中国癌症杂志 2015 年第 25 卷第 1 期 51 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 是常见的恶性肿瘤, 该病早期发现困难, 多数确诊时已属中晚期, 目前主要的治疗手段是全身化疗和分子靶向治疗 [1] 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epi

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积胥
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1 50 中国癌症杂志 2015 年第 25 卷第 1 期 CHINA ONCOLOGY 2015 Vol.25 No.1 厄洛替尼二次治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床分析吴标, 黄诚, 蒋侃, 朱芳, 郑晓彬, 朱凯福建医科大学教学医院, 福建省肿瘤医院内科, 福建福州 [ 摘要 ] 背景与目的 : 厄洛替尼治疗表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer,nsclc) 患者疗效显著, 但几乎所有患者最终都会出现耐药而导致病情进展本研究旨在评估二次使用厄洛替尼治疗晚期 NSCLC 患者的疗效及安全性方法 : 回顾性分析了福建省肿瘤医院 46 例既往厄洛替尼治疗有临床获益的晚期 NSCLC 患者, 经其它药物治疗失败后二次给予厄洛替尼 150 mg 口服, 每日 1 次, 持续用药直至肿瘤进展或出现不可耐受的不良反应, 对其临床特点治疗效果及生存情况进行分析结果 : 厄洛替尼二次治疗的客观有效率为 28.3%, 疾病控制率为 60.9%, 症状改善率为 45.7%, 中位无进展生存期为 3.6 个月, 中位总生存期为 7.3 个月,1 年生存率为 8.7% 厄洛替尼停用 6 个月的患者中位无进展生存期显著长于停用 <6 个月的患者 (P=0.002) ECOG 评分 0~2 分患者中位总生存期显著长于 ECOG 评分 >2 分的患者 (P=0.038) 最常见的不良反应为皮疹和腹泻结论 : 初次使用厄洛替尼有临床获益的晚期 NSCLC 患者, 二次使用厄洛替尼仍有可能延长患者的生存时间 [ 关键词 ] 厄洛替尼 ; 非小细胞肺癌 ; 治疗 DOI: /j.issn 中图分类号 :R734.2 文献标志码 :A 文章编号 : (2015) The clinical analysis of retreatment with erlotinib in advanced non-small cell lung cancer WU Biao, HUANG Cheng, JIANG Kan, ZHU Fang, ZHENG Xiaobin, ZHU Kai (Department of Medical Oncology, Fujian Provincial Cancer Hospital, Fujian Medical University Teaching Hospital, Fuzhou Fujian , China) Correspondence to: HUANG Cheng cheng671@sina.com [Abstract] Background and purpose: It has a significant effect for erlotinib on treatment of patients with epidermal growth factor receptor mutation in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). But almost all patients will eventually progress for the resistance of drug. This study was to evaluate the efficacy and safety of retreatment of erlotinib in patients with advanced NSCLC. Methods: It was a retrospective analysis of the 46 advanced NSCLC patients who previously treated with erlotinib and had clinical benefit. The patients were given erlotinib 150 mg orally once daily after failure to other medications until disease progression or the occurrence of intolerable toxicity. The clinical features, therapeutic