李蕊, 等. 维生素 D 2 对妊娠中期至围产期妇女骨密度及骨代谢指标的影响年第 40 卷第 4 期研究论文探讨与交流维生素 D 2 对妊娠中期至围产期妇女骨密度及骨代谢指标的影响李蕊, 田丹, 许琳妍, 谢晓翠 ( 首都医科大学附属北京潞河医院产科, 北京 ) 摘

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侗爱蒙
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1 探讨与交流维生素 D 2 对妊娠中期至围产期妇女骨密度及骨代谢指标的影响李蕊, 田丹, 许琳妍, 谢晓翠 ( 首都医科大学附属北京潞河医院产科, 北京 ) 摘要 : 目的观察维生素 D 2 对妊娠中期至围产期妇女骨密度及骨代谢指标的影响情况方法选取 2012 年 6 月至 2016 年 6 月于我院产科就诊和产前健康检查的 100 例孕龄 20 周的孕妇, 采用随机数字表法均分为治疗组 (n = 50) 及对照组 (n = 50) 全部患者给予口服钙剂及日常生活指导治疗, 治疗组同时还按体质量给予维生素 D 2 (5 000 IU/kg) 肌注, 每 2 周 1 次, 至产后 6 个月止比较两组孕妇均治疗前和产后 6 个月时的骨密度及骨代谢指标结果有 9 例孕妇脱落, 实际有效病例为对照组 48 例, 治疗组 43 例两组孕妇的基线值均为 25- 羟基维生素 D[25-(OH)D] 含量低维生素 D 高度缺乏状态治疗结束时, 治疗组 25-(OH)D 水平 (65.71 µmol/l) 骨密度 (3.78 g/m 2 ) 血清钙水平 (2.67 mmol/l) 均高于对照组 ( 依次是 µmol/l 1.96 g/m mmol/l), 其骨钙素 (BGP,3.02 ng/ml) 碱性磷酸酶 (60.29 ng/ml) 尿钙 / 肌酐 (Ca/Cr, 0.34 mmol) 水平及维生素 D 缺乏率 (16.00%) 低于对照组 ( 依次是 4.21 ng/ml ng/ml 0.68 mmol 48.00%) 且以上差异均有统计学意义 ( 均 P < 0.05) 但是治疗组血清磷为 (1.02±0.20)mmol/L, 对照组为 (1.16±0.05)mmol/L, 差异无统计学意义 (P > 0.05); 两组孕妇均无严重不良反应结论妊娠中期至围产期孕妇肌肉注射维生素 D 2, 可改善其 25-(OH)D 营养状况, 延缓骨质疏松的发展, 并能改善孕妇骨代谢结局, 安全性良好关键词 : 维生素 D 2 ; 围产期 ; 骨密度 ; 骨代谢指标中图分类号 :R714 文献标志码 :A 文章编号 : (2019) DOI: /j.wph Effect of vitamin D 2 injection on bone mass and biochemical parameters of bone metabolism in women from mid-pregnancy to perinatal period LI Rui, TIAN Dan, XU Lin-yan, XIE Xiao-cui (Department of Obstetrics, Beijing Luhe Hospital, Capital Medical University, Beijing , China) Abstract: Objective To observe the effect of vitamin D 2 on bone mineral density and bone metabolism in women from mid-pregnancy to perinatal period. Methods One hundred pregnant volunteers ( 20 weeks) who were admitted to our hospital from June 2012 to June 2016 were randomly divided into treatment group (n=50) and control group (n=50) according to the random number table. Both groups were given oral calcium supplementation and life guidance. Meanwhile, patients in treatment group were additionally given intramuscular injection of vitamin D 2 (5 000 IU/kg) once every 2 weeks until 6 months after delivery. Bone density and bone metabolism indicators were measured before treatment and at 6 months postpartum for comparison. Results A total of 9 subjects were lost to follow-up. There