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长昝
7 years ago
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1 甲磺酸伊马替尼胶囊治疗突变型晚期黑色素瘤的疗效及安全性观察陈含笑斯璐毛丽丽白雪王轩迟志宏崔传亮盛锡楠连斌唐碧霞鄢谢桥周莉李思明郭军北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室北京摘要目的分析突变型晚期黑色素瘤患者接受甲磺酸伊马替尼胶囊治疗的疗效及不良反应方法突变型晚期黑色素瘤患者接受甲磺酸伊马替尼胶囊靶向治疗每日次直至疾病进展或无法耐受观察临床疗效和安全性结果例患者接受甲磺酸伊马替尼治疗中位随访时间个月个月年生存率! 客观有效率 "#$%&'% %"% ('%)**! 疾病控制率 %(% &"'", ('%-*!. 例部分缓解 ('(, %"%/* 患者中例为号外显子突变! 中位无疾病进展时间 "%"0%% 1(,/ 个月.! 治疗有效患者 /*- 较无效患者 /- 者 /) 均明显延长中位 / 个月个月 / 中位 ) 个月个月 / 不良反应主要包括水肿. 腹泻.! 乏力! 恶心呕吐! 皮疹! 结论甲磺酸伊马替尼胶囊治疗突变型晚期恶性黑色素瘤的临床疗效佳且安全性良好主题词伊马替尼黑色素瘤疗效不良反应中图分类号 *. 文献标识码 2 文章编号 ".5$ &(&8 ( (0%'8 "0 ('# 9%8,('% %('%' "0 2 (&% 9%,("( :'; 91'('" 7 ((" 192),%' (,!"# $% &'% % %% (% % )%%% *%,%"# (% )#$%&'% " %(,1('% ';% %00&(&8 ( (0%'8 "0 '8"% (% ;#'" ('# %8,('% '%('%' 0" ('%' :'; ((&% %,("( ;(#" 1'('"9%';" /('%' :'; ((&% %,("( %&%% ( &"'1"1 "% "0 ('# %8,('% 5 1,% '",%(#,% '"&'% " %(% "%" "&&1% ;% %00&(&8 ( (%% %%' :%% "#%%*%1,' %%'%% ('%' :%% %,#,% 0" %(,1('"( ';% %( 0",,":1 '% :( "'; "';< )%8%( "%(,, 1(, =)< ('% :(! ;% "#$%&'% %"% ('%=)**< ( %(% &"'", ('% =-*< :%%! (!%%&'%,8 2". ('(, %"%=/*<('%' &(% :'; ;(#"% 1'('" %" " ;% %( " %"0%% 1(,=/< :( "'; =.!< / ( ) :(,"% ('%' :;" "' /* " -='(#,% %(%< &"(% :'; ';"% "0 "%% %(%=/-< =%( / "'; "';/%( ) "'; "';/< ;% ( ( %% %%' &,1% %%( =.! <(;%( =.! <0('1% =! <(1%(5"' =! < ( (;=!<"&,1" ('# %00%&'% 0" ('%' "0 ((&% %,("( ;(#" 1'('":'; '",%(#,% (%% %%' ('#%,("(%00&(&8'"&'8 恶性黑色素瘤恶性程度高预后差中国黑色基金项目国家自然科学基金教育部新世纪优秀人才支持计划 7 北京市科技新星计划 44 北京市优秀人才培养资助青年拔尖个人项目 > 通讯作者郭军主任医师教授博士生导师博士北京大学临床肿瘤学院肾癌黑色素瘤科北京市阜成路. 号 7(, 1"$?&" 收稿日期 33 修回日期 33 素瘤发病率和死亡率分别为 5 万和 5 万而与之相反的黑色素瘤的内科治疗在很长一段时期内停滞不前化疗药物的金标准达卡巴嗪的有效率仅为! 近年来小分子靶向药物的研发大大改善了黑色素瘤患者的生存我国黑色素瘤患者中最常见的亚型是肢端和黏.

