EGFR TKI 作用机制 EGFR TKI 出现是 NSCLC 患者的福音 EGFR TKI 作用机制是通过竞争性结合 EGFR 酪氨酸激酶区域的 ATP 位点, 抑制受体自身磷酸化, 抑制酪氨酸激酶活化, 从而阻断肿瘤细胞周期进程, 加速肿瘤细胞凋亡目前临床上应用最多的 EGF

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考槽篱凤
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1 285 NSCLC 对 EGFR TKI 获得性耐药机制及其策略的研究进展黄 1 欢 2 综述, 姚文秀审校 (1. 广西医科大学研究生院, 南宁 ;2. 四川省肿瘤医院肿瘤内科, 成都 ) [ 摘要 ] 表皮生长因子受体 (epidermalgrowthfactorreceptor,egfr) 是非小细胞肺癌 (non smal cellungcanc er,nsclc) 的重要诊疗靶点, 指南和专家共识首选表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermalgrowthfactorre ceptortyrosinekinaseinhibitor,egfr TKI) 治疗 EGFR 敏感突变的晚期 NSCLC 然而, 有些 EGFR 敏感突变的患者使用一段时间的 EGFR TKI 后疾病进展, 即获得性耐药, 这是治疗晚期 NSCLC 患者的难点之一获得性耐药机制包括 EGFRT790M 突变, 细胞间质上皮转化因子 (celular mesenchymaltoepithelialtransitionfactor,c MET) 扩增, 上皮间质化 (epithelialmesenchymaltransition,emt) 及肿瘤干细胞机制等, 但还有部分耐药机制尚不清楚该文阐述了近年来 NSCLC 对 EGFR TKI 的获得性耐药机制的研究进展及其克服 EGFR TKI 耐药的新方法 [ 关键词 ] 表皮生长因子受体 ; 非小细胞肺癌 ; 酪氨酸激酶抑制剂 ; 耐药 [ 中图分类号 ]R734.2;R [ 文献标志码 ]A doi: /j isn 肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤, 其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌 (nonsmalcellungcancer,nsclc) 目前治疗 NSCLC 最有效的方法是手术, 但部分患者初次诊疗时已失去手术机会 2003 年以来, 肺癌分子靶向治疗成为研究热点, 如针对表皮生长因子受体 (epider malgrowthfactorreceptor,egfr) 靶点的靶向药物酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosinekinaseinhibitor,tki) 治疗晚期初治 EGFR 敏感突变患者晚期化疗失败或不能耐受化疗副反应的非小细胞肺癌患者疗效显著, 目前批准使用的一线药物有吉非替尼厄洛替尼和埃克替尼等 [1] 然而, 有些患者开始接受 EGFR [2] TKI 治疗时较敏感, 但经过 9~13 个月的无进展生存期 (progresfreesurvival,pfs) 后出现耐药研究其耐药的机制及其如何克服一代 EGFR TKI 的耐药是目前的热门话题 EGFR TKI 耐药包括原发性耐药和获得性耐药原发性耐药定义为患者初次使用 EGFR TKI 类药物治疗时, 症状无明显改善, 也没有明显的生存获益获得性耐药是指患者既往运用过 EGFR TKI 治疗, 至少缓解 1 个月后病情进展 [ 收稿日期 ] [ 修回日期 ] [ 基金项目 ] 四川省卫生厅科研课题 ( 编号 ) [ 作者简介 ] 黄欢 (1989-), 男, 湖南郴州人, 在读硕士研究生, 研究方向 : 肿瘤化疗与分子靶向治疗的基础与临床 [ 通讯作者 ] 姚文秀, 教授, 主任医师, 硕士研究生导师, E mail:ywxhlx@sina.com 获得性耐药的发生机制主要有 EGFRT790M 突变细胞间质上皮转化因子 (celular mesenchymaltoepi thelialtransitionfactor,c MET) 扩增, 上皮间质化 (epithelialmesenchymaltransition,emt) 及肿瘤干细胞机制等 [3] 现就 NSCLC 对 EGFR TKI 的获得性耐药机制及其克服 EGFR TKI 获得性耐药的策略综述如下 1 EGFR 及 