20 国际肿瘤学杂志 2017 年 1 月第 44 卷第 1 期 Keywords Receptor,epidermalgrowthfactor;Carcinoma,non smal cellung;egfr TKI Fundprogram:NationalScience& TechnologySu

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乐申
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1 19 论著 EGFR TKI 一线治疗不同 EGFR 突变状态晚期非小细胞肺癌疗效分析姜海英李艳芳朱梅李倩吕姣摘要目的分析表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂 (EGFR TKI) 一线治疗不同 EGFR 突变状态 ( 外显子 19 缺失 21 突变 ) 晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的疗效方法收集徐州市肿瘤医院经组织病理学证实的 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者 72 例, 分析两种不同 EGFR 突变状态与一线 EGFR TKI 治疗的客观缓解率 (ORR) 疾病控制率 (DCR) 无进展生存期 (PFS) 以及总生存期 (OS) 之间的关系结果 72 例患者均进行 EGFR 基因检测, 其中 37 例为 EGFR19 外显子缺失,35 例为 EGFR21 外显子突变 72 例患者均可评价疗效, 其中 EGFR19 外显子缺失的患者 ORR75.7%,DCR89.2%;EGFR21 外显子突变的患者 ORR51.4%,DCR68.6%, 差异均有统计学意义 (χ 2 =4.583,P=0.032;χ 2 =4.636,P= 0.031) EGFR19 外显子缺失和 21 外显子突变的患者校正后的中位 PFS 分别为 13.2 个月 10.8 个月, 差异有统计学意义 (χ 2 =4.700,P=0.030); 中位 OS 分别为 30.2 个月 25.6 个月, 差异有统计学意义 (χ 2 = 4.686,P=0.030) 两组间不良反应无明显差别, 皮疹最为常见, 两组差异无统计学意义 (48.7% 48.6%,χ 2 =0.000,P=0.995) 结论 EGFR 突变状态是晚期 NSCLC 患者一线 EGFR TKI 治疗疗效和 OS 的预测因素,EGFR19 外显子缺失患者的疗效优于 EGFR21 外显子突变患者关键词受体, 表皮生长因子 ; 癌, 非小细胞肺 ; 表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂基金项目 : 国家十二五科技支撑计划 (2013BAI06B04H008) Asociationbetween EGFR mutation statusand eficacyoffirst lineegfr TKIin patientswith advancednon smalcellungcancer JiangHaiying,LiYanfang,ZhuMei,LiQian,LyuJiao.Department ofoncology,xuzhoucancerhospital,xuzhou221005,china Corespondingauthor:JiangHaiying, jianghaiyinghu@sina.com Abstract Objective Toevaluatedtheefectoffirst lineepidermalgrowthfactorreceptortyrosine kinaseinhibitor(egfr TKI)onadvancednon smalcellungcancer(nsclc)patientswithdiferentegfr mutationstatus(exon19deletionandexon21mutation).methods Seventy twoadvancednsclcpatients withegfrmutationconfirmedbyhistopathologywereenroled.alofthepatientsreceivedfirst lineegfr TKI.TherelationshipsbetweenEGFRmutationstatusandobjectiveresponserate(ORR),diseasecontrolrate (DCR),progresionfreesurvival(PFS) andoveralsurvival(os) wereanalyzed.results Ofthe72 patients,37patientsexpresedexon19deletion,35patientsexpresedexon21mutation,andalofthemcould beevaluated.theorranddcrofpatientswithexon19deletionwerehigherthanthoseofpatientswithexon 21mutation(75.7% vs.51.4%,χ 2 =4.583,P=0.032;89.2% vs.68.6%,χ 2 =4.636,P=0.031).The