626 国际肿瘤学杂志 2013 年 8 月第 40 卷第 8 期生物, 与铂类抗肿瘤药顺铂 (cisplatin,ddp) 联合为 NSCLC 治疗的一线方案有研究表明, 一氧化氮 (nitricoxide,no) 可减少低氧诱导的抗癌药物的耐药性, 提高化疗效果 [2] 单硝酸异山梨酯缓释片

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慕姻但
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1 625 论著单硝酸异山梨酯联合长春瑞滨和顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察仲昭坤王萍张耀陈为军于泽刘磊周冬梅摘要目的观察单硝酸异山梨酯对长春瑞滨和顺铂治疗 Ⅲ B~Ⅳ 期初治非小细胞肺癌 (NSCLC) 的化疗增敏作用方法 110 例 ⅢB~Ⅳ 期初治的 NSCLC 患者采用随机数字表方法随机分为试验组 (A 组,57 例, 长春瑞滨 + 顺铂 + 单硝酸异山梨酯缓释片 ) 和对照组 (B 组,53 例, 长春瑞滨 + 顺铂 ),2 周期化疗后, 按实体瘤疗效评价标准 (RECIST)1.1 评价近期疗效, 按美国国立癌症研究所抗癌药物不良反应评定标准 (NCI CTC)3.0 评价不良反应, 并随访至疾病进展结果 A B 两组有效率分别为 58.2%(32/55) 和 30.8%(16/52), 两组间比较, 差异有统计学意义 (χ 2 =8.120,P=0.004); 中位疾病进展时间分别为 8.2 个月和 5.8 个月 (χ 2 =10.684,P=0.001); 中位生存期分别为 11.6 个月和 9.0 个月 (χ 2 =11.231,P=0.001); 鳞状细胞癌的化疗效果更好 (RR=2.438,95% CI 为 1.136~5.231,P= 0.022) A 组头痛发生率显著高于 B 组 (P<0.001), 血液学毒性及胃肠道反应两组差异无统计学意义结论单硝酸异山梨酯可以增加长春瑞滨联合顺铂方案治疗 ⅢB~Ⅳ 期 NSCLC 患者化疗的敏感性关键词癌, 非小细胞肺 ; 药物疗法 ; 顺铂 ; 长春瑞滨 Clinicalinvestigationofisosorbidemononitrateplusvinorelbineandcisplatininpatientswithpreviously untreatedadvancednon smalcellungcancer ZHONGZhao kun,wangping,zhangyao,chenwei jun,yuze,liulei,zhoudong mei.departmentofoncology,yantaishanhospital,yantai264000,china Corespondingauthor:ZHOUDong mei,e mail:zhoudongmei68@163.com Abstract Objective Toinvestigatetheeficacyandsafetyofisosorbidemononitratesustainedrelease tablesplusvinorelbineandcisplatininpatientswithpreviouslyuntreatedadvancednon smal cellungcancer (NSCLC).Methods OnehundredandtenpatientswithstageⅢB Ⅳ NSCLCwererandomlyasignedto groupa(57cases)andgroupb(53cases)byrandommumbertable.patientsingroupaweretreatedwith vinorelbine25mg/m 2 onthefirstandeighthdayandcisplatin25mg/m 2 onday2 4,withtransdermalyapplied isosorbidemononitratesustainedreleasetables(40mg,dailyfor8days),andpatientsingroupbweretreated withvinorelbineandcisplatin.responsetotreatmentwasasesedbyrecist1.1andadverseefectwas asesedbynci CTC(3.0).Results TheresponserateingroupA(58.2%,32/55patients)wassignifi cantlyhigherthanthatforpatientsingroupb(30.8%,16/52patients;χ 