国际肿瘤学杂志 2017 年 9 月第 44 卷第 9 期 JIntOncol,September2017,Vol 44,No 非小细胞肺癌 (non smalcellungcancer, NSCLC) 占肺癌的 80% 以上虽然传统的手术放疗化疗不断发展, 但 NSCLC 患者的

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656 国际肿瘤学杂志 2017 年 9 月第 44 卷第 9 期 JIntOncol,September2017,Vol 44,No 9 论著包含罕见突变的 EGFR 双突变非小细胞肺癌患者的 TKI 疗效分析翁一鸣彭敏宋启斌摘要目的探索包含罕见突变的表皮生长因子受体 (EGFR) 双突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI) 的疗效

1 656 国际肿瘤学杂志 2017 年 9 月第 44 卷第 9 期 JIntOncol,September2017,Vol 44,No 9 论著包含罕见突变的 EGFR 双突变非小细胞肺癌患者的 TKI 疗效分析翁一鸣彭敏宋启斌摘要目的探索包含罕见突变的表皮生长因子受体 (EGFR) 双突变非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI) 的疗效方法收集 2007 年 3 月至 2017 年 1 月, 武汉大学人民医院武汉大学中南医院和湖北省肿瘤医院经组织病理学和 EGFR 基因检测证实的包含罕见突变的 EGFR 双突变患者根据突变类型, 患者分为 EGFR 敏感突变复合敏感突变组和敏感突变复合耐药突变组分析包含罕见突变的 EGFR 双突变患者及不同突变类型患者接受 EGFR TKI 的疗效结果 2637 例 NSCLC 患者接受 EGFR 突变检测, 其中包含罕见突变的 EGFR 双突变患者 19 例 15 例接受 EGFR TKI 治疗, 客观缓解率 (ORR) 为 46.7%(7/15), 疾病控制率 (DCR) 为 73.3%(11/15), 中位无进展生存期 (PFS) 为 8.1 个月敏感突变复合敏感突变组部分缓解 2 例, 疾病稳定 1 例敏感突变复合耐药突变组部分缓解 5 例, 疾病稳定 3 例, 无效 4 例结论包含罕见突变的 EGFR 双突变患者接受 EGFR TKI 疗效尚可, 可为该类患者的临床治疗提供参考关键词基因,erbB 1; 癌, 非小细胞肺 ; 蛋白激酶抑制剂基金项目 : 国家自然科学基金 ( ) Analysisofefectivenesoftyrosinekinaseinhibitorsin non smalcellungcancerpatientswith epidermalgrowthfactorreceptordoublemutationscontainingraremutations WengYiming,PengMin, SongQibin.DepartmentofOncology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China Corespondingauthor:SongQibin, qibinsong@163.com Abstract Objective Toexploretheefectivenesofepidermalgrowthfactorreceptor(EGFR) tyro sinekinaseinhibitors(tkis)innon smalcellungcancer(nsclc)patientswithegfrdoublemutations containingraremutations.methods FromMarch2007toJanuary2017,NSCLCpatientswithEGFRdouble mutationscontainingraremutationsconfirmedbyhistopathologyandegfrmutationdetectionsatrenminhos pitalofwuhanuniversity,zhongnanhospitalofwuhanuniversityandhubeicancerhospitalwereenroled. Accordingtothemutationtypes,patientsweredividedintodoubleactivatingmutationsgroupandactivatingmu tationswithinsensitivemutationsgroup.theefectivenesoftkisinnsclcpatientswithegfrdoublemuta tionscontainingraremutationsanddiferentmutationtypeswasanalysis.results Amongthe2637NSCLC patientsunderwentegfrmutationdetections,19patientswereconfirmedasegfrdoublemutationscontaining raremutations.fifteenpatientsreceivedegfr TKIstherapy,theobjectiveresponserate(ORR),diseasecon