1634 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Dec;33(12) 790 位密码子发生了 C T 转换, 致使蛋氨酸取代了原本处于相应位置的苏氨酸由于蛋氨酸较苏氨酸空间占位大, 因此形成空间位阻, 改变了 EGFR 激酶区 ATP 的亲和性, 导致

Size: px

Start display at page:

Download "1634 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Dec;33(12) 790 位密码子发生了 C T 转换, 致使蛋氨酸取代了原本处于相应位置的苏氨酸由于蛋氨酸较苏氨酸空间占位大, 因此形成空间位阻, 改变了 EGFR 激酶区 ATP 的亲和性, 导致"

侈冯
5 years ago
Views:

1 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Dec;33(12):1633~ 网络出版时间 : :59 网络出版地址 :htp://kns.cnki.net/kcms/detail/ r html 姜黄素逆转非小细胞肺癌分子靶向药物耐药的研究进展于梦迪, 王明霞, 王海东 ( 河北医科大学第四医院药学部, 河北石家庄 ) doi: /j.isn 文献标志码 :A 文章编号 : (2017) 中国图书分类号 :R 05;R282 71;R 摘要 : 近年来, 随着分子生物学的飞速发展, 非小细胞肺癌 (NSCLC) 的分子靶向治疗成为研究的热点靶向治疗相对于传统化疗具有很大优势, 但是在进行靶向治疗过程中不可避免地遇到耐药问题耐药问题成为了靶向药物对 NSCLC 患者治疗的重大障碍姜黄素是姜黄植物根茎提取物的主要活性成分, 具有广泛的抗肿瘤等药理活性, 一些研究已证实姜黄素能对许多肿瘤的耐药具有逆转作用然而, 姜黄素对靶向药物耐药的逆转作用的报道并不多该文总结了国内外相关文献, 对靶向药物的主要耐药机制和姜黄素对其耐药的相关作用研究进展进行综述关键词 : 分子靶向药物 ; 药物耐药 ; 非小细胞肺癌 ; 姜黄素 ; 耐药机制 ; 逆转耐药肺癌是全球范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤, 其中非小细胞肺癌 (non smalcellungcancer,nsclc) 约占所有肺癌类型的 85%, 超过 70% 的 NSCLC 患者在确诊时已处于晚期, 且传统的放化疗效果一直不理想, 缓解率仅达 30% 左右 [1] 近年来, 靶向药物的发展为 NSCLC 治疗带来了新的希望靶向药物主要分为以表皮生长因子受体 (epidermal 收稿日期 : , 修回日期 : 基金项目 : 河北省人力资源和社会保障厅留学回国人员科技活动择优资助项目 (No ); 河北省中医药管理局科研计划项目 (No ) 作者简介 : 于梦迪 (1992-), 女, 硕士生, 研究方向 : 体内药代动力学和药物安全性评价,E mail:ymdsw@qq.com; 王明霞 (1967-), 女, 博士, 主任药师, 硕士生导师, 研究方向 : 体内药物分析药物安全性评价药代动力学和药物相互作用, 通讯作者,E mail:mxia_wang@163.com growthfactorreceptor,egfr) 为靶点的药物, 一类如小分子酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosinekinaseinhibitor,tki) 吉非替尼或厄洛替尼等, 另一类为抗 EGFR 的单克隆抗体, 如西妥昔单抗等 ; 以棘皮动物微管结合蛋白 4 与间变性淋巴瘤激酶形成的融合基因 (echinoderm microtuble asociatedproteinlike 4 anaplasticlymphomakinase,eml4 ALK) 为靶点的药物, 如克唑替尼和色瑞替尼等 ; 以血管生成相关基因为靶点的药物, 如抗血管内皮生长因子 (vascularendothelialgrowthfac tor,vegf)/ 血管内皮生长因子受体 (vascularendothelial growthfactorreceptor,vegfr) 药物贝伐珠单抗等靶向药物的治疗明显改善了 NSCLC 患者无进展生存期和客观有效率, 除了部分患者对靶向药物治疗先天不敏感外, 几乎所有患者在应用其一段时间后都不可避免地发生耐药因此, 耐药问题成为靶向药物发展的重大障碍姜黄素是一种酚类色素, 源自姜黄属植物的块根或块茎, 是中药姜黄的主要活性成分多项实验表明 [2-4], 姜黄素对多种类型的肿瘤治疗有逆转耐药作用然而, 目前姜黄素逆转 NSCLC 靶向药物耐药的报道并不多见本文总结了国内外相关文献, 对靶向药物主要耐药机制和姜黄素对其相关作用的研究进展进行综述 1 以 EGFR 为靶点治疗药物的耐药机制 1.1 EGFR TKI 以吉非替尼和厄洛替尼为代表的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFRTKI) 为 NSCLC 患者的治疗带来了明显的疗效然而, 除了部分患者对 EGFR TKI 原发性耐药, 对 EGFR TKI 高度敏感的患者在接受治疗一段时间后也不可避免地发生耐药 EGFR TKI 的耐药机制是多方面的, 如某些特定基因或蛋白异常表达, 信号分子异常激活等, 它们之间既相互独立, 又存在复杂的交互联系本文将对其主要获得性耐药机制进行综述 EGFR 靶基因突变最常见的是 EGFRT790M 突变,Kobayashi 等 [5] 2005 年报道了 EGFR 基因二次突变学说, 即 EGFR20 号外显子第 790 位密码子的错义突变, 位于第