2 !"#$%&%'% 膜黑色素瘤其基因变异率分别为 &( 和 )( * 而高加索人的表浅扩散型黑色素瘤变异率只有 *( 因此针对为靶点的个体化靶向治疗对于中国黑色素瘤患者来说尤为重要甲磺酸伊马替尼片格列卫瑞士诺华公司可选择性抑制,-."-./01, 等多种酪氨酸激酶通过结合酪氨酸位点并与 -/ 酶竞争阻断下游通路已在慢性粒细胞性白血病 ). 胃肠间质瘤中发挥重要抗肿瘤作用近几年其在晚期恶性黑色素瘤中的疗效也逐步得到验 && 证本研究分析国产甲磺酸伊马替尼胶囊格尼可正大天晴药业集团在晚期黑色素瘤患者的疗效以及药物不良反应探讨其临床应用价值 & 资料与方法研究对象自 & 年至 &* 年对就诊于北京大学肿瘤医院肾癌黑色素瘤内科的 &* 例晚期黑色素瘤患者肿瘤分期遵照 - 第版分期进行基因检测其中例存在基因突变其中 & 例晚期黑色素瘤患者服用了甲磺酸伊马替尼胶囊格尼可正大天晴药业集团 2# 每日 & 次口服直至不良反应不能耐受或疾病进展可根据患者的不良反应酌情调整治疗剂量这 & 例突变型晚期黑色素瘤患者中位年龄 ** 岁肢端型黑色素瘤例 *( 黏膜型例 *( 其中 && 例 ( 患者分期为 &" 期 && 例 ( 患者接受格尼可作为一线方案治疗另各有例 &( 接受格尼可作为二线三线治疗单独 && 号 & 号外显子突变者分别为例 *( 例 *(* 例 ( 同时存在多个点突变提取及测序提取福尔马林固定石蜡包埋组织切片 /8 96#:;12$ 利用聚合酶链反应技术巢式 /, * 对第及 ) 号外显子进行扩增纯化 /, 产物 6-"6# 利用 - 自动测序仪进行直接测序 3-77; $ $-5 疗效及不良反应评价患者每 ) 周接受胸部腹部及盆腔检查根! "#$% " % $& ' 9 -#3$ ;5 ; ** 1; & 35 2 *35 /9#" 9$7 -" 3*5 " 3*5 0 3&5!9 & 3*5 9# &&35 &3*5 &3*5 >A. 3* $ 9 &&35 "; 3&5 ; 3&5 9.0:"99 ;$;# 0"" ;2#;A 据,8 标准进行疗效评价并根据常见不良反应评价标准 22 2#$ 9 -; 89-8 版进行分级疗效评价分为完全缓解 "279 2, 部分缓解 /, 稳定 94 ; 0 和进展 ; 7# /0 以,/, 计算客观有效率 4"9 7 9!,, 以,/,0 计算疾病控制率 ; "9 90, 统计学处理统计学处理采用 / 统计软件进行处理包括卡方检验 7< 生存分析!= 回归分析无进展生存期 7# / 和总生存期! 其中 / 定义为靶向治疗开始到疾病进展或死亡的时间! 定义为一线治疗开始至死亡或末次随访时间 / 值均为双侧检验以 />* 为差异有统计学意义结果疗效及生存分析对上述患者进行随访中位随访时间 & 个月 & 个月其中 &(3*?&5 患者最佳疗效为 /,**(?& 最佳疗效为 0 疾病控制率 0, 为 ))( 其中 &&& 号外显子突变患者较其他位点突变更有效!,, 分别为 *( *(0, *

3 分别为 )* %%*,% 而例患者中例为号外显子突变 )%%* 而多个点突变的患者较单个点突变对伊马替尼更为敏感 - 为 %%*./ #%! & ( %) )*!! "# $ % &'%%% % "# && &'% '%% &'% "# & '%% '%% % "# & %' % ' ( '%% &'%% '%% 所有患者中位 0 % 个月 $*1% 个月 0 率约 * 其中最佳疗效或! 的患者 0 明显长于! 