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庵乔
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1 替吉奥联合奈达铂二线或多线治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果研究 3833 论著马迪, 郝学志, 邢镨元, 李峻岭摘要目的探讨替吉奥联合奈达铂二线或多线治疗晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的临床效果方法以 2013 年 9 月 2014 年 11 月在北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院进行一线化疗失败的 17 例晚期 NSCLC 患者为研究对象所有患者采用替吉奥联合奈达铂进行二线或多线治疗,21d 为 1 个周期随访至 , 观察并记录患者的治疗效果后续治疗生存状况及毒副作用情况结果 17 例患者中, 二线化疗 6 例 ( 占 35 3%), 三线及以上化疗 11 例 ( 占 64 7%) 共完成 57 个化疗周期, 疗效评价中获得完全缓解部分缓解病情稳定及病情进展的患者数分别为 0 例 2 例 ( 占 11 8%) 9 例 ( 占 52 9%) 6 例 (35 3%), 客观有效率为 11 8% (2/17), 疾病控制率为 64 7% (11/17), 中位无进展生存期为 3 0 个月 95%CI(0 4,6 1) 截至 , 有 3 例患者死亡,14 例患者生存, 中位总生存期为 14 0 个月 95%CI(5 1,31 4) 出现恶心呕吐白细胞减少粒细胞减少贫血疲乏的患者数分别为 13 例 (76 5%) 12 例 (70 6%) 12 例 (70 6%) 9 例 (52 9%) 9 例 (52 9%), 且 69 2% 及以上为 Ⅰ ~Ⅱ 度除 1 例患者出现 Ⅳ 度骨髓抑制外, 其他患者的毒副作用均在可耐受范围内, 无化疗相关致死事件发生结论替吉奥联合奈达铂二线或多线治疗晚期 NSCLC 的疗效较好, 生存期较长, 且毒副作用较低, 应在临床上得到进一步推广和应用关键词癌, 非小细胞肺 ; 替吉奥 ; 奈达铂 ; 放化疗, 辅助 ; 治疗结果中图分类号 R 文献标识码 A doi: /j isn 马迪, 郝学志, 邢镨元, 等替吉奥联合奈达铂二线或多线治疗晚期非小细胞肺癌的临床效果研究 [J]. 中国全科医学,2015,18(31): ,3841 [www chinagp net] MaD,HaoXZ,XingPY,etal ClinicalefectofS-1combinedwithnedaplatinassecond-lineorfurther-line chemotherapyinthetreatmentofadvancednon-smal-cellungcancer[j].chinesegeneralpractice,2015,18(31): ,3841 ClinicalEfectofS-1CombinedWithNedaplatinasSecond-lineorFurther-lineChemotherapyintheTreatmentof AdvancedNon-smal-celLungCancer MADi,HAOXue-zhi,XINGPu-yuan,etal DepartmentofInternalMedicine, TumorHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences,PekingUnionMedicalColege,Beijing100021,China Abstract Objective ToinvestigatetheclinicalefectofS-1combinedwithNedaplatinassecond-lineorfurther- linechemotherapyforpatientswithadvancednon-smal-cellungcancer(nsclc) Methods Weenroled17patientswith advancednsclcwhohadunsuccesfulfirst-linechemotherapyinthetumorhospitalofchineseacademyofmedicalsciencesof PekingUnionMedicalColegefromSeptember2013toNovember2014 AlthepatientswereadministratedwithS-1combined