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钗卓
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1 290 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 1 月第 8 卷第 2 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),January 15,2014,Vol.8,No.2 综述放疗联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂药物治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展武莹黎功摘要靶向药物表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 通过竞争性阻断表皮生长因子受体 (EGFR) 转导的自身磷酸化调控细胞周期阻碍肿瘤细胞 DNA 损伤修复以及抑制新生血管形成等, 起到放疗增敏的效果, 同时不增加毒副反应的发生目前放疗联合 EGFR-TKI 药物在治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 及转移灶的临床应用中已显示出一定的疗效优势, 有望成为 EGFR 突变的 NSCLC 优势人群另一项重要的治疗措施关键词癌, 非小细胞肺 ; 放射疗法 ; 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 The research of radiotherapy combined with EGFR-TKI drug treatment of advanced non-small cell lung cancer Wu Ying, Li Gong. Department of Oncology, Beijing Armed Police General Hospital, Liaoning Medical College, Beijing , China Corresponding author: Li Gong, dr_gongli@163.com Abstract Targeted drugs epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors (epidermal growth factor receptor tyrosinekinase, EGR-TKI) regulates cell cycle, blocks tumor cell DNA damage repair, and inhibits new blood vessels form, etc through the way of competitive blocking EGFR transduction phosphorylation, has the effect of radiotherapy sensitization and does not increase the occurrence of adverse reaction. Radiotherapy combined EGFR-TKI drugs in the treatment of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and metastases showed a certain curative effect in the clinical application of advantage, and is expected to become another important treatment in patients with EGFR mutations in NSCLC. Key words Carcinoma, non-small-cell lung; Radiotherapy; EGFR-TKI 目前肺癌居于世界恶性肿瘤死亡率的首位 [1], 我国肺癌的发病率及死亡率呈持续上升趋势, 其中约有 80%~85% 的患者为非小细胞肺癌 (non-smallcell lung cancer,nsclc) [2],1/3 的患者确诊时往往已发展至局部晚期或出现转移 [3] 而以铂类联合方案的一线化疗使晚期患者获益, 但部分患者耐受性差或出现复发转移, 从而导致治疗的失败对于晚期 NSCLC 的治疗仍是一个临床难题, 单纯放疗效果较差, 且肺野照射的体积大, 使放射性毒性反应增加, 发生率可高达 34% [4] 目前对 Ⅳ 期 NSCLC 患者给予单纯化疗放疗及联合放化疗治疗, 