2 1634 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Dec;33(12) 790 位密码子发生了 C T 转换, 致使蛋氨酸取代了原本处于相应位置的苏氨酸由于蛋氨酸较苏氨酸空间占位大, 因此形成空间位阻, 改变了 EGFR 激酶区 ATP 的亲和性, 导致了 EGFR TKI 类小分子药物不能有效阻断 EGFR 活化信号, 从而失去对肿瘤细胞的杀伤作用该突变是 TKI 获得性耐药的主要机制, 在耐药患者中超过 50% [6] 旁路信号的激活 c Met 扩增 :c Met 是一种原癌基因,c Met 蛋白是肝细胞生长因子 (hepatocytegrowthfactor, HGF) 的唯一已知受体, 它可导致 EGFR TKI 耐药有研究证实,c Met 扩增是直接通过 ErbB3 磷酸化激活 PI3K/Akt 通路, 即耐药细胞通过 c Met/ErbB3/PI3K 信号通路向细胞内传递生存信号, 从而绕开 EGFR 信号通路, 产生获得性耐药, 其中, 约 20% 的患者耐药的原因是 c Met 基因扩增 [7-8] HGF 高表达 : 研究发现,HGF 可诱导 EGFR 突变耐药株对多种靶向药物耐药, 机制可能是避开了 EGFR 介导的 PI3K/Akt/mTOR 通路, 通过激活 c Met, 从而维持 PI3K/Akt/ mtor 通路活化, 保持细胞对靶向药物的耐药 [7] 人表皮生长因子受体 2(humanepidermalgrowthfactor [9] receptor 2,Her 2) 扩增 :Takezawa 等对 26 例吉非替尼或厄洛替尼治疗后发生耐药的肺腺癌组织进行 FISH 检测, 发现 12% 的 (3 例 ) 耐药病例中出现 Her 2 扩增, 同时对 99 例未经吉非替尼或厄洛替尼治疗的肺腺癌组织进行 FISH 检测, 发现 Her 2 扩增出现率仅为 1%(1 例 ) 据此表明,Her 2 扩增可能是第一代 EGFR TKI 获得性耐药机制之一下游信号通路的激活存在影响下游信号的基因突变, 如 PTEN(phosphataseandtensinhomologdeletedonchro mosometen) 基因表达的缺失或下调, 即第 10 号染色体磷酸酶和张力蛋白同源缺失基因 PTEN 缺失导致 Akt 依赖的信号失调, 在恶性肿瘤进展中扮演重要角色研究显示厄洛替尼在 PTEN 缺失的 NSCLC 细胞中不能下调 Survivin 的表达, 是由于 PTEN 表达缺失或下调, 可使 PI3K/Akt 通路过度激活, 从而导致 Akt 过度表达将抵抗凋亡 [10] 胰岛素样生长因子 I 受体 (insulin likegrowthfactor Ire ceptor,igf IR) 信号通路激活 :IGF IR 是一跨膜酪氨酸激酶受体, 在许多肿瘤中过度表达, 使原癌基因转录翻译, 促进肿瘤细胞生长有研究表明, 在 EGFR TKI 敏感细胞系 A431 通过 ErbB3 激活 PI3K/Akt 信号通路, 而在耐吉非替尼的 A431GR 细胞系中, 胰岛素生长因子结合蛋白 3(IGFBP3) 表达下调, 进而激活 IGFIR/PI3K Akt 通路, 使其能够绕过 ErbB3 来激活 PI3K/Akt 通路产生耐药 [7] 其他可能机制 ABC 转运蛋白 :ATP 结合超家族 (ATP bindingcasetesuperfamily,abc) 成员中 P 糖蛋白 (P gp) 和乳腺癌耐药蛋白 (BCRP) 在化疗药物耐药机制的报道中最为广泛, 因其具有 ATP 依赖的药物外排作用, 可借助 ATP 水解释放能量将细胞内药物泵出细胞, 致使细胞内药物浓度降低不能杀灭肿瘤细胞而导致耐药产生 ABC 转运蛋白不仅参与化疗药物耐药也介导肿瘤靶向药物耐药, 靶向药物酪氨酸激酶抑制剂主要是通过竞争性抑制 ATP 与酪氨酸激酶结合产生抗癌作用, 但同时又能作为转运蛋白的底物与 ATP 依赖的主动转运蛋白相互作用, 影响药物在细胞内 [11] 外的分布 Noguchi 等报道,ABCG2/BCRP 可以保护依赖 EGFR 通路的肿瘤细胞暴露于吉非替尼时免于死亡, 这种保护作用能被抑制剂所逆转, 从而提示 ABCG2 可通过主动外排吉非替尼而导致耐药 NF κb 信号途径的激活 : 核转录因子 kappab(nuclear factor κb,nf κb) 信号途径的激活也会引起 NSCLC 对厄洛替尼耐药在具有 EGFR 