英 -35 组 ) 于自然月经或黄体酮撤退性出血第 1 天按经期方 - 经后期方 - 经间期方 - 经前前期 - 经前后半期方序贯治疗并临证加减, 每日 1 剂, 分两次服, 并于自然月经或黄体酮撤退性出血第 5 天开始服用达英 -35, 每日 1 片, 连服 21 天后停药, 直至月经来潮, 重复上药 以上两组皆观察 3 个月经周期 1.4 观察指标 治疗前后患者症状及体征用临床观察表 ( 见附录 ) 详细记录患者基本情况 相关病史等 观察治疗前后月经情况 多毛 痤疮情况, 测量并计算治疗前后体重指数 (BMI) 并根据症状量化分级表对患者治疗前后肾虚症状评分 治疗前后内分泌激素水平变化情况测定血清 T LH FSH E 2 DHEAS SHBG 在治疗前 后分别测量一次 每次于月经周期第 3 天的清晨空腹 静息状态下, 取肘正中静脉血 2-3ml 阴超一般选用阴式超声仪 患者检查前排空膀胱, 取膀胱截石位, 从阴道 ( 已婚 ) 或从直肠 ( 未婚 ) 伸入探头进行检查 测量每一侧卵巢内卵泡的直径和数目 1.5 疗效判定标准 总疗效标准参照国家卫生部颁发的 中药新药临床研究指导原则 制定如下 : 1 治愈 : 月经及排卵恢复, 血清 T 值正常及高雄激素血症症状消失,B 超检查正常, 中医证候疗效指数 90% 2 显效 : 治疗后月经接近正常周期 (40 天以内 ), 血清 T 及高雄激素血症症状明显改善,B 超检查卵巢窦卵泡明显减少,90%> 中医证候疗效指数 70% 18

29 南京中医药大学硕士学位论文 2 有效 : 月经不规则来潮, 无排卵, 血清 T 值及高雄激素血症症状有改善, B 超检查卵巢窦卵泡减少,70%> 中医证候疗效指数 30% 3 无效 : 月经周期 血清 T 值水平及高雄激素血症症状无明显改善,B 超检查卵巢窦卵泡无明显改善, 中医证候疗效指数 <30% 症状和体征标准 1 多毛评分 : 采用 F-G 的多毛评分标准 评分 6 分为多毛 见表 2-6 表 2-6 多毛评分标准 (Tab2-6 Ferriman-Gallwey score criterion) 部分级标准 1. 上唇 2. 下颌 3. 胸 4. 背上部 5. 背下部 6. 上腹部 7. 下腹部 8. 臂 9. 腿 1 分 2 分 3 分 4 分 1 分 2 分 3 和 4 分 1 分 2 分 3 分 4 分 1 分 2 分 3 和 4 分 1 分 2 分 3 分 4 分 1 分 2 分 3 和 4 分 1 分 2 分 3 分 4 分 1 分 2 分 3 和 4 分 分 外侧毛少许外侧小胡须胡须从外侧向内延伸未达中线胡须向内延伸至中线少许散在的毛分散的毛有小积聚完全覆盖, 少而重乳晕周围的毛另加中线的毛这些区域融合覆盖 3/4 完全覆盖少许散在的毛较多但仍分散完全覆盖, 少而重背部一簇毛一些横向延伸覆盖 3/4 完全覆盖少许中线毛较多但仍在中线一半和完全覆盖少许中线毛一条中线毛一条带状中线毛倒 V 形生长生长稀疏未超过表面 1/4 较多但仍未完全覆盖完全覆盖, 少而重如臂 2 痤疮评分 : 采用 Rosenfield 提出的痤疮临床评分标准, 以皮损的性质和数目作为评分标准, 面部和躯干部位分别作评分 见表 2-7 表 2-7 痤疮评分表 19

30 第二部分临床研究 (Tab2-7 acne score criterion) 评分 类型 临床表现 无轻微轻中重囊性 无痤疮 2mm, 面部或躯干 <10 个痤疮 个痤疮 >20 个或脓包 <20 个脓包 20 个炎性病损 5mm 3 肥胖的诊断标准 : 采用 BMI(BMI= 体重 (kg)/ 身高 2 (m 2 )) 分类法, BMI 25 为肥胖 见表 2-8 表 2-8 BMI 分类表 (Tab2-8 BMI classification) 分类 BMI(kg/m 2 ) 体重过低 <18.5 正常范围 18.5~22.9 超重 23 肥胖前期 23~24.9 Ⅰ 度肥胖 25~29.9 Ⅱ 度肥胖 中医证候疗效判定标准根据积分法判定中医证候总疗效 : 疗效指数 (n)=( 治疗前积分 - 治疗后积分 )/ 治疗前积分 x100% 治愈 :n 90%; 显效 :90%>n 70%; 有效 :70%>n 30%; 无效 :n<30% 1.6 数据管理建立 EXCEL 数据库, 进行系统管理, 统计分析 各组资料汇总后, 经统计学 ( 统计软件 SPSS17.0) 分析处理 计量资料以均数 ( x )± 标准差 (SD) 表示, 并用 T 检验 ; 计数资料用 X 2 检验 2 结果 2.1 临床疗效治疗后结果表明, 补肾调周中药联合达英 -35 治疗 PCOS 高雄激素血症, 治愈率为 20%, 显效率为 43.33%, 有效率为 23.33%, 总有效率为 86.67% 单纯达英 -35 治愈率为 6.67%, 显效率为 16.67%, 有效率为 36.67%, 总有效率是 60%, 说明治疗组治疗效果明显优于对照组 (P<0.05), 见表

31 南京中医药大学硕士学位论文 表 2-9 总有效率比较 (Tab2-9 comparison of the efficacy) 组别 例数 n 治愈 n (%) 显效 n (%) 有效 n (%) 无效 n (%) 总有效率 n (%) 治疗组 30 6(20.00) 13(43.33) 7(23.33) 4(13.33) 对照组 30 2(6.67) 5(16.67) 11(36.67) 12(40.00) 注 : 组间对照 X 2 =5.45,P=0.02,P<0.05, 说明治疗组与对照组比较, 总有效率具有显著差异, 治疗组优于对照组 图 2-1 总有效率 % 90.00% 80.00% 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00% 治愈显效有效无效总有效率 治疗组对照组 2.2 月经周期 两组对 PCOS 高雄激素血症患者月经稀发或闭经情况均有显著改善 (P< 0.01); 治疗后组间对照差异无显著性 (P>0.05), 见表 2-10 表 2-10 治疗前后月经稀发或闭经情况比较 (Tab2-10 comparison of the oligomenorrhea or amenorrhea comparison before and after the treatment) 组别例数 n 治疗前治疗后 治疗组 对照组 注 : 组间对照 X 2 =1.06,P=0.304,P>0.05, 治疗组与对照组差异无显著差异 2.3 中医症候总疗效根据中医症状评分标准及中医证侯疗效判定标准, 两组治疗后均能改善中医肾虚症候, 治疗组总有效率为 83.33%, 对照组总有效率 50.00%, 治疗组与对照组比较, 差异有显著性 (P<0.01), 说明治疗组治疗效果优于对照组 见表