EGFR TKI 作用机制 1.1 EGFR 结构及功能 EGFR 是受体酪氨酸激酶家族中的成员, 其他成员还包括 HER2(ErbB-2) HER3(ErbB-3) 和 HER4(ErbB-4),EGFR 与相应配体激活后形成二聚体, 发生自身磷酸化, 进而激活下游信号通路, 例如 PI3K/Akt/mTOR 和 RAS/RAF/MAPK 通路, 而这些通路促使肿瘤细胞增殖及抗凋亡 [4] 由于 EGFR 在癌细胞膜表面高度表达, 且在肿瘤细胞的增殖分化中起着重要作用, 因此被认为是肿瘤主要诊疗靶点 [5] 早期研究表明 EGFR 信号通路的激活是通过 EGFR 基因扩增实现的后来的研究发现 : 虽然 EGFR 突变和扩增都能发生在肿瘤组织中, 但 EGFR 通路的激活不是 EGFR 基因扩增引起, 而是 EGFR 基因突变引起有 EGFR 基因突变的患者与没有发生突变的患者相比, 预后是有差异的在非小细胞肺癌中, 常见的敏感突变包括 19 外显子的缺失突变和 21 外显子 L858R 错义突变 [2]

2 EGFR TKI 作用机制 EGFR TKI 出现是 NSCLC 患者的福音 EGFR TKI 作用机制是通过竞争性结合 EGFR 酪氨酸激酶区域的 ATP 位点, 抑制受体自身磷酸化, 抑制酪氨酸激酶活化, 从而阻断肿瘤细胞周期进程, 加速肿瘤细胞凋亡目前临床上应用最多的 EGFR TKI 有厄 [6] 洛替尼和吉非替尼等 Chan 等研究吉非替尼对 EGFR 敏感突变的患者反应率为 76.7%, 而在 EG FR 野生型患者中反应率仅 12.2%, 提示吉非替尼是否对肺癌患者敏感取决于 EGFR 的基因表型 [7] Tracy 等体外实验发现, 吉非替尼对野生细胞株的 IC 50 ( 半数抑制浓度 ) 比突变细胞株高 10 倍, 吉非替尼致野生型细胞株阻滞于细胞周期的 G1 期, 而相同药物浓度下的吉非替尼可致敏感突变型细胞株凋亡, 这都表明敏感突变型 EGFR 比野生型 EGFR 对吉非替尼更敏感从 2004 年开始,EGFR 的激活突变在胞内的酪氨酸激酶编码区 (18~21 外显子 ) ATP 结合位点附近陆续被鉴定出来 [8-9] 最常见的敏感突变是 19 外显子 (Del746-A750) 的缺失突变和 21 外显子 (L858R) 的错义突变 [10] 研究显示: 在不吸烟女性腺癌患者中,EGFR 敏感突变率较高 [11] 在东亚患者中这一比例有 30%~40%, 而在中国, 这一比例达到了 47.6% [12] 2 EGFR TKI 获得性耐药及策略 2.1 T790M 突变在 EGFR 突变的 NSCLC 中, 吉非替尼厄洛替尼可以达到明显的疗效, 但治疗后 9~13 个月后发生的耐药明显限制了患者生存时间 [2] 对耐药分子和细胞机制深入了解是克服耐药的关键目前研究最热门的获得性耐药机制是 EGFR20 外显子 T790M 的突变 20 外显子会发生点突变, 点突变集中在第 790 位密码子,EGFR 晶体结构模型揭示野生型 T790 位于激酶催化域的 ATP 连接口袋, 在这里形成了一个关键的氢键使得 T790 位点与靶向药物连接该位置上出现一个从胞嘧啶核苷 (C) 到胸腺嘧啶核苷 (T) 的改变, 在蛋白水平就是 EGFR 酪氨酸激酶功能域 790 位点的苏氨酸被蛋氨酸取代 (T790M), 这种突变可使 EGFR 重新处于被激活状态, 从而降低吉非替尼等 EGFR TKI 的作用 [13] T790M 突变不仅会消除野生型 EGFR 的催化活性, 可能也影响了激酶的活性或改变了突变型 EGFR 底物的专一性, 从而使带有突变的肿瘤细胞更具有增殖活性患者治疗前检测出对药物敏感的 EGFR 基因突变, 但在使用吉非替尼一段时间后, 病情继续恶化, 通过对化疗后的肿瘤组织分析证实, 患者出现了获得性 T790M 突变 [14] 这提示, 存在 EGFR TKI 敏感相关突变基因的患者, 在药物治疗过程中也可能产生耐药突变基因的亚克隆, 加强对这些耐药突变的检测有助于及时判断疗效, 选择最佳治疗方案 AZD9291 是由阿斯利康公司研发的第三代 EG FR TKI 作为对 EGFR 有选择性的不可逆 EGFR TKI, 该药可同时对 EGFR 敏感突变和 T790M 突变产生较强抑制作用 [15] 2014 年, 美国临床肿瘤学会 (AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO) 公布的 AZD9291Ⅰ 期临床结果显示 :AZD9291 对经 EGFR TKI 治疗伴 T790M 突变的 NSCLC 患者的总反应率为 64%, 总体疾病控制率达到惊人的 96%, 并显著延长 T790M 