突变的肺癌模型中, 使用基因学或药理学方法对 NF κb 信号通路进行抑制后可增加突变肿瘤细胞对厄洛替尼治疗的敏感性, 表明 NF κb 信号途径的过度激活可能是 EGFR 突变的 NSCLC 患者耐药原因之一 [12] 上皮间质转化 (epithelial mesenchymanltransition,emt) 是指在多种因素刺激下, 细胞由上皮表型向间质表型转化的一种现象, 以钙黏蛋白连环蛋白等上皮型标志蛋白的减少或缺失, 以及波形蛋白纤维黏连蛋白等间质表型标志蛋白的表达增多为主要特征 EMT 能降低肿瘤细胞间的黏附性, 促进细胞有丝分裂, 诱导上皮迁移侵袭及血管生成, 从而影响肿瘤细胞对 EGFR TKIs 的敏感性 [13] 1.2 抗 EGFR 单克隆抗体西妥昔单抗 (cetuximab) 属于人鼠嵌合型 IgG1 单克隆抗体, 可选择性作用于 EGFR 因其与 EGFR TKI 作用靶点相同, 故耐药机制也相似主要包括受体旁路信号通路的激活 (EGFR 被阻断后, 其他受体能够替代 EGFR 的主要功能来维持细胞存活 ),EGFR 基因特异性突变和靶点缺失 (EGFR 基因特异性突变引起 EGFR 表达缺失和功能改变 ),EGFR 下游信号转导通路的持续活化 ( 导致相关基因直接扩增下游效应蛋白过度表达, 以及 PTEN 功能缺失或失活 ) 等 [14] 2 以 ALK 为靶点的治疗药物的耐药机制 EML4 ALK 融合基因是新发现的 NSCLC 驱动基因, 是 NSCLC 治疗的新靶点, 其代表药物为克唑替尼和色瑞替尼尽管 ALK 阳性 NSCLC 患者在服药后预后有了很大程度的改观, 但与其他酪氨酸激酶抑制剂类似, 患者在服药后 1 年左右会出现耐药 [15], 因此讨论其耐药机制具有重要的临床意义 2.1 ALK 激酶区突变 ALK 激酶区突变是克唑替尼耐药的主要原因, 其中包括 ALK 激酶区二次突变和 ALK 融合基 [16] 因拷贝数扩增 2010 年,Choi 等首次报道对克唑替尼发生耐药的 NSCLC 患者, 对其进行基因测序分析同时发现了激酶域的 L1196M 和 C1156Y 突变之后, 发现多种 ALK 激酶区的二次突变类型, 包括 G1202R S1206Y 1151Tins F1174L L1152R C1156Y G2302R 等, 体内外研究也证实了这些突变可引起不同程度的耐药 [17] 这些激酶域的突变通过增加空间位阻, 活化 ALK 构象, 使 ALK 永久磷酸化等途径来影响药物与活性位点的结合 ALK 融合基因拷贝数扩增首次是在 ALK+ 细胞系出现对克唑替尼耐药时发现, 随后在克唑替尼耐药的 ALK+ [18] NSCLC 患者标本中也发现了拷贝数增加 Katamyama 等报道了 18 例克唑替尼耐药的肺癌患者, 其中有 1/4 伴有 ALK 融合基因扩增同样, 相应的体外实验也证实了 ALK

3 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Dec;33(12) 1635 融合基因拷贝数扩增可以导致 ALK+ 肿瘤细胞对克唑替尼的耐药这些结果表明,ALK 融合基因大量扩增可能导致 ALK 抑制剂耐药产生 [19] 2.2 驱动基因的转化 ALK 对肿瘤细胞的作用主要是通过 ALK 及其下游信号通路来控制肿瘤细胞的生长和迁移当使用克唑替尼阻断该信号通路时, 肿瘤细胞会通过另外一些机制 ( 如转换驱动基因 ) 来激活其他信号通路, 取代肿瘤细胞对 ALK 及其下游信号的依赖, 导致克唑替尼不能有效地抑制肿瘤细胞的生长这些转换驱动基因中最为常见的是 EGFR 突变或磷酸化 KRAS 突变和 c KIT 扩增 [19] [20] 2.3 其他可能机制 EMT:Kim 等在 EML4 ALK 阳性的 H2228 细胞和诱导克唑替尼耐药的 H2228CR 中, 对比了 EMT 标志蛋白和细胞转移能力的差异, 结果表明 EMT 可能是克唑替尼耐药机制之一 ABC 转运蛋白 : 非小细胞肺癌患者易发生脑转移,Kort [21] 等研究发现, 多药耐药转运蛋白 P 糖蛋白和 ABCG2 影响克唑替尼在脑部的蓄积, 从而影响疗效, 产生耐药 3 以 VEGF 受体为靶点治疗药物的耐药机制 VEGF 通过与 VEGFR 结合, 促进异常肿瘤血管内皮细胞增生迁移并增加异常血管的通透性, 而抗血管生成剂起到修剪和正常化肿瘤新生血管作用贝伐珠单抗是人源化抗 VEGF 药物, 通过结合 VEGF 使 VEGFR 丧失活化的机会, 进而发挥抗血管生成作用 [22] 然而, 由于该类药物价格昂贵, 在初始治疗时并未纳入一线使用, 以至于关于其耐药相关机制的报道较少有研究将人类胶质母细胞瘤与逆转录病毒编码 Notch delta 样配体 4(DLL4) 相结合, 在小鼠体内接种进行肿瘤异种移植, 然后使用 VEGF A 抑制剂贝伐珠单抗治疗小鼠肿瘤, 结果表明 DLL4 可以介导肿瘤对贝伐珠单抗耐药作用其机制可能是 DLL4Notch 信号促使血管形成, 增加了肿瘤的血流供应, 从而对贝伐珠单抗的敏感度降低所致 [23] 4 姜黄素逆转靶向药物耐药及机制姜黄素是源自于植物姜黄的一种天然酚类色素, 