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孝狄
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1 南京医科大学学报 ( 自然科学版 ) ACTA UNIVERSITATIS MEDICINALIS NANJING(Natural Science) 171 肺腺癌 EGFR TKI 耐药后继续靶向药联合化疗的临床疗效 * 蓉, 郭人花, 卢凯华, 刘连科, 束永前南京医科大学第一附属医院肿瘤科, 江苏南京 2129 [ 摘要 ] 目的 : 探讨表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的晚期肺腺癌一线酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗耐药后予靶向药联合培美曲塞含铂化疗或单用化疗的临床疗效方法 : 经一线 EGFR TKI 治疗后获继发性耐药的 ⅢB 期或 Ⅳ 期肺腺癌患者 5 例, 联合组采用培美曲塞 + 卡铂 + 一线靶向药进行治疗, 化疗组单用化疗, 观察两组治疗效果不良反应情况结果 : 联合组与化疗组近期疗效疾病控制率和有效率无显著性差异, 远期疗效无进展生存期 (mpfs) 分别为 1.4 个月和 8.9 个月, 无统计学差异 ; 亚组分析显示,T79M 未突变患者 mpfs 分别为 11.1 个月和 8.3 个月, 合并脑转移患者 mpfs 分别为 7.6 个月和 5.7 个月, 均具有统计学差异 (P <.5),EGFR 突变类型及吸烟亚组的近期及远期疗效均无显著性差异 ; 两组不良反应主要是 Ⅰ~Ⅱ 级骨髓抑制消化道反应乏力等, 联合组 Ⅰ~Ⅱ 级皮疹和腹泻明显多于化疗组, 差异有统计学意义 (P <.5) 结论:EGFR 突变的晚期肺腺癌一线 TKI 治疗耐药后继续予靶向药联合培美曲塞含铂化疗的方案具有一定的临床推广及应用价值 [ 关键词 ] 肺腺癌 ;EGFR TKI; 培美曲塞 [ 中图分类号 ] R734.2 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (218) doi:1.7655/nydxbns Clinical evaluation of gefitinib or icotinib combination with chemotherapy after first line EGFR TKI resistance in advanced lung adenocarcinoma Wang Rong,Guo Renhua,Lu Kaihua,Liu Lianke,Shu Yongqian * Department of Oncology,the First Affiliated Hospital of NMU,Nanjing,2129,China [Abstract] Objective:To investigate the clinical efficacy of epidermal growth factor receptor(egfr)mutated tyrosine kinase inhibitor(tki)combination of pemetrexed and carboplatin versus chemotherapy alone after first line EGFR TKI resistance in advanced lung adenocarcinoma. Methods:Fifty patients with stage ⅢB~Ⅳ lung adenocarcinoma that had been treated with EGFR TKI were divided into two groups:the combined group was treated with pemetrexed+carboplatin+gefitinib or icotinib. the other was chemotherapy alone. The therapeutic effect and side effects of the two groups were observed. Results:There was no significant difference in and between the combined group and chemotherapy group,and the mpfs of the two groups were 1.4 months vs 8.9 months(p >.5);The mpfs of patients with T79M negative were 11.1 months vs 8.3 