突变患者的中位无进展生存期 [16] 2015 年 11 月, 美国食品与药品管理局 (Food and DrugAdministration,FDA) 加速批准 AZD9291(Osimertinib)(80mg/d) 作为 EGFRT790M 突变阳性的转移性 NSCLC 的治疗 [17] CO-1686 (Rociletinib) 是由美国克洛维斯肿瘤公司研发的作用于敏感突变及 T790M 突变型 EGFR 的不可逆 EGFR TKI 早期临床试验结果显示 CO-1686 对接受过 EGFR TKI 治疗失败的 NSCLC 患者表现出较好的疗效和耐受性,CO-1686 对 T790M 突变患者的客观缓解率为 58% [18] 而随后的 Ⅱ 期临床试验显示其缓解率远低于之前所宣称的 58%( 只有 28% ~34%), 同时存在较多严重的不良事件, 所以 CO 1686 的 Ⅲ 期临床试验也被迫提前终止 [19] HM 是韩国 Hanmi 制药公司研发的一种对 EGFR [20] 选择性的不可逆 EGFR TKI,I 期临床试验结果显示 :HM 对 T790M 突变的 NSCLC 患者相较无 T790M 突变患者有着更高的客观缓解率和疾病控制率, 显著延长了 T790M 突变患者的无进展生存 [21] 期进一步研究显示 : 虽然 HM61713 的不良反应和 AZD9291 相比差异没有统计学意义, 但疗效较 AZD9291 稍差 2.2 c MET 扩增 c MET 是一个原癌基因, 能够编码酪氨酸激酶受体, 扩增的 MET 受体磷酸化激酶避开被抑制的 EGFR 磷酸化激酶通路, 从而对 EGFR TKI 耐药 [22] c-met 基因扩增使得 EGFR 敏感突变的 NSCLC 对吉非替尼耐药是通过 ErbB3(HER3) 依赖的磷脂酰激酶 -3(phosphoinositide3 kinase,pi3k) 通路实现的, 大约占 EGFR TKI 获得性耐药的 5% [23] 但最

3 287 [24] 近 Awad 等发现, 在非小细胞肺癌中,MET 基因扩增和 c-met 高表达与 MET 第 14 外显子突变有关, 因此, 未来的临床试验可将 NSCLCMET 第 14 外显子突变作为重要的治疗靶点有研究表明 [25] : 厄洛替尼联用 MET 受体拮抗剂 (METMab) 治疗晚期 NSCLC 有效然而, 随后的 [26] Ⅲ 期临床试验并未能证实 Ⅱ 期试验结果 2014 年 ASCO 公布的结果显示,METMAb 联合厄洛替尼较厄洛替尼组未能提高总生存 (overalsurvival,os) 和无进展生存期 (PFS), 相关实验也被迫终止 Ti vantinib(arq197) 是一个 MET 受体酪氨酸激酶抑制剂,2015 年公布的 Ⅲ 期临床研究结果显示 :Tivan tinib 联合厄洛替尼治疗进展的局部晚期或转移性的非鳞非小细胞肺癌与厄洛替尼单药相比, 联合治疗的不良反应能耐受, 虽然能提高患者的 PFS( 中位 PFS,3 6 个月 vs 单药组 1 9 个月,P<0.001), 但未能显示 OS 的获益 [27] 近期, 一项 I 期临床研究公布, 间变性淋巴瘤激酶抑制剂克唑替尼 ( 同时也是 MET 抑制剂 ) 联合 dacomitinib( 不可逆 ErbB 2 抑制剂 ) 治疗厄洛替尼或吉非替尼耐药的 NSCLC 患者的结果, 只有一个患者达到部分缓解 (partialremis sion,pr),46% 的患者疾病稳定 (stabledisease, SD), 而联合治疗中 43% 的患者出现了 3~4 级治疗相关不良反应结果提示此联合治疗效果有限且具有较多不可耐受的毒性 [28] INC280 是一种 c MET 抑制剂, 吴一龙教授在 2016 年的 ASCO 大会上报道了 INC280 联合吉非替尼治疗耐药后 (cmet+) 的 NSCLC 的扩大 Ⅱ 期临床结果 :INC280 联合吉非替尼治疗的耐受性良好, 在 EGFR TKI 耐药的患者中显示了较好的临床疗效, 疾病控制率达到 80%, cmet 基因拷贝数越高的患者可能疗效更佳 [29] INC280 有望成为克服 c MET 相关耐药的突破性药物, 值得期待 2.3 PTEN(phosphataseandtensinhomologde letedfrom chromosome10) 表达失活 PTEN 全称是与张力蛋白同源在 10 号染色体有缺失的磷酸酶基因, 是一个具有磷酸酶活性的抑癌基因, 它能抑制 PI3K 通路的活性, 促进细胞凋亡, 抑制细胞增殖 [30] PTEN 表达失活后, 凋亡通路被阻断, 从而失去了对细胞生长的抑制作用 Sos [31] 等的研究发现 