trolrate(dcr)andmedianprogresionfreesurvival(pfs)were46.7% (7/15),73.3% (11/15)and 8.1months,respectively.Inpatientswithdoubleactivatingmutations,twopatientshadpartialresponse (PR),onepatienthadastabledisease(SD).Intheactivatingmutationswithinsensitivemutationsgroup, fivepatientshadpr,threepatientshadsd,fourpatientshadnoefect.conclusion PatientswithEGFR doublemutationscontainingraremutationshaveageneralresponsetoegfr TKIs,andthisresultcanprovide areferenceforthetreatmentofthosepatients. Keywords Genes,erbB 1;Carcinoma,non smal cellung;proteinkinaseinhibitors Fundprogram:NationalNaturalScienceFoundationofChina( ) DOI: /cma.j.isn X 作者单位 : 武汉大学人民医院肿瘤中心通信作者 : 宋启斌, qibinsong@163.com

2 国际肿瘤学杂志 2017 年 9 月第 44 卷第 9 期 JIntOncol,September2017,Vol 44,No 非小细胞肺癌 (non smalcellungcancer, NSCLC) 占肺癌的 80% 以上虽然传统的手术放疗化疗不断发展, 但 NSCLC 患者的治疗效果仍待进一步提高 [1] 表皮生长因子受体(epidermalgrowth factorreceptor,egfr) 属于人表皮因子受体家族 [2] 研究表明, 亚洲肺腺癌患者的 EGFR 突变发生率超过 50% 19 号外显子缺失突变 (19Del) 和 21 号外显子 L858R 点突变 (L858R) 是最常见的敏感突变类型, 占所有 EGFR 突变的 90% 以上 [3] 研究证实,EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI) 一线靶向治疗 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者的客观缓解率 (objectiveresponse rate,orr) 及无进展生存期 (progresionfreesurvival, PFS) 均显著优于传统化疗 [4 9] 然而所有患者最终都不可避免地发生耐药, 耐药突变 T790M 点突变约占耐药机制的 50% [10 11] 10% 左右的 EGFR 突变 NSCLC 患者为罕见突变类型, 包括 18 号外显子点突变 (G719X) 20 号外显子插入突变 (20ins) 20 号外显子点突变 (S768I) 19 号外显子点突变 (L747S) 21 号外显子点突变 (L833V) 和 21 号外显子点突变 (L861Q) 等 [3] 研究表明 G719X 和 L861Q 为罕见敏感突变 [12 14] 而 S768I L747S L833V 和 20ins 可能为罕见的耐药突变 [15 16] 研究发现, 约有 1% 的 NSCLC 患者为原发 EGFR 双突变 [3,17] 由于 EGFR 罕见突变发生率较低, 该类患者的临床特征及其接受 EGFR TKI 治疗的效果仍不明朗 [14,18 19] 本研究回顾性分析了包含罕见突变的 EGFR 双突变患者的临床资料, 探索 EGFR TKI 对包含罕见突变的 EGFR 双突变患者的疗效, 为该部分患者的临床治疗提供一定的参考 1 资料与方法 1 1 研究对象的筛选及临床特征共收集 2007 年 3 月至 2017 年 1 月武汉大学人民医院武汉大学中南医院和湖北省人民医院 2637 例 NSCLC 进行 EGFR 基因检测的患者, 其中 EGFR 基因双突变患者共 72 例 (2.7%) 72 例患者中, 包含罕见突变的 EGFR 双突变 NSCLC 患者 19 例 (0.7%) 在 19 例包含罕见突变的 EGFR 双突变 NSCLC 患者中,2 例 L858R 和 20ins 双突变,4 例 G719X 和 S768I 双突变,7 例 S768I 和 L858R 双突变,1 例 G719X 和 T790M 双突变,1 例 G719X 和 L861Q 双突变,1 例 19Del 和 L861Q 双突变,1 例 G719X 和 19Del 双突变,1 例 L858R 和 L833V 双突变,1 例 L858R 和 L747S 双突变其中男性患者 6 例, 女性 13 例 ; 年龄 <60 岁 9 例, 年龄 60 岁 10 例, 年龄 48~80 岁, 中位年龄 61 岁 ; 吸烟患者 5 例, 不吸烟患者 14 例 ; 晚期 (ⅢB 期 Ⅳ 期 ) 共 12 例, 其他期别 7 例 ; 功能状态 (PS) 评分 0~1 