months,and 7.6 months vs 5.7 months in patients with brain metastasis,which showed a better outcome in combined group(p <.5);In the subgroups of smoking and different mutation types of EGFR,there was no significant difference in the curative efficacies between the two treatments. The main side effects of the two groups were myelosuppression digestive tract reaction and fatigue. Skin rash and diarrhea in grade Ⅰ ~ Ⅱ were significantly higher in combined group(p <.5). Conclusion:The combination treatment of continuation first line EGFR TKI plus pemetrexed and carboplatin in advanced lung adenocarcinoma has certain clinical promotion and application value. [Key words] Lung adenocarcinoma;egfr TKI;pemetrexed [Acta Univ Med Nanjing,218,38(12): ] [ 基金项目 ] 国家自然科学基金青年科学基金 ( ); 江苏省基础研究计划 ( 自然科学基金 ) 青年基金 (BK215128) 通信作者 (Corresponding author),e mail:shu_yongqian@163. com 肺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一, 是目前我 [1] 国恶性肿瘤死因的首位 8% 以上的肺癌都为非小细胞肺癌 (non small cell lung cancer,nsclc), 其中肺腺癌占比达 4% 近年来, 靶向治疗极大地改善了有驱动基因的 NSCLC 患者的存活率, 对于表皮

2 172 南京医科大学学报生长因子受体 (epidermal growth factor receptor,eg FR) 突变的晚期肺腺癌患者, 一线治疗使用酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitor,tki), 如吉非替尼埃克替尼或厄洛替尼已成为临床治疗标准规 [2] [3] 范有研究证明, 部分患者经治疗后会产生获得性耐药, 但如果立即停用 EGFR TKI, 疾病可能发生更快速的进展目前, 此类肺癌尚无标准的治疗方案, 临床常用培美曲塞或多西他赛联合铂类的方案进行二线化疗本研究对 EGFR 突变的晚期肺腺癌一线 TKI 治疗耐药后的患者采用靶向药维持并联合化疗, 与单用化疗进行对照, 分析两种治疗方案的疗效安全性等指标 1 对象和方法 1.1 对象选取南京医科大学第一附属医院肿瘤科 213 年 1 月 217 年 12 月经一线 EGFR TKI 治疗耐药的 ⅢB 期或 Ⅳ 期肺腺癌患者 5 例, 联合组采用培美曲塞 + 卡铂 + 一线 EGFR TKI 进行治疗, 化疗组单用培美曲塞 + 卡铂进行化疗, 每组 25 例, 治疗至少 2 个周期纳入标准 :1 年龄 2~8 岁, 经临床病理确诊为肺腺癌, 临床分期符合国际抗癌联盟 (UICC) 第 8 版 [4] 肺癌 TNM 分期标准, 为 ⅢB 期或 Ⅳ 期 ;2 均已行基因检测明确有 EGFR 突变, 包括 19 外显子缺失 (19 del) 或 21 外显子 L858R 突变 (21 L858R);3 经一线 EGFR TKI( 吉非替尼或埃克替尼 ) 治疗至少 1 个月, 疾病完全缓解 (CR)/ 部分缓解 (PR)4 个月以上, 或疾病稳定 (SD)6 个月以后再次出现疾病进展 (PD);4 在耐药后均可提供二次采样的病理组织标本或血液标本行 T79M 突变检测 (ARMS 法 );5 未接受过化疗并且无化疗禁忌证, 预计生存时间 >3 个月, ECOG 评分 ~1 分 ;6 根据实体瘤疗效评价标准 (RECIST 1.1) 均具有影像学可测量病灶两组患者的性别平均年龄 ECOG 评分病理分期等一般资料比较, 差异无统计学意义 (P >.5) 1.2 方法联合组和化疗组具体用药方法如下 : 培美曲塞 ( 齐鲁制药有限公司, 国药准字 H26672)5 mg/m 2 溶于 1 ml 