620 中 华 内 分 泌 代 谢 杂 志 2012 年 8 月 第 28 卷 第 8 期 摇 Chin J Endocrinol Metab, August 2012, Vol. 28, No. 8 表 4 摇 低 血 糖 的 症 状 与 体 征 自 主 神 经 系 统 症 状 神 经 低 血 糖

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1 619 誗 指 南 与 共 识 誗 中 国 糖 尿 病 患 者 低 血 糖 管 理 的 专 家 共 识 中 华 医 学 会 内 分 泌 学 分 会 摇 摇 低 血 糖 是 糖 尿 病 患 者 长 期 维 持 正 常 血 糖 水 平 的 制 约 因 素 [1], 因 此 低 血 糖 风 险 最 小 化 是 糖 尿 病 管 理 中 需 要 解 决 的 一 个 重 要 问 题 [2] 一 低 血 糖 的 定 义 诊 断 和 分 级 低 血 糖 是 由 多 种 原 因 引 起 的 血 糖 浓 度 过 低 状 态 ; 血 糖 降 低 并 出 现 相 应 的 症 状 及 体 征 时, 称 为 低 血 糖 症 目 前 对 低 血 糖 生 化 检 测 阈 值 的 定 义 尚 未 达 成 共 识, 根 据 美 国 糖 尿 病 学 会, 加 拿 大 糖 尿 病 学 会 和 欧 洲 药 品 管 理 局 对 低 血 糖 最 新 的 诊 断 标 准, 血 糖 水 平 臆 3. 9 mmol / L(70 mg / dl) 即 可 诊 断 低 血 糖 [3] 低 血 糖 严 重 程 度 可 以 根 据 患 者 的 临 床 表 现 进 行 分 级 ( 表 1): 包 括 轻 中 重 度 [4] 糖 尿 病 患 者 发 生 低 血 糖 是 临 床 上 最 为 常 见 的 病 因, 可 反 复 发 生, 有 时 可 危 及 生 命 [5,6] 糖 尿 病 患 者 对 于 重 度 低 血 糖 的 最 好 防 御 就 是 在 血 糖 下 降 的 早 期 自 己 能 感 知 到 低 血 糖, 并 且 立 即 进 食 可 以 快 速 吸 收 的 碳 水 化 合 物 不 能 产 生 和 ( 或 ) 不 能 觉 察 到 这 样 的 症 状, 称 为 无 感 知 性 低 血 糖, 是 一 个 严 重 的 临 床 问 题, 使 重 度 低 血 糖 的 危 险 增 加 了 约 十 倍 表 1 摇 低 血 糖 的 临 床 分 级 1) 轻 度 : 出 现 自 主 神 经 症 状 鄄 患 者 可 自 行 处 理 2) 中 度 : 出 现 自 主 神 经 症 状 和 神 经 性 低 血 糖 症 状 鄄 患 者 可 自 行 处 理 3) 重 度 : 血 糖 浓 度 <2. 8 mmol / L( <50 mg / dl), 可 能 出 现 意 识 丧 失 鄄 需 他 人 协 助 治 疗 摇 摇 二 低 血 糖 的 危 险 因 素 对 因 治 疗 而 反 复 发 生 低 血 糖 的 患 者, 应 考 虑 传 统 的 和 提 示 对 抗 低 血 糖 的 防 卫 机 制 减 弱 的 危 险 因 素 ( 表 2) 社 会 因 素 是 导 致 低 血 糖 发 生 的 另 一 个 重 要 且 必 须 考 虑 的 表 2 摇 糖 尿 病 患 者 低 血 糖 危 险 因 素 传 统 危 险 因 素 摇 1) 胰 岛 素 或 胰 岛 素 促 分 泌 剂 过 量 给 药 时 间 不 当 或 剂 型 错 误 [3] 摇 2) 外 源 性 葡 萄 糖 摄 入 减 少 或 延 迟 ( 如 未 正 常 进 食, 隔 夜 禁 食, 等 ) 摇 3) 内 源 性 葡 萄 糖 生 成 下 降 ( 如 大 量 饮 酒, 等 ) 摇 4) 葡 萄 糖 利 用 增 加 ( 如 运 动, 等 ) 摇 5) 胰 岛 素 敏 感 性 增 高 ( 如 减 重 后 运 动 量 增 加 后 或 血 糖 控 制 改 善, 以 及 夜 间, 等 ) 摇 6) 胰 岛 素 清 除 能 力 降 低 ( 如 肾 功 能 不 全, 等 ) 对 抗 低 血 糖 的 防 卫 机 制 减 弱 的 危 险 因 素 摇 1) 内 源 性 胰 岛 素 缺 乏 摇 2) 严 重 低 血 糖 发 作 及 ( 或 ) 不 能 察 觉 低 血 糖 发 作 的 病 史, 近 来 发 生 过 低 血 糖, 运 动 或 睡 眠 后 摇 3) 降 糖 治 疗 过 于 激 进 (HbA 1C 过 低 设 定 的 血 糖 控 制 目 标 较 低 或 血 糖 下 降 过 快 ) 摇 4) 垂 体 肾 上 腺 皮 