分 17 例,PS 评分 2 分 2 例 ;15 例患者接受 EGFR TKI 治疗,4 例患者未接受 EGFR TKI 治疗 ; 病理类型全部均为肺腺癌 19 例纳入标准 :1 患者经细胞学或组织病理学检查确诊为 NSCLC;2 患者接受治疗前, 有完整的临床分期, 包括胸部 CT 腹部 MRI 或 CT 骨扫描或 MRI 脑 MRI 或 CT 等检查 ;3 患者接受 EGFR 突变检测, 且被证实为包含罕见突变的 EGFR 双突变 ;4 规律随访, 有完整的病历资料排除标准 :1 病理诊断不明确或为小细胞肺癌 ;2 接受 EGFR TKI 治疗后检测出为 EGFR 双突变 ;3 未规律随访或病历资料不完整 1 2 临床资料的统计回顾性分析患者的临床资料, 包括性别年龄吸烟史病理类型临床分期 PS 评分 EGFR 突变类型近期疗效疾病进展时间是否接受 EGFR TKI 治疗等患者的临床分期严格按照最新国际抗癌联盟和美国癌症联合会制定的第七版分期 (2009), 至少两名研究者进行共同判定肺癌的组织学分型采用 2004 年世界卫生组织肺癌组织学分类, 并由两名病理科医师共同阅片确定疗效评价标准统一采用实体瘤的客观疗效评价标准 (RECIST), 分为完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 病情稳定 (SD) 疾病进展 (PD) ORR=(CR+PR)/ 全部病例数疾病控制率 (diseasecontrolrate,dcr)=(cr+pr+sd)/ 全部病例数采用门诊随访或电话随访, 随访至患者死亡或疾病进展 PFS 定义为接受治疗开始到出现复发转移或疾病尚未进展的末次随访时间 1 3 EGFR 突变检测使用 QIAmpDNAMinikit 试剂盒提取肿瘤组织 DNA 采用巢式 PCR 分别扩增 EGFR 基因 18~21 外显子 PCR 引物由上海 Invitrogen 公司合成 EGFR 突变检测采用上海吉菲源试剂盒, 具体操作参照说明书进行, 采用 ADx ARMS 法通过荧光信号的变化来检测标本 EGFR 基因中 18~21 外显子的 25 个突变点, 包括 2 种 E18 突变,16 种 E19 突变, 5 种 E20 突变和 2 中 E21 突变突变情况根据标本内参基因 Ct 值 <38 或 38 来判断 2 结果 2 1 EGFR 突变类型与 EGFR TKI 的近期疗效在 19 例包含罕见突变的 EGFR 双突变 NSCLC 患者中,15 例接受 EGFR TKI 治疗, 其中 9 例患者接受一线 EGFR TKI 治疗, 另外 6 例患者接受二线 EGFR TKI 治疗 15 例接受 EGFR TKI 患者中,CR

3 658 国际肿瘤学杂志 2017 年 9 月第 44 卷第 9 期 JIntOncol,September2017,Vol 44,No 9 0 例,PR7 例,SD4 例,PD4 例,ORR 为 46.7%(7/ 15),DCR 为 73.3%(11/15) 2 例 L858R 和 20ins 双突变患者均未接受 EGFR TKI 治疗 ;4 例 G719X 和 S768I 双突变患者中,3 例接受二线 EGFR TKI 治疗,PR1 例,SD1 例, 无效 1 例 ; 7 例 S768I 和 L858R 双突变患者中,5 例接受一线 EGFR TKI 治疗,1 例接受二线 EGFR TKI 治疗,PR 1 例,SD2 例, 无效 3 例 ;1 例 G719X 和 T790M 双突变患者接受二线 EGFR TKI 治疗, 疗效评价为 PR;1 例 G719X 和 L861Q 双突变患者接受一线 EGFR TKI 治疗, 疗效评价为 SD;1 例 19Del 和 L861Q 双突变患者接受一线 EGFR TKI 治疗, 疗效评价为 PR;1 例 G719X 和 19Del 双突变患者接受二线 EGFR TKI 治疗, 疗效评价为 PR;1 例 L858R 和 L833V 双突变患者接受一线 EGFR TKI 治疗, 疗效评价为 PR;1 例 L858R 和 L747S 双突变患者接受一线 EGFR TKI 治疗, 疗效评价为 PR 见表 1 在 19 例包含罕见突变的 EGFR 双突变 NSCLC 患者中,EGFR 敏感突变复合敏感突变 3 例 (1 例 19Del 和 L861Q 双突变 1 例 G719X 和 19Del 双突变 1 例 G719X 和 L861Q 双突变 ),3 例均接受 EGFR TKI 治疗,PR2 例,SD1 例 EGFR 敏感突变复合耐药突变 16 例 (2 例 L858R 和 20ins 双突变 4 例 G719X 和 S768I 双突变 7 例 S768I 和 L858R 双突变 1 例 G719X 和 T790M 双突变 1 例 L858R 和 L833V 双突变 1 例 L858R 和 L747S 双突变 ),12 例接受 EGFR TKI 治疗,PR5 例,SD3 例, 无效 4 例, ORR 为 41.7%(5/12),DCR 为 66.7%(8/12) 2 2 EGFR 突变类型与 EGFR TKI 治疗的 PFS 15 例包含罕见突变的 EGFR 双突变 NSCLC 患者接受 EGFR TKI 治疗, 中位 PFS 为 8.1 个月其中 3 例 G719X 和 S768I 双突变患者中,2 