effect and survival were analyzed. Results: The objective response rate of retreatment with erlotinib was 28.3%. The disease control rate was 60.9%. The rate of symptom relief was 45.7%. The median progression-free survival was 3.6 months. The median overall survival was 7.3 months. One-year survival rate was 8.7%. The median progression-free survival was significant longer in the patients who stopped taking erlotinib more than 6 months than those less than 6 months (P=0.002). The median overall survival was significant longer in the patients whose ECOG 2 than those ECOG >2 (P=0.038). The most common drug-related adverse events were rash and diarrhea. Conclusion: The retreatment of erlotinib could possibly prolong the survival time of patients who previously treated with erlotinib and had clinical benefit. [Key words] Erlotinib; Non-small cell lung cancer; Treatment 基金项目 : 国家临床重点专科建设项目资助通信作者 : 黄诚 cheng671@sina.com

2 中国癌症杂志 2015 年第 25 卷第 1 期 51 非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 是常见的恶性肿瘤, 该病早期发现困难, 多数确诊时已属中晚期, 目前主要的治疗手段是全身化疗和分子靶向治疗 [1] 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor,egfr- TKI) 厄洛替尼对晚期 EGFR 基因突变的患者具有显著疗效 [2] 但几乎所有患者最终都会出现肿瘤耐药而导致病情进展, 对这部分患者给予二三线化疗的有效率低, 且经多程治疗, 一般状况差, 对化疗的耐受性也显著下降目前研究认为对 EGFR-TKI 初始治疗有效的患者, 再次使用 EGFR-TKI 治疗仍有一定的疗效, 而且大多数患者对 EGFR-TKI 药物耐受良好 [3] 我们回顾性分析了福建省肿瘤医院既往使用厄洛替尼治疗有临床获益的晚期 NSCLC 患者, 经其它药物治疗失败后再次给予厄洛替尼治疗, 对其临床特点治疗效果及生存情况进行分析 1 资料和方法 1.1 临床资料回顾性分析了福建省肿瘤医院 2012 年 6 月 2014 年 5 月既往给予厄洛替尼治疗有临床获益 ( 包括完全缓解部分缓解和疾病稳定 3 个月以上 ) 的 46 例晚期 NSCLC 患者, 经其它药物治疗失败后, 二次给予厄洛替尼试验性治疗所有患者均有细胞学或组织学证实为 NSCLC 并有完整的临床资料其中男性 25 例, 女性 21 例 ; 年龄 37~75 岁, 中位年龄 61 岁 ;ECOG 评分 0~2 分 39 例,3~4 分 7 例 ; 病理类型腺癌 36 例, 鳞癌 9 例, 腺鳞癌 1 例 ;EGFR 基因 19 外显子突变 19 例,21 外显子突变 10 例, 未检测 17 例 ; 无吸烟史 32 例, 有吸烟史 14 例 ; 根据美国癌症研究联合会癌症分期手册 ( 第七版 )NSCLC 分期标 [4] 准进行分期 :Ⅲ B 期 8 例,Ⅳ 期 38 例 1.2 治疗方法口服厄洛替尼 150 mg, 每日 1 次, 用药至肿瘤进展或患者出现不可耐受的不良反应治疗期间定期检查血常规肝肾功能及心电图情况, 治疗后 28 d 进行肿瘤影像学检查以评价疗效, 以后每 1~2 个月进行影像学检查评估患者肿瘤情况 1.3 疗效评价标准按照美国国立癌症研究所实体瘤疗效评价 [5] 标准 1.1 版对肿瘤客观缓解率进行评价, 分为完全缓解 (complete response,cr) 部分缓解 (partial response,pr) 疾病稳定(stable disease, SD) 和疾病进展 (progression disease,pd) 客观有效率 (objective response rate,orr) 是指 CR+PR 患者占全组的百分率疾病控制率 (disease