对多种肿瘤类型具有生物学活性姜黄素能调节肿瘤信号通路的多个蛋白靶点, 包括转录因子受体激酶细胞因子酶和生长因子但姜黄素几乎不溶于水, 容易氧化, 在体内吸收差, 生物利用度低, 限制了其在临床的直接推广应用多项国内外研究表明, 姜黄素具有良好的逆转抗肿瘤药物耐药的作用 : 如姜黄素通过调节 CXC 趋化因子 /NF κb 信号通路来介导结在直肠癌治疗中对奥沙利铂获得性耐药的逆转作用 [2] ; 国内研究发现, 姜黄素可能通过调节 EMT 途径逆转结肠癌细胞对伊立替康的耐药性 [3] [4],Shah 等用姜黄素作用于人急性粒细胞白血病细胞后发现, 姜黄素可以抑制耐药基因 MDR1 LRP BCRP 的表达但是对于姜黄素逆转非小细胞 [24] 肺癌靶向药物耐药的研究并不多见最近, 祝烨发现低浓度 ( 细胞存活率 80% 以上 ) 姜黄素能增加 H1975(T790M [25] 突变 ) 对吉非替尼的敏感性, 但具体机制不明而 Lee 等发现姜黄素能够明显抑制 EGFR TKI 的耐药肺腺癌细胞系的增殖, 且有浓度依赖性, 并能降低靶向药的胃肠道毒副作用, 为姜黄素对靶向药的逆转耐药的作用带来了新的方向以下我们结合国内外相关文献对其逆转靶向药物耐药的可能相关机制进行论述 [26] 4.1 姜黄素抑制膜转运蛋白作用金鑫采用吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细胞株 NCI H1975(EGFR T790M 突变 ), 研究了姜黄素对吉非替尼耐药细胞的影响实验分为 4 个处理组, 分别是单药姜黄素单药吉非替尼姜黄素联合吉非替尼和空白对照组实验结果显示, 小剂量姜黄素可降低 T790M 二次突变引起的 TKI 耐药细胞株的耐药性, 提示姜黄素可能具有逆转 EGFR TKI 耐药的作用 ; 单药姜黄素及姜黄素联合吉非替尼组细胞膜表面 P 糖蛋白的表达均明显低于空白对照组和单药吉非替尼组, 提示姜黄素可降低肿瘤 [27] 细胞膜表面的 P 糖蛋白表达张楠等以携带原发性耐药的 A549 肺癌细胞为研究对象, 采用吉非替尼单药和姜黄素联合吉非替尼分组处理细胞, 结果显示, 与单独用药组相比, 吉非替尼低浓度时, 姜黄素可以在一定程度上升高吉非替尼在 A549 细胞内的药物浓度, 联合用药组明显提高了对 A549 细胞增殖的抑制作用该研究表明, 低浓度的吉非替尼是 ABC 蛋白家族成员 ABCG2/BCRP( 乳腺癌耐药蛋白 ) 的底物,ABCG2 可以将吉非替尼转运至细胞膜外, 造成胞内药物浓度降低, 而姜黄素是 ABCG2 表达水平的有效抑制剂 [28] 4.2 姜黄素逆转 HGF 诱导耐药詹建伟等通过 HGF 刺激构建肺癌耐药模型, 并用姜黄素进行处理其研究结果显示, 通过 HGF 刺激可诱导肺癌 PC9 细胞对吉非替尼耐药, 同时细胞的迁移能力增强, 出现 EMT, 且 c Met/Akt/mTOR 磷酸化水平增加而加入吉非替尼可抑制 EGFR/Akt/ mtor 信号通路, 但对 HGF 激活的 c Met/Akt/mTOR 信号通路并无抑制作用, 而加入姜黄素后, 可明显抑制 c Met/Akt/ mtor 通路的磷酸化水平故认为姜黄素可逆转 HGF 诱导的 PC9 肺癌细胞对吉非替尼的耐药性, 其机制可能是通过抑制 c Met/Akt/mTOR 通路实现的 [29] 4.3 姜黄素影响 EGFR 下游信号通路盛琦等以吉非替尼耐药的非小细胞肺癌细胞系 PC9/G2 为研究对象, 研究姜黄素逆转吉非替尼的耐药作用, 结果发现无毒剂量下的姜黄素能提高吉非替尼的细胞毒作用, 姜黄素联合吉非替尼组细胞存活率比单用吉非替尼组低, 表明姜黄素对 PC9/G2 细胞株具有明显逆转耐药作用该研究检测发现,PI3K 的表达水平明显下降, 而 caspase 3 凋亡蛋白活性明显升高因此, 其逆转作用机制可能是通过下调 EGFR 下游信号通路中 PI3K 的表达水平, 从而诱导更多的凋亡蛋白 caspase 3 而实 [30] 现的 Li 等采用非小细胞肺癌敏感细胞系 H1650 和耐药细胞系 H1975 研究了姜黄素逆转厄洛替尼的耐药作用, 结果发现姜黄素在 2 个细胞系中均能增敏厄洛替尼对 EGFR 突变的 NSCLC 细胞的细胞毒性, 促进厄洛替尼诱导细胞凋亡, 表明姜黄素能在 EGFR 突变的 NSCLC 细胞中提高厄洛替尼的抗肿瘤活性, 在耐药的细胞中逆转厄洛替尼耐药该研究还发现, 联合姜黄素和厄洛替尼与二者单药治疗相比增加了凋亡蛋白 caspase 3 和 caspase 9 的释放, 生存素表达明显减少, 而 PI3K/Akt 通路可调节生存素的表达, 故其逆转机