32 第二部分临床研究 表 2-11 中医证候总疗效比较 (Tab2-11 comparison of total effect of tcm symptoms) 组别 例数 n 治愈 n (%) 显效 n (%) 有效 n (%) 无效 n (%) 总有效率 n (%) 治疗组 30 7(23.33) 12(40.00) 6(20.00) 5(16.67) 对照组 30 1(3.33) 5(16.67) 9(30.00) 15(50.00) 注 : 组间对照 X 2 =7.5,P=0.006,P<0.01, 说明治疗组与对照组相比有非常显著性差异, 在改善中医肾虚证候方面治疗组优于对照组 图 2-3 中医证候疗效比较 % 90.00% 80.00% 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 治疗组对照组 30.00% 20.00% 10.00% 0.00% 治愈显效有效无效总有效率 2.4 临床症状 体重指数 (BMI) 两组治疗后 BMI 均减小, 但治疗组与对照组比较, 无显著性差异 (P>0.05) 见表 2-12 表 2-12 两组治疗前后 BMI 比较 (Tab2-12 comparison of BMI before and after treament) 组别例数 n 治疗前治疗后治疗组 ± ±1.49 ** 对照组 ± ±1.27 ** 注 : 治疗前后自身比较 ** P<0.01 由上表可知, 治疗组和对照组治疗前后自身对照, 差异均有非常显著性 (P <0.01), 说明两组治疗均有减小 BMI 作用 ; 治疗后组间对照, 差异无显著性 (P>0.05) 多毛 F-G 评分 痤疮评分两组对多毛均有明显改善作用 (P<0.01), 治疗后治疗组与对照组比较, 有非 22

33 南京中医药大学硕士学位论文 常显著性差异 (P<0.01); 治疗组有明显改善痤疮作用 (P<0.01), 对照组对痤疮有作用 (P<0.05), 两组对照, 有显著性差异 (P<0.05) 见表 2-13 表 2-13 两组治疗前后多毛 F-G 评分 痤疮评分比较 (Tab2-13 comparison of F-G and acne score before and after treament) 组别治疗处理例数多毛 F-G 评分痤疮评分治疗前 ± ±1.16 治疗组治疗后 ±0.94 ** 0.47±0.63 ** 治疗前 ± ±1.27 对照组治疗后 ±1.09 ** 0.83±0.98 *# 注 : 治疗前后自身比较 ** P<0.01, * P<0.05; 治疗后组间对照 P<0.01, # P<0.05 由上表可知 : 两组治疗多毛前后自身对照, 差异有非常显著性 (P<0.01), 说明两组对多毛均有明显改善作用, 治疗后组间对照, 差异有非常显著性 (P<0.01); 两组治疗痊疮前后自身对照, 治疗组差异有非常显著性 (P<0.01), 对照组差异有显著性 (P<0.05), 治疗后组间对照, 治疗组优于对照组, 差异有显著性 (P< 0.05) 2.5 生殖内分泌激素水平 T 值两组在降血 T 值都有明显效果 (P<0.01), 治疗组降血 T 值效果优于对照组 (P <0.05), 见表 2-14 表 2-14 两组治疗前后 T 值比较 (Tab2-14 comparison of the T level before and after treament) 组别例数治疗前 T(ng/dL) 治疗后 T(ng/dL) 治疗组 ± ±11.81 ** 对照组 ± ±12.97 **# 注 : 治疗前后比较 ** P<0.01; 治疗后组间对照, # P<0.05 由上表可以看出, 两组降血 T 值前后自身对照, 差异均有非常显著性 (P< 0.01), 治疗后组间对照, 差异有显著性 (P<0.05), 说明治疗组降血 T 值效果优于对照组 LH FSH LH/FSH 值两组治疗对降低 LH LH/FSH 值均有显著效果 (P<0.01), 治疗组效果优于对照组 (P<0.05), 两组治疗前后 FSH 均无显著性差异 (P>0.05) 见表 2-15 表 2-15 两组治疗前后 LH FSH LH/FSH 值比较 (Tab2-15 comparison of the LH FSH LH/FSH level before and after treament) 组别治疗处理例数 LH(mIu/ml) FSH(mIu/ml) LH/FSH 治疗前 ± ± ±0.61 治疗组治疗后 ±3.03 ** 6.13± ±0.46 ** 23

34 第二部分临床研究 对照组 治疗前 ± ± ±0.82 治疗后 ±2.72 **# 6.15± ±0.53 **# 注 : 治疗前后自身比较 ** P<0.01, 治疗后组间对照 # P<0.05 由上表可知 : 两组治疗 LH LH/FSH 前后自身对照, 差异均有非常显著性 (P<0.01); 治疗后组间对照, 差异有显著性 (P<0.05), 说明治疗组降低 LH LH/FSH 值优于对照组 ; 两组 FSH 治疗前后自身对照 组间对照, 差异无显著性 (P>0.05) E 2 值治疗后治疗组 E 2 较治疗前有一定上升 (P<0.05), 对照组 E 2 较治疗前降低 (P<0.05) 见表 2-16 表 2-16 两组治疗前后 E2 值比较 (Tab2-16 comparison of the T level before and after treament) 组别 例数 治疗前 E2 值 治疗后 E2 值 治疗组对照组 ± ± ±16.79 * 53.99±16.27 * 注 : 治疗前后比较 * P<0.05, P<0.01 由上表可知 : 两组 E 2 治疗前后自身对照, 治疗组差异有显著性 (P<0.05), 对照组下降, 差异有显著性 (P<0.05), 组间对照差异有非常显著性 (P<0.01) DHEAS SHBG 值两组治疗后 DHEAS 均较前降低 (P<0.05),SHBG 均较前治疗前升高 (P< 0.05), 治疗组效果优于对照组 (P<0.05) 见表 2-17 表 2-17 治疗前后 DHEAS SHBG 值比较 (Tab2-17 comparison of the DHEAS SHBG level before and after treament) 组别治疗处理例数 DHEAS(umol/L) SHBG(nmol/L) 治疗组 对照组 治疗前 ± ±15.20 治疗后 ±1.21 * 69.19±12.80 * 治疗前 ± ±14.22 治疗后 ±1.41 *# 54.95±12.02 *# 注 : 治疗前后比较 * P<0.05, 治疗后组间比较 # P<0.05 由上表可知 : 两组治疗后 DHEAS 均较治疗前降低,SHBG 均较前治疗前升高, 差异有显著性 (P<0.05) 治疗后组间比较, 差异有显著性 (P<0.05), 说明治疗组降 DHEAS 效果优于对照组, 升 SHBG 效果优于对照组 2.6 B 超 ( 卵巢窦卵泡数 ) 两组治疗后窦卵泡数均较治疗前下降 (P<0.05), 治疗组的效果更明显 (P< 0.05), 见表 2-18 表 2-18 两组治疗前后卵巢窦卵泡数比较 (Tab2-18 comparison of the number of the antral gollicle before and after treatment) 24