control rate,dcr) 是指 CR+PR+SD 患者占全组的百分率无进展生存期 (progression free survival,pfs) 是指患者从厄洛替尼二次治疗到疾病进展或死亡的时间总生存期 (overall survival,os) 是指患者从厄洛替尼二次治疗到死亡的时间 1.4 不良反应评价标准按照美国国立癌症研究所制定的毒性评价标准 (common terminology criteria for adverse events, CTCAE)( 第 4 版 ) [6] 对不良反应进行评估分级 1.5 统计学处理采用 SPSS 16.0 统计软件对数据进行统计分析, 应用 χ 2 检验进行疗效和临床特征相关性分析 PFS 和 OS 采用 Kaplan-Meier 法并进行 Logrank 检验双侧检验,P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 初始厄洛替尼治疗的疗效在初始厄洛替尼治疗有临床获益的 46 例患者中,PR 37 例 (80.4%),SD 9 例 (19.6%), 中位 PFS 为 9.9 个月 (95%CI:8.571~ 个月 ) 2.2 厄洛替尼二次治疗疗效及影响因素在 46 例患者中, 无 CR 患者,PR 13 例 (28.3%),SD 15 例 (32.6%),PD 18 例 (39.1%), ORR 为 28.3%,DCR 为 60.9% χ 2 检验提示厄洛替尼停用 6 个月的患者再次给予厄洛替尼治疗的 ORR 和 DCR 均优于厄洛替尼停用 <6 个月的

3 52 吴标, 等. 厄洛替尼二次治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床分析患者 (χ 2 =4.290,P=0.038;χ 2 =5.998,P=0.014, 表 1) 46 例患者给予厄洛替尼二次治疗,5 例至随访结束时肿瘤情况仍稳定, 其余 41 例患者中出现原发病灶进展 16 例 (39.0%), 肺内转移 11 例 (26.8%), 胸膜转移 8 例 (19.5%), 肝转移 6 例 (14.6%), 脑转移 5 例 (12.2%) 2.3 症状改善情况在厄洛替尼二次治疗的 46 例患者中,21 例 (45.7%) 有临床症状改善, 表现为咳嗽咳痰减轻, 胸闷气促好转, 体质量增加和 ECOG 评分改善, 症状改善中位时间为 13 d 在 13 例 PR 患者中,11 例 (84.6%) 症状有改善, 在 15 例 SD 患者中,7 例 (46.7%) 症状改善, 在 18 例 PD 患者中, 3 例 (16.7%) 症状改善 χ 2 检验提示,PR+SD 患者症状改善率与 PD 患者相比, 差异有统计学意义 (χ 2 =10.014,P=0.002), 提示肺癌症状改善与肿瘤控制有关表 1 46 例 NSCLC 患者的临床特征与疗效的相关性分析 Tab. 1 Analysis of the characteristics and response of 46 NSCLC patients Patients characteristics Number PR SD PD ORR DCR χ 2 P value χ 2 P value Gender Male Female Age/year < PS (ECOG) > Histology Adenocarcinoma Non-adenocarcinoma Smoker No Yes Stage Ⅲ B Ⅳ Interval from discontinuation of erlotinib/month < 生存情况分析本组中位 PFS 为 3.6 个月 (95%CI:3.048~ 个月, 图 1) Log-rank 检验单因素分析显示, 厄洛替尼停用 6 个月的患者中位 PFS 为 5.0 个月 (95%CI:2.274~7.726 个月 ), 厄洛替尼停用 <6 个月的患者中位 PFS 为 3.0 个月 (95%CI:2.078~3.922 个月 ), 差异有统计学意义 (χ 2 =9.935,P=0.002) 患者性别年龄 ECOG 评分病理类型吸烟和分期对中位 PFS 影响差异均无统计学意义 (P 均 >0.05) 随访到 2014 年 9 月, 有 37 例患者已死亡, 中位 OS 为 7.3 个月 (95%CI:6.006~8.594 个月 ),1 年生存率为 8.7% ( 图 2) Log-rank 检验单因素分析显示,ECOG 评分 0~2 分患者中位 OS 为 7.8 个月 (95%CI: 5.988~9.612 个月 ),ECOG 评分 >2 分的患者中位 OS 为 5.8 个月 (95%CI:2.234~9.366 个月 ), ECOG 评分 0~2 分患者中位 OS 显著长于 ECOG 评分 >2 分的患者 (χ 2 =4.464,P=0.038) 患者性别年龄病理类型吸烟分期和厄洛替尼停药间隔时间对中位 OS 影响差异均无统计学意义 (P 均 >0.05)