2 =8.120,P=0.004).Median TTPandmedianOSingroupAwerelongerthanthoseingroupB(8.2vs5.8months,χ 2 =10.684,P= 0.001;11.6vs9.0months,χ 2 =11.231,P=0.001).While,patientswithsquamouscarcinomashowed beterresponsetochemotherapy(rr=2.438,95%ci: ,P=0.022).Adverseefectdiference wasnotsignificantbetweengroupaandgroupb,exceptheadache.therateofgrade1to2headacheingroup A(34.5%;19of55patients)wassignificantlyhigherthanthatingroupB(3.8%;2of52patients;P< 0.001).ConclusionUseofisosorbidemononitratesustainedreleasetablescombinedwithvinorelbineandcis platinmayimproveoveralresponse,ttpandosinpatientswithadvancedstagensclc. Keywords Carcinoma,non smal cellung;drugtherapy;cisplatin;vinorelbine 肺癌是严重危害人类健康的最常见恶性肿瘤之 DOI: /cma.j.isn X 作者单位 : 烟台, 烟台山医院肿瘤内科通信作者 : 周冬梅,E mail:zhoudongmei68@163.com 一, 非小细胞肺癌 (non smalcellung cancer, NSCLC) 占全部肺癌的 80% 左右, 且大部分患者在确诊时已属晚期, 失去了手术和放疗的机会 [1] 第 3 代新药联合铂类的化疗, 是晚期 NSCLC 一线化疗方案长春瑞滨 (vinorelbine,nvb) 作为第 3 代长春碱类衍

2 626 国际肿瘤学杂志 2013 年 8 月第 40 卷第 8 期生物, 与铂类抗肿瘤药顺铂 (cisplatin,ddp) 联合为 NSCLC 治疗的一线方案有研究表明, 一氧化氮 (nitricoxide,no) 可减少低氧诱导的抗癌药物的耐药性, 提高化疗效果 [2] 单硝酸异山梨酯缓释片已被广泛应用于心血管疾病, 本研究应用单硝酸异山梨酯缓释片 (60mg/d) 作为 NO 的稳定供体, 来观察其联合 NP(NVB+DDP) 方案治疗 ⅢB~Ⅳ 期初治 NSCLC 的化疗增敏作用, 现将结果报告如下 1 资料与方法 1 1 入组条件和剔除标准入组条件为 :1 有可测量病灶 ;2 病理证实为 ⅢB 或 Ⅳ 期的 NSCLC 患者 ;3 美国东部肿瘤协作组 (ECOG) 行为能力评分 2 分 ;4 化疗前血常规肝功能和肾功能均在正常范围, 心电图基本正常 ;5 患者既往未接受过化疗或放疗 ;6 预计生存时间 3 个月剔除标准 :13 个月内患急性心肌梗死或不稳定心绞痛者 ;2 收缩压 / 舒张压 <90/60mm Hg(1mm Hg= kPa);3 有严重肝肾或多脏器功能障碍者自 2007 年 7 月至 2012 年 2 月间, 共有 110 例患者入组, 采用随机数字表方法随机分为试验组 (A 组 )57 例, 接受 NP 方案 + 单硝酸异山梨酯缓释片治疗 ; 对照组 (B 组 )53 例, 接受 NP 方案治疗, 本试验经伦理委员会批准, 所有患者均签署知情同意书 1 2 临床特征全组男性 65 例, 女性 45 例, 男女比为 1.4 1; 年龄 31~77 岁, 中位年龄 58 岁两组患者临床特征相似, 见表化疗方案 A 组 :NVB25mg/m 2, 第 1 8 天 ;DDP25mg/m 2, 第 2~4 天 ; 单硝酸异山梨酯缓释片 40mg 晨起口服, 1 次 /d, 第 1~8 天, 每 3 周重复 B 组 :NVB25mg/m 2, 第 1 8 天 ;DDP25mg/m 2, 第 2~4 天, 每 3 周重复所有患者均至少接受 2 个周期化疗, 最多接受 4 个周期化疗 2 周期后评价疗效, 有效者继续原方案治疗, 无效者改用其他方案 ECOG 评分 >2 时给予对症支持治疗 1 4 疗效评价所有患者在化疗 2 周期后进行 CT 或 MRI 扫描, 对目标病灶采用实体瘤疗效评价标准 (Response EvaluationCriteriainSolidTumors,RECIST)1.1 进行疗效评价, 分为完全缓解 (completeresponse,cr) 部分缓解 (partialresponse,pr) 