例已出现 PD, PFS 分别为 1.1 和 7.2 个月,1 例患者暂未出现 PD, PFS 已达 8.1 个月 6 例 S768I 和 L858R 双突变患者中位 PFS 为 3.6 个月 1 例 G719X 和 T790M 双突变患者 PFS 为 21.2 个月 1 例 G719X 和 L861Q 双突变患者 PFS 为 15.3 个月 1 例 G719X 和 19Del 双突变患者 PFS 为 24.4 个月 1 例 19Del 和 L861Q 双突变患者 PFS 达 14.0 个月 1 例 L858R 和 L833V 双突变患者 PFS 达 10.3 个月 1 例 L858R 和 L747S 双突变患者 PFS 达 5.0 个月表 1 19 例包含罕见突变的 EGFR 双突变 NSCLC 患者的治疗情况患者编号 EGFR 突变类型性别年龄 ( 岁 ) 吸烟史临床分期 PS 评分病理类型 EGFR TKI 治疗近期疗效 PFS( 月 ) 1 L858R+20ins 男 68 有 Ⅳ 期 1 腺癌无 L858R+20ins 女 61 无 Ⅳ 期 1 腺癌无 G719X+S768I 男 62 有 Ⅳ 期 1 腺癌有 SD G719X+S768I 女 57 无 Ⅳ 期 1 腺癌有 PR >8.1 5 G719X+S768I 男 76 有 Ⅳ 期 2 腺癌无 G719X+S768I 女 54 无 Ⅳ 期 1 腺癌有 PD S768I+L858R 女 51 无 Ⅳ 期 0 腺癌有 SD S768I+L858R 女 54 无 Ⅲa 期 1 腺癌有 PR S768I+L858R 女 67 无 Ⅳ 期 2 腺癌有 PD S768I+L858R 男 51 有 Ⅳ 期 1 腺癌有 PD S768I+L858R 女 59 无 Ⅱ 期 1 腺癌有 SD S768I+L858R 女 48 无 Ⅰ 期 1 腺癌有 PD S768I+L858R 女 69 有 Ⅱ 期 1 腺癌无 G719X+T790M 女 53 无 Ⅲa 期 1 腺癌有 PR G719X+L861Q 女 79 无 Ⅱ 期 1 腺癌有 SD Del+L861Q 女 64 无 Ⅳ 期 1 腺癌有 PR > G719X+19Del 男 66 无 Ⅲb 期 1 腺癌有 PR L858R+L833V 女 55 无 Ⅳ 期 0 腺癌有 PR > L858R+L747S 男 80 无 Ⅲa 期 1 腺癌有 PR >5.0 注 :EGFR 为表皮生长因子受体 ;NSCLC 为非小细胞肺癌 ;PS 评分为功能状况评分 ;EGFR TKI 为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 ;PFS 为无进展生存期 ;PD 为疾病进展 ;SD 为疾病稳定 ;PR 为部分缓解

4 国际肿瘤学杂志 2017 年 9 月第 44 卷第 9 期 JIntOncol,September2017,Vol 44,No 讨论随着一系列 Ⅲ 期临床试验的完成,EGFR 突变状态在晚期 NSCLC 中的地位愈发显著大量研究已证实占据 EGFR 突变约 90% 的两种最常见的突变类型 19Del 突变和 L858R 突变, 均为对 EGFR TKI 反应良好的敏感突变许多基础研究和临床试验也证明 20 外显子 T790M 突变为最常见的获得性耐药突变 [4 8,10,20 22] 另外, 还有约 10% 的患者为 EGFR 罕见突变, 包括 G719X 20ins S768I L861Q L747S 和 L833V 等 [3] 其中 S768I 20ins L747S 和 L833V 可能为罕见的耐药突变,G719X 突变和 L861Q 突变则可能为罕见的敏感突变 [15,23] 然而, 仅有极少数回顾性研究和病案报道关注到包含罕见突变的 EGFR 双突变 NSCLC 患者, 且由于样本量均较少, 目前该部分患者接受 EGFR TKI 的疗效, 仍存在较大争议 [13,24 26] [3] Shi 等分析了 1450 例亚洲 NSCLC 患者的 EGFR 突变状态, 结果显示包含罕见突变的 EGFR 双突变约占所有 NSCLC 患者的 1.5%(22/1450), 包括 4 例 (0.3%)G719X 和 19Del 双突变 2 例 (0.1%) G719X 和 L861Q 双突变 2 例 (0.1%)L858R 和 L861Q 双突变 4 例 (0.3%)S768I 和 20ins 双突变 4 例 (0.3%)19Del 和 20ins 双突变 3 例 (0.2%) S768I 和 L858R 双突变 3 例 (0.2%)L858R 和 20ins 双突变, 但该研究并未关注这类患者接受 EGFR TKI 的疗效 [3] 本研究共纳入 2637 例进行 EGFR 基因检测的 NSCLC 患者, 包含罕见突变的 EGFR 双突变患者 19 例 (0.7%), 包括 1 例 G719X 和 19Del 双突变 1 例 G719X 和 L861Q 双突变 7 例 S768I 和 L858R 双突变 2 例 L858R 和 20ins 双突变 4 例 G719X 和 S768I 双突变 1 例 G719X 和 T790M 双突变 1 例 19Del 和 L861Q 双突变,1 例 L858R 和 L833V 双突变,1 例 L858R 和 L747S 双突变 [18] Chiu 