were 48 cases in control group and 43 cases in treatment group who completed the whole study. In both groups the baseline values of 25-(OH)vitamin D were low and vitamin D were highly deficient. After treatment, the levels of 25-(OH)vitamin D (65.71 µmol/l), bone mineral density (3.78 g/m 2 ) and serum calcium (2.67 mmol/l) in the treatment group were higher than those of the control group (53.68 µmol/l, 1.96 g/m 2, 2.21 mmol/l, respectively), and the BGP (3.02 ng/ml), alkaline phosphatase (60.29 ng/ml), urine calcium/creatinine levels(0.34 mmol) and vitamin D deficiency rates (16.00%) were lower than those of the control group(4.21 ng/ml, ng/ml, 0.68 mmol, 48.00%, respectively). The differences mentioned above all had statistical 收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 李蕊, 护师, 研究方向 : 产科护理

2 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.40 NO.4 significance (P<0.05). The level of serum phosphorus in two groups after treatment was (1.02±0.20) mmol/l and (1.16± 0.05)mmol/L, respectively, which had no significant difference(p>0.05). There were no serious adverse reactions in either group. Conclusions Intramuscular injection of vitamin D 2 in pregnant women from mid-pregnancy to perinatal period can improve the nutritional status of 25-(OH)vitamin D, delay the development of osteoporosis, and improve the bone metabolism, which had good safety. Key words: vitamin D 2 ; perinatal period; bone mineral density; bone metabolism index 262 骨质疏松症 (osteoporosis,op) 是以全身性骨量降低和骨组织显微结构发生退变, 导致骨脆性增加和骨强度下降, 以发生骨折风险增加为特征的代谢性疾病 [1-2] 发生骨折后, 其死亡风险和医疗费用明显增加, 患者生活质量愈加低下 [3-6] 骨质疏松常发生于老年人群, 以围绝经期和绝经期妇女居多, 但是张名旭等 [7] 的研究发现妊娠期妇女 25- 羟基维生素 D[25-(OH)D] 水平高于育龄期非妊娠妇女, 而且妊娠期与育龄期非妊娠妇女普遍存在 25-(OH)D 缺乏或不足维生素 D 是人体必需的脂溶性微量营养素, 血清 25-(OH)D 3 是其在人体内的主要存在形式, 尤其是维生素 D 2 ( 麦角钙化醇 ) 和维生素 D 3 ( 胆钙化醇 ) 对孕期营养及母婴健康十分重要目前, 骨质疏松的研究主要集中在原发性骨质疏松症, 而关于妊娠和哺乳期特发性骨质疏松症的研究较少维生素 D 在维护人体骨骼健康和非骨骼疾病发生发展中具有重要作用 [8], 补充维生素 D 2 能否改善孕中期至围产期妇女骨密度及骨代谢状况尚未见报道故本研究选择我科孕龄 20 周或以上的妊娠期妇女作为研究对象, 观察其接受肌肉注射维生素 D 2 治疗前后的血清 25-(OH)D 水平骨密度和骨代谢情况等, 期望能为孕中期至围产期妇女的营养保健提供参考依据 1 资料与方法 1.1 临床资料选择于 2012 年 6 月至 2016 年 6 月在我院产科就诊和产前健康检查的孕妇作为研究对象纳入标准 :1 孕龄 20 周 ;2 年龄 20 ~ 39 岁 ;3 居住地为北京市区 ;4 签署知情同意书排除标准 :1 合并有妊娠高血压糖尿病先兆子痫慢性肾炎肺结核心脏病者 ;2 合并甲状腺 ( 甲状腺功能亢进或功能低下桥本氏病单纯性甲状腺肿和结节性甲状腺肿等 ) 或甲状旁腺疾病 ( 甲状旁腺功能亢进或功能低下 );3 并发精神障碍者 ;4 有家族遗传病史者共纳入 100 例, 年龄 20 ~ 39 岁, 平均 (27.89±3.37) 岁 ; 孕龄 20 ~ 25 周, 平均 (23.33±2.27) 周 ; 体质量 ~ kg, 平均 (64.36±10.69)kg 将入选的研究对象按照其就诊顺序进行编号, 采用随机数字表法均分为两组, 每组 50 例, 两组研究对象的年龄体质量生化指标骨密度尿钙 / 肌酐 (Ca/Cr) 维生素 D 缺乏率 (%) 血清 25-(OH)D 水平等的差异均无统计学意义 ( 均 P > 0.05), 即其均具有可比性, 见表 1 本研究获得我院医学伦理委员会批准 ( 批准文号 :GRYY-LL ) 表 1 两组研究对象一般资料的比较 (x ±s) Table 1 Comparison of general data between two groups of subjects (x ±s) 组别年龄 ( 岁 ) 分娩前体质量 (kg) 初产年龄 ( 岁 ) 产次治疗组 20 ~ 39(27.71±4.21) ~ 73.66(65.12±11.36) 21 ~ 33(26.24±3.89) 1 ~ 2(1.19±0.28) 对照组 21 ~ 39(27.64±4.36) ~ 77.15(64.23±11.61) 20 ~ 31(26.83±3.67) 1 ~ 2(1.12±0.26) t 值 P 值

3 1.2 方法调查方法由接受过统一培训和考核的调查员进行问卷调查, 详细记录入选研究对象的姓名年龄职业文化程度体质量孕龄初次产龄产次服用钙剂和复合维生素制剂情况及孕妇每天户外活动时间等基线资料治疗方法全部患者保持心情舒畅, 避免劳累, 观察胎动情况, 注意适当饮食和适度运动等生活指导口服钙尔奇 ( 苏州立达制药有限公司,10 mg/ 片, 生产批号 :H ),1 次 /d, 至产后 6 个月时停止治疗治疗组同时予以肌肉注射维生素 D 2 注射液 ( 江西赣南海欣制药业有限公司,25 mg/ 支, 含 20 万 U 维生素 D 2, 生产批号 : )5 000 IU/kg (1 IU = m), 每两周 1 次, 至产后 6 个月时停止治疗, 疗程结束时比较两组患者的临床疗效 1.3 实验室检测血清 25-(OH)D 水平测定两组研究对象均于治疗前和治疗结束时当日清晨采集空腹肘部静脉血各 10 ml, 置美国 BD 公司的真空管内送检, 分离血清, 应用英国 IDS 公司生产的骨代谢试剂盒, 罗氏电化学发光仪测定血清 25-(OH)D 水平设置 7 个标准品和 2 个质控品 ( 低值, 高值 ), 同时检测血清中的维生素 D 2 和维生素 D 3 水平及总维生素 D 水平 RT-6000 酶标仪为深圳雷杜公司, 均严格按照试剂盒和仪器说明书进行操作血清生化指标检测 [9] 全自动生化分析仪 ( 日本日立公司 ) 检测血清钙磷碱性磷酸酶 (ALP) 骨钙素 (BGP) 尿钙 / 肌酐水平 1.4 骨密度检查记录受试者年龄体质量身高, 体质量指数 (BMI) = 体质量 (kg) / [ 身高 (m)] 2 使用美国 GE 公司的 Lunar Prodigy(DEXA) 骨密度仪检测入选研究对象腰椎及全髋骨密度值 1.5 结果判定以血清 25-(OH)D 水平为标准判断维生素 D 营养状态 [10] : 血清 25-(OH)D 5 ng/ml 为严重缺乏, 15 ng/ml 为缺乏,15 ng/ml ~ 20 ng/ml 为维生素 D 不足,> 20 ng/ml 维生素 D 适宜,> 100 ng/ml 为维生素 D 过量 1.6 统计学处理方法用 SPSS19.0 统计学软件计数资料以百分比表示, 组间比较进行 χ 2 检验计量资料, 若符合正态分布和方差齐性, 以 (x ±s) 表示, 两组间比较进行 t 检验, 反之, 进行秩和检验计量资料的组内治疗前后的比较进行配对 t 检验 P < 0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 两组研究对象生化指标骨密度血清 25- (OH)D 水平的比较疗程结束时, 实际有效病例 91 例, 其中对照组脱落 2 例, 治疗组脱落 7 例, 均为在京居住的外省患者, 中途转原籍医院待产而脱落两组研究对象的血清钙骨密度尿 Ca 尿 Cr 维生素 D 缺乏率血清 25-(OH)D 水平等比较的差异均有统计学意义 (P < 0.05), 仅血清磷水平的差异无统计学意义 (P > 0.05) 见表 2 但对照组治疗前后的血清 25-(OH)D 水平差异无统计学意义 (P > 0.05) 2.2 两组维生素 D 缺乏率的比较治疗前, 治疗组维生素 D 缺乏率 (58.14%, 25/43) 和对照组维生素 D 缺乏率 (60.42%,29/48) 的差异无统计学意义 (χ 2 = 0.17,P = > 0.05) 治疗结束时, 治疗组维生素 D 缺乏率 (16.28%, 7/43) 和对照组维生素 D 缺乏率 (47.92%,23/48) 的差异有统计学意义 (χ 2 = 11.77,P < 0.001), 而且治疗组和对照组的维生素 D 缺乏率均低于其治疗前, 差异也均有统计学意义 (χ 2 = 8.23,11.25, 均 P < 0.01) 2.3 不良反应两组研究对象均未见发生严重不良反应 263