35 南京中医药大学硕士学位论文 组别 治疗处理 例数 窦卵泡数左侧右侧 治疗组 治疗前 ± ±1.35 治疗后 ±1.04 * 7.90±1.18 * 对照组 治疗前 ± ±1.02 治疗后 ±0.97 *# 8.67±1.02 *# 注 : 治疗前后比较 * P<0.05, 治疗后组间比较 # P<0.05 由上表可知, 两组治疗后窦卵泡数均较治疗前下降, 差异有显著性 (P<0.05), 治疗后组间比较, 治疗组窦卵泡数少于对照组, 差异有显著性 (P<0.05) 3 结论 3.1 补肾调周法联合达英 -35 组治疗肾虚型 PCOS 高雄激素血症总有效率为 86.67%, 达英 -35 组总有效率为 60.00%, 治疗组效果优于对照组 (P<0.05) 3.2 两组对 PCOS 高雄激素血症患者月经周期均有显著改善, 差异无显著性 (P> 0.05), 但可以看出治疗组月经周期改善情况优于对照组 3.3 补肾调周法联合达英 -35 组改善中医肾虚症候总有效率为 83.33%, 达英 -35 组总有效率 50.00%, 治疗组治疗效果优于对照组 (P<0.05) 3.4 补肾调周法联合达英 -35 组对多毛 痤疮均有明显改善作用, 效果优于达英 -35 组 (P<0.01); 两组治疗后 BMI 均减小, 但无显著性差异 (P>0.05) 3.5 补肾调周法联合达英 -35 组降血 T LH LH/FSH DHEAS 值, 及升血 SHBG 值效果优于达英 -35 组 (P<0.05); 补肾调周法联合达英 -35 组 E 2 较治疗前有一定上升 (P<0.05), 达英 -35 组 E 2 较治疗前降低 (P<0.05) 3.6 补肾调周法联合达英 -35 组降窦卵泡数效果优于达英 -35 组 (P<0.05) 25

36 第三部分讨论 第三部分讨论 1 立论依据 1.1 肾虚是 PCOS 高雄激素血症致病之本肾为先天之本, 为生殖发育之源 素问 上古天真论 指出 : 肾者, 主水, 受五脏六腑之精而藏之 精血同源而互相滋生, 成为月经的物质基础 精又能化气, 肾气的盛衰, 主宰天癸的至与竭 傅青主女科 又云 : 经水出诸肾 强调了肾与月经的密切关系 校注妇人良方 中有云 : 肾气全盛, 冲任流通, 经血既盈, 应时而下, 否则不通也 提出了若肾精亏虚, 冲任失于充养, 血海不能按时满盈, 可致月经后期 ; 若肾精亏虚, 无以化为经血, 无血可下则致闭经, 正如 医学正传 所云 : 月水全借肾水施化, 肾水既乏, 则经血日以干涸 可见 PCOS 表现为月经后期或闭经, 与中医肾的功能失调密切相关 中医认为, 本病是由肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫之间平衡失调所致, 肾虚为基本病机, 因此补肾为治疗本病的关键 若肾阳虚, 命门火衰, 冲任失于温煦, 不能上暖脾土, 脾气益虚, 气血生化不足, 发为 PCOS 月经后期 闭经 ; 肾阳虚气化失司, 水液代谢失常, 湿聚成痰, 阻滞胞宫, 可致闭经 不孕, 湿痰溢于肌肤, 可见 PCOS 肥胖多毛 ; 肾阳虚, 血失温运, 血滞成瘀, 血瘀阻碍生机加重肾虚, 发生肾虚血瘀的复合病机, 则导致更为错综复杂的病证 若肾阴不足, 虚热内生, 耗津灼血, 血稠而停滞成瘀, 故肾阴虚可以致瘀 而瘀阻脉络, 又有碍肾气的生化及肾阳的鼓动 肾阴的滋养, 更加重肾虚 因虚致瘀, 因瘀重虚, 从而形成恶性循环, 肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫轴的阴阳平衡被打破, 则出现 PCOS 月经稀发 闭经或月经淋漓 ; 瘀阻经络, 久而化热, 则发为 PCOS 座疮 ; 同时肾为水脏, 肾虚水液代谢失常, 水湿内停, 聚而成痰, 痰溢肌肤而发为 PCOS 肥胖 2 治法探究 2.1 补肾调周法对 PCOS 高雄激素血症的治疗补肾调周法是夏老在中药人工周期疗法的启迪下, 根据多年的理论研究和临床实践, 采用以补肾为主, 结合月经周期不同阶段肾的阴阳转化 消长节律和气血盈亏变化规律, 给予周期性用药, 调整肾 - 天癸 - 冲任 - 胞宫轴动态平衡的一种药物疗法 补肾调周法将月经周期分为四期 : 是行经期以活血调经为主 ; 经后期以养血益肾, 滋补肾中阴精为主 ; 经间期滋阴补阳, 活血调气, 以促进冲任胞脉 26

