762 第三军医大学学报,2016,38(7) htp://aammt.tmmu.edu.cn respectivelyforthoseundergoingsurgeryandthosenot(p=0.034).theincidenceofcerebralmetastasisin 6,12and18

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铠蒙
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1 761 DOI: /j EGFR TKIs 一线治疗 EGFR 敏感突变非小细胞肺癌患者的预后分析何昊, 杨镇洲, 李钱, 张志敏, 蓝保华, 肖何, 吴艳, 李娟 ( 重庆, 第三军医大学大坪医院野战外科研究所肿瘤中心 ) [ 摘要 ] 目的探讨影响 EGFR TKIs 一线治疗表皮生长因子受体 (epidermalgrowthfactor receptor,egfr) 敏感突变晚期非小细胞肺癌 (non smalcellungcancer,nsclc) 患者的预后因素方法收集年本院接受 EGFR TKIs 一线治疗, 并获得中国癌症基金会赠药的 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 患者 114 例应用 COX 回归分析接受厄洛替尼 / 吉非替尼治疗后, 影响患者脑转移进展发生和年生存的预后因素, 并进一步应用 Kaplan Meier 法比较 19 和 21 外显子突变患者脑转移中位进展时间 (timetoneurologicalprogresion,nttp) 的差异结果 114 例患者中,17 例治疗前即存在脑转移,14 例在 TKIs 治疗期间出现脑转移,77.4%(24/31) 在随访截止前出现脑转移进展单因素分析显示 : 接受 EGFR TKIs 治疗后, 年龄 <60 岁和 60 岁患者的年生存率分别为 90.15% 78.50% 63.30% 和 92.05% 57.90% 28.40%(P=0.038); 曾接受和未接受手术者的年生存率分别为 92.90% 86.45% 48.90% 和 90.85% 61.65% 27.30%(P=0.034); 无和有骨转移患者个月脑转移进展发生率分别为 3.40% 4.55% 10.90% 和 3.00% 11.70% 23.60%(P=0.046) 多因素分析显示 : 年龄 60 岁是 EGFR TKIs 治疗中的独立死亡风险因素 (P=0.024);19 和 21 外显子突变患者 nttp 分别为 18.3 个月和 13.0 个月 (P=0.276) 结论 <60 岁的 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者接受 TKIs 治疗具有更低死亡风险, 而合并骨转移者易发生脑转移, 其中 19 外显子缺失突变脑转移患者具有更能从 TKIs 治疗获益的趋势 [ 关键词 ] 表皮生长因子受体抑制剂 ;EGFR 敏感突变 ; 非小细胞肺癌 ; 脑转移 [ 中图法分类号 ] R181.32;R734.2;R [ 文献标志码 ] A Prognosticanalysisofadvancednon smalcellungcancerpatientswithegfr mutationsinresponsetofirst linetreatmentwithegfr TKIs HeHao,YangZhenzhou,LiQian,ZhangZhimin,LanBaohua,XiaoHe,WuYan,LiJuan(CancerCenter,Institute ofsurgeryresearch,dapinghospital,thirdmilitarymedicaluniversity,chongqing,400042,china) [Abstract] Objective Toinvestigatetheprognosticfactorsofepidermalgrowthfactorreceptor tyrosinekinaseinhibitors(egfr TKIs)inthefirstlinetreatmentforadvancednon smalcellungcancer (NSCLC) patientswithegfr mutation.methods Clinicaldataof114NSCLC patientswithegfr mutationwho gotdonated medicine foregfr TKIstreatment(Erlotinib/Gefitinib) from the Cancer FoundationofChinainourhospitalduringJanuary2010andDecember2013wererecruitedinthisstudy. Clinicalfactorsofbrainmetastasisandprognosticfactorsfor1,2 and3 yearsurvivalwereanalyzedbycox s proportionalhazardsregresionmodel.brainmetastasisoftimetoneurologicalprogresion(nttp)between2 EGFRmutationsofexon19and21wasanalyzedbyKaplan