4 世界临床药物 WORLD CLINICAL DRUGS Vol.40 NO 组别治疗组 (n =43) 对照组 (n =48) 表 2 两组研究对象生化指标及血清 25-(OH)D 水平和骨密度的比较 (x ±s) Table 2 Comparison of biochemical indicators serum 25-(OH)D levels, bone mineral density between the two groups (x ±s) 血清钙 Ca(mmol/L) 血清磷 P(mmol/L) 血清 ALP(ng/ml) 血清 BGP(ng/ml) 治疗前治疗后 t 值 P 值治疗前治疗后 t 值 P 值治疗前治疗后 t 值 P 值治疗前治疗后 t 值 P 值 2.04± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± t 值 P 值组别表 3 两组研究对象维生素 D 缺乏率的比较 (x ±s) Table 3 Comparison of vitamin D deficiency rates between the two groups(x ±s) ± ± 骨密度 (g/m 2 ) 尿钙 / 尿肌酐 Ca/Cr(mmol/mmol) 25-(OH)D (nmol/l) 治疗前治疗后 t 值 P 值治疗前治疗后 t 值 P 值治疗前治疗后 t 值 P 值治疗组 (n=43) 1.15± ± ± ± ± ± 对照组 (n=48) 1.18± ± ± ± ± ± t 值 P 值讨论妊娠是一个复杂的生理过程, 妊娠期孕妇身体可发生一系列生理变化, 包括血钙水平下降, 从而机体会动员甲状腺旁腺激素 (PTH) 降钙素激素 1, 25- 二羟维生素 D 3 等钙调激素, 在增加肠钙及骨钙吸收的同时, 还会减少尿钙排出, 从而有效维持孕妇体内血钙水平相对稳定 [11] 目前, 对于骨质疏松的研究主要集中在原发性骨质疏松症, 而针对妊娠哺乳期的特发性骨质疏松症的研究相对缺乏维生素 D 作为一种脂溶性类固醇激素, 血清 25-(OH)D 3 是其在体内的主要存在形式, 它不仅在维护人体骨骼健康中发挥着重要作用, 而且在非骨骼疾病的发生发展中也具有不容忽视的潜在作用 [12] 但维生素 D 2 注射液能否改善围产期妇女骨密度及骨代谢生化指标, 目前尚未见相关临床报道围产期妇女的营养健康水平直接关系到产妇自身的健康和新生儿的生长发育, 妊娠时孕妇每天要为胎儿提供约 30 g 钙故围产期母体钙储备量不足和骨吸收速度大于其形成速度, 则会造成孕妇或产妇骨量丢失, 从而严重影响胎儿或新生儿骨骼的生长发育 [13-14] 围产期妇女钙丢失可能原因如下:1 钙摄入量不足 ;2 钙消耗量增加 ;3 内分泌功能紊乱, 例如 :PTH 和 ALP 增加, 降钙素降低等导致骨吸收增加, 或围产期妇女钙缺失和钙吸收不良, 骨量丢失加剧 ;4 哺乳期妇女乳汁中含有丰富的钙离子, 母乳喂养也可引起其钙流失增加, 甚至发生钙平衡紊乱维生素 D 是惟一能在人体内合成的维生素, 通过骨骼肠道肾脏和甲状旁腺内的维生素 D 受体调节钙平衡和骨代谢维生素 D 缺乏是骨质疏松症的重要危险因素之一普通人群普遍存在维生素 D [13, 缺乏 15] 多项研究表明围产期妇女约 50% 会发生维生素 D 缺乏本研究结果显示孕期为 20 周的妇女维生素 D 水平低下, 维生素 D 缺乏率高达 60.42%, 这与以往研究结果一致 [16] 其维生素 D 的缺乏不仅会导致产妇发生各种慢性疾病, 甚至会造成子痫发生率升高胎儿发育异常等 [17-18] 但补充维生素 D 能否改善上述妊娠期围产期不良症状的文献, 目

5 前尚未见报道美国医学会内分泌研究组建议妊娠期及哺乳期妇女每日摄入维生素 D ~ U, 婴幼儿亦建议给予必要的维生素 D 补充 [13] 本研究给予妊娠中期至围产期妇女维生素 D 肌注, 结果显示, 治疗组血清 25-(OH)D 水平较治疗前明显上升, 维生素 D 缺乏率下降, 但单纯补充钙剂, 其疗效低于联合维生素 D 应用组, 且差异有统计学意义骨代谢生化指标变化早灵敏度高, 能反映瞬间骨代谢状态, 对于骨质疏松症的早期诊断预防和治疗有重要意义 [19-20] 常用的骨吸收及骨形成指标有 Ca/Cr 和血清总 ALP 本研究发现, 维生素 D 治疗组骨转换指标明显低于对照组, 说明有效维生素 D 治疗可以降低骨转换, 防治骨质疏松同时治疗组应用维生素 D 治疗 6 个月后, 骨密度指标优于对照组, 显示维生素 D 可改善妊娠中期至围产期妇女的骨质疏松情况同时, 本研究入组患者无一例出现明显不良反应, 显示维生素 D 对妊娠期围产期妇女及胎儿是安全有效的本研究不足之处为开放性实验, 但采用了客观观察指标, 因此其对研究结果的影响较小另外对于新生儿孕妇分娩情况未进行观察, 尚有待今后深入研究综上所述, 笔者认为维生素 D 肌肉注射, 对于妊娠中期及围产期妇女补钙治疗安全有效, 可改善孕妇及胎儿维生素 D 营养状况, 并延缓骨质疏松发展, 从而有效改善围产期妇女的骨代谢状况参考文献 : [1] Ahlborg HG, Rosengren B E, Järvinen T L, et al. Prevalence of osteoporosis and incidence of hip fracture in womensecular trends over 30 years[j]. BMC Musculoskelet Disord, 2010, 11(1): [2] 刘建立, 牟善初. 