结果均显示联合放化疗的疗效均优于其他两种单纯治疗但联合放化疗的临床结果也不尽如人意,5 年生存率约为 20% DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 辽宁医学院附属北京武警总医院肿瘤二科通讯作者 : 黎功, dr_gongli@163.com 近年来, 随着分子生物学研究的不断深入, 使得肺癌的治疗有了突破性的进展尤以阻碍基因产物或是信号传导通路来抑制肿瘤的生长的靶向治疗是目前研究的热点其中表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR-TKI) 通过抑制多个信号传导通路, 从而导致肿瘤细胞的凋亡, 抑制其血管的形成及肿瘤细胞的增殖 [5] 对于表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的患者疗效显著耐受性好放疗在肺癌治疗中的作用毋庸置疑, 使病灶的局部控制率显著提高 EGFR-TKI 药物联合放射治疗 NSCLC 的过程中, 两者相辅相成, 最终改善患者的生存质量, 延长生存期一 EGFR 与 NSCLC 1. EGFR 的表达以及在 NSCLC 中的突变情况 : EGFR 基因位于人体第 7 号染色体短臂, 属于酪氨酸激酶受体家族之一 (ErbB-1), 与 ErbB-2 ErbB-3 ErbB-4 共同组成, 包括 28 个外显子, 通过基因表

2 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 1 月第 8 卷第 2 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),January 15,2014,Vol.8,No 达产物的激活从而开启其受体控制的信号传导通路, 调控细胞的生长和存活, 导致肿瘤的生长, 新生血管的形成, 同时与肿瘤的侵袭转移也有密切 [6] 的关系 Araujo 等发现这些受体不需外来信号的刺激, 便能导致自身肿瘤细胞的增殖, 诱发恶性肿瘤的形成相关研究表明 EGFR 广泛分布于人体各种组织的细胞膜上, 但其过表达及异常突变常见于多种恶 [7] 性肿瘤, 肺癌常见国内朱有才等对 82 例手术切除的 NSCLC 标本进行 EGFR 检测, 发现其阳性表达率高达 64.63%, 与北美欧洲等国外报道 [8] EGFR 的表达明显提高, 这一点说明 EGFR-TKI 药物在国内的应用前景更为广阔 EGFR 的突变多种多样, 但主要为 18 号外显子 (G719A/C) 21 号外显子 (L858R 和 L861Q) 突变和 19 号外显子的缺失突变的位点均位于 EGFR 酪氨酸激酶活性区域的 ATP 结合部位, 这些突变使得信号的激活与活化更为强烈和持久 2. EGFR 突变与 EGFR-TKI 治疗疗效与安全性 : 目前临床常用 EGFR-TKI 药物包括厄洛替尼吉非替尼等,EGFR 突变情况与治疗的敏感性息息相关, 对于突变敏感者来说可显著延长患者生存期 [9] 及改善生存质量 Mok 等评价例东 / 东南亚晚期 NSCLC 患者口服厄洛替尼疗效及安全性资料显示放化疗无效或拒绝的 NSCLC 患者 : 口服厄洛替尼 (150 mg/d) 直至疾病进展或不可耐受的毒性反应出现结果例东 / 东南亚对比例非东 / 东南亚患者客观缓解率 (ORR) 分别为 27% vs. 10%; 疾病控制率 (DCR) 为 78% vs. 66%(P< ) 例东 / 东南亚及例非东 / 东南亚患者中位无疾病进展生存时间 (PFS) 分别为 5.78 个月及 2.92 个月 ( 危险比 0.06,P< ); 中位总生存期 (OS) 分别为 14.7 个月及 6.8 个月 ( 危险比 0.57,P< );1 年 OS 为 58.3% 及 32.7% 1242 例东 / 东南亚患者安全性数据 70% 出现厄洛替尼相关事件 ( 1),2% 出现严重不良反应 Van [10] Meerbeeck 等对比利时 40 个研究中心 261 例晚期 NSCLC 二线及三线治疗失败后给予厄洛替尼结果 DCR 为 58.3%; 中位 PFS 为 2.2 个月 ;1 年 2 年及 3 年生存率为 26.4% 10.9% 和 6.4%, 中位 OS 5.9 个月厄洛替尼对于晚期 NSCLC 患者有效且安全性好 [11] 国内刘宁等对 60 例晚期 NSCLC 患者进行 EGFR 基因突变情况的检测, 突变患者给予 EGFR- TKI 治疗结果 14 例 EGFR 突变阳性患者口服吉非替尼,ORR 为 78.57%,DCR 为 92.85%;4 例 EGFR 突变型对比 42 例 EGFR 野生型患者给予 GP 方案化疗,ORR 为 50.00% vs % EGFR 突变型患者口服 TKI 有效提高了疾病的缓解率, 改善了患者的生存质量然而对于 