Meiersurvivalanalysis.Results Inthe114 advancednsclcpatients,17patientshadcerebralmetastasisbeforetkistreatment,14patientshadthe metastasisduringthetreatment,and24(77.4%)outof31patientshadthemetastasisbeforetheendof folow up.singlefactoranalysisshowedthatthe1,2 and3 yearsurvivalrateswere90.15%,78.50% and 63.30%,and92.05%,57.90% and28.40% respectivelyforthe<60 year oldand 60 year oldpatients (P=0 038),andtherateswere92.90%,86.45% and48.90%,and90.85%,61.65% and27.30% [ 通信作者 ] 杨镇洲,E mail:yangzhenzhou@sohu.com [ 优先出版 ] htp:// )

2 762 第三军医大学学报,2016,38(7) htp://aammt.tmmu.edu.cn respectivelyforthoseundergoingsurgeryandthosenot(p=0.034).theincidenceofcerebralmetastasisin 6,12and18monthsafterthetreatmentwas3.40%,4.55% and10.90%,and3.00%,11.70% and 23 60% respectivelyforthosewithbonemetastasisandthosewithout(p=0.046).multiplefactoranalysis indicatedthat 60yearsoldwasanindependentriskfactorfordeathinEGFR TKIstreatment,andthenTTP ofexon19andexon21patientswere18.3and13.0monthsrespectively(p=0.129).conclusion The <60 year oldnsclcpatientswithegfr mutationhavelowerriskofdeathinthetreatmentofegfr TKIs, andthepatientswithbonemetastasisarepronetohavingcerebralmetastasis,butthosewithexon19deletion maybebenefitedmorefromthetreatment. [Keywords] epidermalgrowthfactorreceptorinhibitor;egfrsensitivemutation;non smalcel lungcancer;brainmetastasis Corespondingauthor:YangZhenzhou,E 肺癌是全球癌症死亡的主要原因, 非小细胞肺癌 (non smalcellungcancer,nsclc) 发病占所有肺癌的 80% 左右, 而在 NSCLC 疾病进程中脑转移发生率高达 25% ~54%, 且多表现为多发转移 [1] 靶向于表皮生长因子受体 (epidermalgrowthfactorreceptor,egfr) 的 ATP 竞争性酪氨酸蛋白激酶抑制剂 (tyrosinekinase inhibitors,tkis) 厄洛替尼吉非替尼获得美国国立综合癌症网络 (NationalComprehensiveCancerNetwork, NCCN) 欧洲临床肿瘤协会 (Europe sleadingmedical Oncology,ESMO) 等推荐, 现已广泛应用于临床一线治疗 EGFR 敏感突变晚期 NSCLC 患者 [2] 对于影响 EGFR TKIs 疗效预后因素的研究, 是目前肺癌防治中的一个热点领域既往有报道 EGFR TKIs 治疗 NSCLC 的疗效可能与 EGFR 突变丰度突变类型等相关 [3-4] 本研究对接受 EGFR TKIs 一线治疗并获得中国癌症基金会赠药的 114 例晚期 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者进行回顾性分析, 并比较 19 和 21 外显子敏感突变 NSCLC 患者接受 EGFR TKIs 治疗时脑转移进展差异, 以进一步明确影响 EGFR TKIs 疗效的预后因素 1 材料与方法 1.1 临床病例收集年在第三军医大学大坪医院接受 EGFR TKIs 一线治疗, 并获中国癌症基金会赠药的 EGFR 敏感突变晚期 / 复发 NSCLC 患者 114 例 (19 外显子缺失突变 60 例,21 外显子点突变 54 例 ) 临床资料纳入标准 : 患者均经病理学或细胞学检查确诊, 经扩增受阻突变系统 (amplificationrefractorymutation system,arms) 法确定为 19 外显子缺失突变或 21 外显子点突变美国东部肿瘤协作组 (EasternCoopera tiveoncologygroup,ecog) 体力状态 (performance