modifiedmedianpfsofpatientswithexon19deletionwassignificantlyhigherthanthatofpatientswithexon21 mutation(13.2monthvs.10.8month,χ 2 =4.700,P=0.030).ThemedianOSofpatientswithexon19 deletionwassignificantlyhigherthanthatofpatientswithexon21mutation(30.2monthvs.25.6month,χ 2 = 4.686,P=0.030).Thesideefectsweresimilarbetweenthetwogroups.Themostcommonadversereaction wasrash,andtheincidencehadnosignificantdiferencebetweenthetwogroups(48.7% vs.48.6%,χ 2 = 0.000,P=0.995).Conclusion EGFRmutationstatusisapredictorforPFS,OSandORRoffirst line EGFR TKIinpatientswithadvancedNSCLC.NSCLCpatientswithEGFRexon19deletionareasociatedwith longersurvivaltimeandbeterresponseratecomparedwiththosewithexon21mutation. DOI: /cma.j.isn X 作者单位 : 徐州市肿瘤医院肿瘤内科通信作者 : 姜海英, jianghaiyinghu@sina.com

2 20 国际肿瘤学杂志 2017 年 1 月第 44 卷第 1 期 Keywords Receptor,epidermalgrowthfactor;Carcinoma,non smal cellung;egfr TKI Fundprogram:NationalScience& TechnologySupportPlanduringthe12thFive YearPlanPeriod (2013BAI06B04H008) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 占肺癌的 80% ~85%, 5 年生存率不到 15% [1],30% ~40% 的患者就诊时已属于局部晚期或发生远处转移失去手术机会研究表明表皮生长因子受体 (EGFR) 突变 ( 外显子 19 缺失以及 21 突变 ) 是表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂 (EGFR TKI) 治疗 NSCLC 的理想靶点, 亦是重要的疗效预测指标 [2] 本研究对两种不同 EGFR 突变状态的晚期 NSCLC 患者进行一线 EGFR TKI 治疗进行研究, 分析其与疗效总生存期 (OS) 的关系, 为临床筛选靶向治疗有效患者提供依据, 从而使更多的肺癌患者从中受益 1 资料与方法 1 1 入选排除标准入选标准 :1 徐州市肿瘤医院自 2008 年 1 月 1 日至 2013 年 12 月 31 日经组织病理学证实的门诊及住院 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者 (Ⅲ B/Ⅳ 期 )[ 根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 肺癌分期标准 ( 第七版 )], 一线 EGFR TKI 治疗 ;218~75 岁 ; 3 美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 制定的功能状态 (PS) 评分 2 分 ;4 治疗前进行组织标本的 EGFR 基因检测, 检测方法为二代测序或蝎形探针扩增阻滞突变系统 (ARMS);5 至少有 1 个可测量病灶, 根据实体瘤疗效评价标准 (RECIST)1.1 定义的可测量病灶为靶病灶排除标准 :1 同时合并化疗者 ;2 合并其他部位肿瘤者 ;3 临床资料不完整者 1 2 治疗方案及疗效评价本研究经医院伦理委员会审批通过, 均签署知情同意书入组患者均一线 EGFR TKI 治疗, 选择吉非替尼 250mg/d 或厄洛替尼 150mg/d 口服 EGFR TKI3 个月后进行疗效评价, 按照 RECIST1.1 标准分为完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR) 病情稳定 (SD) 疾病进展 (PD), 客观缓解率 (ORR)=(CR+PR)/ 总例数 100%, 疾病控制率 (DCR)=(CR+PR+SD)/ 总例数 100% 按照世界卫生组织抗癌药物毒性表现及分级标准评价不良反应 1 3 随访采用电话方式随访,72 例患者均有随访资料, 末次随访时间为 2015 年 7 月 1 日 1 4 统计学方法采用 SPSS17.0 软件进行统计学分析 EGFR 基因状态临床特征与 EGFR TKI 疗效之间的关系采用 χ 2 检验, 无进展生存期 (PFS) OS 采用 Kaplan Meier 生存曲线分析检验水准 α= 结果 2 1 临床资料 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者 72 例,37 例为 EGFR19 外显子缺失,35 例为 EGFR21 外显子突变 ; 37 例一线口服吉非替尼,35 例服用厄洛替尼 ; 男性 20 例, 