PTEN 表达缺失是 EGFR TKI 耐药的一个原因进一步的体外实验显示 H1650 细胞株 ( 含有 EGFR20 外显子缺失突变的 NSCLC 细胞株 ) 同时存在 PTEN 缺失, 也显示出对厄洛替尼耐药在 EGFR 敏感突变细胞中,PTEN 的缺失与 Akt 和 EGFR 的激活相关 [32] 有研究者用吉非替尼诱导敏感突变 HCC827 细胞株, 使其产生耐药, 获得了 HCC827/GR 细胞株 ( 对吉非替尼耐药 ), 发现在耐药肺癌细胞株中 Mi crorna-214( 一个在肿瘤的发生发展及耐药过程中起关键作用的小型 RNA) 的表达比未诱导耐药的 HCC827 细胞株高很多, 同时 PTEN 基因的表达比敏感突变 HCC827 细胞株低有中国学者发现, 较高的 MicroRNA-214 基因表达和较低的 PTEN 表达的患者对 EGFR TKI 反应较差, 且 OS 也较短, 随后进行的体外实验显示, 上调 PTEN 表达并下调 MicroR NA-214 基因表达能逆转吉非替尼对 NSCLC 耐药 [33] 2.4 上皮向间质转化 (epithelialmesenchymal transition,emt) EMT 是参与正常胚胎形成的一个过程 EMT 是指上皮细胞在某些因素的作用下, 失去了细胞间连接和黏附性 ( 例如 E- 钙蛋白或 γ- 连接蛋白的丢失 ), 获得侵袭和转移的能力, 成为具有间质细胞特性 ( 纤连蛋白和波形蛋白表达增加 ) 的细胞 [34] EMT 使肿瘤细胞具有更强的侵袭性和转移能力, 下调 E- 钙蛋白及上调波形蛋白或纤连蛋白的表达有一个共性, 就是不管 EGFR 的状态如何, 其对吉非替尼或厄洛替尼都显示出耐药性 [35] 一项随机 Ⅱ 期临床试验结果显示 : 可逆转肿瘤 EMT 的药物恩替诺特与厄洛替尼联合使用相较厄洛替尼单药能延长低表达 E- 钙黏蛋白的肺癌患者的总生存 (OS9.4 个月 vs5.4 个月,P=0.03) [36] [37] Buonato 等发现经 MEK 抑制剂司美替尼 (Selu mitinib) 预处理的 NSCLC 细胞能逆转 EMT, 并能对 EGFR TKI 敏感针对 EMT 耐药需要更多的探索 2.5 肺癌干细胞肿瘤干细胞 (cancerstem cels,csc) 是肿瘤组织中存在的一小部分具有自我更新多向分化无限增殖强致瘤能力的细胞 [38] 科学家从肺癌细胞中分离出了肿瘤干细胞 [39] 肺癌干细胞表面特异性抗原标记有 ALDH CD44 CD133 等, 利用流式细胞术可分选出具有干细胞特性的肺癌干细胞肿瘤干细胞具有耐药性, 经化疗药物处理后仍然能够存活下来, 具有较强的克隆能力, 高表达 ALDH 等肿瘤干细胞标记物 [40] 有研究者用高浓度的吉非替尼诱导 HCC827 细胞株耐药, 发现耐药细胞不仅存在 EMT 特征, 还包含干细胞特性, 包括 ALDH1A1 过表

4 288 达, 侧群细胞的富集和自我更新的能力而 AL DH1A1 过表达又与吉非替尼获得性耐药相关 [41] [42] Arasada 等发现, 用厄洛替尼处理 EGFR 敏感突变肺癌细胞株会导致 ALDH 表达升高, 且克隆形成率增加, 经分析是由于厄洛替尼激活了 Notch3 信号通路这提示使用 Notch3 信号通路抑制剂与 EGFR TKI 联合可能逆转 EGFR TKI 耐药水飞蓟素 (Silibinin) 是一种具有生物活性的黄酮木脂素, 有研究发现 [43],Silibinin 能够降低 NSCLC 中 ALDH 的表达, 与厄洛替尼联合使用能逆转 NSCLC 的耐药 [42] 3 结语在提倡循证医学精准医疗的时代, 面对各种 EGFR TKI 的耐药, 我们需要更多更严谨更科学的实验和临床研究来指导临床治疗, 以期尽量延长晚期肺癌患者的生命, 提高患者的生活质量再次活检明确耐药的分子机制显得尤为重要, 未来的分子靶向治疗及耐药后的治疗仍需我们进一步的思考和探索 [ 参考文献 ] [1] LiangW,WuX,FangW,etal.Networkmeta analysisoferlotin ib,gefitinib,afatinibandicotinibinpatientswithadvancednon smal cellungcancerharboringegfrmutations[j].plosone, 2014,9(2):e [2] WangJ,WangBC,ChuHL,etal.IntrinsicresistancetoEGFR tyrosinekinaseinhibitorsinadvancednon smal cellungcancer