4 1636 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Dec;33(12) 制可能是下调 PI3K 的表达水平, 抑制生存素的表达, 增加凋亡蛋白的释放而实现的 [30] 4.4 姜黄素抑制 NF κb 活性 NF κb 是一种分布和作用均十分广泛的真核细胞转录因子, 在肿瘤的发生发展中起着重要的作用姜黄素通过抑制 NF κb 活性, 下调由 NF κb 调节的相关基因, 从而抑制细胞增殖, 使细胞周期阻滞, 诱导细胞凋亡 [31] [30] Li 等也发现, 在厄洛替尼耐药的 NSCLC 细胞中, 姜黄素明显抑制 p p65( 分子质量 65ku 的基质磷蛋白 ) 的表达, 但厄洛替尼不影响 p p65 的表达这些结果表明抑制 NF κb 活性可能是姜黄素克服厄洛替尼耐药的机制 [32] 之一 Yoshikane 等在非小细胞肺癌 PC9 细胞加入姜黄素和厄洛替尼进行对照实验, 结果显示姜黄素在裸鼠的异种移植 PC 9 细胞中能增强厄洛替尼对肿瘤细胞的生长抑制作用, 其原因可能是姜黄素的加入使得 IκB 的表达提高因此, 姜黄素可能是通过维持 IκB 的表达水平来抑制 NF κb 的诱导激活来发挥逆转耐药作用 [33] 4.5 姜黄素干预 EMT 过程陈灏等采用体外姜黄素作用于耐吉非替尼人肺腺癌 PC9/ZD 细胞, 检测姜黄素对该细胞的 EMT 过程的影响该实验结果显示, 与亲代耐药细胞比较, 经姜黄素处理的耐吉非替尼肺腺癌细胞对吉非替尼的敏感性明显改善 ; 转移和侵袭能力也相应减弱 ;EMT 标志蛋白波形蛋白表达下调,E 钙黏蛋白表达上调以上结果均说明姜黄素可改变耐吉非替尼肺腺癌细胞的生物学行为, 甚至是逆转其上皮间质化过程 5 小结与展望近年来, 靶向药物正广泛应用于临床, 但耐药问题一直是其应用的重要阻碍, 姜黄素作为天然产物且具有耐药的逆转作用, 对其发展为靶向药物治疗的耐药逆转剂展现了希望姜黄素与以往耐药逆转剂相比, 中药成分相对复杂, 其耐药机制具有多靶点不良反应小毒性低安全性好价格便宜容易获得等优点但是, 姜黄素几乎不溶于水容易氧化的理化特性限制了其在临床上的广泛应用为了克服这些局限性, 需增加其水溶性稳定性口服生物利用度等研究者发现了新的纳米给药技术, 借助纳米传递载体将姜黄素与靶向药物联合应用, 将是未来姜黄素逆转靶向药耐药的一个新方向 [31] 参考文献 : [1] KoR,KenmotsuH,SerizawaM,etal.FrequencyofEGFR T790M mutationandmultimutationalprofilesofrebiopsysamples fromnon smalcellungcancerdevelopingacquiredresistanceto EGFRtyrosinekinaseinhibitorsinJapanesepatients[J].BMC Cancer,2016,16(1): [2] deporasvr,bystrups,martinez CardusA,etal.Curcumin mediatesoxaliplatin acquired resistancereversion in colorectal cancercellinesthroughmodulationofcxc chemokine/nf κb signalingpathway[j].scirep,2016,6(24675):1-16. [3] 杨勇, 陈小伍, 朱达坚, 等. 上皮 - 间充质转化在姜黄素逆转结肠癌伊立替康耐药中的作用 [J]. 广东医学,2017,38(3): [3] YangY,ChenXW,ZhuDJ,etal.Theroleofepithelialmesen chymantransitionincurcuminreversalofirinotecanresistancein coloncancer[j].guangdongmedj,2017,38(3): [4] ShahK,MirzaS,DesaiU,etal.Synergismofcurcuminandcyt arabineinthedownregulationofmultidrugresistancegenesina cutemyeloidleukemia[j].anticanceragentsmedchem,2016,16 (1): [5] KobayashiS,BoggonTJ,DayaramT,etal.EGFRmutationand resistanceofnon smalcellungcancertogefitinib[j].nenglj Med,2005,352(8): [6] NormannoN,MaieloM R,ChicchineliN,etal.Targetingthe EGFRT790Minnon smal cellungcancer[j].expertopinther Targets,2017,21(2): [7] 刘姣, 李明春.PI3K/Akt 通路与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂产生耐药性的关系研究进展 [J]. 中国药理学通报,2013,29(12): [7] LiuJ,LiMC.PI3K/Aktsignalingpathwayandresistancetoepi thelialgrowthfactorreceptortyrosinekinaseinhibitors[j].chin PharmacolBul,2013,29(12): [8] 钟磊, 师健友. 耐吉非替尼的 HCC827GR 细胞的高效诱导及其药理学特性 [J]. 