女性 52 例 ;<70 岁患者 35 例, 70 岁患者 37 例 ; 腺癌 61 例, 鳞状细胞癌 11 例 ;ⅢB 期患者 33 例,Ⅳ 期患者 39 例 ;PS 评分 0~1 分 31 例,2 分 41 例 ; 吸烟者 15 例, 不吸烟者 57 例, 具体临床资料见表 1, 两组之间临床特征差异均无统计学意义 ( 均 P>0.05) 表 1 72 例 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者临床资料 [ 例 (%)] 临床特征 19 外显子缺失 21 外显子突变 (n=37) (n=35) χ 2 值 P 值性别男 10(27.0) 10(28.6) 女 27(73.0) 25(71.4) 年龄 ( 岁 ) <70 18(48.6) 17(48.6) 70 19(51.4) 18(51.4) 组织学类型腺癌 31(83.8) 30(85.7) 鳞状细胞癌 6(16.2) 5(14.3) 临床分级 ⅢB 17(45.9) 16(45.7) Ⅳ 20(54.1) 19(54.3) 功能状态评分 0~1 16(43.2) 15(42.9) 2 21(56.8) 20(57.1) 吸烟状态吸烟 8(21.6) 7(20.0) 不吸烟 29(78.4) 28(80.0) EGFR TKI 吉非替尼 20(54.1) 17(48.6) 厄洛替尼 17(45.9) 18(51.4) 注 :EGFR 为表皮生长因子受体 ;NSCLC 为非小细胞肺癌 ;EGFR TKI 为表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂

3 EGFR 基因突变状态与疗效 EGFR 突变状态与 ORR 及 DCR 之间的关系 : 72 例患者均可评价疗效, 其中 CR2 例,PR44 例,SD 11 例,PD15 例,ORR63.9%,DCR79.2% EGFR19 外显子缺失的患者一线 EGFR TKI 治疗后 CR1 例,PR 27 例,SD5 例,PD4 例,ORR75.7%,DCR89.2%; EGFR21 外显子突变的患者一线 EGFR TKI 治疗后 CR 1 例,PR17 例,SD6 例,PD11 例,ORR51.4%,DCR 68.6%, 两组间 ORR DCR 差异均有统计学意义 (χ 2 = 4.583,P=0.032;χ 2 =4.636,P=0.031) EGFR 突变状态与生存时间的关系 :EGFR19 外显子缺失和 21 外显子突变的 NSCLC 患者一线 EGFR TKI 治疗后校正后的中位 PFS 分别为 13.2 个月 10.8 个月, 差异有统计学意义 (χ 2 =4.700,P= 0.030), 见图 1 EGFR19 外显子缺失和 21 外显子突变的 NSCLC 患者一线 EGFR TKI 治疗后中位 OS 分别为 30.2 个月 25.6 个月, 差异有统计学意义 (χ 2 = 4.686,P=0.030), 见图不良反应对 72 例 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者一线服用 EGFR TKI 后的不良反应进行评价最常见的不良反应为皮疹 (48.6%,35/72), 其次为腹泻 (26.4%,19/72) 食欲减退 (26.4%,19/72) 恶心 (11.1%,8/72) 乏力 (5.6%,4/72) 咳嗽 (4.2%, 3/72) 口腔炎 (4.2%,3/72) 呕吐 (4.2%,3/72) 等, 经对症处理后基本可缓解其中皮疹腹泻多为轻中度, 极少数为 Ⅲ 度, 无 Ⅳ 度不良反应具体不良反应见表 2 表 2 72 例 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者一线服用 EGFR TKI 后的不良反应 [ 例 (%)] 不良反应 19 外显子缺失 21 外显子突变 (n=37) (n=35) χ 2 值 P 值皮疹 18(48.7) 17(48.6) 腹泻 10(27.0) 9(25.7) 恶心 4(10.8) 4(11.4) 呕吐 2(5.4) 1(2.9) 乏力 2(5.4) 2(5.7) 咳嗽 1(2.7) 2(5.7) 口腔炎 2(5.4) 1(2.9) 食欲减退 9(24.3) 10(28.6) 注 :EGFR 为表皮生长因子受体 ;NSCLC 为非小细胞肺癌 ;EGFR TKI 为表皮生长因子受体酪氨酸酶抑制剂注 :EGFR 为表皮生长因子受体 ;NSCLC 为非小细胞肺癌图 1 两组 72 例 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者无进展生存时间曲线注 :EGFR 为表皮生长因子受体 ;NSCLC 为非小细胞肺癌图 2 两组 72 例 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 患者总生存时间曲线 3 讨论 EGFR 基因突变大多发生于外显子 18~21, 其中 19 外显子缺失及 21 外显子突变是对 EGFR TKI 治疗敏感的突变在非选择性中国 NSCLC 患者中,EGFR 总突变率约为 30%, 腺癌患者突变率为 50%, 不吸烟腺癌患者可高达 60% ~70% EGFR TKI 是一种小分子药物, 它通过与 ATP 竞争结合于细胞膜 EGFR 的酪氨酸区域, 阻止酪氨酸磷酸化, 抑制细胞内一系列与肿瘤细胞形成增殖凋亡相关的信号通路联级反应, 从而抑制肿瘤细胞的增殖 [3] IPASS 研究正式开启了 NSCLC 靶向治疗的里程碑,8 项随机 Ⅲ 期临床研究 (IPASS Fist SIGNAL WJTOG3405 NEJ002 OPTIMAL EURTAC LUX Lung3 LUX Lung6) 证明了 EGFR TKI 的卓越疗效, EGFR TKI 与双药含铂方案化疗一线治疗 EGFR 突变阳性的 NSCLC, 其缓解率分别为 70% 30%, 中位 PFS 分别为 10~11 个月 5~6 个月, 奠定了 EGFR TKI 在 EGFR 基因突变阳性患者中一线治疗的地位对于晚期 NSCLCEGFR 突变状态不明或无突变的患