EGFR 野生型的患者来说, 给予 EGFR-TKI 药物治疗的疗效远不及突变者 [12] [13] SATURN 研究中, 对比安慰剂组, 厄洛替尼在 PFS 和 OS 均显示出较好的结果 INFORM 研 [14] 究提示吉非替尼可改善患者的 PFS, 但并不影响 [15] [16] OS Lynch 等和 Gazdar 等报道 EGFR-TKI 对 EGFR 突变的患者疗效显著, 且女性腺癌患者非吸烟者亚洲人更获益提示我们在肺癌分子靶向治疗的过程中, 对于人群的选择基因的过表达以及突变情况应更为重视二放疗与 NSCLC 放疗在 NSCLC 的治疗中占有重要地位, 联合化疗成为晚期 NSCLC 的标准治疗方法目前放疗技术主要包括三维适形立体定向及伽马刀射波 [17] 刀等 Reinfuss 等评价放疗能否缓解 NSCLC 临床症状及毒性反应资料显示 1980~2005 年在单一中心治疗例局部晚期或晚期 NSCLC 患者, 所有患者均有因为局部肿块所引起的中到重度临床症状 (Ⅱb 期 75%,Ⅳ 期 25%) 短程姑息性放疗 :20 Gy/5 F, 间隔 4 周, 再进行 20 Gy/5 F( 剂量未进行不均质校正 ) 结果例 (92%) 完成放疗, 症状缓解, 咳嗽 54.1% 胸痛 51.1% 呼吸困难 38.2% 声音嘶哑及吞咽困难为 12% 和 8% 早期毒性反应 (4.6%) 包括肺炎 (2.3%), 恶心及呕吐分别为 0.4% 和 0.2% 70 例生存时间超过 2 年, 其中 6 例发展为慢性肺纤维化及呼吸功能不全,1 例出现放疗诱导的脊髓损伤短疗程放疗科缓解局部晚期及晚期 NSCLC 患者临床症状, 但需注意放射性肺炎的发生三放疗敏感性与 EGFR 突变放疗联合靶向药物治疗的研究中, 由于 EGFR-TKI 的应用使放疗的敏感性增加, 从而获得满意的治疗效果, 两者相辅相成, 既提高了放疗的局部控制率, 又延长患者的生存期, 而不增加毒副反应的发生率目前针对 EGFR-TKI 增加放疗敏感性的研究国内外报道少见, 其机制复杂相关研究认为 EGFR-TKI 是通过竞争性阻断 EGFR 受体胞内功能

3 292 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 1 月第 8 卷第 2 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),January 15,2014,Vol.8,No.2 区的 ATP 结合位点, 进而导致其自身磷酸化障碍, 其增加放疗敏感性可能包括以下几种途径放疗主要作用于肿瘤细胞的 DNA, 致使双链断裂, 其中细胞损伤的修复能力便成为抗肿瘤的重要途径电离辐射还可激活 EGFR, 导致更多的肿瘤细胞增殖当肿瘤细胞高表达 EGFR 时, 往往对放 [18] 疗有抵抗性国内王振等对野生型 EGFR 和突变型 EGFR 细胞株, 分别给予不同剂量的 X 射线照射, 结果表明 EGFR 突变的 MSCLC 细胞株通过降低放射线诱导的 DNA 修复, 增加了放射敏感性 ; 而 EGFR 野生型的 NSCLC 细胞株相比较突变型细胞株经放射线诱导后 DNA 修复较快, 从而具有放射抵抗性 EGFR-TKI 药物抑制了其过度的表达, 阻碍了 DNA 损伤后的修复过程, 从而达到放疗增敏的作用此外, 细胞周期的调控也是对放疗增敏的重要因素通过增强放疗诱导的细胞周期再分布效应, 使更多的肿瘤细胞集中在 G1~M 期, 使 S 期细胞减少, 进而增加肿瘤细胞对放疗的敏感性辐射诱导肿瘤细胞凋亡在临床治疗中占有重要地位,EGFR-TKI 通过促进肿瘤细胞的凋亡从而提高放疗敏感性 EGFR 激活后其磷脂酰肌醇 -3- 激酶 (phosphatidyl inositol-3-kinase,pi-3k)/akt 通路, [19] 是重要的抗凋亡途径 Sorella 等研究发现在 NSCLC 中, 即使不受外来信号的刺激, 突变的 EGFR 仍然可以激活 PI-3K/Akt, 促进肿瘤细胞的增殖靶向药物的应用不仅促进辐射诱导的细胞凋亡, 还可通过信号通路, 调节细胞内凋亡蛋白的形成, 达到抗肿瘤活性新生血管的形成对于实体瘤的生长及转移具有重要作用, 血管内皮生长因子 (VEGF) 是促血管生成的因素之一, 对放射敏感性亦有密切的关系 EGFR 抑制剂通过降低血管内皮细胞间及基质的联系, 调节细胞因子, 从而达到抑制肿瘤血管的形成放疗可使肿瘤血管闭塞, 与靶向药物联合, 最终导致肿瘤的死亡, 抑制肿瘤的侵袭及转移放疗不同于化疗的优势在于空间分布剂量强度等可实施个体化治疗, 在联合靶向药物的同时可进行个体化调整使疗效达到最佳, 副作用达到最低尽管有些机制已经明确, 但仍存在诸多问题需进一步研究四放疗联合 EGFR-TKI 临床研究进展放疗联合 EGFR-TKI 药物治疗晚期 NSCLC 