稳定 (stabledisease, SD) 和进展 (progresiondisease,pd) 不良反应观察根据美国国立癌症研究所抗癌药物不良反应评定标准 (NCI CTC)3.0 版评价表例 NSCLC 患者临床特征临床特征试验组 ( 例 ) 对照组 ( 例 ) χ 2 值 P 值性别男性女性年龄 ( 岁 ) > 临床分期 ⅢB 期 Ⅳ 期病理类型鳞状细胞癌腺癌大细胞癌 5 7 组织学分级中或高分化低分化 ECOG 行为状态评分 = 注 :NSCLC 为非小细胞肺癌 ;ECOG 为美国东部肿瘤协作组 1 5 观察指标有效率 (responserate,rr) 为 CR+PR 的病例数占所有病例数的百分比至疾病进展时间 (timeto progresion,ttp) 指从治疗开始至肿瘤病灶进展的时间, 总生存时间 (overalsurvival,os) 指从治疗开始至死亡的时间 1 6 统计学分析使用 SPSS16.0 软件行统计学分析, 采用卡方检验比较两组的有效率, 采用 Kaplan Meier 法计算生存率,Logrank 检验比较两组的 TTP 和 OS 所有检验的 P 值均为双尾, 以 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果入组的 110 例患者中,107 例至少完成 2 个周期的化疗且进行了疗效与不良反应评价,3 例患者 (A 组 2 例,B 组 1 例 ) 因不能耐受不良反应过早退出研究而不纳入分析剩下的 107 例患者平均接受 3 周期化疗 2 1 近期有效率 107 例患者中 7 例 (6.5%) 疗效评价为 CR, 其中 A 组 5 例,B 组 2 例 ;41 例 (38.3%) 疗效评价为 PR, 其中 A 组 27 例,B 组 14 例 ;34 例 (31.8%) 为 SD, 其中 A 组 14 例,B 组 20 例 ;25 例 (23.4%) 为 PD, 其中

3 627 A 组 9 例,B 组 16 例总有效率 (RR) 为 44.9%, 其中 A 组和 B 组患者有效率分别为 58.2%(32/55) 与 30.8% (16/52), 两组差异有统计学意义 (χ 2 = 8.120,P=0.004,OR=5.128,95% CI 为 1.740~ ) 回归分析中, 应用单硝酸异山梨酯缓释片 (RR= 5.769,95%CI 为 2.146~15.515,P=0.001), 以及组织学类型为鳞状细胞癌 (RR=2.438,95% CI 为 1.136~5.231,P=0.022) 的患者, 疗效更好见表生存期随访至 2011 年 8 月 31 日, 中位随访时间 17.8 个月,107 例患者中有 2 例失访, 失访率 1.9%, 以失访日作为截尾数据随访结束时有 16 例患者未出现疾病进展,27 例患者生存, 统计计算时作为截尾数据 107 例患者总的中位疾病进展时间 (MTTP) 为 7.0 个月 (95% CI 为 6.133~7.867),A 组为 8.2 个月 (95% CI 为 7.424~8.976),B 组 5.8 个月 (95% CI 为 5.125~6.475), 两组相比差异有统计学意义 (χ 2 =10.684,P=0.001), 见图例患者总的中位生存时间 (MOS) 为 9.4 个月 (95% CI 为 8.697~10.103), 中位生存期 A 组为 11.6 个月 (95% CI 为 ~12.159) B 组为 9.0 个月 (95% CI 为 8.241~9.759), 两组相比差异有统计学意义 (χ 2 =11.231,P=0.001), 见图 2 图例非小细胞肺癌患者无进展生存曲线图表例 NSCLC 患者化疗疗效的多因素回归分析临床特点 CR+PR(n=48) 例数百分比 SD+PD(n=59) 例数百分比回归分析 RR 95%CI P 值性别男女年龄 ( 岁 ) > 组织学类型鳞癌非鳞癌临床分期 ⅢB 期 Ⅳ 期组织学分级中或高分化低分化行为状态评分 (ECOG) = 单硝酸异山梨酯缓释片有无注 :NSCLC 为非小细胞肺癌 ;CR 为完全缓解 ;PR 为部分缓解 ;SD 为稳定 ;PD 为进展 ;ECOG 为美国东部肿瘤协作组