等对比了罕见 EGFR 单突变患者与包含罕见突变的 EGFR 双突变患者对 EGFR TKI 的反应该研究纳入 9 例 G719X 和 L861Q 双突变患者,10 例 G719X 和 S768I 双突变患者结果显示 G719X 和 L861Q 双突变患者的 ORR DCR 分别为 88.9%(8/9) 和 100%(9/9),G719X 和 S768I 双突变患者的 ORR 和 DCR 分别为 50.0% (5/10) 和 100.0% (10/ 10) [18] [13] Otsuka 等报道了 3 例 G719X 和 L861Q 双突变患者接受 EGFR TKI 的疗效, 其中 2 例患者疗效评价为 PR,1 例患者未进行疗效评价然而, 由于样本量不足, 以上结果仍然无法为包含罕见突变的 EGFR 双突变患者接受 EGFR TKI 治疗提供充足的证 [27] 据 Kancha 等研究发现不同的 EGFR 突变类型的肺癌细胞对 EGFR TKI 的反应大不相同该研究结果显示,EGFR TKI 对 19Del 突变和 L858R 突变的肺癌细胞有效, 且具有极低的半抑制浓度 (inhibition concentration50%,ic 50 ) G719X 突变和 L861Q 突变也对 EGFR TKI 有效, 但所需 IC 50 较 19Del 突变和 L858R 突变高而抑制 S768I 突变和 T790M 突变的肺癌细胞所需的 IC 50 则更高 [27] 多个 Ⅲ 期临床试验证实了 EGFR TKI 在 19Del 突变和 L858R 突变的患者中有效 [4 8,20] [12] [14] Baek 等和 Wu 等的研究表明, G719X 突变和 L861Q 突变的患者也对 EGFR TKI 有效, 但有效率较 19Del 突变和 L858R 突变低 Yasuda [16] [28] 等和 Woo 等的研究表明,19Del 突变和 L858R 突变被认为是两种常见的敏感突变,G719X 突变和 L861Q 突变被认为是两种罕见的敏感突变, 而 S768I 突变和 20ins 突变则被认为是两种罕见的耐药突变 Baek 等 [12] [17] [25] Peng 等和 Keam 等研究发现,EGFR 双突变患者中, 具有 19Del 突变或 L858R 突变等常见敏感突变的 EGFR 双突变患者较其他双突变患者对 EGFR TKI 的有效率更高本研究结果表明, 包含罕见突变的 EGFR 双突变患者使用 EGFR TKI 治疗的 ORR DCR 和中位 PFS 分别为 46.7%(7/15) 73.3% (11/15) 和 8.1 个月, 仅稍劣于常见单突变患者的历史数据将包含罕见突变的 EGFR 双突变患者分为敏感突变复合敏感突变敏感突变复合耐药突变两组结果显示,3 例敏感突变复合敏感突变患者接受 EGFR TKI 治疗后,PR2 例,SD1 例, 预后较好提示拥有常见敏感突变的双突变患者可能更应接受 EG FR TKI 治疗本研究也存在一些局限, 首先, 本研究为回顾性研究, 纳入患者的临床特征和治疗方式不可避免存在偏倚 ; 其次, 与既往研究一样, 由于发生率较低, 本研究中该类突变患者的样本量也不大, 且突变类型不同, 因此很难针对每种罕见双突变患者进行具体分析 ; 最后, 针对 EGFR TKI 治疗的 ORR DCR 和中位 PFS 研究中将不同突变类型的患者统一划分为敏感突变复合敏感突变敏感突变复合耐药突变, 忽视了不同突变类型患者间疗效的差异虽然目前 EGFR 罕见突变的发生率较低, 但每种不同类型的罕见突变患者接受 EGFR TKI 治疗的效果大不相同且随着基因检测技术的发展, 越来越多的罕见突变类型和罕见多突变将被发现, 不同的突变类型应该被视为不同的疾病因此, 还需要进一步大量的研究, 探索每种突变类型的临床特征和对 EGFR TKI 的疗效

5 660 国际肿瘤学杂志 2017 年 9 月第 44 卷第 9 期 JIntOncol,September2017,Vol 44,No 9 综上所述, 本研究结果提示, 包含罕见突变的 EGFR 双突变患者接受 EGFR TKI 疗效尚可, 稍劣于常见单突变患者的历史数据且拥有常见敏感突变的双突变患者可能更应接受 EGFR TKI 治疗, 但仍需更多的前瞻性研究提供更多的循证医学证据参考文献 [1]ToreLA,BrayF,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics,2012 [J].CA CancerJClin,2015,65(2): DOI: / caac [2]KumarA,PetriET,HalmosB,etal.Structureandclinicalrelevance oftheepidermalgrowthfactorreceptorinhumancancer[j].jclin Oncol,2008,26(10): DOI: /JCO [3]ShiY,AuJS,ThongprasertS,etal.Aprospective,molecularepide miologystudyofegfrmutationsinasianpatientswithadvancednon smal cellungcancerofadenocarcinomahistology(pioneer)[j].j