的研究在国内外相继出现报道, 临床 Ⅰ~Ⅳ 期的研究中显示出一定的疗效优势放疗使局部病灶得以控制, 而靶向药物以它独特的优势起到全身治疗的作用, 使晚期 NSCLC 患者看到希望 [20] Chang 等纳入 25 例未进行 EGFR 基因检测的 Ⅲb 期或 Ⅳ 期 NSCLC 患者, 给予 TOMO 联和 EGFR-TKI 治疗方法 : 针对肿瘤病灶给予高剂量分割,40~50 Gy/16~20 次, 联合吉非替尼 (250 mg/d) 或厄洛替尼 (150 mg/d) 结果 : 总反应率为 84.0%; 中位 PFS 为 16 个月 ;3 年 OS 为 62.5% 患者耐受性好, 不良反应轻对 TKI 治疗有效的患者应早期应用放疗控制肿瘤病灶, 患者获益更大 1. 安全性及有效性 : 晚期 NSCLC 联合放化疗副作用大, 部分患者耐受性差, 而以放疗联合靶向药物针对基因敏感型人群疗效增加, 毒副反应并未 [21] 提高 Wang 等评价 EGFR-TKI 联合放疗治疗局部晚期及转移性 NSCLC 毒副反应及疗效 26 例 Ⅲ /Ⅳ 期化疗无效进展 NSCLC 患者, 未进行 EGFR 突变状况检测,26 例中 5 例 Ⅲ 期,21 例 Ⅳ 期 ; 女性 58%, 不吸烟者 73%, 腺癌 73%;EGFR-TKI: 吉非替尼 (250 mg/d) 或厄洛替尼 (150 mg/d); 放疗根据肿瘤大小和位置以及正常肺耐受量给予不同剂量照射结果 : 中位肿瘤靶体积 (GTV) 为 56 cm 3 肺平均照射剂量为 8.6 Gy V 20 为 14%; 中位放疗剂量生物等效剂量 (BED) 分别为 70 Gy (42~82 Gy) 和 105 Gy(60~119 Gy) 毒性反应: 急性皮疹血液学食管及肺毒性可控严重不良事件包括中性粒细胞减少 (4 级,4%) 和血小板减少 (4 级,8%), 食管炎 (3 级,4%), 肺炎 (3 级,4%) DCR 为 96%; 中位 TTP PFS OS 分别为 6.3 个月 10.2 个月 21.8 个月 1 2 年无疾病生存率均为 42%;1 2 3 年总生存率分别为 57% 45% 30% EGFR-TKI 联合个体化放疗显示出良好的安全性及疗效 2. 放疗联合 TIK 在 NSCLC 转移灶中的应用 : 多数晚期 NSCLC 患者最终因局部复发或转移而导致治疗失败, 国内外的一些研究报道对于这些患者仅给予化疗或对症支持治疗的疗效欠佳一项前瞻性二期临床研究 (Nct ) [22] 分析了 39 例晚期 NSCLC 患者初步诊断出现转移的常见部位 (<5 个 ) 结果显示常见转移部位脑 17 例 (44%); 骨 7 例 (18%); 肾上腺 4 例 (10%) 单发转移 35 例 (87%),37 例 (95%) 接受过一线化疗中位

4 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 1 月第 8 卷第 2 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),January 15,2014,Vol.8,No 生存期 (medial survival time,mst)13.5 个月 ;1 2 3 年 OS 分别为 56.4% 23.3% 17.5% 中位 PFS 为 12.1 个月 ;1 年 PFS 为 51.3% 2 及 3 年 PFS 均为 13.6% 2 例 (5%) 局部复发脑转移 : 肺癌脑转移在疾病的全过程中均可出现, 其在脑部转移瘤中约占 50%~60%,NSCLC 占到 25%,MST 往往不足 1 年, 患者的预后差对于脑转移灶的治疗方法包括手术全脑放疗 (WBRT) [23] 立体定向放疗及化疗等 Zhang 等对比单纯 WBRT 及联合 EGFR-TKI 治疗肺腺癌脑转移的疗效及毒性观察,31 例单纯 WBRT,23 例给予放疗联合 EGFR-TKI( 厄洛替尼 150 mg/d),wbrt 剂量为 30 Gy/10 F 结果两组 ORR 分别为 54.84% vs %(P=0.001); 中位 PFS 为 6.8 个月和 10.6 个月 (P=0.003);MST 分别为 8.9 个月和 10.7 个月 (P=0.020) 毒性反应 4 级以下在联合 EGFR-TKI 组野生型及突变型的 PFS OS 没有显著性差异 WBRT 联合 EGFR-TKI 治疗肺腺癌多发脑转移疗效显著, 副作用可耐受 [24] 白皓回顾性分析 30 例 NSCLC 脑转移既往放化疗失败后厄洛替尼治疗疗效男 24 例女 6 例, 接受过脑部放疗 27 例, 未行脑部放疗 3 例结果颅内病灶部分缓解 2 例 (6.7%), 稳定 17 例 (56.7%),DCR 为 63.4%; 全身病变部分缓解 2 例 (6.7%), 稳定 5 例 (16.7%),DCR 为 