4 中国癌症杂志 2015 年第 25 卷第 1 期 53 3 讨论图 1 无进展生存时间的 Kaplan-Meier 曲线 Fig. 1 The Kaplan-Meier curve of progression free survival 图 2 总生存时间的 Kaplan-Meier 曲线 Fig. 2 The Kaplan-Meier curve of overall survival 2.5 不良反应本组不良反应多为 Ⅰ Ⅱ 级, 无患者因不可耐受的不良反应退出治疗, 未出现间质性肺炎和药物治疗相关性死亡患者最常见的不良反应为皮疹 (23/46), 其次是腹泻 (13/46) 厌食 (10/46) 皮肤干燥(8/46) 转氨酶升高(7/46) 及疲乏 (4/46, 表 2) 表 2 厄洛替尼二次治疗晚期 NSCLC 的不良反应 Tab. 2 The toxicity of erlotinib as the retherapy for advanced NSCLC Toxicity Grade Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Rash Diarrhea Anorexia Dry skin ALT AST Fatigue (n) 晚期 NSCLC 已经进入了分子靶向治疗的时代, 肺癌驱动基因的发现及相关药物的临床应用, 改善了患者生活质量并延长了生存时间, 靶向治疗的疗效明显优于传统化疗 EGFR-TKI 是目前研究最多证据最充分的分子靶向治疗药物, 广泛应用于晚期 NSCLC 各个阶段 Zhou [7] 等的研究是 1 项针对 EGFR 基因突变的晚期 NSCLC 患者一线治疗的随机开放 Ⅲ 期临床研究, 分别有 83 例接受厄洛替尼治疗和 82 例接受吉西他滨 + 卡铂联合化疗患者入组, 对厄洛替尼组中的 82 例和化疗组中的 72 例患者进行了分析, 厄洛替尼组的中位 PFS 显著长于化疗组 (P< ) 化疗组 Ⅲ Ⅳ 级不良反应发生率 [8] 高于厄洛替尼组 Shepherd 等的研究表明厄洛替尼复治晚期 NSCLC 患者,ORR 为 8.9%, DCR 为 45%, 中位 PFS 为 2.2 个月, 中位 OS 为 6.7 个月,1 年生存率为 22% 美国食品和药物管理局 (Food and Drug Administration,FDA) 于 2004 年 11 月批准厄洛替尼用于二线治疗晚期 NSCLC 患 [9] 者 Cappuzzo 等的研究是针对晚期 NSCLC 患者, 在一线含铂方案化疗后病情未进展患者中开展的 1 项 Ⅲ 期研究, 共有 160 个中心 884 例患者入组,437 例患者接受厄洛替尼维持治疗,447 例患者接受安慰剂治疗研究表明, 厄洛替尼维持治疗组显著延长 PFS 和 OS 对厄洛替尼有临床获益的患者最终都会出现耐药而导致病情进展,EGFR-TKI 获得性耐药涉及多种机制, 目前了解较多的主要是 T790M 突变 MET 扩增和 ICF-R1 的过度表达 [10-11] 多项研究提示初始 EGFR-TKI 治疗有效的患者病情进展后二次使用 EGFR-TKI 可能有效, [12] Song 等报道了 33 例 EGFR-TKI 二次治疗晚期 NSCLC 患者的疗效,PR 1 例,SD 14 例,PD 18 例,ORR 为 3%,DCR 为 45.5%, 症状改善率为 39.1%, 中位 PFS 为 1.5 个月, 中位 OS 为 7.3 个 [13] 月李峻岭等报道了 18 例吉非替尼二次治疗晚期 NSCLC 患者,PR 1 例,SD 11 例,PD 6 例

5 54 吴标, 等. 厄洛替尼二次治疗晚期非小细胞肺癌患者的临床分析 DCR 为 67%, 中位 PFS 为 5.16 个月, 中位 OS 为 [14] 个月 Tomizawa 等报道了 20 例吉非替尼二次治疗晚期 NSCLC 患者的疗效,PR 5 例, SD 8 例,ORR 为 25%,DCR 为 65%, 中位 OS 为 10 个月本研究回顾性分析了福建省肿瘤医院 46 例厄洛替尼二次治疗晚期 NSCLC 患者,ORR 为 28.3%,DCR 为 60.9%, 症状改善率为 45.7%, 中位 PFS 为 3.6 个月, 中位 OS 为 7.3 个月,1 年生存率为 8.7% 停药厄洛替尼时间 6 个月的患者 ORR DCR 和中位 PFS 均优于停药时间 <6 个月的患者 EGFR-TIK 二次治疗晚期 NSCLC 获益的机制, 不同的研究提出了多个解释有研究证实, 在体外实验中某些细胞毒化疗药物可以通过增加 EGFR 磷酸化水平, 逆转肿瘤细胞耐药, 使肿瘤细胞重新获得对 EGFR-TIK 的敏感性 [15-16] 另外, 厄洛替尼二次治疗间的全身化疗有可能降低对 EGFR-TKI 耐药的肿瘤细胞比例 ECOG 评分反应了晚期 NSCLC 患者的全身状态并发症和重要脏器功能情况, 并且可能决定后续的治疗, 对患者的预后是非常重要的 [17] 本研究结果同样显示,ECOG 评分 0~2 分患者中位 OS 显著长于 