中国药理学通报,2016,32(9): [8] ZhongL,ShiJY.Eficientinductionofgefitinib resistantcelline HCC827GRanditspharmacologicalproperties[J].ChinPharma colbul,2016,32(9): [9] TakezawaK,PirazoliV,ArcilaM E,etal.HER2amplification:a potentialmechanismofacquiredresistancetoegfrinhibitionin EGFR mutantlung cancersthatlack the second site EGFR T790M mutation[j].cancerdiscov,2012,2(10): [10]OkamotoK,OkamotoI,HatashitaE,etal.Overcomingerlotinibre sistanceinegfr mutation positivenon smalcellungcancer celsbytargetingsurvivin[j].molcancerther,2012,11(1): [11] NoguchiK,KatayamaK,SugimotoY.HumanABCtransporter ABCG2/BCRPexpresioninchemoresistance:basicandclinical perspectivesformolecularcancertherapeutics[j].pharmacog enomicspersmed,2014,7: [12]BivonaTG,HieronymusH,ParkerJ,etal.FASandNF kappab signalingmodulatedependenceoflungcancersonmutantegfr [J].Nature,2011,471(7339): [13]ZhouJ,WangJ,ZengY,etal.Implicationofepithelial mesen chymaltransitioninigf 1R inducedresistancetoegfr TKIsin advancednon smalcellungcancer[j].oncotarget,2015,6 (42): [14] 邱倩, 倪旭东, 熊玮. 西妥昔单抗治疗非小细胞肺癌耐药机制的研究进展 [J]. 中华肿瘤防治杂志,2010,17(20): [14]QiuQ,NiXD,XiongW.Researchprogresofresistancemecha nismsinthetreatmentofnon smalcellungcancerwithcetux imab[j].chinjcancerprevtreat,2017,17(20): [15] KatayamaR,KhanTM,BenesC,etal.Therapeuticstrategiesto overcomecrizotinibresistanceinnon smalcellungcancershar boringthefusiononcogeneeml4 ALK[J].ProcNatlAcadSci USA,2011,108(18): [16]ChoiYL,SodaM,YamashitaY,etal.EML4 ALKmutationsin lungcancerthatconferresistancetoalkinhibitors[j].nenglj Med,2010,363(18):

5 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Dec;33(12) 1637 [17] EsfahaniK,AgulnikJS,CohenV.Asystemicreviewofresistance mechanismsandongoingclinicaltrialsinalk rearangednon smalcellungcancer[j].frontoncol,2014,4(174):1-6. [18] KatayamaR,ShawAT,KhanTM,etal.Mechanismsofacquired crizotinibresistanceinalk rearangedlungcancers[j].sci TranslMed,2012,4(120):120ra17. [19] 蒋涛, 周彩存.ALK 阳性非小细胞肺癌患者克唑替尼耐药的机制和治疗措施 [J]. 