23.4% 年龄性别吸烟与否病理及 PS 评分等未见统计学差异中位疾病进展时间 (median time to progressive,mttp) 为 2.4 个月 ;MST 为 7.7 个月, 1 2 年生存率分别为 38.4% 和 15.2% 多因素分析生存期与是否行脑部放疗相关 (P=0.026) 3 例未行脑部放疗, 短期进展 ; 接受脑部放疗 DCR 为 25.9% 脑部放疗联合厄洛替尼延缓疾病进展, 显示出一定的生存优势 [25] Gow 等分析 63 例肺腺癌脑转移放疗临床疗效及基因突变情况结果 29 例 (46%) 临床缓解 EGFR 突变型对比野生型显示出更好的反应 (54% vs. 24%,P=0.045); 在 Cox 回归分析,WBRT 有效者 (P=0.010) 和无颅外转移 (P=0.002) 伴随着更好的生存 EGFR-TKI 药物的应用及 EGFR 基因突变情况对于肺腺癌脑转移 WBRT 独立相关肺癌脑转移预后差, 患者生存质量低,WBRT 联合 EGFR-TKI 疗效显著, 毒副反应可耐受, 对于基因突变型患者放疗显示出更好的反应脑膜转移 : 脑膜转移在 NSCLC 中较为少见, 肺癌中约占 22%~36%, 其中腺癌占 50%~56% 肿瘤细胞往往通过血道转移至脑膜脊膜等邻近结构, 病情进展迅速, 预后差对治疗反应率较低, 治疗后 MST 仅 3~4 个月, 一般生存期为 4~6 个月目前针对脑膜转移的治疗方法包括全身化疗鞘内注射放疗及对症支持治疗等随着靶向药物的临床应用, 联合 WBRT 在 NSCLC 脑膜转移中取得较好的临床疗效 [26] 日本 Umemura 等分析了 NSCLC 脑膜转移患者 EGFR 突变情况及 TKI 治疗疗效结果大部分脑膜转移患者为腺癌及 PS 评分差 MST 为 3.6 个月 51 例 EGFR-TKI 治疗 ;30 例患者进行突变情况测定,7 例 (23%) 未突变,10 例 (33%)21 号外显子突变 ;13 例 (43%)19 号外显子缺失 MST 分别为和 11.0 个月 (P<0.001) MTTP 为和 7.8 个月 ( P<0.001) 多因素分析 NSCLC 脑膜转移 EGFR 突变及 TKI 治疗患者获得更好的预后 [27] Lee 等回顾性分析首尔国立大学医院 2004~ 2012 年 25 例 NSCLC 脑膜转移口服 EGFR-TKI 厄洛替尼及吉非替尼的疗效对比 21 号外显子突变 9 例,19 号外显子突变 8 例 9 例既往 EGFR-TKI 治疗出现脑膜转移后改用另一种 TKI,16 例出现脑膜转移后给予 TKI 11 例口服吉非替尼,14 例口服厄洛替尼, 同时行 WBRT 结果 10 例出现细胞负向转换 ; 口服厄洛替尼患者较吉非替尼组显示出更好的细胞学转化率, 两者分别为 64.3% 和 9.1%(P= 0.012) 提示厄洛替尼在 NSCLC 脑膜转移的患者有更好的控制率临床上 NSCLC 脑膜转移少见, 治疗策略及方法尚未明确统一, 目前研究显示 EGFR-TKI 药物在 NSCLC 患者中获得更好的预后及局部控制率骨转移 : 肺癌骨转移的发病率仍然很高, 并严 [28] 重影响患者的生存质量近期, 日本的一项研究回顾性调查 377 例晚期 NSCLC 患者骨转移 EGFR 突变情况结果 78 例肺腺癌骨转移 EGFR 突变转移最常见部位为脊柱 (36.2%);37 例出现骨骼相关事件 (SREs)( 47.4%); 骨转移病灶放疗 41.0% 骨转移至出现骨骼相关事件中位时间为 5.8 个月, 既往 EGFR-TKI 治疗患者显著延长 (14.2 个月 vs. 1.3 个月,P< ) EGFR 突变情况与骨转移无显著关联, 但既往 EGFR-TKI 治疗患者生存获益目

5 294 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 1 月第 8 卷第 2 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),January 15,2014,Vol.8,No.2 前有关 NSCLC 骨转移放疗联合 TKI 治疗研究相对较少, 仍需进一步探讨五放疗联合 EGFR-TKI 模式的选择 EGFR-TKI 药物的应用对于 EGFR 突变型患者来说能显著改善生存质量, 延长生存时期, 联合放疗后不但提高局部控制率, 毒副反应并未增加但以何种模式联合两者, 达到最佳治疗效果, 临床上尚未明确此外, 在 EGFR-TKI 治疗 NSCLC 患者耐药后出现新发病灶的情况下, 后续治疗如何选择尚无明 [29] 确定论 Zhang 等回顾性分析中国医学科学院 45 例晚期 NSCLC 患者接受 EGFR-TKI 治疗后出现孤立进展的局部治疗 ( 放疗 ) 联合 TKI 治疗结果 11 例部分缓解 (24%),23 