37 南京中医药大学硕士学位论文 气血流畅, 阴阳转化顺利 ; 经前期补肾助阳 补阳为主, 以暖胞宫 夏老认为补肾调周法是顺应月经周期的变化, 治疗多囊卵巢综合征的关键之一 导师根据多年临床实践和研究, 认为月经周期在传统四期分类的基础上应增加一期, 以五期分类为合 众所周知, 有相当多的女性, 在经将来潮前, 有胸闷烦躁 乳房作胀 小腹胀滞 带下增多等一些反应, 一般出现在经前 5-7 天, 然而从原始调周法中经前期有 天, 故经前期应划分为两个时期 : 经前前半期及经前后半期, 两个时期在治法上也有所不同, 其生理 病理也有差异 故将补肾调周的四期治法演化为五期补肾调周法 根据我们临床上的长期观察, 以及前人有关的理论阐述, 奇数与女性的关系很为密切, 尤其运用 5 数分类法更为重要, 月经周期划分为 5 期者, 更符合女阴之体赖阳奇数分期的重要性, 在女性生殖及月经周期演变中占有的重要意义 结合本课题的特点, 是在应用激素达英 -35 的基础上加用补肾调周中药, 考虑既往学者对达英 -35 的研究结果, 多数患者服用达英 -35 后月经能每月按时来潮, 结合患者门诊就诊取药的实际可能性, 我们采用五期补肾调周法, 注重临证加减 五期补肾调周法具体治法特点 : 行经期活血调经, 重在祛瘀 ; 经后期滋阴养血, 佐以助阳 ; 经间排卵期活血补肾, 重在促新 ; 经前前期补肾助阳, 维持阳长 ; 经前后半期助阳健脾, 疏肝理气 综上所述, 补肾调周法以补肾立纲, 月经周期的不同阶段为目, 运用天然滋肾补肾中药, 结合中医学的辨证论治 整体观 天人相应观, 协调人体脏腑 气血 经络的生理功能, 平衡阴阳, 以恢复和建立正常的月经周期 故补肾调周法为治疗 PCOS 高雄激素血症的有效途径 2.2 补肾调周法的组方分析经后期方 : 以归芍地黄汤加减, 药用炒当归 白芍 山药 山萸肉 生熟地 炒丹皮 茯苓 怀牛膝 川断 泽泻 桑寄生等 归芍地黄汤由四物汤合六味地黄丸而成 归芍者, 四物汤之代表药也 当归为动的一面属阳, 代表归芎, 白芍为静的一面属阴, 代表地芍, 为养血的基本药物 ; 经后期血海空虚, 癸水不足, 养血之中意在滋阴, 滋阴者, 在于肾也, 故加入牛膝 桑寄生为宜 ; 方中加入温肾助阳之川断, 寓意 阳中求阴, 使得 阴得阳升而泉源不竭 随着病程进展, 若患者出现一定量的带下, 此时可在上方基础上稍加助阳药如菟丝 肉苁蓉等, 阳生阴长, 有助于提高阴长至运动水平 ; 若患者带下增多 质粘稠, 或出现少量锦丝带下, 则需加重补阳药用量, 几乎与补阴药并重, 以维持高水平之阴的需要 全方共奏滋阴养血 促进卵泡发育和成熟之功 经间期方 : 以补肾促排卵汤加减, 药用当归 赤白芍 丹参 淮山药 熟地 丹皮 茯苓 川断 菟丝子 鹿角片 山萸肉 五灵脂 红花等 方中以归芍地黄汤补养肾阴, 川断 菟丝子温补肾阳, 五灵脂 当归 红花活血化瘀, 以促排 27

38 第三部分讨论 卵 若脾胃较差者, 常以丹参代当归 鹿角片对提高 BBT 高温相较佳, 但易升动心肝之火, 若有上热下寒现象者, 应去鹿角片, 改用紫石英 若胸闷心烦 乳房胀痛者, 加炒柴胡 绿萼梅 广郁金 全方共奏滋阴补肾, 活血化瘀促排卵之功 经前期方 : 以毓麟珠加减, 药用丹参 赤白芍 淮山药 炒丹皮 茯苓 太子参 炒白术 杜仲 菟丝子 鹿角片等 毓鳞珠系张仲景所制, 在四君四物的基础上加入温补肾阳的药物而成, 四君补气, 四物养血, 养血均需结合补气, 补气则气能生血, 再加入杜仲 菟丝子 鹿角片以温补肾阳, 温煦子宫 若心烦失眠者, 加黄连 炒枣仁 合欢皮 ; 胸脘痞胀, 腹胀矢气者, 可加广木香 广陈皮等 全方共奏补肾助阳, 维持阳长之效 经前后半期方 : 毓麟珠合越鞠丸加减, 药用丹参 赤白芍 淮山药 山茱萸 熟地 炒丹皮 太子参 川断 菟丝子 鹿角片 炒苍白术 制香附 山楂等 经前后半期当助阳理气, 补理兼施 毓麟珠系张景岳所制, 方用四君四物为基础, 补气养血, 重在养血, 并加入杜仲 菟丝子 鹿角片等补肾助阳之品, 故谓血中助阳 ; 六郁之成以气郁为先, 越鞠丸以理气解郁为主, 并兼有调经之功 两方相合, 助阳与理气并行, 以推动阴阳运动的进展, 保证月经顺利的排泄, 达到调经的目的 行经期方 : 以五味调经汤加减, 药用当归 赤芍 五灵脂 川断 茯苓 泽兰叶 艾叶 丹参 益母草 炒丹皮 杜仲 川牛膝 王不留行等 方中当归 赤芍, 一阳一阴, 活血化瘀, 是五味调经汤的主药 ; 五灵脂入肝经, 化瘀止痛, 佐入益母草化瘀生新, 收缩子宫, 以助归 芍 五灵脂排尽应泄之经血, 旧血去则新血生 近年发现, 癸水主宰经血, 经血中含有癸水脂浊, 故加入茯苓 泽兰排经排湿 ( 浊 ) 又 经水出诸肾, 故适当加入川断, 既有补肾作用, 又有一定的活血调经的功效 在临床病例观察中我们发现,60 例肾虚型 PCOS 高雄激素患者中, 多数患者伴有痰湿病变 其原因如下 : 肾阳虚衰, 推动运化失职, 水液精微失运, 停聚而成痰湿 ; 同时肾虚气化不利, 不能协助肝脾以司运化, 加之平素恣食膏粱厚味, 损伤脾胃, 脾虚则痰湿更易产生, 气机不畅, 经脉受阻而致月经不调, 痰湿积聚, 脂膜壅塞, 体肥多毛 故我们在补肾调周的基础上, 需结合化痰燥湿药, 临证加减, 如加用车前子 瞿麦 蚕沙 枳壳等 2.3 补肾调周法作用机理探讨补肾调周法以补肾药为主, 从调节人体整体的气血阴阳平衡出发, 在不同环节发挥不同的作用, 并发挥单药及组方对机体多环节 多靶点的调节作用 经后期以滋阴补肾为主, 促卵泡发育 ; 经间期以滋肾活血为主, 以促排卵子 ; 经前期以温补肾阳为主, 以促黄体功能 ; 行经期以活血通经为主, 以利经血正常排出 28