4 22 国际肿瘤学杂志 2017 年 1 月第 44 卷第 1 期者, 一线化疗疗效优于一线 EGFR TKI 治疗 [4 9] LUX Lung3 试验表明, 对于 EGFR 外显子 19 缺失患者, 阿法替尼治疗组的中位生存时间为 33.3 个月, 较培美曲塞顺铂化疗组的 21.1 个月明显延长 ; 而对于外显子 21 突变患者, 阿法替尼组的中位生存时间为 27.6 个月, 较培美曲塞顺铂化疗组的 40.3 个月缩短 LUX Lung6 试验表明, 对于 EGFR 外显子 19 缺失患者, 阿法替尼治疗组中位生存时间为 31.4 个月, 较培美曲塞顺铂化疗组的 18.4 个月明显延长 ; 而对于外显子 21 突变患者, 阿法替尼组中位生存时间为 19.6 个月, 较培美曲塞顺铂化疗组的 24.3 个月亦有所缩短这两项临床试验说明阿法替尼可明显延长 EGFR 外显子 19 缺失的 NSCLC 患者生存期, 但不能延长 21 外显子突变患者的生存期 [10 11] Banno [12] 等证实,EGFR19 外显子缺失的 NSCLC 患者较外显子 21 突变患者对阿法替尼治疗有更明显的优势 NEJ002 研究最新报告表明,21 外显子突变 NSCLC 患者对吉非替尼反应相对差,19 外显子缺失的患者经吉非替尼治疗后有效率提高 [13] [14] Zhang 等的一项 Meta 分析显示 NSCLC 患者一线 EGFR TKI 治疗, 19 外显子缺失的患者较 21 外显子突变的患者 PFS 显著延长, 但该研究对 OS 没有进行分析一项系统回顾及 Meta 分析显示,19 外显子缺失的 NSCLC 一线 EGFR TKI 治疗与化疗相比有明显的 OS 获益, 但 21 外显子突变的患者与化疗相比无 OS 获益 [15] 另一项研究表明对于进展期 NSCLC 一线 TKI 治疗患者,19 外显子缺失的患者比 21 外显子突变患者拥有较长的 PFS [16] [17] 然而 Igawa 等的一项回顾性临床研究发现, 外显子 19 缺失的患者与外显子 21L858R 突变的患者接受吉非替尼治疗后 RR PFS 和 OS 差异均无统计学意义综上所述, 对于 19 外显子缺失的 NSCLC 一线阿法替尼治疗的疗效及生存期优于 21 外显子突变的患者 ; 但对于第一代 EGFR TKI 的疗效, 两种不同突变状态之间疗效及生存比较报道较少, 且有争议本研究显示, 晚期 NSCLC 患者一线 EGFR TKI 治疗,EGFR19 外显子缺失的患者疗效明显优于 EGFR21 外显子突变的患者, 且前者中位 PFS OS 均明显优于后者以上与文献报道相似, 说明 EGFR19 外显子缺失的 NSCLC 患者一线 EGFR TKI 治疗的 RR DCR PFS OS, 均较 21 外显子突变的患者有明显优势且两组不良反应相似, 均较轻, 患者可以耐受, 对症处理后好转因此,EGFR 突变状态是晚期 NSCLC 患者一线 EGFR TKI 治疗疗效预测因素,EGFR19 外显子缺失的患者无论是疗效还是生存率明显优于 EGFR21 外显子突变的患者但本研究病例数偏少, 值得扩大样本量进一步研究参考文献 [1]JemalA,BrayF,CenterMM,etal.Globalcancerstatistics[J].CA CancerJClin,2011,61(2):69 90.DOI: /caac [2]ZhouC,WuYL,ChenG,etal.Erlotinibversuschemotherapyas first linetreatmentforpatientswithadvancedegfrmutation positive non smal cellungcancer(optimal,ctong 0802):amulticen tre,open label,randomised,phase3 study[j].lancetoncol, 2011,12(8): DOI: /S (11)70184 X. [3]LemmonMA,SchlesingerJ.Celsignalingbyreceptortyrosinekina ses[j].cel,2010,141(7): DOI: /j.cel [4]InoueA,KobayashiK,MaemondoM,etal.Updatedoveralsurvival resultsfromarandomizedphaseⅢ trialcomparinggefitinibwithcar boplatin paclitaxelforchemo na venon smalcellungcancerwith sensitiveegfrgenemutations(nej002)[j].annoncol,2013, 24(1):54 59.DOI: /annonc/mds214. [5]ChenG,FengJ,ZhouC,etal.Qualityoflife(QoL)analysesfrom