例稳定 (51%),11 例进展局部进展后再次给予 TKI 联合局部治疗的 PFS 为 5.9 个月结论在接受 EGFR-TKI 治疗的 NSCLC 患者出现孤立病灶进展后, 局部治疗联合 TKIs 药物治疗, 有可延长患者的无病生存时间如何以最佳模式使得疗效获益, 毒副反应降低仍待进一步研究六现存问题及展望 EGFR 分子靶向药物的临床应用, 使 NSCLC 的治疗进入了肿瘤基因治疗的新兴领域, 并且已获得了显著的疗效, 联合放疗提高了肿瘤的局部控制率, 给晚期 NSCLC 患者带来希望, 但仍存在一系列问题如 EGFR-TKI 耐药后的治疗, 目前尚没有标准的治疗方案, 且耐药机制复杂, 没有定论临床上改用多靶点联合化放疗等可能使部分患者获益肿瘤免疫治疗疫苗以及不可逆性酪氨酸激酶抑制剂的应用仍待研究放疗联合靶向药物可能成为治疗晚期 NSCLC 的重要手段, 但仍需大量临床结果证实, 进一步探讨对肿瘤细胞生物学及放疗敏感性的研究以期待更好的治疗效果, 提高患者的生存质量, 延长患者的生存期参考文献 [1] Schettino C, Bareschino MA, Rossi A, et al. Targeting angiogenesis for treatment of NSCLC brain metastases[j]. Curr Cancer Drug Targets, 2012, 12(3): [2] Rivera S, Quéro L, Wong Hee Kam S, et al. Targeted therapies and radiation therapy in non-small cell lung cancer[j]. Cancer Radiother, 2011, 15(6/7): [3] Sacco PC, Maione P, Rossi A, et al. Combination of radiotherapy and targeted therapies in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer[j]. Target Oncol, 2011, 6(3): [4] Wagner H Jr. Just enough palliation: Radiation dose and outcome in patients with non-small-cell lung cancer[j]. J Clin Oncol, 2008, 26(24): [5] Mekic-Abazovic A, Beculic H, Dervisevic S, et al. Analysis of chemotherapy and molecular therapy efficiency in advanced or metastatic non-small cell lung cancer[j]. Med Arh, 2012, 66(4): [6] Araújo A, Ribeiro R, Azevedo I, et al. Genetic polymorphisms of the epidermal growth factor and related receptor in non-small cell lung cancer-a review of the literature[j]. Oncologist, 2007, 12(2): [7] 朱有才, 杜开齐, 尹满香, 等. EGFR 在非小细胞肺癌中的表达及临床意义 [J]. 肿瘤学杂志, 2010, 16: [8] Stella GM, Luisetti M, Inghilleri S, et al. Targeting EGFR in non-small-cell lung cancer: Lessons, experiences, strategies[j]. Respir Med, 2012, 106(2): [9] Mok T, Wu YL, Au JS, et al. Efficacy and safety of erlotinib in 1242 East/South-East Asian patients with advanced non-small cell lung cancer[j]. Thorac Oncol, 2010, 5(10): [10] Van Meerbeeck J, Galdermans D, Bustin F, et al. Survival outcomes in patients with advancednon-small celllung cancer treated with erlotinib: expanded access programme data from Belgium (the TRUST study) [J]. Eur J Cancer Care (Engl), [11] 刘宁, 张康, 颜淑霞, 等. 