39 南京中医药大学硕士学位论文 PCOS 的主要病机是无优势卵泡和卵泡壁过度增生不能破裂导致卵泡闭锁 所以, 中药治疗在补肾的基础上, 以活血通络, 促排卵为主, 使气血活动增强, 排出卵子, 为月经周期的正常和受孕奠定基础 由本研究结果可见, 补肾调周法治疗后患者血 T LH LH/FSH 水平均较前下降, 说明其可调节垂体内分泌功能, 改善卵巢内分泌机能, 使下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的紊乱恢复正常 高 LH 水平直接刺激卵巢卵泡内膜细胞, 使卵巢内卵泡膜细胞产生过多雄激素 FSH 持续低水平, 两者比值失衡, 缺乏周期性变化, 与 PCOS 阴阳失衡, 转化不利相类似 补肾调周法调节患者的下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴功能, 减少雄激素分泌, 促使 LH 与 FSH 分泌协调, 促进卵泡发育, 从而逐步改善 PCOS 紊乱的内分泌状态 2.4 现代药理研究 [67] 补肾中药具有雌激素活性补肾中药多含黄酮类物质, 具有植物性激素作用, 能促进卵巢雌激素的合成, 提高卵巢对促性腺激素的反应性, 进而恢复改善卵巢功能, 并延缓卵巢功能早衰 现代药理研究表明, 菟丝子 熟地 山茱萸具有雌激素样活性, 可使垂体前叶 卵巢子宫增重, 可兴奋子宫, 增加机体免疫力 ; 紫河车经放射性免疫测定, 本身即含有雌二醇 (E 2 ) 雌酮或促性腺激素等激素类物质; 仙灵脾可提高雌激素水平, 促进雌性动物子宫 卵巢发育, 促进排卵 ; 杜仲叶具有类雌激素样作用, 可阻止糖尿病合并去势大鼠骨丢失 ; 旱连草 益母草临床显示雌激素样活性, 可能具有雌激素样作用或是通过内源性雌激素起作用, 即通过改善下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴功能起到调节性激素平衡作用 现代药理研究认为 [68], 黄精 地黄等补肾药可明显改善下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴的功能, 具有促进性激素分泌, 并恢复其正常功能, 恢复靶腺 靶细胞受体对促性腺素 性激素的敏感性 温肾阳中药有类雌激素样作用, 通过调节下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴, 促进卵泡 子宫发育, 使子宫 卵巢重量增加 仙灵脾 巴戟天等均有促卵泡发育, 提高雌激素水平, 增加子宫内膜雌 孕激素受体含量等作用 [68] 调整下丘脑 - 垂体 - 卵巢性腺轴功能近代研究显示补肾药对下丘脑 - 垂体 - 性腺轴功能的影响是多方面的, 它具有雌激素样活性 ; 可使成年大鼠腺垂体 卵巢 子宫质量增加 ; 增强 HCG/LH 受体功能及垂体对 GnRH 的反应性 ; 促进离体培养人早孕绒毛组织 HCG 分泌 ; 增加未成年大鼠睾丸间质细胞睾酮的分泌, 有改善生殖内分泌的功能 许多研究表明补肾阴药如生地 熟地 黄精 麦冬等配合使用能明显降低血液中雄激素 胰岛素水平, 排卵率增加, 推测该类药物能够调节性腺轴或可能具有植物雌激素作用 补肾中药可选择性地调节 FSH, 刺激卵泡发育和卵泡合成 E 2 及抑制素, 并诱发足 29

40 第三部分讨论 够的研受体产生, 使 LH 水平升高, 适时达到峰值, 促进排卵 补肾药可使子宫 卵巢 垂体重量增加, 提高卵巢对垂体 LH 的反应性及垂体对促黄体生成素释放激素 (LHRH) 的反应性 补肾中药具有明显的调经和促排卵作用, 提高排卵细胞质量和卵裂能力, 是以增加正常卵细胞和卵裂细胞为主, 对卵细胞质量和卵裂过程不产生异常影响 现代研究亦证实, 补肾法可以调节性激素水平 : 在卵泡期滋肾阴, 可以提高 LH 和 E 2 的水平, 健全垂体的反馈作用 ; 在黄体期温肾阳, 可以提高黄体功能, 促使 P 分泌增加, 加速 E 2 的代谢 [70] 改善胰岛素抵抗动物试验提示黄芪煎剂, 可使外源性肿瘤坏死因子 (T N F-α) 所致的胰岛素抵抗大鼠的胰岛素敏感性明显升高, 高胰岛素血症及降低的组织糖原明显改善, 提示黄芪对外源性 T N F-α 所致的 IR 有明显的预防作用 能通过增加胰岛素受体 受体底物等的数量或活性来改善 IR, 降低血糖 纠正脂代谢异常有动物实验显示半夏可以阻止或延缓食饵性高脂血症的形成, 并对高脂血症有一定的治疗作用 许多中药如大黄 虎杖 何首乌 丹参 构祀 姜黄 泽泻 红花 桃仁等都能改善脂质代谢, 除传统的泻下调脂机理外还有其它的作用机制, 例如 : 山植为常用的中药材, 有效降脂成份是黄酮类有机酸, 通过提高 SOD 活力, 减少自由基的生成, 明显减低所有脂质化参数, 对高脂血症有显著的预防和治疗作用 红花 桃仁 银杏叶黄酮 黄芩叶总黄酮均具有同样的作用 许多中药中的植物固醇可竞争性和胆固醇结合, 减少肠道脂质的吸收, 像人参皂营 绞股蓝皂昔等降脂机理也遵从这一途径 [71] 3 补肾调周法联合达英 -35 治疗 PCOS 高雄激素血症疗效分析 3.1 临床疗效结果分析 本研究结果表明, 补肾调周法联合达英 -35 组治疗 PCOS 高雄激素血症 : 治愈率为 20%, 显效率为 43.33%, 有效率为 23.33%, 总有效率为 86.67%; 单纯达英 -35 组治愈率为 6.67%, 显效率为 16.67%, 有效率为 36.67%, 总有效率是 60%, 经统计两组具有显著性差异 (P<0.05), 说明补肾调周法联合达英 -35 治疗 PCOS 高雄激素血症总疗效明显优于达英 临床症状 体征 经统计, 两组治疗后均能改善中医肾虚症候, 治疗组总有效率为 83.33%, 对照组总有效率 50.00%, 治疗组与对照组比较, 差异有显著性 (P<0.01), 说明在改善中医肾虚证候方面治疗组治疗效果优于对照组 两组对多毛均有明显改善作用 (P<0.01), 治疗组与对照组比较, 有非常显著性差异 (P<0.01); 治疗组有明显改 30