OPTIMAL(CTONG 0802),aphaseⅢ,randomised,open label studyoffirst line erlotinib versuschemotherapy in patientswith advanced EGFR mutation positive non smal cel lung cancer (NSCLC)[J].AnnOncol,2013,24(6): DOI: /annonc/mdt012. [6]HasegawaY,AndoM,MaemondoM,etal.Theroleofsmokingsta tusontheprogresion freesurvivalofnon smalcellungcancer patientsharboringactivatingepidermalgrowthfactorreceptor(egfr) mutationsreceivingfirst lineegfr tyrosinekinaseinhibitorversus platinumdoubletchemotherapy:ameta analysisofprospectiveran domizedtrials[j].oncologist,2015,20(3): DOI: /theoncologist [7]RoselR,CarcerenyE,GervaisR,etal.Erlotinibversusstandard chemotherapy as first line treatmentforeuropean patients with advancedegfrmutation positivenon smal cellungcancer(eur TAC):amulticentre,open label,randomizedphase3trial[j].lan cetoncol,2012,13(3): DOI: /S (11)70393 X. [8]FukuokaM,WuYL,ThongprasertS,etal.Biomarkeranalysesand finaloveralsurvivalresultsfrom aphaseⅢ,randomized,open label,first linestudyofgefitinibversuscarboplatin/paclitaxelinclini calyselectedpatientswithadvancednon smal cellungcancerin Asia(IPASS)[J].JClinOncol,2011,29(21): DOI: /JCO [9]HanJY,ParkK,Kim SW,etal.First SIGNAL:first linesingle agentiresaversusgemcitabineandcisplatintrialinnever smokers withadenocarcinomaofthelung[j].jclinoncol,2012,30(10): DOI: /JCO [10]WuYL,ZhouC,HuCP,etal.Afatinibversuscisplatinplusgem citabineforfirst linetreatmentofasianpatientswithadvancednon smal cellungcancerharbouringegfrmutations(lux Lung6):

5 23 anopen label,randomisedphase3trial[j].lancetoncol,2014, 15(2): DOI: /S (13) [11]YangJC,WuYL,SchulerM,etal.Afatinibversuscisplatin based chemotherapy for EGFR mutation positive lung adenocarcinoma (LUX Lung3andLUX Lung6):analysisofoveralsurvivaldata fromtworandomised,phase3trials[j].lancetoncol,2015,16 (2): DOI: /S (14) [12]BannoE,TogashiY,KobayashiY,etal.Afatinibisespecialy efectiveagainstnon smalcellungcancercaryinganegfrexon 19deletion[J].AnticancerRes,2015,35(4): [13]FukuharaT,MaemondoM,InoueA,etal.Factorsasociatedwith apoorresponsetogefitinibinthenej002study:smokingandthe L858Rmutation[J].LungCancer,2015,88(2): DOI: /j.lungcan [14]ZhangY,ShengJ,KangS,etal.Patientswithexon19deletion wereasociatedwithlongerprogresion freesurvivalcomparedto thosewithl858rmutationafterfirst lineegfr TKIsforadvanced non smalcellungcancer:ameta analysis[j].plosone,2014, 