中国肺癌杂志,2015,18(2): [19] JiangT,ZhouCC.TreatmentofpatientswithALK generear rangednon smalcellungcancerafterresistancetocrizotinib [J].ChinJLungCancer,2015,18(2): [20]KimHR,KimW S,ChoiYJ,etal.Epithelial mesenchymaltransi tionleadstocrizotinibresistanceinh2228lungcancercelswith EML4 ALKtranslocation[J].MolOncol,2013,7(6): [21] KortA,SparidansRW,WagenaarE,etal.Brainaccumulationof theeml4 ALKinhibitorceritinibisrestrictedbyP glycoprotein (P GP/ABCB1) andbreastcancerresistanceprotein(bcrp/ ABCG2)[J].PharmacolRes,2015,102: [22] 徐萍, 李红梅. 贝伐珠单抗在非小细胞肺癌中的应用进展 [J]. 中国肺癌杂志,2017,20(4): [22] XuP,LiHM.Applicationofbevacizumabinnon smalcellung cancer[j].chinjlungcancer,2017,20(4): [23] LiJL,SainsonRC,OonCE,etal.DLL4 Notchsignalingmedi atestumorresistancetoanti VEGFtherapyinvivo[J].Cancer Res,2011,71(18): [24] 祝烨. 姜黄素抑制 NSCLC 增殖及增加吉非替尼敏感性的初步研究 [D]. 昆明 : 昆明医科大学,2016. [24] ZhuY.TheresearchofcurcumininhibitNSCLCproliferationand increasethesensitivityofgefitinib[d].kuming:kumingmedical University,2016. [25] LeeJY,LeeYM,ChangGC,etal.CurcumininducesEGFR degradationinlungadenocarcinomaandmodulatesp38activation inintestine:theversatileadjuvantforgefitinibtherapy[j].plos One,2011,6(8):e [26] 金鑫. 姜黄素联合吉非替尼对非小细胞肺癌 NCI H1975 作用及机制研究 [D]. 杭州 : 浙江大学,2016. [26] JinX.Thestudyofefectsandmechanism ofcurcumincombied withgefitnibonnci H1975[D].Hangzhou:ZhejiangUniversi ty,2016. [27] 张楠, 刘皈阳, 董宁. 姜黄素联合吉非替尼对人肺腺癌细胞 A549/H1975 增殖影响的研究 [J]. 中国药物应用与监测, 2013,10(3): [27] ZhangN,LiuGY,DongN.Theefectsofgefitinibcombinedwith curcuminonproliferationofhumanlungadenocarcinomacel A549/H1975[J].ChinJDrugApplicationMonitoring,2013,10 (3): [28] 詹建伟, 王剑, 王弋, 等. 姜黄素逆转 HGF 诱导 PC9 细胞对吉非替尼的耐药 [J]. 中国病理生理杂志,2017,33(5): [28] ZhanJW,WangJ,WangY,etal.Curcuminreversehepatocyte growthfactor inducedresistancetogefitnibinpc9lungcancer cels.[j].chinjpatoophysiol,2017,33(5): [29] 盛琦, 陈建, 李菌. 姜黄素逆转非小细胞肺癌吉非替尼耐药的研究 [J]. 中国现代应用药学,2013,30(4): [29]ShengQ,ChenJ,LiJ.Experimentalstudyofcurcuminonthere versalofgefitinibresistanceinnon smalcellungcancercelline [J].ChinJMAP,2013,30(4): [30]LiS,LiuZ,ZhuF,etal.Curcuminlowerserlotinibinnon smal cellungcarcinomacelswithmutatedegfreceptor[j].oncol Res,2013,21(3): [31] 彭莎, 郑家法. 姜黄素逆转肿瘤多药耐药的机制及研究进展 [J]. 现代医药卫生,2016,32(20): [31]PengS,ZhengJF.Researchprogresincurcuminreversalofmul tidrugresistanceintumor[j].jmodmedhealth,2016,32(20): [32] YoshikaneY,YotaroI,JunY,etal.Coadministrationoferoltinib andcurcuminaugmentativelyreducescelviabilityinlungcancer cels[j].phytotherres,2014,28(5): [33] 陈灏, 詹建伟, 王利民, 等. 