患者中位 0 ) 个月 & 个月 %%%&0 或号外显子突变患者与其他位点突变患者相比 0 明显延长中位 0 ) 个月 $ 个月,%%$ 而多个点突变者 0 较单点突变患者延长中位 0 个月 $ 个月但值无统计学差异,% 另外一线伊马替尼治疗者 0 较二线三线延长但值无统计学差异中位 0 个月个月, % 其他如性别年龄及乳酸脱氢酶!2 水平也均与 0 无关值分别为 %)$%% 截止末次随访例患者仍未出现疾病进展 $ 例患者仍存活年年生存率分别为 ))%* %* 中位 - 个月 $*1% 其中最佳疗效或! 的患者生存优于! 患者中位 - 个月 % 个月,%0 靶向治疗前!2 水平高于正常值者 - 明显下降!2 水平低者中位 - 未达到,%%$ 而突变位点性别年龄分期等因素与总生存无关值分别为 %)$%%% 不良反应例患者发生个以上的不良事件最常见的不良反应为水肿 * 腹泻 * 乏力 $* 恶心呕吐 * 皮疹 %* 一般为级未见级以上不良反应无治疗相关死亡讨论我国恶性黑色素瘤患者中 * 存在 13. 基因变异甲磺酸伊马替尼片格列卫是一种小分子酪氨酸酶抑制剂可选择性抑制变异型 13. % 酪氨酸酶位点从而达到治疗黑色素瘤的目的但由于其价格昂贵大多中国患者难以承受甲磺酸伊马替尼胶囊格尼可与格列卫化学结构一致是正大天晴药业集团股份有限公司按照相关法律法规以及知识产权的要求历经年研制出通过健康人体和患者药物代谢动力学及生物等效性的 0 % %) 6!! 6!78!78 % %) 6!! 6!78!78 % - % % % % % % ) %.4'45, - ).! /)/$ %). )0 1 % % % % % %.4'45! ""##$ " % & '

4 !"#$%&%'% 研究证实格尼可与原研药相比各项药动学参数均一致不良反应的发生率无差异与原研药伊马替尼生物等效因此于 & 年由 () 批准在中国上市前期在血液领域的临床研究证实疗效和安全性 * 均与进口伊马替尼相似为了评价格尼可对晚期恶性黑色素瘤患者的疗效与安全性我们总结了年月至年月期间接受格尼可治疗的例患者的临床资料结果显示!,, 为 -(, 为..- 中位 / 个月 0-1* 月 / 率约 - 既往文献报道格列卫治疗 1 变异型晚期恶性黑色素瘤的疗效 --/ 约个月月 / 率 - 我们的研究结果显示格尼可治疗 1 突变型晚期黑色素瘤患者的疗效与格列卫相似同样作为小分子酪氨酸酶抑制剂伊马替尼治疗 1 突变型黑色素瘤的有效率大不如,) 抑制剂.- 考虑可能与 1 基因突变位点多样化有关本中心曾在例黑色素瘤患者中检测到. 个不同的突变位点而伊马替尼是泛 1 抑制剂与单靶点抑制显然有差距本研究中还发现外显子突变患者较其他位点突变更有效而例 /, 患者中 * 例为号外显子突变而既往研究中也发现格列卫并非对所有的 1 变异的患者都有效而是对某些类型变异疗效比较好比如 1 突变比扩增患者更有效而号外显子或是同时存在 1 多个点突变的患者则比其他位点突变者更有效我们研究的结果与既往格列卫的报道一致本研究结果显示国产伊马替尼治疗 1 突变型晚期黑色素瘤患者具有良好的安全性格尼可引起的不良反应多为级主要为水肿恶心皮疹腹泻多可耐受且随治疗时间推移而逐渐减轻或消失本中心既往一项关于格列卫治疗 1 变异型恶性黑色素瘤的期临床研究中格列卫最常见的不良反应也主要为水肿 - 食欲下降.- 乏力 - 恶心 - 皮疹 0- 血液学毒性主要为中性粒细胞减少 *- 本研究中格尼可治疗恶性黑色素瘤患者的非血液学不良反应谱与格列卫类似但发生率明显下降尤其是水钠储溜和皮疹方面可能与药物差异有关综上所述国产伊马替尼治疗 1 突变型晚期恶性黑色素瘤的临床疗效与格列卫相近且安全性良好价格低于格列卫患者治疗依从性较高然而本研究观察例数少其长期疗效和安全性还有待于大宗的临床研究证实参考文献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