ThoracOncol, 2014, 9(2): DOI: /JTO [4]YangJC,WuYL,SchulerM,etal.Afatinibversuscisplatin based chemotherapyforegfrmutation positivelungadenocarcinoma(lux Lung3andLUX Lung6):analysisofoveralsurvivaldatafrom two randomised,phase3trials[j].lancetoncol,2015,16(2): DOI: /S (14) [5]RoselR,CarcerenyE,GervaisR,etal.Erlotinibversusstandard chemotherapyasfirst linetreatmentforeuropeanpatientswithad vancedegfr mutation positivenon smal cellungcancer(eur TAC):amulticentre,open label,randomisedphase3trial[j].lan cetoncol,2012,13(3): DOI: /S (11) X. [6]ZhouC,WuYL,ChenG,etal.Erlotinibversuschemotherapyas first linetreatmentforpatientswithadvancedegfrmutation positive non smal cellungcancer(optimal,ctong 0802):amulticen tre,open label,randomised,phase3study[j].lancetoncol,2011, 12(8): DOI: /S (11)70184 X. [7]MitsudomiT,MoritaS,YatabeY,etal.Gefitinibversuscisplatin plusdocetaxelinpatientswithnon smal cellungcancerharbouring mutationsoftheepidermalgrowthfactorreceptor(wjtog3405):an openlabel,randomisedphase3trial[j].lancetoncol,2010,11 (2): DOI: /S (09)70364 X. [8]RoselR,MoranT,QueraltC,etal.Screeningforepidermalgrowth factorreceptormutationsinlungcancer[j].nengljmed,2009, 361(10): DOI: /NEJMoa [9]FukuokaM,WuYL,ThongprasertS,etal.Biomarkeranalysesand finaloveralsurvivalresultsfromaphaseⅢ,randomized,open label, first linestudyofgefitinibversuscarboplatin/paclitaxelinclinicaly selectedpatientswithadvancednon smal cellungcancerinasia (IPASS)[J].JClinOncol,2011,29(21): DOI: /JCO [10]PaoW,MilerVA,PolitiKA,etal.Acquiredresistanceoflungade nocarcinomastogefitiniborerlotinibisasociatedwithasecondmuta tionintheegfrkinasedomain[j].plosmed,2005,2(3):e73. DOI: /journal.pmed [11]BalakMN,GongY,RielyGJ,etal.NovelD761Yandcommonse condaryt790m mutationsinepidermalgrowthfactorreceptor mutant lungadenocarcinomaswithacquiredresistancetokinaseinhibitors [J].ClinCancerRes,2006,12(21): DOI: / CCR [12]BaekJH,SunJM,MinYJ,etal.EficacyofEGFRtyrosinekinase inhibitorsinpatientswithegfr mutatednon smalcellungcancer exceptbothexon19deletionandexon21l858r:aretrospective analysisinkorea[j].lungcancer,2015,87(2): DOI: /j.lungcan [13]OtsukaT,MoriM,YanoY,etal.Efectivenesoftyrosinekinase inhibitorsinjapanesepatientswithnon smalcellungcancerharbo ringminorepidermalgrowthfactorreceptormutations:resultsfroma