生理盐水中静脉滴注, 第 1 天 ; 卡铂 ( 齐鲁制药有限公司, 国药准字 H2218) 剂量取 AUC4~5, 溶于 5 ml 5% 葡萄糖中静脉滴注, 第 1 天 ; 一代 EGFR TKI: 吉非替尼 ( 易瑞沙,Iressa)25 mg, 口服,1 d 1 次, 或埃克替尼 ( 凯美纳,Conmana 浙江贝达药业有限公司, 国药准字 H21161)125 mg, 口服,1 d 3 次 ; 所有患者在化疗前第 5 天起持续口服含 4 μg 叶酸的善存片,1 d 1 片, 直至末次给药后 3 周 ; 每 3 个疗程予维生素 B12 1 μg 肌肉注射 ; 从化疗前 1 天起连续服用地塞米松, 每次 4.5 mg,1 d 2 次, 共 3 d 治疗方案每 3 周为 1 个疗程, 所有病例至少进行 2 个周期治疗治疗期间监测患者的血常规肝肾功能等情况, 每 2 个周期复查胸腹部增强 CT 以评价疗效治疗结束后每 2 个月随访 1 次, 直至疾病进展观察指标包括两组患者近期疗效比较, 远期生存比较亚组分层疗效比较和两组患者不良毒副反应情况比较近期疗效按实体瘤疗效评价标准 (RECIST 1.1) 进行评价, 将治疗效果分为 :CR PR SD PD, 疾病控制率 ()=(CR+PR+SD)/ 总例数 1%, 疾病有效率 ()=(CR+PR)/ 总例数 1% 远期生存情况通过无进展生存期 (PFS) 和中位无进展生存期 (mpfs) 进行评价不良反应按美国国家癌症研究所 (NCI) 常见毒性分级标准第 3 版进行评价, 分为 ~Ⅳ 级 1.3 统计学方法数据分析采用统计软件 SPSS14. 进行分析, 数据采用均数 ± 标准差 (x ± s) 或百分比 [n(%)] 表示, 采用 t 或 χ 2 组间比较,PFS 采用 Kaplan Meier 和 log rank 检验,P.5 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 两组患者近期疗效比较联合组和化疗组分别为 8% 和 68%; 分别为 28% 和 2%, 联合组的近期疗效略优于化疗组, 但两者无显著性差异 (P >.5, 表 1) 表 1 两组患者近期疗效比较 Table 1 Comparison of short term effects between the two groups [n(%)] 组别例数联合组 25 化疗组 25 χ 2 值 P 值 CR PR SD PD () 7(28) 13(52) 5(2) 2(8) 7(28) () 5(2) 12(44) 8(32) 17(68) 5(2) 两组患者远期生存比较联合组 PFS 为 2.6~18.2 个月,mPFS 为 1.4 个

3 蓉, 郭人花, 卢凯华, 等. 肺腺癌 EGFR TKI 耐药后继续靶向药联合化疗的临床疗效 [J]. 南京医科大学学报 ( 自然科学版 ),218,38(12): 月 ; 化疗组 PFS 为 2.2~17.8 个月,mPFS 为 8.9 个月联合组 mpfs 略长于化疗组, 但两者无显著性差异 (P >.5, 图 1) Progression fiee survial(%) Figure 两组患者疗效的亚组分层分析针对是否具有 T79M 突变 EGFR 19 或 21 外显子不同突变类型是否脑转移和是否吸烟分为 4 个亚组进行疗效分析 1T79M 未突变的患者 26 例, 其中联合组 14 例, 化疗组 12 例 ; 突变阳性患者 24 例, 其中联合组 11 例, 化疗组 13 例亚组分析显示, 在 T79M 未突变患者中, 联合组的 mpfs 优于化疗组, 两组比较差异有统计学意义 (P <.5, 表 2) 结果比较, 差异无统计学意义 2 合并脑转移的患者 16 例, 联合组与化疗组各 8 例 ; 无脑转移患者 34 例, 联合组与化疗组各 17 例亚组分析显示, 在脑转移患者中, 联合组的 mpfs 优于化疗组, 两组比较差异有统计学意义 (P <.5, 表 2) 结果比较, 差异无统计学意义 3EGFR 19 del 的患者 31 例, 其中联合组 16 例, 化疗组 15 例 ; EGFR 21 L858R 的患者 19 例, 其中联合组 1 例, 化疗组 9 例 19 del 亚组中, 联合组的 mpfs 为 1.8 个月, 略长于化疗组的 9.3 个月, 但无统计学差异, 和结果两组均无显著性差异 21 L858R 亚组中, 两治疗组的 PFS 结果均无显著性差异 4 吸烟的患者 33 例, 其中联合组 17 例, 化疗组 16 例 ; 不吸烟的患者 17 例, 其中联合组 8 例, 化疗组 9 例在吸烟者亚组中, 联合组和化疗组的 PFS 均无统计学差异在不吸烟亚组中, 联合组的 mpfs 为 12.2 个月, 略长于化疗组的 1.9 个月, 但无统计学差异, 