9(9):e DOI: /journal.pone [15]KuanFC,KuoLT,ChenMC,etal.Overalsurvivalbenefitsof first lineegfr tyrosinekinaseinhibitorsinegfr mutatednon smal cellungcancers:asystematicreviewandmeta analysis[j]. BrJCancer,2015,113(10): DOI: /bjc [16]ZhangY,ShengJ,KangS,etal.Patientswithexon19deletion wereasociatedwithlongerprogresion freesurvivalcomparedto thosewithl858rmutationafterfirst lineegfr TKIsforadvanced non smalcellungcancer:ameta analysis[j].plosone,2014, 9(9):e DOI: /journal.pone [17]IgawaS,KasajimaM,IshiharaM,etal.Comparisonoftheeficacy ofgefitinibinpatientswithnon smalcellungcanceraccordingto thetypeofepidermalgrowthfactorreceptormutation[j].oncology, 2014,87(4): DOI: / ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 孙娜 ) 读者作者编者本刊可直接使用的英文缩写常用词汇干扰素 (interferon,ifn) 白细胞介素 (interleukin,il) 肿瘤坏死因子 (tumornecrosisfactor,tnf) 人乳头状病毒 (humanpapilomavirus,hpv) 转化生长因子 β(transforminggrowthfactor β,tgf β) 血管内皮生长因子 (vascularendothelialgrowthfactor,vegf) 表皮生长因子 (epidermalgrowthfactor,egf) 表皮生长因子受体 (epidermalgrowthfactorreceptor,egfr) RNA 干扰 (RNAinterference,RNAi) 微小 RNA(microRNA,miRNA) 小干扰 RNA(smalinterferenceRNA,siRNA) 互补 DNA(complementaryDNA,cDNA) 聚合酶链反应 (polymerasechainreaction,pcr) 反转录聚合酶链反应 (reversetranscriptase polymerase chainreaction,rt PCR) 酶联免疫吸附试验 (enzyme linkedimmunosorbentasay, ELISA) 四甲基偶氮唑蓝 [3 (4,5 dimethyl 2 thiazoly) 2,5 diphen yl 2H tetrazoliumbromide,mtt] 树突状细胞 (dendriticcel,dc) 计算机体层成像 (computedtomography,ct) 磁共振成像 (magneticresonanceimaging,mri) 多层螺旋 CT(multiple slicespiralct,msct) 丝裂原活化蛋白激酶 (mitogen activatedprotein,mapk) 环氧合酶 (cyclooxygenase,cox) 基质金属蛋白酶 (matrixmetaloproteinase,mmp) 血小板源生长因子 (platelet derivedgrowthfactor,pdgf) 成纤维细胞生长因子 (fibroblastgrowthfactor,fgf) 甲胎蛋白 (alpha fetalprotein,afp) 癌胚抗原 (carcino embryonicantigen,cea) 小细胞肺癌 (smalcellungcancer,sclc) 非小细胞肺癌 (non smalcellungcancer,nsclc) 肝细胞癌 (hepatocelularcarcinoma,hcc) 核转录因子 κb(nuclearfactor κb,nf κb) 自然杀伤细胞 (naturalkiler,nk) 细胞毒性 T 淋巴细胞 (cytotoxictlymphocyte,ctl) 总生存时间 (overalsurvival,os) 完全缓解 (completeremision,cr) 部分缓解 (partialremision,pr) 疾病进展 (progresivedisease,pd) 病情稳定 (stabledisease,sd) 无进展生存期 (progresion freesurvival,pfs) 95% 可信区间 (95% confidenceinterval,95%ci) 相对危险度 (relativerisk,rr) 世界卫生组织 (WorldHealthOrganization,WHO) 磷酸盐缓冲液 (phosphatebuferedsaline,pbs) 磷脂酰肌醇 3 激酶蛋白激酶 B(phosphoinoinositide 3 kinase proteinkinaseb,pi3k Akt)

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