withnedaplatinassecond-lineorfurther-linechemotherapy Wetook21daysasacycle Inthefolow-upvisitstilJanuary, 2015,werecordedthetherapeuticefect,folow-uptreatment,livingconditionandtoxicandsideefects Results Amongthe 17patients,6(35 3%)patientswereadministratedwithsecond-linechemotherapy,11(64 7%)wereadministratedwith three-lineorfurther-linechemotherapy Atotalof57chemotherapycycleswerecompleted Inthetherapeuticevaluation,the numbersofpatientswhohadcompleteremision,partialremision,stabilizationofthediseaseandprogresofthe diseasewere 0,2,9and6,withanobjectiveefectiverateof11 8% (2/17),adiseasecontrolrateof64 7% (11/17)andamedian progresion-freesurvivalof3months 95%CI(0 4,6 1).ByJanuary31in2015,3patientsdied,14patientssurvived withamediansurvivalof14 0months 95% CI(5 1,31 4) Thenumbersofpatientswhohadnauseaandvomiting, leukopenia,granulocytopenia,anemiaandfatiguewere13 (76 5%),12 (70 6%),12 (70 6%),9 (52 9%)and9 作者单位 : 北京市, 北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院内科通信作者 : 李峻岭, 北京市, 北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院内科 ; drlijunling@vip 163 com

2 3834 (52 9%),and69 2% ormorethan69 2% ofthepatientswitheachsymptom wereatⅠ -Ⅱ level ExceptthatⅣ myelosuppresionoccuredinonepatient,thetoxicandsideefectsofotherpatientswerealwithintolerablerange,andnodeath inducedbychemotherapyoccured Conclusion TheeficacyofS-1combinedwithnedaplatinassecond-lineorfurther-line chemotherapyisgoodinthetreatmentofnsclcwithlongsurvivaltimeandfewtoxicandsideefects,thusthetherapyworth furtherpromotionandapplication Key words Carcinoma, non - smal- cellung; S - 1; Nedaplatin; Chemoradiotherapy, adjuvant; Treatmnetoutcome 肺癌是较为常见的恶性肿瘤之一, 其中非小细胞肺癌 (non-smalcellungcancer,nsclc) 约占所有肺癌的 85 0% 近一半的 NSCLC 患者在确诊时已经处于癌症晚期, 而一线含铂化疗方案是目前晚期 NSCLC 患者的主要治疗策略对于表皮生长因子受体 (EGFR) 敏感突变的患者, 推荐使用一线酪氨酸激酶抑制剂小分子物质 (TKIs) 进行化疗, 但大多数患者一线化疗后仍会出现病情进展或复发, 需要进一步的解救治疗美国国家综合癌症网络 (NCCN) 成人癌痛临床实践指南推荐的二线治疗药物包括多西他赛培美曲塞及厄洛替尼等, 但有研究显示, 其治疗效果尚不完全如意, 客观缓解率 (objectiveresponserate,orr) 为 10% 中位无进展生存期 (medianprogresionfreesurvival,pfs) 小于 3 个月, 而毒副作用却有所增加 [1-3] 同时, 一线化疗失败后的患者机体耐药性升高体力下降免疫力低下, 