和结果均无显著性差异图两组患者不良反应比较 Chemotherapy alone Combined chemotherapy HR 1.27(95% Cl.71~2.27) Log rank P= 时间 ( 月 ) 两组患者无进展生存 (PFS) 比较 Comparison of PFS between the two groups 主要可见骨髓抑制消化道反应乏力等, 大多数为 Ⅰ~Ⅱ 级不良反应 ; 联合组 Ⅰ~Ⅱ 级皮疹腹泻 Table 2 表 2 发生率明显多于化疗组 (2% vs. %,48% vs. 16%, P <.5), 经对症治疗后患者均可耐受 3 讨论 EGFR 突变属于一种致癌突变 PIONEER 研 [5] 究结果证实, 中国大陆地区晚期肺腺癌患者 EG FR 总体突变率是 5.2%, 其中超过 9% 为 19 del 及 21 L858R 第一代 EGFR TKI 制剂如吉非替尼埃克替尼厄洛替尼等, 能明显改善客观缓解率, 延长生存期, 提高生活质量 IPASS NEJ2 OPTIMAL LUX LUNG 3 等 Ⅲ 期随机对照研究都证实了一线应用 TKI 治疗 EGFR 突变 NSCLC 患者的有效率达 55% ~82.9%,PFS 9.2~13.1 个月, 与含铂两药化疗相比, PFS 和客观缓解率均显著提高, 因此成为此类患者首选的治疗方案 [6] T79M 突变与脑转移亚组分层分析结果 Sub qroup analysis between T79M mutation and brain metastasis T79M(-)(n=26) T79M(+)(n=24) 脑转移 (-)(n=34) 脑转移 (+)(n=16) 联合组但很多患者使用 TKI 治疗 9~14 个月后会发生获得性耐药, 其机制可能有以下几种 : 出现耐药突变, 最常见 T79M 突变旁路激活细胞表型改变下游信号通路激活等 [7] 尽管第三代 EGFR TKI Osimertinib( 奥希替尼 ) 可用于治疗 T79M 阳性 NSCLC, 但对 T79M 阴性患者尚未确认最佳治疗策略, 首选治疗还是标准化疗因此, 进一步探讨晚期 NSCLC 患者使用 TKI 治疗发生获得性耐药后, 对临床化疗药物的敏感性有何变化, 选择哪种治疗方案效果更好, 具有重要的临床意义 11.1(4.8~18.2) 1/14 4/14 9.3(4.1~16.7) 7/11 3/ (5.~17.5) 14/17 5/17 7.6(3.5~13.7) 6/8 3/8 化疗组 8.3(3.7~17.8) * 8/12 3/12 8.1(3.3~15.8) 8/13 3/13 1.3(3.6~17.8) 13/17 5/17 5.7(2.5~11.8) * 6/8 2/8

4 174 南京医科大学学报许多临床研究已对 TKI 耐药后靶向治疗或化疗的治疗模式进行了探索有报道 [8-9],TKI 耐药后继续与化疗联用, 疗效和生存期并无明显获益, 但如果立即停用 TKI 则疾病加速进展 IMPRESS 实 [1] 验在未经选择的 TKI 继发性耐药患者中予靶向联合培美曲塞 + 卡铂化疗, 较单纯化疗组 mpfs 未得到 [11] 明显获益 ASPIRATION 实验显示,TKI 耐药后缓慢进展的病人继续应用厄洛替尼能够让 PFS 从 11 [12] 个月延长至 14.1 个月而 NEJ5 研究证实, 对 EGFR 突变的晚期肺腺癌患者, 同步联合治疗较序贯治疗模式对患者的 PFS 和 OS 获益更多 JMIT 研 [13] 究对靶向药物和化疗同步联合治疗模式进行了探索, 结果显示培美曲塞联合吉非替尼的 PFS 为 15.8 个月, 相对吉非替尼单药获得近 5 个月的 PFS 改善, 且不良反应的发生率没有明显增加其机制可能是培美曲塞与吉非替尼联合治疗时有明显的协同效应, 可以有效促进凋亡, 抑制肿瘤细胞增殖 [14] 相关基础研究也揭示 [15], 在细胞系和异种移植模型中, 培美曲塞和吉非替尼联合应用可以延缓获得性耐药的发生, 防止 T79M 突变和上皮间质转化的出现 EGFR 不同突变类型 19 del 和 21 L858R 的生物学特性和对化疗靶向治疗的反应有所不同研究报道 [16],19 del 的患者接受培美曲塞治疗的 PFS 比含铂治疗更长, 而 21 L858R 突变者其差异较小有学者认为这种现象的发生可能与 TKI 耐药后出现的 T79M 突变有关 [17] 因为 TKI 耐药患者中有.5% 属原发性 T79M 突变,49.7% 属获得性 T79M 突变, 21 L858R 突变与原发性 T79M 突变明显相关, 而 19 del 则与获得性 T79M 突变有统计学相关性 EGFR 突变肺癌患者更容易出现中枢神经系统转移 [18], 初诊合并脑转移的比率达 25%, 整个病程中出现脑转移的几率高达 5% 