41 南京中医药大学硕士学位论文 善痤疮作用 (P<0.01), 对照组对痤疮有作用 (P<0.05), 两组对照, 有显著性差异 (P<0.05), 说明治疗组与对照组均能改善多毛与痤疮症状, 治疗组效果优于对照组 两组对 PCOS 高雄激素血症患者月经周期及 BMI 均有改善, 但差异无显著性 (P>0.05), 说明治疗组与对照组在改善月经周期及 BMI 方面作用相当 3.3 生殖内分泌激素水平经统计, 两组治疗后血 T LH LH/FSH 值均明显下降 (P<0.01), 治疗组与对照组相比有显著性差异 (P<0.05), 说明治疗组与对照组均能明显降低血 T LH LH/FSH 值, 治疗组效果优于对照组 治疗后治疗组 E 2 较治疗前有一定上升 (P<0.05), 对照组 E 2 较治疗前降低 (P<0.05) 两组治疗后 DHEAS 均较前降低 (P<0.05),SHBG 均较前治疗前升高 (P<0.05), 治疗组效果优于对照组 (P <0.05) 说明两组均能改善 DHEAS SHBG 值, 治疗组效果优于对照组 3.4 B 超 ( 卵巢窦卵泡数 ) 经统计, 两组治疗后窦卵泡数均较治疗前下降, 差异有显著性 (P<0.05), 治疗后组间比较, 治疗组窦卵泡数少于对照组, 差异有显著性 (P<0.05) 说明两组均能减少双侧卵巢窦卵泡数, 治疗组效果优于对照组 4 达英 -35 临床作用机理 达英 -35 为复方制剂, 含 2mg 醋酸环丙孕酮和 0.035mg 炔雌醇, 醋酸环丙孕酮是由 17 一 a 轻孕酮转化而来的人工合成的孕激素制剂, 具有抑制促性腺激素分泌和外周的抗雄激素作用 另外醋酸环丙孕酮还能竞争性结合雄激素受体而发挥抗雄激素作用, 并具有类孕激素样作用, 起到抑制 LH 和雄激素的产生, 增加肝脏对雄激素的清除作用 研究显示, 在诱发排卵前对雄激素水平增高的患者给予达英 -35 治疗, 可明显改善患者对促排卵的反应性 醋酸环丙孕酮 炔雌醇合剂可以增加肝脏合成的 SHBG, 降低游离的雄激素, 增强胰岛素的敏感性, 改善高胰岛素血症, 从而抑制 PCOS 的发生与发展 但是达英 -35 虽然降雄激素作用好, 但只要一停药, 外周雄激素清除作用消失, 病情很快复发, 故不能从根本上解决问题, 而且服药期间虽然月经每月来潮, 但却是无排卵性月经, 其下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴功能并未恢复正常, 会重新出现月经稀发 甚至闭经 [70] 本研究基于两组均使用达英 -35 的基础上, 治疗组加用补肾调周中医, 研究结果显示, 治疗组除了能达到达英 -35 的治疗效果外, 其调整月经周期, 改善中医症状 痤疮 多毛, 降低 T LH LH/FSH DHEAS, 升高 SHBG 等方面均明显优于对照组 所以补肾调周中药联合达英 -35 治疗 PCOS 高雄激素患者效果明显优于对照组, 并且能弥补单纯使用达英 -35 停药易复发的缺陷, 提高远期妊娠率 31

42 第三部分讨论 补肾调周法以中医的整体观念为基础, 辩证与辨病相结合, 整体调节机体气血阴阳, 改善肾虚中医证候, 联合达英 -35 能更好的改善 PCOS 高雄激素血症相应的体征和内分泌指标, 中西医结合, 发挥各自优势, 避免各种弱势, 取得了良好的临床疗效 5 存在问题及展望 5.1 由于时间仓促, 本研究临床样本量较小, 日后进一步研究可扩大研究样本量, 更好地展开研究对照 5.2 由于研究时间较短, 能长期随访两组治疗后复发情况的比较 5.3 由于时间及条件限制, 临床收集不孕患者的例数较少, 故对不孕患者治疗后妊娠情况的研究尚浅 且 PCOS 患者妊娠流产率较高, 由于临床观察时间限制, 未能对妊娠患者进行追踪报道 5.4 本课题对各指标的观察局限于临床观察, 未能进行相关动物试验, 未对药物的药理学作用作进一步讨论和研究 希望在今后的工作中能进一步加大文献收集的力度, 扩大临床研究样本的含量 ; 能加长病历的随访和观察时间, 了解复发情况及妊娠情况 ; 在研究条件许可的情况下, 进行动物试验, 明确药理学作用 32

43 南京中医药大学硕士学位论文 结语 近年来, 中医界对 PCOS 的病因病机 中药药理 方药治疗等方面的研究取得了长足的进步 中医治疗立足于整体观念, 结合月经各周期的特点, 辩证施治 本课题根据导师的经验总结, 立足于肾虚是 PCOS 致病之本 从补肾调周法联合达英 -35 治疗 PCOS 高雄激素血症的临床疗效观察中可知 : 补肾调周法联合达英 -35 治疗 PCOS 高雄激素血症的总有效率为 90.00% 中西医结合治疗在对调整月经周期, 改善中医症状 多毛 肥胖 痤疮, 降低 T LH LH/FSH DHEAS, 升高 SHBG 及减少双侧卵巢窦卵泡等方面均有显著疗效 本研究发挥中药 西药优势互补的特点, 协同增效, 避免各自的弱点或副作用 因此, 对各种中西药配伍方案的研究, 探讨既有效又方便 经济实用的治疗方案, 仍是今后该领域的主要研究方向 当前对于 PCOS 的辨证分型比较繁杂, 本研究观察仅从肾虚的视角, 通过部分生殖内分泌代谢指标的差异, 粗略了解病证二者的关系, 有一定局限性 日后应针对其他中医证型与疗效之间的关系结合起来探讨, 使本研究更具完整性 33

44 参考文献 参考文献 [1]. 乐杰. 妇产科学 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2008:315 [2]. 陈艳, 姚玉美. 多囊卵巢综合征高雄激素血症的治疗 [C]. 第十次全国中医妇科学术大会论文集,2010,8(1): [3]. 李斌. 多囊卵巢综合征高雄激素血症研究近况 [J]. 国外医学妇幼保健分册,1998,9(2):60-70 [4]. 夏桂成. 夏桂成实用中医妇科学 [M]. 北京 : 中国中医药出版社,2010:3 [5]. 刘新敏, 李光荣. 从古代文献探讨多囊卵巢综合征的病因病机 [J]. 中国中医基础医学杂志,2009,15(4): [6]. 王丽. 多囊卵巢综合征的中医辨治思路 [J]. 临床医药实践,2010,19(8A): [7]. 范晓丽, 陈杨, 李玉凤. 李翠萍教授运用补肾调周法治疗多囊卵巢综合征经验 [J]. 中医研究,2009,22(10):57-58 [8]. 缪函池. 卢苏教授治疗多囊卵巢综合征的经验 [J]. 黑龙江中医药,2010,2(1):25 [9]. 陈焱. 陈英都治疗多囊卵巢综合征经验 [J]. 光明中医,2010,25(10): [10]. 杨凤敏. 陈西诚治疗多囊卵巢综合征经验 [J]. 实用中医药杂志,2011,27(3):195 [11]. 尤昭玲. 补肾化瘀法治疗多囊卵巢综合征心得 [J]. 江苏中医药,2006,27(3):11 [12]. 许家莹. 汤昆华辨治多囊卵巢综合征经验 [J]. 中国中医药信息杂志,2011,18(11):90-91 [13]. 郭华丽, 石晓霞, 王楠. 曾倩治疗多囊卵巢综合征经验撷萃 [J]. 山西中医,2011,27(10):5-6 [14]. 王红. 张玉芬治疗多囊卵巢综合征经验介绍 [J]. 山西中医,2011,27(3):6-7 [15]. 庞秋华, 徐珉, 朱艳平. 李丽芸教授治疗多囊卵巢综合征不孕经验介绍 [J]. 析中医,2009,41(4):15-16 [16]. 陈利生, 陈守信, 倪雅莲, 等. 自拟 导痰助孕丸 治疗多囊卵巢综合征 58 例分析 [J]. 铁道医学,1997,25(6):374 [17]. 王燕, 刘莹. 补肾调肝法治疗多囊卵巢综合征临床研究 [J]. 中华中医药杂志,2011,26(10): [18]. 徐宏生, 万瑞雄. 浅谈中医诊治多囊卵巢综合征 [J]. 湖北中医杂志,1998,20(5) : 33 [19]. 杨洪波, 闫玉英. 从瘀论治多囊卵巢综合征 38 例 [J]. 中国中医药科技,2010,17(4):282 [20]. 冯光荣, 袁雪莲, 马达. 少腹逐瘀汤治疗多囊卵巢综合征浅析 [J]. 中医临床研究,2010,2(22):9-10 [21]. 张鲜桃. 辨证治疗多囊卵巢综合征 [J]. 四川中医,2004,22(5):63-64 [22]. 李巧芬, 赵志梅. 辨证治疗多囊卵巢综合征治疗体会 [J]. 中外医疗,2008,06(16):69 [23]. 高云飞, 肖东红. 多囊卵巢综合征的辨证论治 [J]. 新中医,2001,33(7):70-71 [24]. 宋知理. 曹玲仙教授治疗多囊卵巢综合征经验撷要 [J]. 江苏中医药,2006,27(12):12-13 [25]. 濮凌云, 许昕. 柴松岩以自拟温肾养血除湿汤治疗多囊卵巢综合征的经验 [J]. 北京中医药,2011,30(11): [26]. 柳艾霞, 刘瑞芬. 刘瑞芬教授治疗多囊卵巢综合征临证经验 [J]. 深圳中西医结合杂志,2011,21(2): [27]. 陈珍治. 涤痰汤加减治疗多囊性卵巢综合征 35 例 [J]. 浙江中医学院学报,1998,22(1):55 [28]. 马曼华, 王旭东. 调肾清肺法治疗多囊卵巢综合征高雄激素血症 26 例 [J]. 南京中医药大学学报,2010,26(4): [29]. 郝兰枝. 中药人工周期疗法治疗多囊卵巢综合征中高雄激素血症的临床观察 [J]. 山东中医杂志,2004,23(8): [30]. 李晓倩. 中药人工周期疗法治疗多囊卵巢综合征不孕 60 例 [J]. 陕西中 34