姜黄素干预耐吉非替尼肺腺癌细胞上皮间质转化的影响及相关机制的研究 [J]. 中国现代医生,2016,54(32):1-4. [33] ChengH,ZhanJW,WangLM,etal.Curcumininterventioninthe treatmentgefitinib resistantlungadenocarcinomaepithelial inter stitialceltransformationandrelatedmechanism oftheinfluence oftheresearch[j].chinamoddoctor,2016,54(32):1-4. Researchprogresofreversionmoleculartargeted drugresistanceinnon smalcellungcancerbycurcumin YUMeng di,wangming xia,wanghai dong (PharmaceuticalDept,FourthHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang ,China) Abstract:Inrecentyears,molecularbiologyhasrapidlydevel oped,andmoleculartargetedtherapyofnon smalcellung cancerhasbecomeahotspotfortheresearch.althoughthetar getedtherapyhasabigadvantagecomparedwithtraditional chemotherapy,itisinevitabletoencounterdrugresistancein targetedtherapy.therefore,drugresistancehasbecomethesig nificantobstacleoftargeteddrugsforthetreatmentofnon smal cellungcancer(nsclc).curcuministhemainextractoftu mericrhizome,whichharboursawiderangeofantitumoractivi ties,andseveralstudieshaveidentifiedthatcurcuminexhibits reversiondrugresistanceagainstavarietyofcancercels.how ever,therearefewstudiesoncurcuminreversionmoleculartar geteddrugresistance.thisreviewsummarizestherecentpro gresinresistancemechanismoftargeteddrugandthereversion resistanceofcurcumin. Keywords:moleculartargeted drug; drugresistance; non smal cellungcancer(nsclc);curcumin;resistancemecha nism;reversionresistance

与肿瘤的相关性受体受体是家族第三成员在年由第一次发现其基因定位于人类染色体! 长度 "#$ 共个外显子同其他家族成员一样也由三个不同的结构域组成即胞外配体结合域 %& 跨膜区 ' 和胞内酪氨酸激酶结合域 %& 的胞外配体结合域分为四部分两个富含半胱氨酸的区域和两个侧翼区

与肿瘤的相关性受体受体是家族第三成员在年由第一次发现其基因定位于人类染色体! 长度 #$ 共个外显子同其他家族成员一样也由三个不同的结构域组成即胞外配体结合域 %& 跨膜区 ' 和胞内酪氨酸激酶结合域 %& 的胞外配体结合域分为四部分两个富含半胱氨酸的区域和两个侧翼区靶向逆转抑制剂耐药机制的研究进展李真真韩宇哈尔滨医科大学附属肿瘤医院黑龙江哈尔滨摘要表皮生长因子受体家族又称 (( 家族由四个成员组成 )*(( +,(((( 和 -((- 在肿瘤的发生发展中具有重要作用以 )* 家族为靶点的治疗已经成为当前的研究热点尤以的研究最为深入相应的靶向治疗药物已应用于临床但随着时间的推移 )* 抑制剂耐药现象逐渐出现目前研究发现针对的靶向治疗策略可能逆转这种耐药现象

1634 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Dec;33(12) 790 位密码子发生了 C T 转换, 致使蛋氨酸取代了原本处于相应位置的苏氨酸 由于蛋氨酸较苏氨酸空间占位大, 因此形成空间位阻, 改变了 EGFR 激酶区 ATP 的亲和性, 导致

1634 中国药理学通报 ChinesePharmacologicalBuletin 2017Dec;33(12) 790 位密码子发生了 C T 转换, 致使蛋氨酸取代了原本处于相应位置的苏氨酸由于蛋氨酸较苏氨酸空间占位大, 因此形成空间位阻, 改变了 EGFR 激酶区 ATP 的亲和性, 导致