status,ps) 评分为 0~2 分接受吉非替尼 250mg (1 次 /d) 或厄洛替尼 150mg(1 次 /d) 一线治疗的 EGFR 敏感突变 Ⅳ 期或复发 Ⅰ ~ⅢB 期 NSCLC 患者, 包括 : 1 不论是否曾接受术前 / 术后放化疗或根治性术后复发的 Ⅰ ~ⅢA 期 NSCLC 患者 ;2 曾接受新辅助化疗辅助化疗或化疗 + 胸部放疗, 但距因为复发而接受全身治疗已 12 个月的 NSCLC 患者随访时间截止为 2014 年 10 月 10 日 1.2 方法 44 例接受厄洛替尼 150mg/d 治疗 ;77 例接受吉非替尼 250mg/d 治疗, 清晨空腹口服, 连续服用直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应依据 WHO2004 标准进行肿瘤组织学分类患者在初诊 NSCLC 时均进行脑部影像学检查, 随访中的脑部影像学检查通常 1~2 个月或者依据脑转移症状体征由治疗医师自行决定, 脑转移均为影像学诊断的脑实质转移, 诊断脑转移进展包括新发脑转移病灶和 / 或原发病灶的进展, 进展时间从晚期 NSCLC 进行 EGFR TKIs 治疗的第 1 天开始计算 1.3 统计学分析患者临床特征采用 COX 回归模型进行单因素 / 多因素统计分析, 脑转移进展发生率及累计生存率采用 Kaplan Meier 法计算 [ 乘积极限法公式为 :P(x>t)= πp=π(n-d/n), 其中 π 为连乘的符号,d 为事件数, n 为总数,t 为时间 ], 脑转移进展曲线均采用对数秩检验采用 SPSS20.0 统计软件进行双侧检验, 检验水准 :α= 结果 2.1 EGFR 突变 NSCLC 患者临床特征与脑转移进展 114 例 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者, 腺癌 108 例, 非腺癌 6 例 ( 鳞癌 5 例, 腺鳞癌 1 例 ) 14.9%(17/ 114) 治疗前即存在脑转移,12.3%(14/114) 在治疗期间出现脑转移,77.4%(24/31) 在治疗期间发生脑转移进展单因素分析显示 : 接受 EGFR TKIs 治疗后, 无和有骨转移患者个月脑转移进展发生差异

3 763 有统计学意义 (P=0.046) 而单 / 多因素分析显示 : 性别年龄吸烟史 T 分期 N 分期以及是否曾行手术治疗均非影响脑转移进展的预后因素 ( 表 1) 2.2 EGFR 突变状况与脑转移进展 31 例 NSCLC 脑转移患者中 24 例 (77.4%) 在 EGFR TKIs 治疗期间出现脑转移进展 19 和 21 外显子突变患者脑转移进展累计发生曲线见图 1 2 组中位进展时间 (timetoneurologicalprogresion,nttp) 分别为 18.3 个月和 13.0 个月 (P=0.276, 图 1A) EGFR TKIs 治疗前无脑转移的 97 例患者中,2 组中位 nttp 分别为 17.0 个月和 11.5 个月 (P=0.308, 图 1B) EGFR TKIs 治疗前 17 例已出现脑转移的患者中,2 组中位 nttp 分别为 19.5 个月和 13.0 个月 (P=0.112, 图 1C) 2.3 EGFR 突变 NSCLC 患者临床特征与总生存单因素分析显示 : 年龄 <60 岁肺癌术后复发患者生存更获益, 差异具有统计学意义 (P<0 05); 而性别 T 分期 N 分期接受 EGFR TKIs 治疗前有无脑转移以及有无骨转移间比较差异无统计学意义 (P> 0 05) 多因素分析显示: 患者年龄 60 岁是其独立死亡风险因素 ( 表 2) 表例患者临床特征与脑转移进展之间的关系脑转移进展累计发生率单因素分析多因素分析临床因素例数 HR 95%CI 6 个月 12 个月 18 个月 P 值 P 值性别 ~ 女 % 6.80% 15.10% 男 % 8.50% 18.00% 年龄 ~ <60 岁 % 8.80% 22.00% 60 岁 % 6.05% 8.90% 吸烟史 ~ 不吸烟 % 5.05% 6.70% 吸烟或曾吸烟 % 12.75% 22.00% T 分期 ~ T % 4.05% 16.30% T % 11.65% 17.00% N 分期 ~ N % 10.70% 19.50% N % 6.50% 16.90% 是否手术 ~ 无 % 4.45% 16.90% 有 % 9.40% 18.05% 骨转移 ~ 无 % 3.40% 10.90% 有 % 11.70% 23.60% EGFR TKIs 种类 ~ 厄洛替尼 % 3.75% 14.75% 吉非替尼 % 5.50% 18.20% " # # A: 所有患者 (n=114);b: 治疗前无脑转移患者 (n=97);c: 治疗前有脑转移患者 (n=17) 图 1 19 和 21 外显子突变患者脑转移累计进展风险