multicenterretrospectivestudy(hanshin OncologyGroup0212) [J].AnticancerRes,2015,35(7): [14]WuJY,YuCJ,ChangYC,etal.Efectivenesoftyrosinekinasein hibitorson"uncommon"epidermalgrowthfactorreceptormutationsof unknownclinicalsignificanceinnon smalcellungcancer[j].clin CancerRes,2011,17(11): DOI: / CCR [15]MasareliE,JohnsonFM,EricksonHS,etal.Uncommonepider malgrowthfactorreceptormutationsinnon smalcellungcancerand theirmechanismsofegfr tyrosinekinaseinhibitorssensitivityand resistance[j].lungcancer,2013,80(3): DOI: /j.lungcan [16]YasudaH,KobayashiS,CostaDB.EGFRexon20insertionmuta tionsinnon smal cellungcancer:preclinicaldataandclinicalim plications[j].lancetoncol,2012,13(1):e23 e31.doi: /S (11) [17]PengL,SongZG,JiaoSC.Eficacyanalysisoftyrosinekinaseinhi bitorsonrarenon smalcellungcancerpatientsharboringcomplex EGFRmutations[J].SciRep,2014,4:6104.DOI: / srep [18]ChiuCH,YangCT,ShihJY,etal.Epidermalgrowthfactorreceptor tyrosinekinaseinhibitortreatmentresponseinadvancedlungadeno carcinomaswithg719x/l861q/s768imutations[j].jthoracon col, 2015, 10 (5): DOI: /JTO [19]Beau FalerM,Prim N,RuppertAM,etal.RareEGFRexon18 andexon20mutationsinnon smal cellungcanceron10117pa tients:amulticentreobservationalstudybythefrenchermetic IF CTnetwork[J].AnnOncol,2014,25(1): DOI: /annonc/mdt418. [20]WuY,MokT,ChuD,etal.Evaluationofclinicalyselectedpa tients(pts)withadvancednon smalcellungcancer(nsclc)re cruitedinchinainaphaseⅢ,randomized,open label,first line studyinasiaofgefitinib(g)versuscarboplatin/paclitaxel(c/p) (IPASS)[J].JClinOncol,2009,27Suppl15:8041. [21]KobayashiS,BoggonTJ,DayaramT,etal.EGFRmutationandre sistanceofnon smal cellungcancertogefitinib[j].nengljmed, 2005,352(8): DOI: /NEJMoa [22]MaheswaranS,SequistLV,NagrathS,etal.Detectionofmutations

6 国际肿瘤学杂志 2017 年 9 月第 44 卷第 9 期 JIntOncol,September2017,Vol 44,No inegfrincirculatinglung cancercels[j].nengljmed,2008, 359(4): DOI: /NEJMoa [23]D ArcangeloM,D InceccoA,CappuzoF.Raremutationsinnon smal cellungcancer[j].futureoncol,2013,9(5): DOI: /fon [24]ArietaO,CardonaAF,CoralesL,etal.Theimpactofcommon andrareegfrmutationsinresponsetoegfrtyrosinekinaseinhibi torsandplatinum basedchemotherapyinpatientswithnon smalcel lungcancer[j].lungcancer,2015,87(2): DOI: /j.lungcan [25]KeamB,KimDW,ParkJH,etal.Rareandcomplexmutationsof epidermalgrowthfactorreceptor,andeficacyoftyrosinekinasein