5 )/ -! "# $ #% $& '!$ $())*,*-.** 0 1% &% '2$ " 34!! ## 2' 5 # ' 6" '% 4 $ 74 8)//9:-;.;(5 高晓华丁莉坤杨林等 5 两种伊马替尼制剂的人体生物等效性 5 中国新药与临床杂志 (//:-;.;(5 # #' ' 5 $$ 4 % $ $!'!4'$4 # " 4%4 $#$ 4 '3 $#$!#! 5 # ' % ();/ /: ); ) ) /;./5 陈娟周励杜圣红等 5 国产伊马替尼治疗初发慢性髓性白血病的疗效与安全性观察 5 中华血液学杂志 ();//:/;./5 2 7$' 7$#3 &<= #!'$ % $ > 8))/8;9:/.//- 4? 0'4 < #% ' $24!4 &<= % '$$4 $#$ '4 %4 3 $8)//)9:/)@./)*8?# &=A'B2 <& & 5 <# ' 4$24 7? $ 5 6 % >48)8//9*:@8*.@)*5 第二届肺癌精准诊疗钱江论坛暨第二届浙江省肿瘤精准诊疗学习班第一轮会议通知在各位同仁的关心支持和共同努力下 8); 年的首届肺癌精准诊疗钱江论坛暨首届浙江省肿瘤精准诊疗学习班成功举办在推动国内同行的合作交流推动肺癌等恶性肿瘤的多学科综合治疗转化医学研究及临床实践方面起到了重要的作用为此 8) 第二届肺癌精准诊疗钱江论坛暨第二届浙江省肿瘤精准诊疗学习班将由浙江省肿瘤医院浙江省抗癌协会主办肿瘤学杂志社承办于 8) 年 )8 月 )- 日 ) 日在美丽的杭州举行我们再次诚挚地邀请您参加此次会议会议特别邀请了一批国内著名的肿瘤学专家及学者围绕聚焦精准畅谈肿瘤的大会主题重点交流与探讨近年来恶性肿瘤尤其是肺癌的精准诊疗进展会议内容主要涉及恶性肿瘤新靶点研究转化性研究靶向治疗及耐药机制研究免疫治疗新进展肿瘤的多学科综合治疗等方面解决临床诊断与治疗中存在的问题分享肿瘤领域新观念和新进展 8) 第二届肺癌精准诊疗钱江论坛暨第二届浙江省肿瘤精准诊疗学习班为国家级继续教育项目对全程参会者将按规定授予国家级 < 类继续教育学分分会议时间 8) 年 )8 月 )- 日 )8 月 ) 日 )8 月 )- 日报到 )8 月 ); 日全天会议 )8 月 ) 日上午撤离会议日程详见第二轮通知注册费用注册时间 8 年 * 月 /8 日前报名注册现场注册会务费 88 元人 88 元人报名方式 )5 短信报名 )/@)*)@@-- 联系人徐艳珺或 )//;-/;-; 9 联系人谢发君 : 5 报名 /5 现场报到报到时间 8) 年 )8 月 )- 日周五下午 )/E88 起报到及会议地点详见第二轮通知汇款方式账号 )88888**8888*@; 户名浙江肿瘤学杂志社开户行中国工商银行杭州半山支行请注明 8 第二届肺癌精准诊疗钱江论坛及汇款人单位和姓名经银行汇款后请电话通知会务组联系人以及时确定是否到款也可先报名注册到现场交费会务组联系方式地址杭州市拱墅区半山东路号浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科 / 病区 /88 联系人谢发君 //;-/;-; 徐艳珺 /@*@@-- 办公室电话 8;@@8*@@8* ;/

二基本情况三肺癌胃癌肝癌患者的随机截尾数据的获得

二基本情况三肺癌胃癌肝癌患者的随机截尾数据的获得基于福建省某医院从年肿瘤患者的调查张志强马骅王洁丹一引言二基本情况三肺癌胃癌肝癌患者的随机截尾数据的获得四肺癌胃癌肝癌患者的寿命分布模型石婷赵力张志良陈毅琳南京市玄武区肺癌死亡率的趋势分析和预测中国公共卫生金华基于平均生存时间两种分类方法的比较统计研究尹桂成茅亚达刘明等例不同病程恶性肿瘤患者生存分析现代预防医学顾海雁黄萍萍李申生