4 628 国际肿瘤学杂志 2013 年 8 月第 40 卷第 8 期图例非小细胞肺癌患者生存曲线图 2 3 不良反应在血液学毒性及胃肠道毒性方面,A 组与 B 组差异无统计学意义但 A 组 1~2 级头痛的发生率显著高于 B 组 (P<0.001), 详见表 3 3 讨论肺癌是严重危害人类健康的最常见恶性肿瘤之一, 全球每年新发肺癌人数约 130 万, 死亡约 110 万, 死亡率居恶性肿瘤之首 [3] 目前晚期 NSCLC 的治疗是以全身化疗为主的综合治疗, 第 3 代新药联合铂类的化疗, 是 NSCLC 的一线化疗方案, 而化疗有效率仅为 30% ~40%, 中位生存期约 8~10 个月, 且个体间存在差异实体肿瘤相对于正常组织, 由于血流量相对不足而存在低氧状态, 后者与抗肿瘤治疗的耐药性相关实体瘤内部的低氧状态导致了低氧诱导因子 1α (HIF 1α) 的累积, 后者可激活许多靶基因的表达, 包括细胞生长代谢及化疗耐药低氧状态肿瘤促进 HIF 1 稳定, 抑制 HIF 1 与抗肿瘤治疗相关 [4] 一氧化氮 (NO) 可抑制低氧状态下恶性肿瘤细胞中 HIF 1α 的累积和激活, 从而增强肿瘤细胞对化疗的敏感性 [5] 另一方面, 激活 NO 信号系统, 可加强免疫系统对肿瘤的杀伤作用 [6], 并通过调控信号转导途径, 达到促进肿瘤细胞凋亡抑制生长繁殖的目的 [7] 有研究表明,NO 还具有抑制肿瘤新生血管的作用 [8] 2006 年, 日本学者进行了一项 Ⅱ 期临床试验, 用硝酸甘油作为外源性 NO 供体, 联合含铂的两药化疗方案对比单纯化疗治疗无法手术的进展期 NSCLC 患者,120 例患者纳入分析, 结果示硝酸甘油组有效率 (72% 42%,P<0.001) 中位至疾病时间 (327d 185d,P=0.006) 均显著提高 [8] NO 供体是指具有释放 NO 性质的不同结构的化合物, 它们的化学活性取决于相关氮原子的氧化状态, 控制着生理性转化 NO 的速度与程度理想的 NO 供体药物是在体内能自发稳定地释放 NO, 且释放简单无需细胞代谢长时间应用不易产生耐药性有机硝酸酯类 NO 供体主要包括硝酸甘油硝酸异山梨酯及单硝酸异山梨酯, 其在体内可在酯酶的水解下释放 NO 有机硝酸酯是治疗和预防心绞痛的常用药, 但是很多试验也表明, 它们可通过多种机制增加肿瘤对放化疗的敏感性, 并在一定程度上抑制肿瘤增殖及预防肿瘤转移本研究选用单硝酸异山梨酯缓释片作为 NO 供体, 观察了该药物联合 NP 方案治疗老年晚期 NSCLC 的临床疗效单硝酸异山梨酯缓释片具有口服完全吸收, 无肝脏代谢的首过效应, 其中药物 30% 迅速释放,70% 缓慢释放达 17h, 避免了高峰血药浓度带来的如头痛心悸等不良反应, 克服了短效硝酸酯类药物易出现耐药性的缺点, 达到了长时间血药浓度的稳定性研究结果表明, 联合单硝酸异山梨酯缓释片的 RR 为 58.2%,MTTP 为 8.2 个月,MOS 为 11.6 个月, 均显著高于单纯化疗组 ( 分别为 30.8% 7.0 和 9.0 个月,P 值分别为和 0.001), 且鳞状细胞癌的化疗效果更好 (RR=2.438,95% CI 为表例 NSCLC 患者化疗不良反应情况不良反应试验组 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 对照组 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ P 值白细胞减少中性粒细胞减少血小板减少红细胞减少恶心呕吐低血压头痛 <0.001 注 :NSCLC 为非小细胞肺癌

5 ~5.231,P=0.022) 单硝酸异山梨酯缓释片组除头痛高于单纯化疗组外 (P<0.001), 在血液学毒性和胃肠道反应方面两组无明显差别与日本学者的研究结果相近本试验将应用单硝酸异山梨酯缓释片口服作为 NO 供体, 血药浓度更稳定, 可以增加 NVB 联合 DDP 方案治疗 ⅢB~Ⅳ 期老年 NSCLC 患者化疗的敏感性, 安全性较好, 应用方便, 且对鳞状细胞癌患者疗效更佳但由于本研究样本量有限, 有待进一步的大型随机双盲对照试验进行验证参考文献 [1]PignonJP,TribodetH,ScagliotiGV,etal.Lungadjuvantcisplatin evaluation:apooledanalysisbythelace ColaborativeGroup.J ClinOncol,2008,26(21): [2]HagenT,TaylorCT,Lam F,etal.Redistributionofintracelular oxygeninhypoxiabynitricoxide:efectonhif1alpha.science, 2003,302(5652): [3]ParkinDM,BrayF,FerlayJ,etal.Globalcancerstatistics,2002. CACancerJClin,2005,55(2): [4]RavalRR,LauKW,TranMG,etal.Contrastingpropertiesofhypox ia induciblefactor1(hif 1)andHIF 2invonHippel Lindau aso