脑转移瘤常表现出不同的耐药机制, 而血脑屏障是造成不同患者之间 TKI 疗效差异的最常见的原因因为 TKI 制剂较常规化疗药物能更好地穿透血脑屏障, 对有脑转移的患者可以显著延长 PFS 及 OS, 所以合并脑转移的患者中, 联合组的 mpfs 明显优于化疗组研究发现 [19], 吸烟会导致厄洛替尼的血药浓度下降, 且在 EGFR 突变的 NSCLC 患者中, 有吸烟史者往往治疗效果更差我们的研究结果也显示, 不吸烟的患者中, 联合组的 mpfs 略优于化疗组, 而吸烟亚组却无任何优势, 这可能与吸烟对靶向药物的血药浓度影响有关本研究也存在以下不足 :1 因为是回顾性分析, 且临床样本量较小, 潜在的选择偏倚和统计局限性可能会对疗效评价产生影响 ;2 由于入组的病例在本研究治疗以后采取的处理方案不同, 混杂影响因素较多, 故未能进一步对相应的 OS 数据做出评价 ;3 针对 EGFR T79M 突变之外的其它驱动因子突变和信号传导通路异常及不同疾病进展模式等因素的亚组分析有待进一步深入探讨 EGFR 突变的晚期肺腺癌一线 TKI 治疗耐药后继续予靶向药联合培美曲塞含铂化疗, 其 mpfs 均略优于单用化疗, 亚组分析显示, T79M 未突变和合并脑转移的患者联合组方案 PFS 优于化疗组, 且主要不良反应无明显增加综上所述, 联合治疗方案具有一定临床推广及应用价值 [ 参考文献 ] [1] 惠临, 宋向群, 周韶璋, 等. EGFR TKI 联合化疗治疗 EGFR TKI 获得性耐药晚期非小细胞肺癌的临床分析 [J]. 广西医学,214,1(11): [2] Ettinger DS,Wood DE,Akerley W,et al. NCCN guidelines insights:non small cell lung cancer,version 4.216[J]. J Natl Compr Canc Netw,216,14(3): [3] 刘敏知, 刘晖群, 候洪, 等. 培美曲塞联合顺铂治疗 EGFR TKI 耐药非小细胞肺癌的疗效分析 [ J]. 实用癌症杂志,216,31(11): [4] Detterbeck FC,Boffa DJ,Kim AW,et al. The 8(th)edi tion lung cancer stage classification[j]. Chest,216,151 (1), [5] Shi Y,Au JS,Thongprasert S,et al. A prospective,molec ular epidemiology study of EGFR mutations in Asian pa tients with advanced non small cell lung cancer of adeno carcinoma histology(pioneer)[j]. J Thorac Oncol, 214,9(2): [6] 曹飞飞, 张琳琳, 双, 等. EGFR TKIs 与化疗比较一线治疗非小细胞肺癌疗效的 meta 分析 [J]. 中国肺癌杂志,215,18(3): [7] Kuan FC Kuan,Kuo LT Kuo,Chen MC Chen,et al. Over all survival benefits of first line EGFR tyrosine kinase in hibitors in EGFR mutated non small cell lung cancers:a systematic review and meta analysis[j]. Br J Cancer, 215,113(1): [8] Westover D,Zugazagoitia J,Cho BC,et al. Mechanisms of acquired resistance to first and second generation EGFR tyrosine kinase inhibitors[j]. Annals of Oncology,218, 29(suppl_1):i1-i19 [9] Suda K,Rivard CJ,Mitsudomi T,et al. Overcoming resis tance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in lung cancer, focusing on non T79M mechanisms[j]. Expert Rev Anti cancer Ther,217,17(9):1-8

蓉, 郭人花, 卢凯华, 等. 肺腺癌 EGFR TKI 耐药后继续靶向药联合化疗的临床疗效 [J]. 南京医科大学学报 ( 自然科学版 ),218,38(12):171-175 175 [1] Soria JC,Wu YL,Nakagawa K,et al.