导致后续治疗可选择的药物较少因此, 如何选择有效且安全的治疗方案成为 NSCLC 患者二线和多线化疗中面临的难题替吉奥是一种 5- 氟尿嘧啶 (5-FU) 前体口服药物, 已经被广泛应用于多种实体瘤的治疗, 2004 年日本将其批准为 NSCLC 化疗用药, 而我国对其的报道却较少本研究回顾性分析了替吉奥联合奈达铂二线或多线化疗晚期 NSCLC 患者的临床资料, 以了解该化疗方案的疗效和安全性, 从而为 NSCLC 的临床治疗提供新的思路和方法 1 对象与方法 1 1 研究对象以 2013 年 9 月 2014 年 11 月在北京协和医学院中国医学科学院肿瘤医院进行一线化疗失败的 17 例晚期 NSCLC 患者为研究对象晚期 NSCLC 诊断标准 : 经病理学或细胞学检查确诊为 NSCLC, 根据 TNM 分期, 不管任何大小的肿瘤, 存在远处转移的 IV 期肺癌为晚期 [4] 一线治疗失败判断标准: 根据实体瘤疗效评价标准 (RECIST) [5], 疗效评估达到病情进展 (PD), 表示治疗失败纳入标准 : (1) 体力状况 (ECOG) 评分为 0~1 分 ; (2) 无严重脏器功能损害, 预计生存期 >3 个月 ; (3) 有可测量的临床 CT 片等观察指标 ;(4) 接受过 1 个及以上方案的治疗, 包括化疗和靶向治疗 ; (5) 化疗前各项实验室检查示无化疗禁忌排除临床资料缺失或失访病例所有患者或家属均签署化疗知情同意书 1 2 研究方法临床资料收集通过查阅电子病案系统和影像学系统, 收集患者的临床资料, 包括性别年龄病理类型转移部位一线治疗方案和疗效 ECOG 评分及腹部 CT 结果等化疗方案所有患者采用替吉奥联合奈达铂进行二线或多线化疗替吉奥为口服, 连用 14d, 剂量按照体表面积而定, 体表面积 <1 25m 2 时, 用药剂量为 40mg/ 次,2 次 /d; 体表面积为 1 25~1 5m 2 时, 用药剂量为 50mg/ 次,2 次 /d; 体表面积 >1 5m 2 时, 用药剂量为 60mg/ 次,2 次 /d 奈达铂为静脉滴注, 根据患者体表面积, 以 75mg/m 2 溶入 0 9% 氯化钠溶液, 再稀释至 0 9% 氯化钠溶液 500ml 21d 为 1 个周期, 每两个周期进行一次胸腹部增强 CT 扫描, 以进行疗效评价化疗终止指征为病情进展或出现不可耐受的毒副作用随访方法采用门诊随访和电话随访方式, 末次随访时间为观察并记录患者的治疗效果后续治疗生存状况及毒副作用情况 PFS 指首次替吉奥联合奈达铂方案化疗到第一次影像学检查发现肿瘤进展的时间 ; 总生存期 (overalsurvival,os) 指首次替吉奥联合奈达铂方案化疗到死亡或最后一次随访的时间 1 3 评价指标 (1) 疗效评价 : 根据 RECIST, 完全缓解 (CR) 指病灶完全消失 ; 部分缓解 (PR) 指基线病灶长径总和缩小 30 0%; 病情稳定 (SD) 指基线病灶长径总和缩小程度不及 PR, 或增加不达 PD;PD 指基线病灶长径总和增加 20%, 或出现新病灶客观有效率 (RR) = (CR 病例数 +PR 病例数 ) / 可评价病例数 ; 疾病控制率 (DCR) = (CR 病例数 +PR 病例数 +SD 病例数 ) / 可评价病例数 (2) 毒副作用 : 根据国立癌症研究所毒性判定标准 (NCI-CTC4 0) [6] 进行评价, 并将患者分为 0~4 级 1 4 统计学方法采用 SPSS17 0 统计软件进行描述性统计学分析, 采用 Kaplan-Meier 法绘制生存曲线 2 结果 2 1 临床资料 17 例患者中, 二线化疗 6 例 ( 占 35 3%), 三线及以上化疗 11 例 ( 占 64 7%) 17 例患

3 3835 者的具体临床资料见表 1 表 1 17 例患者临床资料 n(%) Table1 Clinicaldataof17patients 临床资料性别例数二线化疗 (n=6) 三线及以上化疗 (n=11) 男 13 5(38 5) 8(61 5) 女 4 1(25 0) 3(75 0) 年龄 ( 岁 ) (60 0) 2(40 0) < (25 0) 9(75 0) 病理类型腺癌 9 1(11 1) 8(88 9) 鳞癌 8 5(62 5) 3(37 5) 转移部位淋巴结 13 4(30 8) 9(69 2) 肺部转移 10 3(30 0) 7(70 0) 胸膜转移 4 2(50 0) 2(50 0) 脑转移 3 2(66 7) 1(33 3) 肝转移 1 0 1(100 0) 骨转移 5 1(20 0) 4(80 0) 恶性胸腔积液 1 0 1(100 0) 一线化疗方案培美曲塞 + 铂类 8 1(12 5) 7(87 5) 紫杉醇 + 铂类 5 4(80 0) 1(20 0) 吉西他滨 + 铂类 3 