hibitorinpatientswithnon smalcellungcancer[j].intjclinon col,2014,19(4): DOI: /s [26]TanizakiJ,BannoE,TogashiY,etal.Casereport:durablere sponsetoafatinibinapatientwithlungcancerharboringtwouncom monmutationsofegfrandakrasmutation[j].lungcancer, 2016,101:11 15.DOI: /j.lungcan [27]KanchaRK,vonBubnofN,PeschelC,etal.Functionalanalysisof epidermalgrowthfactorreceptor(egfr)mutationsandpotentialim plicationsforegfrtargetedtherapy[j].clincancerres,2009,15 (2): DOI: / CCR [28]WooHS,AhnHK,LeeHY,etal.Epidermalgrowthfactorreceptor (EGFR)exon20mutationsinnon smal cellungcancerandresis tancetoegfr tyrosinekinaseinhibitors[j].investnew Drugs, 2014,32(6): DOI: /s x. ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 张晶晶 ) 读者作者编者关于论文写作中的作者署名与志谢一作者署名的意义和应具备的条件 1. 署名的意义 :1 标明论文的责任人, 文责自负 2 医学论文是医学科技成果的总结和记录, 是作者辛勤劳动的成果和创造智慧的结晶, 也是作者对医学事业做出的贡献, 并以此获得社会的尊重和承认的客观指标, 是应得的荣誉, 也是论文版权归作者的一个声明 3 作者署名便于编辑读者与作者联系, 沟通信息, 互相探讨, 共同提高作者姓名在在文题下按序排列, 排序应在投稿时确定, 在编排过程中不应再做更改 ; 作者单位名称及邮政编码标注于同页左下方 2. 作者应具备下列条件 :1 参与选题和设计, 或参与资料的分析和解释者 2 起草或修改论文中关键性理论或其他主要内容者 3 能对编辑部的修改意见进行核修, 在学术界进行答辩, 并最终同意该文发表者以上 3 条均需具备仅参与获得资金或收集资料者不能列为作者, 仅对科技小组进行一般管理者也不宜列为作者其他对该研究有贡献者应列入志谢部分对文章中的各主要结论, 均必须至少有 1 位作者负责在每篇文献的作者中需要确定 1 位能对该论文全面负责的通信作者通信作者应在投稿时确定, 如在来稿中未特殊标明, 则视第一作者为通信作者第一作者与通信作者不是同一人时, 在论文首页脚注通信作者姓名及作者中如有外籍作者, 应附本人亲笔签名同意在本刊发表的函件二志谢在文后志谢是表示感谢并记录在案的意思对给予实质性帮助而又不能列为作者的单位或个人应在文后给予志谢但必须征得被志谢人的书面同意志谢应避免以下倾向 :1 对确实给予了帮助的单位或个人, 甚至用了他人的方法思路资料, 为了抢先发表, 而不公开志谢和说明 2 处于某种考虑, 将应被志谢人放在作者的位置上, 混淆了作者和被志谢者的权利和义务 3 以名人知名专家包装自己的论文, 抬高论文的身份, 将未曾参与工作的, 也未阅读过该论文的知名专家写在志谢中被志谢者包括 :1 对研究提供资助的单位和个人合作单位 2 协助完成研究工作和提供便利条件的组织和个人 3 协助诊断和提出重要建议的人 4 给予转载和引用权的资料图片文献研究思想和设想的所有者 5 作出贡献又不能成为作者的人, 如提供技术帮助和给予财力物力支持的人, 阐明其支援的性质 6 其他需要志谢者本刊编辑部

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Ⅰ Ⅱ1 2 Ⅲ Ⅳ 1 1 2 3 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 ~ 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 ~ 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 ~ 46 47 ~ ~ 48 49 50 51 52 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63

国际肿瘤学杂志 2017 年 9 月第 44 卷第 9 期 JIntOncol,September2017,Vol 44,No 非小细胞肺癌 (non smalcellungcancer, NSCLC) 占肺癌的 80% 以上 虽然传统的手术 放疗 化疗不断发展, 但 NSCLC 患者的

国际肿瘤学杂志 2017 年 9 月第 44 卷第 9 期 JIntOncol,September2017,Vol 44,No 非小细胞肺癌 (non smalcellungcancer, NSCLC) 占肺癌的 80% 以上虽然传统的手术放疗化疗不断发展, 但 NSCLC 患者的