withactivatingegfrmutations[j].oncotargetsther,2016,9: [3] LinY,WangX,JinH.EGFR TKIresistanceinNSCLCpatients: mechanismsandstrategies[j].am JCancerRes,2014,4(5): [4] HynesNE,LaneHA.ERBBreceptorsandcancer.Thecomplexity oftargetedinhibitors[j].natrevcancer,2005,5(5): [5] KrauseDS,VanEtenRA.Tyrosinekinasesastargetsforcancer therapy[j].nengljmed,2005,353(2): [6] ChanSK,GulickWJ,HilME.Mutationsoftheepidermalgrowth factorreceptorinnon smalcellungcancer:searchanddestroy [J].EurJCancer,2006,42(1): [7] TracyS,MukoharaT,HansenM,etal.Gefitinibinducesapoptosis intheegfr L858R non smal cellungcancercellineh3255[j]. CancerRes,2004,64(20): [8] ShigematsuH,GazdarAF.Somaticmutationsofepidermalgrowth factorreceptorsignalingpathwayinlungcancers[j].intjcancer, 2006,118(2): [9] SharmaSV,BelDW,SetlemanJ,etal.Epidermalgrowthfactor receptormutationsinlungcancer[j].natrevcancer,2007,7 (3): [10] LynchTJ,BelDW,SordelaR,etal.Activatingmutationsinthe epidermalgrowthfactorreceptorunderlyingresponsivenesofnon smalcellungcancertogefitinib[j].nengljmed,2004,350 (21): [11] LopesGL,CastroJuniorGD,LopesGL,etal.Identifyingactivating mutationsintheegfrgene:prognosticandtherapeuticimplica tionsinnon smalcellungcancer[j].jbraspneumol,2015,41 (2): [12]LuS,LiZ,NiuX,etal.MolecularepidemiologyofEGFRmuta tionsin7,953non smalcellungcancerofchineseethnicity[j]. CliniOncol,2014,32(15 suppl):e [13]KobayashiS,BoggonTJ,DayaramT,etal.EGFRmutationandre sistanceofnon smalcellungcancertogefitinib[j].nenglj Med,2005,352(8): [14] BelDW,GoreI,OkimotoRA,etal.Inheritedsusceptibilitytolung cancermaybeasociatedwiththet790mdrugresistancemutation inegfr[j].natgenet,2005,37(12): [15] CrosDA,AshtonSE,GhiorghiuS,etal.AZD9291,anireversible EGFR TKI,overcomesT790M mediatedresistancetoegfr in hibitorsinlungcancer[j].cancerdiscov,2014,4(9): [16] JannePA,RamalingamSS,YangJC,etal.Clinicalactivityofthe mutant selectiveegfrinhibitorazd9291inpatients(pts)with EGFR inhibitor resistantnon smalcellungcancer(nsclc) [C].JClinOncol(MeetingAbstracts),2014,32(15 