4 764 第三军医大学学报,2016,38(7) htp://aammt.tmmu.edu.cn 临床因素例数表例患者临床特征与生存之间的关系累计生存率单因素分析多因素分析 HR 95%CI 1 年 2 年 3 年 P 值 P 值性别 ~ 女 % 70.70% 52.10% 男 % 70.80% 43.35% 年龄 ~ <60 岁 % 78.50% 63.30% 60 岁 % 57.90% 28.40% 吸烟史 ~ 不吸烟 % 73.50% 47.4% 吸烟或曾吸烟 % 65.05% 45.25% T 分期 ~ T1~T % 67.70% 57.20% T3~T % 71.60% 42.10% N 分期 ~ N0~N % 70.05% 55.80% N2~N % 65.55% 44.85% 是否手术 ~ 无 % 61.65% 27.30% 有 % 86.45% 48.90% EGFR TKIs 治疗前脑转移 ~ 无 % 69.35% 50.85% 有 % 73.00% 36.30% 骨转移 ~ 无 % 69.30% 40.95% 有 % 68.85% 53.25% EGFR TKIs 种类 ~ 厄洛替尼 % 61.65% 39.45% 吉非替尼 % 73.85% 52.70% EGFR 突变类型 ~ 外显子 % 66.30% 37.40% 21 外显子 % 71.85% 56.85% 3 讨论吉非替尼和厄洛替尼靶向于 EGFR, 是一类口服的 ATP 竞争性 TKIs 前瞻性试验表明: 给予吉非替尼或厄洛替尼一线治疗 EGFR 敏感突变晚期 / 复发 NSCLC 患者, 客观反应率 (objectiveresponserate,orr) 和无进展生存期 (progresfreesurvival,pfs) 分别为 71% ~ 83% 和 9~13 个月, 有效率比化疗约高 2 倍 [2,5-7] 由此, 在欧洲吉非替尼被推荐用于治疗各线 EGFR 敏感突变患者, 厄洛替尼被 NCCN 指南推荐用于一线治疗 EGFR 敏感突变患者 [7-8] 目前已有多个临床研究证实吉非替尼和厄罗替尼治疗 NSCLC 疗效可能与 EGFR 突变丰度突变类型等相关 [3-4] 这些数据表明对复发 / 转移的 EGFR 突变 NSCLC 人群进行分子筛选, 判断 EGFR TKIs 的疗效预后因子, 是提高 NSCLC 患者靶向治疗疗效的可选策略本研究结果提示合并骨转移 EGFR 突变 NSCLC 患者接受 EGFR TKIs 一线治疗具有更高的脑转移进展风险多因素分析显示性别年龄吸烟史 T 分期 N 分期以及是否曾接受手术治疗均非脑转移进展预后因素同时发现年龄 <60 岁, 肺癌术后 EGFR 突变 NSCLC 患者接受 EGFR TKIs 一线治疗死亡风险更低, 多因素分析提示年龄 <60 岁的患者死亡风险更低, 这可能与患者年轻一般情况较好相关 19 和 21 外显子突变 NSCLC 患者脑转移进展时间分别为 18.3 个月和 13.0 个月, 两种突变类型 nttp 差异并无统计学意义 (P=0.276), 但研究提示 19 外显子突变患者接受 EGFR TKIs 一线治疗对控制脑转移进展疗效有更优趋势, 并且对于 EGFR TKIs 治疗前无脑转移 97 例患者, 以及 EGFR TKIs 治疗前已有脑转移的 17 例患者也有相似趋势多项研究已证实 EGFR TKIs 治疗 EGFR 敏感突

5 765 变晚期 NSCLC 患者具有明显优势 [2,5-7] [9] Heon 等研究发现 TKIs 治疗与化疗相比, 能够明显降低脑转移进展风险近期有学者报道第二代 EGFR TKIs 药物阿法替尼对于 19 外显子突变患者疗效显著优于 21 外显子突变者, 该研究发现针对 HEK293/19del 的阿法替尼 IC 50 值显著小于 HEK293/L858 [10], 同时文献 [11-12] 报道 19 外显子突变的与 21 外显子突变患者相比, 经过 TKIs 治疗具有更长的生存时间本研究结果也表明 19 外显子突变患者脑转移进展时间比 21 外显子患者更长的趋势, 但差异无统计学意义这可能与 TKIs 药物对 19 外显子突变基因具有更强的生物效应相关, 但由于影响生存期的掺杂因素较多, 关于突变状况对生存期的影响还需更进一步的前瞻性研究本研究显示 :<60 岁的 EGFR 敏感突变 NSCLC 患者接受 TKIs 治疗具有更低死亡风险, 而合并骨转移者易发生脑转移, 其中 19 外显子缺失突变脑转移患者具有更能从 TKIs 治疗获益趋势本研究结论尚有待随机对照临床研究或扩大样本量进一步证实参考文献 : [1] JemalA,SiegelR,WardE,etal.Cancerstatistics,2008 [J].CACancerJClin,2008,58(2):71-96.DOI: /CA [2]MokTS,WuYL,ThongprasertS,etal.Gefitiniborcarbo platin paclitaxelinpulmonaryadenocarcinoma[j].nenglj Med,2009,361(10): [3] ZhouQ,ZhangXC,ChenZH,etal.Relativeabundanceof EGFRmutationspredictsbenefitfrom gefitinibtreatmentfor advancednon smal cellungcancer[j]. JClin Oncol, 2011,29(24): DOI: /JCO [4]YangJC,WuYL,SchulerM,etal.Afatinibversuscisplatin basedchemotherapyforegfrmutation positivelungadeno carcinoma(lux Lung3andLUX Lung6):analysisofover alsurvivaldatafrom tworandomised,phase3trials[j]. LancetOncol,2015,16(2): DOI: / S (14) [5] ZhouC,WuYL,ChenG,etal.Erlotinibversuschemotherapy asfirst linetreatmentforpatientswithadvancedegfrmuta tion positivenon smal cellungcancer(optimal,ctong 0802): amulticentre, open label, randomised, phase3 study[j].lancetoncol,2011,12(8): doi: /S (11)70184 X [6] MitsudomiT,MoritaS,YatabeY,etal.Gefitinibversus cisplatinplusdocetaxelinpatientswithnon smal cellung cancerharbouringmutationsoftheepidermalgrowthfactor receptor(wjtog3405):anopenlabel,randomisedphase3 trial[j].lancetoncol,2010,11(2): doi: /S (09)70364 X [7] EuropeanMedicinesAgency.Iresa:Gefitinib EPARsum maryforthepublic[eb/ol].( ).htp://www. ema.europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar Sum mary_for_the_public/human/001016/wc pdf. [8] NationalComprehensiveCancerNetwork ClinicalPractice GuidelinesinOncology.Non smalcellungcancer[eb/ OL].[ ].htp:// physician_gls/pdf/nscl.pdf [9] HeonS,YeapBY,BritGJ,etal.Developmentofcentral nervoussystemmetastasesinpatientswithadvancednon smal cellungcancerandsomaticegfrmutationstreatedwithge fitiniborerlotinib[j].clincancerres,2010,16(23): DOI: / CCR [10]BannoE,TogashiY,KobayashiY,etal.Afatinibisespe cialyefectiveagainstnon smalcellungcancercaryingan EGFRexon19deletion[J].AnticancerRes,2015,35(4): [11] JackmanD M,YeapBY,SequistLV,etal.Exon19 deletionmutationsofepidermalgrowthfactorreceptorareas sociatedwithprolongedsurvivalinnon smalcellungcancer patientstreatedwithgefitiniborerlotinib[j].clincancer Res,2006,12(13): DOI: / CCR [12] RielyG J,PaoW,Pham D,etal.Clinicalcourseof patientswith non smalcellung cancerand epidermal growthfactorreceptorexon19andexon21mutationstreated withgefitiniborerlotinib[j].clincancerres,2006,12(3 Pt1): DOI: / CCR ( 收稿 : ; 修回 : ) ( 编辑汪勤俭 )

20 国际肿瘤学杂志 2017 年 1 月第 44 卷第 1 期 Keywords Receptor,epidermalgrowthfactor;Carcinoma,non smal cellung;egfr TKI Fundprogram:NationalScience& TechnologySu

20 国际肿瘤学杂志 2017 年 1 月第 44 卷第 1 期 Keywords Receptor,epidermalgrowthfactor;Carcinoma,non smal cellung;egfr TKI Fundprogram:NationalScience& TechnologySu 19 论著 EGFR TKI 一线治疗不同 EGFR 突变状态晚期非小细胞肺癌疗效分析姜海英李艳芳朱梅李倩吕姣摘要目的分析表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂 (EGFR TKI) 一线治疗不同 EGFR 突变状态 ( 外显子 19 缺失 21 突变 ) 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的疗效方法收集徐州市肿瘤医院经组织病理学证实的 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者 72 例, 分析两种不同