45 南京中医药大学硕士学位论文 医,2008,29(11): [31]. 夏桂成. 妇科方药临证心得十五讲 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2010:28-29 [32]. 周云. 夏桂成教授治疗多囊卵巢综合征经验 [J]. 吉林中医药,2010,30(10): [33]. 杨越红, 洪建云, 魏达友, 等. 针刺治疗多囊卵巢综合征所致不孕的临床观察 [J]. 广东医学院学报,2005,23(4): [34]. 蔡恒, 钟志国, 陈雪松. 中药针灸结合治疗多囊卵巢综合征合并不孕的临床观察 [J]. 四川中医,2006,24(7):73-74 [35]. 方如丹, 舒荣梅. 加味逍遥散合克罗米芬治疗多囊卵巢综合征 30 例 [J]. 中医杂志,2011,52(22): [36]. 汪莎. 中药周期疗法联合达英 -35 治疗多囊卵巢综合征不孕的临床研究 [J]. 湖北中医杂志,2010,32(2):14-15 [37]. 张凤婵, 薛耀, 钟晓玲. 中医周期疗法合用克罗米芬治疗多囊卵巢综合征不孕 30 例疗效分析 [J]. 中日友好医院学报,2008,22(2): [38]. 叶利群. 中医周期疗法加二甲双胍治疗多囊卵巢综合征 62 例 [J]. 江西中医药,2004,5(35):22-23 [39]. 贺慧蕾, 肖晓菲, 郭晓燕. 温肾化痰胶囊联合达英 -35 治疗肾虚痰湿型多囊卵巢综合征的研究 [J]. 现代中西医结合杂志,2009,18(23): [40]. 李翠萍, 黄霞, 陈杨, 等. 补肾调周法对多囊卵巢大鼠性激素和胰岛素样生长因子 -1 的影响 [J]. 时珍国医国药,2010,21(2): [41]. 张永锋, 吴正治, 彭姝峰, 等. 济坤煎剂对 PCOS 高雄激素血症小鼠血清性激素水平的影响 [J]. 中华中医药学刊,2009,27(2): [42]. 黄荷凤, 郦美根. 多囊卵巢综合征和高雄激素血症 [J]. 中国实用妇科与产科杂志,2002,18(11): [43]. 韩晓芬. 多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的研究进展 [J]. 西南军医,2009,11(1):76-78 [44]. 谢铁男, 岳瑛等. 多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的临床研究 [J]. 中国妇幼保健,2012,27(5): [45]. 吴效科, 陆康民, 苏延华. 卵巢内肾素 - 血管紧张素系统. 中华妇产科杂志,1996,31:221 [46]. 吴效科, 陆康民, 苏延华. 多囊卵巢综合征患者肾素 - 血管紧张素系统的改变 [J]. 中华妇产科杂志,1997,32(7): [47]. 邹芝香, 谈珍瑜等. 瘦素与多囊卵巢综合征关系初探 [J]. 中医药学刊,2006,24(2): [48]. 杨海燕, 叶碧绿等. 瘦素与多囊卵巢综合征的关系 [J]. 山东医药,2006,46(7):38-39 [49]. 王彦德, 张志萍, 卢根. 多囊卵巢综合征高雄激素血症患者瘦素水平的检测及评价 [j]. 放射免疫杂志,2010,15(5): [50]. 孙慧云, 张立霞, 陈蔚云. 遗传因素在多囊卵巢综合征发生中的作用 [J]. 南昌大学学报 ( 医学版 ),2012,51(1):89-90 [51]. 黄卫娟, 刘嘉茵. 环境因素与多囊卵巢综合征发病的相关性分析 [J]. 中华妇产科杂志,2007,42(5): [52]. 丰有吉. 妇产科学 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2010: [53]. Michael J,Slowey MD,Concord NC.Polycysyic ovary syndrome:new Perspective on old Problem.Southern Medical Journal,2001,94(2) : [54]. Nester JE,et al.n Engl J Med,1996,335: [55]. 徐蓓, 朱桂金. 多囊卵巢综合征的高雄激素血症及其治疗 [J]. 中国实用妇科与产科杂志,2007,23(9): [56]. Ajossas, Guerrieros, Paolelti AM, et al.the antiandrogenic effect of flutamide improves 35