非小细胞肺癌 EGFR 基因突变及与疗效的相关性研究 [J]. 现代肿瘤学, 2013, 21(2) : [12] Chougule A, Prabhash K, Noronha V, et al. Frequency of EGFR mutations in 907 lung adenocarcioma patients of Indian ethnicity[j]. PLoS One, 2013, 8(10): e [13] Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. Erlotinib as maintenance treatment in advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 study[j]. Lancet Oncol, 2010, 11(6): [14] Zhang L, Ma S, Song X, et al. Gefitinib versus placebo as maintenance therapy in patients with locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (INFORM; C-TONG 0804): a multicentre, double-blind randomised phase 3 trial[j]. Lancet Oncol, 2012, 13(5): [15] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor under lying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib[j]. N Engl J Med, 2004, 350(21): [16] Gazdar AF. Activating and resistance mutations of EGFR18 Chang non-small-cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors[j]. Oncogene, 2009, 28 Suppl 1: S [17] Reinfuss M, Mucha-Małecka A, Walasek T, et al. Palliative thoracic radiotherapy in non-small cell lung cancer. An analysis of 1250 patients. Palliation of symptoms, tolerance and toxicity[j]. Lung Cancer, 2011, 71(3): [18] 王振, 武新虎, 李静, 等. EGFR 酪氨酸激酶区域突变对 NSCLC 放疗敏感性 [J]. 中华肿瘤防治杂志, 2013, 20(10): [19] Sordella R, Bell DW, Haber DA, et al. Gefitinib-sensitizing EGFR mutations in lung cancer activate anti-apoptotic pathways[j]. Science, 2004, 305(5687): [20] Chang CC, Chi KH, Kao SJ, et al. Upfront gefitinib/erlotinib treatment followed by concomitant radiotherapy for advanced lung cancer: A mono-institutional experience[j]. Lung Cancer, 2011, 73(2): [21] Wang J, Xia TY, Wang YJ, et al. Prospective study of epidermal

6 中华临床医师杂志 ( 电子版 )2014 年 1 月第 8 卷第 2 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),January 15,2014,Vol.8,No growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors concurrent with individualizedradiotherapy for patients with locallyadvanced or metastatic non-small-celllung cancer[j]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 