ciatedrenalcelcarcinoma.molcelbiol,2005,25(13): [5]YasudaH,NakayamaK,WatanabeM,etal.Nitroglycerintreatment mayenhancechemosensitivitytodocetaxelandcarboplatininpatients withlungadenocarcinoma.clincancerres,2006,12(22): [6]SiemensDR,HuN,SheikhiAK,etal.Hypoxiaincreasestumorcel sheddingofmhc clasⅠ chain ralatedmolecule:roleofnitric oxide.cancerres,2008,68(12): [7]FrederiksenLJ,SulivanR,MaxwelLR,etal.Chemosenstizationof cancerinvitroandinvivobynitricoxidesignaling.clincancerres, 2007,13(7): [8]YasudaH,YamayaM,NakayamaK,etal.RandomizedphaseⅡ tri alcomparingnitroglycerinplusvinorelbineandcisplatinwithvinorel bineandcisplatinaloneinpreviouslyuntreatedstageⅢ B/Ⅳ non smal cellungcancer.jclinoncol,2006,24(4): ( 收稿日期 : 修回日期 : ) 论著乳腺肿瘤分子亚型与预后的关系高才华梁晓玲董桂芝彭辉孙建华摘要目的探讨乳腺肿瘤不同分子亚型临床特点及其与预后的关系方法选择有明确免疫组织化学检测的 716 例患者, 根据雌激素受体 (ER) 孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER 2) 的表达情况, 将乳腺肿瘤分为 4 种分子亚型, 即 LuminalA 型 LuminalB 型 HER 2 过表达型和 basal like 型, 回顾性分析各分子亚型的临床特征复发转移预后情况及影响预后的因素结果 716 例患者中, 各分子分型在年龄绝经状况产次临床分期及是否放疗的差异无统计学意义 ( 均 P> 0.05), 在腋窝淋巴结转移 (χ 2 =17.208,P=0.001) 肿瘤最大直径 (χ 2 =20.528,P=0.000) 手术方式 (χ 2 =24.242,P=0.000) 化疗方案 (χ 2 =10.711,P=0.013) 的差异具有统计学意义临床分期 (χ 2 = ,P=0.002) 腋窝淋巴结转移 (χ 2 =11.267,P=0.000) 及分子分型 (χ 2 = ,P=0.000) 是影响乳腺肿瘤患者长期生存率的独立预后因素结论不同分子分型乳腺肿瘤长期生存率不同,basal like 型长期生存率最低, 乳腺肿瘤的分子分型对判断患者预后具有重要意义关键词乳腺肿瘤 ; 预后 ; 分子亚型 ; 临床特征 Molecularsubtypesandprognosisofbreastcancer GAO Cai hua,liangxiao ling,donggui zhi, PENGHui,SUN Jian hua.oncologydepartment,weihaimateralandchildrenhospital,weihai264200, China Abstract Objective Toinvestigatetheclinicalcharacteristicsandprognosisofpatientswithdiferent molecularsubtypesofbreastcancer.methods Acohortof716breastcancerpatientswhichhadclearimmu DOI: /cma.j.isn X 基金项目 : 威海市科技计划项目 ( ) 作者单位 :264200, 山东省威海市妇女儿童医院肿瘤科

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Ⅰ Ⅱ1 2 Ⅲ Ⅳ 1 1 2 3 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 ~ 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 ~ 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 ~ 46 47 ~ ~ 48 49 50 51 52 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63