46 参考文献 uterine perfusion inwomen with polycysyic ovary syndrome.fertil Steril, 2002,77(6): [57]. 刘红艳. 二甲双胍治疗 PCOS 临床观察 [J]. 医学导刊,2008,5(5):27-28 [58]. Fulghesu AM, Mario CiamPelli M, Giuseppe Muzj G, et al. N-Acetylcysteine treatment improves insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome.fertil Steril,2002,77(6): [59]. 朱桂金, 徐蓓.PCOS 患者诱发排卵的方案 [J]. 实用妇产科杂志,2007,23(3): [60]. 张二红. 多囊卵巢综合征促排卵方案的现状 [J]. 实用妇产科杂志,2005,21(8): [61]. 邢秋霞, 帅文. 戈那瑞林 (GnRH) 在多囊卵巢综合征患者中的促排卵作用 [J]. 生殖与避孕,2008,28(4):249 [62]. 薛素华, 黄婉, 黄燕清. 腹腔镜手术治疗多囊卵巢综合征 108 例分析 [J]. 中国微创外科杂志,2001,1(4): [63]. 肖长凤, 王丽敏, 龚玉娥. 腹腔镜下电凝打孔术治疗多囊卵巢综合征不孕 43 例分析 [J]. 海南医学,2009,20(1): [64]. 陈智毅, 梁伟翔, 梁琨, 等. 经阴道超声引导下未成熟卵泡介入术治疗多囊卵巢综合征 [J]. 中国介入影像与治疗学,2008,5(5):357 [65]. Ramzy AM, AL-Inany H, Aboulfoutouh I,et al. Ultrasonographic guided ovarian stroma hydrocoagulation for ovarian stimulation in polycystic ovary syndrome.acta Obstet Gynecol Scand, 2001, 80(11) : [66]. 史月静, 丛晶, 匡洪影, 等. 多囊卵巢综合征不孕症的治疗研究进展 [J]. 妇女生殖健康研究,2010,21(2): [67]. 朱珍, 顾江红. 补肾中药与围绝经期女性激素的研究进展 [J]. 浙江中医杂志,2011,46 (11): [68]. 朱玲, 陈彬彬, 黄泉智, 等. 左归丸临床与实验研究进展 [J]. 国医论坛,2003,18(2):51-53 [69]. 邵雪艳, 崔芳, 王希浩. 补肾中药促排卵作用机制的研究概况 [J]. 中医临床研究,2011,3 (2):1-3 [70]. 鲁瑾, 邹大进, 张家庆. 黄芪预防肿瘤坏死因子 -a 所致胰岛素抵抗 [J]. 中国中西结合杂志,1999,19(7):420 [71]. 张馨木, 曲绍春, 于晓风. 人参皂贰对高脂血症大鼠血脂代谢的影响及抗氧化作用 [J], 中国中药杂志,2004,29(11):1085 [72]. 罗茜. 达英 -35 治疗多囊卵巢综合症的临床疗效分析 [J]. 临床医药实践,2010,19(5B):

47 南京中医药大学硕士学位论文 附录 补肾调周法联合达英 -35 治疗 PCOS 高雄激素血症临床疗效观察表 日期 : - - 组别 : 对照组 治疗组编号 : 一. 患者姓名 : 一般情况 : 年龄 : 家庭住址 : 联系方式 : 既往史 : 用药史 家族史 : 是 否 运动 : 是 否 学习工作压力 : 大 小 月经史 : 岁初潮, 经期 天, 周期 天 婚育史 : 未婚 已婚 结婚时间 : 年 月 顺产 剖宫产时间 : 人流 次 药流 次 自然流产 次时间 : 二. 观察指标 : 1. 月经情况 : 治疗前 : 期 : 正常 闭经 稀发 功血 量 : 多 中等 少 色 : 色红 色黯 色淡 质 : 稀 稠 治疗前 : 期 : 正常 闭经 稀发 功血 量 : 多 中等 少 色 : 色红 色黯 色淡 质 : 稀 稠 2. 体重指数 : 治疗前 治疗后 身高 (cm) 体重 (Kg) BMI 2. 阴超 : 3. 内分泌 : 右卵巢卵泡 (2-9mm) 左卵巢卵泡 (2-9mm) T(ng/dL) E2(ng/L) LH(mIU/L) FSH(mIU/L) SHBG(nmol/L) DHEAS(umol/L) 治疗前 治疗前 治疗后 治疗后 37

48 附录 4. 高雄症状 : 多毛评分 : 治疗前 治疗后 上唇 : 1 分 2 分 3 分 4 分 1 分 2 分 3 分 4 分 下颌 : 1 分 2 分 3 分 1 分 2 分 3 分 胸 : 1 分 2 分 3 分 4 分 1 分 2 分 3 分 4 分 背上部 : 1 分 2 分 3 分 1 分 2 分 3 分 背下部 : 1 分 2 分 3 分 4 分 1 分 2 分 3 分 4 分 上腹部 : 1 分 2 分 3 分 1 分 2 分 3 分 下腹部 : 1 分 2 分 3 分 4 分 1 分 2 分 3 分 4 分 臂 : 1 分 2 分 3 分 1 分 2 分 3 分 腿 : 1 分 2 分 3 分 1 分 2 分 3 分 总分 : 痤疮情况 : 治疗前 : 无 轻微 轻 中 重 囊性 治疗后 : 无 轻微 轻 中 重 囊性 5. 中医症候评分 : 症状 0 分 1 分 2 分 3 分 治疗前 治疗后 腰膝酸软 无 腰膝酸软, 时而作痛 经常需要变换体位 腰酸如折, 持续不解, 需服药 头晕无偶有时有, 休息好转持续不易缓解 耳鸣无偶有反复, 休息好转持续不易缓解 失眠 无 睡眠不足 4-5 小时, 易醒 睡眠不足 2-3 小时, 难以入睡 彻夜难眠 经前乳胀 大便干结 大便溏软 无轻微明显触痛痛不可触 无偶有反复经常发生 无偶有反复经常发生 小便频数 无偶有小便频数, 尿清长 小便频数, 尿清长, 夜尿频多 舌象 治疗前 脉 治疗前 治疗后 象 治疗后 总得分治疗前治疗后 研究过程中是否出现不良反应 : 是 否 38

49 南京中医药大学硕士学位论文 攻读硕士学位期间取得的学术成果 罗超, 施艳秋. 多囊卵巢综合征中医治疗概况 [J]. 辽宁中医药大学学报,2012, 14(10):

50 致谢 致谢 本课题是在导师施艳秋主任悉心指导下完成的 在临床病例搜集和毕业论文的写作方面, 导师给了极大的帮助 衷心感谢导师这两年来在学习和工作上对我的教导和培养, 在生活上给予我无微不至的关怀 导师广阔的临床思维 丰富的工作经验和严谨的治学态度是我学习的楷模 她的仁心仁术 敬业精神深深地影响着我, 使我受益终生 感谢江苏省中医院妇科夏桂成教授 卢苏主任 时燕萍主任 李大可主任 任青玲主任 陆启滨主任 顾俊杰主任 赵可宁主任 夏亲华主任 周云主任 王东红老师 范欢欢老师及其他各位老师对我临床工作的精心指导和栽培 感谢南京中医药大学妇科教研室谈勇教授及其他各位老师对本课题提出了宝贵的指导性建议 感谢和我同窗七年的所有同学和朋友陪伴和帮助 最后, 感谢我最爱的父母和帮助过我的朋友们, 你们的支持是我前进的最大动力! 谢谢!!! 40