ECOG 评分 >2 分的患者另外, 本研究厄洛替尼二次治疗晚期 NSCLC,ORR DCR 和中位 PFS 均优于上述吉非替尼二次治疗晚期 NSCLC 的报道 [12-14], 可能与厄洛替尼的药物特性有关有研究表明, 常规剂量厄洛替尼的血药浓度明显高于吉非替尼, 首次使用吉非替尼进展后, 给予厄洛替尼治疗仍有一定的疗效 [18-19] 本研究为回顾性, 而且患者数量有限, 难以准确判断厄洛替尼二次治疗晚期 NSCLC 患者是否优于吉非替尼, 有待于进一步研究加以验证综上所述, 初次使用厄洛替尼有临床获益的晚期 NSCLC 患者, 二次使用厄洛替尼仍有可能延长患者的生存时间 [ 参考文献 ] [1] SIEGEL R, MA J, ZOU Z, et al. Cancer statistics, 2014[J]. CA Cancer J Clin, 2014, 64(1): [2] 于慧, 王佳蕾. 晚期非小细胞肺癌的内科治疗 [J]. 中国癌症杂志, 2013, 23(2): [3] NISHINO K, IMAMURA F, MORITA S, et al. A retrospective analysis of 335 Japanese lung cancer patients who responded to initial gefitinib treatment[j]. Lung Cancer, 2013, 82(2): [4] GOLDSTRAW P, CROWLEY J, CHANSKY K, et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the resion of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM classification of malignant tumors[j]. J Thorac Onco, 2007, 2(8): [5] EISENHAUER E A, THERASSE P, BOGAERTS J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised recist guideline (version 1. 1)[J]. Eur J Cancer, 2009, 45(2): [6] CHEN A P, SETSER A, ANADKAT M J, et al. Grading dermatologic adverse events of cancer treatments: the Common Terminology Criteria for Adverse Events version 4. 0[J]. J Am Acad Dermatol, 2012, 67(5): [7] ZHOU C, WU Y L, CHEN G, et al. Erlotinib versus chemotherapy as first-line treatment for patients with advanced EGFR mutation-positive non-small cell lung cancer (OPTIMAL, CTONG-0802): a multicentre, open-label, randomised, phase 3 study[j]. Lancet Oncol, 2011, 12(8): [8] SHEPHERD F A, RODRIGUES PEREIRA J, CIULEANU T, et al. Erlotinib in previously treated non small-cell lung cancer[j]. N Engl J Med, 2005, 353(2): [9] CAPPUZZO F, CIULEANU T, STELMAKH L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study[j]. Lancet Oncol, 2010, 11(6): [10] 韩尚容, 樊境朴, 潘燕, 等. EGFR-TKI 耐药后的治疗策略研究进展 [J]. 基础医学与临床, 2014, 34(1): [11] CHONG C R, JÄNNE P A. The quest to overcome resistance to EGFR-targeted therapies in cancer[j]. Nat med, 2013, 19(11): [12] SONG Z, YU X, HE C, et al. Re-administration after the failure of gefitinib or erlotinib in patients with advanced nonsmall cell lung cancer[j]. J Thorac Dis, 2013, 5(4): [13] 李峻岭, 郝学志, 王燕, 等. 初始易瑞沙治疗有效的晚期肺腺癌二次使用易瑞沙的疗效分析 [J]. 