81(3): e [22] De Ruysscher D, Wanders R, van Baardwijk A, et al. Radical treatment of non-small-cell lung cancer patients with synchronous oligometastases: long-term results of a prospective phase II trial (Nct )[J]. J Thorac Oncol, 2012, 7(10): [23] Zhuang H, Yuan Z, Wang J, et al. Phase II study of whole brain radiotherapy with or without erlotinib in patients with multiple brain metastases from lung adenocarcinoma[j]. Drug Des Devel Ther, 2013, 7: [24] 白皓. 韩宝惠厄洛替尼治疗非小细胞肺癌脑转移初步分析 [J]. 中国肺癌杂志, 2009, 12(12): [25] Gow CH, Chien CR, Chang YL, et al. Radiotherapy in lung adenocarcinoma with brain metastases: effects of activating epidermal growth factor receptor mutations on clinical response[j]. Clin Cancer Res, 2008, 14(1): [26] Umemura S, Tsubouchi K, Yoshioka H, et al. Clinical outcome in patients with leptomeningeal metastasis from non-small cell lung cancer: Okayama LungCancer Study Group. Lung Cancer[J]. Lung Cancer, 2012, 77(1): [27] Lee E, Keam B, Kim DW, et al. Erlotinib versus gefitinib for control of leptomeningeal carcinomatosis in non-small-cell lung cancer[j]. J Thorac Oncol, 2013, 8(8): [28] Nagata M, Kudoh S, Mitsuoka S, et al. Skeletal-related events in advancedlung adenocarcinoma patients evaluated EGFR mutations[j]. Osaka City Med J, 2013, 59(1): [29] Zhang X, Wang B, Lin L, at al. Local Treatment Combined with EGFR-TKIs for Advanced Non-small Cell Lung Cancer with Solitary Progression during EGFR-TKI Treatment[J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2013, 16(10): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 吴莹 ) 武莹, 黎功. 放疗联合表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂药物治疗晚期非小细胞肺癌的研究进展 [J/CD]. 中华临床医师杂志 : 电子版,2014, 8(2):

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组

822 中国肺癌杂志 2009 年 7 月第 12 卷第 7 期达 PR(71%) [4] 意大利作者报告的 INVITE 研究是比较吉非替尼与诺维本一线治疗老年晚期 NSCLC 患者的 Ⅱ 期随机试验, 共入组中国肺癌杂志2009年7月第12卷第7期 821 综述老年晚期非小细胞肺癌的靶向治疗王敬慧张树才中图分类号 R734.2 DOI:10.3779/j.issn.1009-3419.2009.07.014 Targeted Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer in the Elderly Jinghui WANG, Shucai ZHANG