0 3(100 0) 多西他赛 + 铂类 1 1(100 0) 0 一线化疗最佳疗效部分缓解 7 2(28 6) 5(71 4) 疾病稳定 8 3(37 5) 5(62 5) 疾病进展 2 1(50 0) 1(50 0) 图 1 17 例患者无进展生存情况 Figure1 Progresionfreesurvivalofthe17patients 2 2 治疗完成情况 17 例患者共完成 57 个化疗周期, 平均周期为两个, 中位周期为 3 个其中 1 例患者因化疗两个周期后肺部感染, 未能继续化疗 ;1 例患者因化疗两个周期后出现 Ⅳ 度骨髓抑制, 终止用药 2 3 疗效评价在可评价的 17 例患者中, 获得 CR PR SD PD 的患者数分别为 0 例 2 例 ( 占 11 8%) 9 例 ( 占 52 9%) 6 例 (35 3%) RR 为 11 8% (2/17),DCR 为 64 7% (11/17), 中位 PFS 为 3 0 个月 95%CI(0 4,6 1), 见图后续治疗情况及生存状况截至 , 有 3 例患者死亡,14 例患者生存, 中位 OS 为 14 0 个月 95%CI(5 1,31 4), 见图 2 经替吉奥联合奈达铂化疗后, 未出现进展的患者 3 例,1 例死亡 ; 出现进展的患者 14 例, 其中 9 例采用吉非替尼厄洛替尼及阿法替尼等靶向治疗,7 例维持至今图 2 17 例患者生存情况 Figure2 Overalsurvivalofthe17patients 2 5 毒副作用出现恶心呕吐白细胞减少粒细胞减少贫血疲乏的患者数分别为 13 例 (76 5%) 12 例 (70 6%) 12 例 (70 6%) 9 例 (52 9%) 9 例 (52 9%), 且 69 2% 及以上为 Ⅰ ~Ⅱ 度 1 例 (7 7%) 患者出现腹泻症状,1 例 (7 7%) 患者出现皮肤色素沉着症状除 1 例患者出现 Ⅳ 度骨髓抑制 ( 粒细胞减少 ) 外, 其他患者的毒副作用均在可耐受范围内, 无化疗相关致死事件发生具体毒副作用评价见表 2

4 3836 表 2 17 例患者毒副作用评价 n(%) Table2 Toxicandsideefectsofthe17patients 毒副作用例数 Ⅰ ~Ⅱ 度 Ⅲ 度 Ⅳ 度恶心呕吐 13 9(69 2) 4(30 8) 0 白细胞减少 12 9(75 0) 3(25 0) 0 粒细胞减少 12 9(75 0) 2(16 7) 1(8 3) 疲乏 9 8(88 9) 1(11 1) 0 贫血 9 9(100 0) 0 0 血小板减少 5 4(80 0) 1(20 0) 0 肝功能受损 2 2(100 0) 0 0 皮肤色素沉着 1 1(100 0) 0 0 腹泻 1 0 1(100 0) 0 3 讨论 NSCLC 化疗的主要目的为缓解症状减轻疼痛, 提高患者生存质量, 延长生存期以铂类为基础的第三代细胞毒类药物联合方案多为一般状况较好晚期患者的标准一线治疗方案, 而靶向治疗也被推荐为敏感突变患者的一线选择一线方案治疗失败后的二线化疗药物, 推荐多西他赛和培美曲塞随着影像学技术 ( 如磁共振 CT) 的进步, 许多无症状的转移性肺癌在临床上也开始被发现, 经过标准方案治疗后, 很多患者还可以接受后续治疗有研究显示, 晚期肺癌患者生存期的长短, 取决于患者接受有效方案的多少 [7] 多线治疗后的患者因体力状况较差外周静脉输注血管情况欠佳及多重耐药性等原因, 可选择的治疗药物种类及其用药途径受到一定限制 5-FU 具有广谱抗肿瘤作用, 被广泛应用于消化道肿瘤的治疗中, 但在肺癌治疗中的应用却较少这主要是因为肺组织中的二氢吡啶脱氢酶 (DPD) 活性较高, 可以参与 5-FU 的分解代谢, 使其在肺内失去抗肿瘤活性替吉奥是新一代氟尿嘧啶类抗癌药物, 为 5-FU 前体口服复方制剂, 由替加氟 (FT) 吉美嘧啶 (CDHP) 奥替拉西钾 (OXO) 按照配合而成其中 FT 在肝脏及肿瘤组织中可缓慢转变为 5-FU; CDHP 为 DPD 的强有力竞争性抑制剂, 能够提高肺肿瘤中的 5-FU 水平, 提高其抗肿瘤能力 ; 而 OXO 能阻断 5-FU 磷酸化水平引起的胃肠道毒性, 从而达到高效低毒的效果 [8] 奈达铂是广谱抗癌药物, 属于新一代铂类抗癌药, 被广泛应用于多种实体瘤治疗中其作用机制与顺铂相同, 主要是与肿瘤细胞的 DNA 碱基结合, 阻碍 DNA 复制, 从而发挥较广的抗癌作用与顺铂相比, 奈达铂的肾毒性和胃肠道毒性较低, 且两者之间无完全交叉耐药性另外, 奈达铂还具有使用方便较少水化等特点, 其剂量限制性是骨髓抑制所致的血小板减少多项 Ⅰ Ⅱ 期临床研究结果表明, 替吉奥无论联合铂类, 还是伊立替康吉西他滨, 甚至是联合放疗, 其治疗时的毒副作用均可耐受 [9-12] 两项 