中国肺癌杂志, 2012, 15(1): [14] TOMIZAWA Y, FUJITA Y, TAMURA A, et al. Effect of gefitinib re-challenge to initial gefitinib responder with nonsmall cell lung cancer followed by chemotherapy[j]. Lung Cancer, 2010, 68(2): [15] VAN SCHAEYBROECK S, KARAISKOU-MCCAUL A, KELLY D, et al. Epidermal growth factor receptor activity determines response of colorectal cancer cells to gefitinib alone and in combination with chemotherapy[j]. Clin Cancer Res, 2005, 11(20):

6 中国癌症杂志 2015 年第 25 卷第 1 期 55 [16] VAN SCHAEYBROECK S, KYULA J, KELLY D M, et al. Chemotherapy-induced epidermal growth factor receptor activation determines response to combined gefitinib/ chemotherapy treatment in non small cell lung cancer cells [J]. Mol Cancer Ther, 2006, 5(5): [17] FINKELSTEIN D M, ETTINGER D S, RUCKDESCHEL J C. Long-term survivors in metastatic non-small cell lung cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Study[J]. J Clin Oncol, 1986, 4(5): [18] LEE D H, KIM S W, SUH C, et al. Phase Ⅱ study of erlotinib as a salvage treatment for non-small cell lung cancer patients after failure of gefitinib treatment[j]. Ann Oncol, 2008, 19(12): [19] ZHOU Z T, XU X H, WEI Q, et al. Erlotinib in advanced nonsmall cell lung cancer after gefitinib failure[j]. Cancer Chemother Pharmacol, 2009, 64(6): ( 收稿日期 : 修回日期 : ) 惠尔血支持按时足剂量化疗 2015 年度有奖征文通知众所周知, 按时足剂量化疗对于改善癌症患者 ( 乳腺癌淋巴瘤卵巢癌结直肠癌及非小细胞肺癌等 ) 的预后具有重要意义然而, 大多数的化疗方案存在一定的血液毒性, 极大程度地降低了患者完成按时足剂量足疗程化疗的比例惠尔血 ( 重组人粒细胞刺激因子 ) 从上个世纪九十年代面世至今, 造福了数以百万计的癌症化疗患者为进一步探索并评估惠尔血支持按时足剂量足疗程化疗的临床效果, 促进临床经验交流, 中国癌症杂志特举办惠尔血支持癌症患者按时足剂量化疗有奖征文活动, 现将征文活动事项通知如下 : 征文内容 : ⑴ 根据惠尔血应用于癌症患者, 支持癌症患者完成按时足剂量化疗的多病例分组研究等临床研究, 其中患者类型及化疗方案不限 ⑵ 惠尔血支持按时足剂量化疗的个案报道 ( 个案报道要求特异性与新颖性 ) ⑶ 惠尔血在不同的化疗方案中的作用等征文要求及提交 : ⑴ 为首次投稿, 未公开发表过 ⑵ 征文格式参照中国癌症杂志稿约要求, 撰写论文 ⑶ 请将论文电子文档, 通过邮件发送至 :kirin2015zwhd@163.com( 注明征文活动 ); ⑷ 请注明作者单位地址职称邮编和联系电话等信息征文截止日期 : 截止日期为 2015 年 12 月 31 日 ( 以发出时间为准 ) 评选方法 : ⑴ 由中国癌症杂志编辑部组织专家成立评审委员会, 以公正公平的方式评选, 在征文截稿后评选 2015 年度获奖情况设立一等奖 2 名, 二等奖 5 名, 三等奖 15 名, 并颁发获奖证书 ⑵ 获奖论文经中国癌症杂志审稿通过后可优先在中国癌症杂志发表刊登 ⑶ 征文活动一等奖获资助参加欧美学术会议一次 ; 二等奖获资助参加亚太学术会议一次 ; 三等奖获资助参加国内学术会议一次 ⑷ 全部论文将以中国癌症杂志编辑部名义颁发证书, 并编入论文汇编中国癌症杂志编辑部协和发酵麒麟 ( 中国 ) 制药有限公司

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