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5 蓉, 郭人花, 卢凯华, 等. 肺腺癌 EGFR TKI 耐药后继续靶向药联合化疗的临床疗效 [J]. 南京医科大学学报 ( 自然科学版 ),218,38(12): [1] Soria JC,Wu YL,Nakagawa K,et al. Gefitinib plus che motherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR mutation positive non small cell lung cancer after progres sion on first line gefitinib(impress):a phase 3 ran domised trial[j]. Lancet Oncology,215,16(8): [11] Park K,Yu CJ,Kim SW,et al. First line erlotinib therapy until and beyond response evaluation criteria in solid tu mors progression in asian patients with epidermal growth factor receptor mutation positive non small cell lung can cer:the ASPIRATION study[j]. Jama Oncol,215,2 (3):1-8 [12] Oizumi S,Sugawara S,Minato K,et al. Updated survival outcomes of NEJ5/TCOG92:a randomised phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations[j]. ESMO Open,218,3(2):e313 [13] Cheng Ying,Murakami Haruyasu,Yang Pan Chyr,et al. Randomized phase II trial of gefitinib with and without pemetrexed as first line therapy in patients with advanced nonsquamous non small cell lung cancer with activating epidermal growth factor receptor mutations[j]. J Clin On col,216,34(27): [14] Yu HA,Arcila ME,Rekhtman N,et al. Analysis of tumor specimens at the time of acquired resistance to EGFR TKI therapy in 155 patients with EGFR mutant lung can cers[j]. Clin. Cancer Res,213,19(8): [15]La MS,Madeddu D,Tiseo M,et al. Combination of Gefi tinib and Pemetrexed prevents the acquisition of TKI re sistance in NSCLC cell lines carrying EGFR activating mutation[j]. Journal of Thoracic Oncology,216,11(7): [16]Li S,Li L,Zhu Y,et al. Coexistence of EGFR with KRAS, or BRAF,or PIK3CA somatic mutations in lung cancer:a comprehensive mutation profiling from 5125 Chinese co horts[j]. Br. J. Cancer,214,11(11): [17] Yang JC,Ahn MJ,Kim DW,et al. Osimertinib in pretreat ed T79M positive advanced non small cell lung cancer: AURA study phase II extension component[j]. J. Clin. Oncol,,217,35(12): [18] Waqar Saiama N,Samson Pamela P,Robinson Cliff G,et al. Non small cell lung cancer with brain metastasis at presentation[j]. Clin Lung Cancer,218,19(4):e373- e379 [19] Soo Ross A,Kubo Akihito,Ando Masahiko,et al. Associa tion between environmental tobacco smoke exposure and the occurrence of EGFR mutations and ALK rearrange ments in never smokers with non small cell lung cancer: analyses from a prospective multinational ETS registry [J]. Clinical Lung Cancer,217,18(5): [ 收稿日期 ] 欢迎关注我刊微博微信公众号!

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864 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 of apoptosis related factors, decrease the incidence of adverse reactions, which is of great 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 6 期 2016 年 6 月 863 曲妥珠单抗联合多西紫杉醇治疗 Her-2 阳性乳腺癌的临床研究 * 周永安, 刘训碧黄石市中心医院 ( 普爱院区 ) 乳腺肿瘤外科, 湖北黄石 435000 摘要 : 目的探析注射用曲