suppl): [17] GreigSL.Osimertinib:firstglobalapproval[J].Drugs,2016,76 (2):1-11. [18]SequistLV,SoriaJC,GoldmanJW,etal.RociletinibinEGFR mu tatednon smal cellungcancer[j].n EnglJMed,2015,372 (18): [19] DhingraK.Rociletinib:hastheTIGERlostafewofitsstripes? [J].AnnOncol,2016,27(6): [20] KimDW,LeeDH,KangJH,etal.Clinicalactivityandsafetyof HM61713,anEGFR mutantselectiveinhibitor,inadvancednon smalcellungcancer(nsclc)patients(pts)withegfrmuta tionswhohadreceivedegfrtyrosinekinaseinhibitors(tkis) [C].JClinOncol(MeetingAbstracts),2014,32(15 suppl): [21] ParkK,LeeJS,LeeKH,etal.Updatedsafetyandeficacyresults fromphasei/Ⅱ studyofhm61713inpatients(pts)withegfr mutationpositivenon smalcellungcancer(nsclc)whofailed previousegfr tyrosinekinaseinhibitor(tki)[c].jclinoncol (MeetingAbstracts),2015,33(5 suppl):8084. [22]TurkeAB,ZejnulahuK,WuYL,etal.Preexistenceandclonalse lectionofmetamplificationinegfrmutantnsclc[j].cancer Cel,2010,17(1): [23] ChoiYJ,Kim SY,SoKS,etal.AUY922efectivelyovercomes MET andaxl mediatedresistancetoegfr TKIinlungcancer cels[j].plosone,2015,10(3):e [24]AwadMM,OxnardGR,JackmanDM,etal.METexon14muta tionsinnon smal cellungcancerareasociatedwithadvanced ageandstage dependentmetgenomicamplificationandc MET overexpresion[j].jclinoncol,2016,34(7): [25] SpigelDR,ErvinTJ,RamlauRA,etal.RandomizedphaseⅡtrial ofonartuzumabincombinationwitherlotinibinpatientswithad vancednon smal cellungcancer[j].jclinoncol,2013,31

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1634 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Dec;33(12) 790 位密码子发生了 C T 转换, 致使蛋氨酸取代了原本处于相应位置的苏氨酸由于蛋氨酸较苏氨酸空间占位大, 因此形成空间位阻, 改变了 EGFR 激酶区 ATP 的亲和性, 导致

1634 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Dec;33(12) 790 位密码子发生了 C T 转换, 致使蛋氨酸取代了原本处于相应位置的苏氨酸由于蛋氨酸较苏氨酸空间占位大, 因此形成空间位阻, 改变了 EGFR 激酶区 ATP 的亲和性, 导致 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Dec;33(12):1633~7 1633 网络出版时间 :2017-11-1714:59 网络出版地址 :htp://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1086.r.20171117.1459.004.html 姜黄素逆转非小细胞肺癌分子靶向药物耐药的研究进展于梦迪, 王明霞, 王海东 ( 河北医科大学第四医院药学部,