原发性骨质疏松症 [J]. 中华老年医学杂志, 1999, 5: [3] 吴晶, 刘新灵, 贺小宁, 等. 骨质疏松疾病负担与治疗现状 [J]. 中国医疗保险, 2015, 11: [4] 毛贝尼, 张钟, 付维力, 等. 中国骨质疏松性骨折疾病负担的系统评价 [J]. 中国循证医学杂志, 2018, 18(2): [5] 赵振平, 艾红辉, 李镒冲, 等与 2013 年中国 40 岁以上人群归因于低骨密度的疾病负担分析 [J]. 中华预防医学杂志, 2016, 50(9): [6] 刘庆婧. 原发性骨质疏松患者医疗费用及医疗资源使用研究 [J]. 中国处方药, 2018, 16(9): 1-3. [7] 张名旭, 丁小玲, 李磊. 妊娠期与育龄期非妊娠妇女 25- 羟基维生素 D 水平的比较 [J]. 检验医学, 2017, 32(9): [8] 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会, 钙和维生素 D 营养与骨质疏松症工作组. 补钙和维生素 D 对骨骼健康的必要性 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2018, 34(3): [9] 王小平. 便携式血糖仪与全自动生化分析仪的比对分析 [J]. 现代医药卫生, 2012, 20(4): [10] 李玉红, 容永忠例儿童微量元素维生素 D 及血铅水平调查分析 [J]. 中国热带医学, 2015, 15(6): [11] 李阳, 马艺铭. 妊娠期与育龄期非妊娠女性 25- 羟基维生素 D 水平的比较 [J]. 临床检验杂志 ( 电子版 ), 2018, 7(3): [12] Santos BR, Lecke SB, Spritzer PM. Apa-I polymorphism in VDR gene is related to metabolic syndrome in polycystic ovary syndrome: a cross-sectional study[j]. Reprod Biol Endocrinol, 2018, 16(1): [13] Pramyothin P, Holick MF. Vitamin D supplementation: guidelines and evidence for subclinical deficiency[j]. Curr Opin Gastroenterol, 2012, 28(2): [14] 焦瑞芬, 周志怀, 张小静, 等. 妊娠和哺乳期女性及围产儿骨健康与钙的关系研究进展 [J]. 中国优生与遗传杂志, 2015, 23(5): [15] 游利. 骨质疏松症的现状筛查和预防 [J]. 中国全科医学, 2016, 19(14): [16] 魏威, 崔鑫, 赵莹莹, 等. 妊娠期补钙和日照对孕妇血清 25- 羟基总维生素 D 水平及产妇和新生儿缺钙症状的影响 [J]. 沈阳医学院学报, 2016, 18(4): [17] 孙敏雅, 朱燕, 肖建平. 妊娠晚期母儿维生素 D 水平与重度子痫前期相关性研究 [J]. 中国妇幼保健, 2014, 29(2): [18] 刘珂, 邓琼琼, 刘琴. 25- 羟维生素 D 与妊娠期糖尿病孕妇胰岛素抵抗的关系研究 [J]. 临床合理用药, 2015, 8(12): [19] 张智海, 张智若, 刘忠厚, 等. 中国大陆地区以 -2.0SD 为诊断标准的骨质疏松症发病率回顾性研究 [J]. 中国骨质疏松杂志, 2016, 22(1): 1-8. [20] Ustuner I, Keskin HL, Tas EE, et al. Maternal serum 25(OH)D levels in the third trimester of pregnancy during the winter season[j]. J Matern Fetal Neonatal Med, 2011, 24(12): ( 编辑 : 张睿 ) 265

211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont

211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont 210 毛果芸香碱联合拉坦前列素治疗原发性急性闭角型青光眼的疗效观察符元党 1, 郑振优 2, 林再雄 2, 周吉良 1. 昌江黎族自治县中西医结合医院, 海南昌江 572700 2. 海南医学院附属医院眼科, 海南海口 570100 1 摘要 : 目的探讨