Ⅲ 期研究表明, 替吉奥与卡铂联合应用于 NSCLC 的一线治疗, 其疗效不比标准含铂化疗方案差 [13-14] [15] Totani 等报道了替吉奥单药二线治疗晚期 NSCLC 的 Ⅱ 期临床试验结果, 发现入组的 50 例患者中, 有 6 例达到了 PR, 且 ORR 为 12 5% 95%CI(25 7,53 4%), 中位 PFS 为 2 5 个月, 中位 OS 为 8 2 个月, 在生存获益的同时, 其毒副 [16] 作用尚可耐受徐兆国等对一线治疗失败的晚期 NSCLC 患者进行研究, 发现采用替吉奥联合奈达铂治疗患者的 1 年生存率和 PFS 均好于采用标准二线化疗方案的患者, 且前者的临床获益率为 51 3%, 中位 PFS 为 99d 本研究结果显示, 采用替吉奥联合奈达铂二线或多线治疗的 NSCLC 患者的 RR 为 11 8%, DCR 为 64 7%,PFS 为 3 0 个月, 提示该方案的临床获益较好本研究结果还显示, 替吉奥联合奈达铂二线或多线治疗晚期 NSCLC 患者的有效率较高, 毒副作用较少, 主要表现为 Ⅰ ~Ⅱ 度的骨髓抑制和胃肠道反应, 大多可耐受且易于处理另外, 该方案给药方便, 患者依从性较高, 为晚期 NSCLC 患者的二线或多线化疗提供了一个新方向但本研究具有一定的局限性, 如纳入的病例数较少, 观察时间不足 ; 部分进展患者采用了靶向治疗, 一定程度上影响了 OS 的判断 ; 未能统计有效生存期数据, 未选择 OS 为观察终点因此, 该方案的疗效和生存分析仍需进一步的大样本研究来证实参考文献 [1] ShepherdFA,DanceyJ,RamlauR,etal Prospectiverandomized trialofdocetaxelversusbestsupportivecareinpatientswithnon- smal-cellungcancerpreviouslytreatedwithplatinum -based chemotherapy[j].jclinoncol,2000,18(10): [2] HannaN,ShepherdFA,FoselaFV,etal RandomizedphaseⅢ trialofpemetrexedversusdocetaxelinpatientswithnon-smal-cel lungcancerpreviouslytreatedwithchemotherapy[j]. Journalof ClinicalOncology,2004,22(9): [3] ShepherdFA,RodriguesPereiraJ,CiuleanuT,etal Erlotinibin previouslytreatednon-smal-cellungcancer[j].nengljmed, 2005,353(2): [4] 曹子昂 2014 第一版 NCCN 小细胞肺癌治疗指南解读 [J]. 中国医学前沿杂志 : 电子版,2013,5(12):79-81 [5]YangXN,WuYL RECIST-Newguidelinestoevaluatetheresponse totreatmentin solid tumors[j]. JournalofEvidence- Based Medicine,2004,4(2):85-90,111 (inchinese) 杨学宁, 吴一龙实体瘤治疗疗效评价标准 -RECIST[J]. 循证医学,2014,4(2):85-90,111 ( 下转第 3841 页 )

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3838 随着生理 - 心理 - 社会医学模式的发展, 治疗结局的研究愈发受到重视, 患者生存质量 (qualityoflife, QOL) 在疗效评价中的权重也越来越高医学领域的 QOL 是对患者躯体健康心理健康社交等主观感受的测评, 主要涉及人群健康状况资源利用效价临床疗法及干预措施比

3838 随着生理 - 心理 - 社会医学模式的发展, 治疗结局的研究愈发受到重视, 患者生存质量 (qualityoflife, QOL) 在疗效评价中的权重也越来越高医学领域的 QOL 是对患者躯体健康心理健康社交等主观感受的测评, 主要涉及人群健康状况资源利用效价临床疗法及干预措施比 3837 论著生存质量分析在干扰素治疗慢性丙型肝炎疗效评价中的应用徐成军, 张翠萍, 王晓宏, 刘丽君, 王久恒, 周杉杉, 何秋杰, 封波摘要目的探讨生存质量 (QOL) 分析在不同类型干扰素 (INF) 治疗慢性丙型肝炎 (CHC) 疗效评价中的意义方法收集 2011 年 2 月 2014 年 5 月于宽城满族自治县医院住院, 符合纳入与排除标准且文化程度均为初中以上的患者 140 例