质 功 能 减 退 等 DOI: / cma. j. issn 鄄 通 信 作 者 单 位 : 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 瑞 金 医 院 内 分 泌 代 谢 病 科, 上 海 市 内 分 泌 代 谢 病 临 床 医 学 中 心, 上 海 市 内 分 泌 代 谢 病 研 究 所 ( 王 卫 庆 ) 问 题 在 我 国, 由 于 医 疗 卫 生 体 制 尚 不 健 全, 城 市 和 农 村 的 教 育 以 及 医 疗 资 源 配 置 差 异 悬 殊, 用 于 自 我 血 糖 监 测 的 血 糖 仪 和 试 纸 尚 未 被 医 保 覆 盖, 一 些 落 后 地 区 的 药 物 配 给 也 存 在 不 足 很 多 糖 尿 病 患 者 对 糖 尿 病 以 及 治 疗 引 起 的 低 血 糖 的 危 险 性 认 识 不 够 依 从 性 差 几 乎 不 能 进 行 自 我 血 糖 监 测, 亦 不 具 备 自 我 管 理 疾 病 能 力, 从 而 增 加 了 严 重 的 低 血 糖 的 发 生, 加 重 患 者 病 情 和 经 济 负 担 三 糖 尿 病 患 者 低 血 糖 的 发 生 率 及 其 危 害 大 多 数 l 型 糖 尿 病 患 者 不 能 避 免 低 血 糖 发 生, 每 周 平 均 发 作 2 次 症 状 性 低 血 糖, 一 生 中 可 发 作 数 千 次 30% ~ 40% 的 1 型 糖 尿 病 患 者 每 年 发 生 严 重 低 血 糖 事 件 ( 需 要 他 人 的 救 助 ), 严 重 低 血 糖 事 件 的 发 生 率 为 1 ~ 1. 7 次 ( 患 者 / 年 ), 可 伴 有 癫 痫 或 昏 迷 ( 表 3) 表 3 摇 严 重 低 血 糖 事 件 的 发 生 率 (100 患 者 / 年 ) 研 究, 时 间, 文 献 1 型 糖 尿 病 摇 英 国 低 血 糖 研 究 组,2007 [7] 摇 摇 DCCT,1997 [8] 2 型 糖 尿 病 摇 英 国 低 血 糖 研 究 组,2007 [7] 摇 Akram,2006 [9] 摇 Donnelly,2005 [10] 摇 Henderson,2003 [11] n 摇 57 a 摇 50 b 711 摇 77 c 摇 89 d 事 件 发 生 率 说 明 前 瞻 性 多 中 心 研 究 临 床 试 验, 胰 岛 素 强 化 治 疗 组 前 瞻 性 多 中 心 研 究 回 顾 性 临 床 调 查 前 瞻 性 人 群 研 究 回 顾 性 临 床 调 查 摇 摇 注 : a 胰 岛 素 治 疗 >15 年 ; b 胰 岛 素 治 疗 <5 年 ; c 胰 岛 素 治 疗 >5 年 ; d 胰 岛 素 治 疗 <2 年 2 型 糖 尿 病 患 者 的 低 血 糖 发 生 率 较 1 型 糖 尿 病 患 者 低 严 重 低 血 糖 事 件 在 2 型 糖 尿 病 早 期 并 不 常 见, 但 随 着 病 情 的 进 展, 低 血 糖 的 发 生 和 血 糖 控 制 的 关 系 逐 渐 密 切, 在 胰 岛 素 治 疗 开 始 后 的 最 初 几 年, 低 血 糖 风 险 相 对 较 低, 到 病 程 后 期, 风 险 可 大 大 增 高, 强 化 治 疗 增 加 低 血 糖 发 生 率 是 不 可 避 免 的 [12] 低 血 糖 的 症 状 和 体 征 是 由 于 神 经 元 缺 乏 葡 萄 糖 所 致, 可 分 为 2 类 : 自 主 神 经 系 统 症 状 和 神 经 低 血 糖 症 状 ( 表 4), 前 者 由 自 主 神 经 系 统 兴 奋 引 起, 伴 有 肾 上 腺 髓 质 释 放 肾 上 腺 素 进 入 血 循 环 以 及 靶 组 织 内 交 感 神 经 末 梢 分 泌 去 甲 肾 上 腺 素 ; 后 者 是 大 脑 缺 乏 葡 萄 糖 所 致 自 主 神 经 系 统 症 状 的 出 现 往 往 早 于 神 经 低 血 糖 症 状 持 续 性 的 严 重 低 血 糖 会 引 起 意 识 丧 失, 造 成 永 久 性 的 神 经 损 伤, 甚 至 死 亡 因 此, 低 血 糖 是 2 型 糖 尿 病 患 者 达 到 血 糖 控 制 的 主 要 障 碍, 尤 其 是 使 用 胰 岛 素 治 疗 的 患 者 反 复 的 低 血 糖 将 导 致 高 血 糖 状 态, 从 而 增 加 糖 尿 病 并 发 症 风 险, 最 终 降 低 患 者 的 生 活 质 量, 并 导 致 医 疗 花 费 增 加

2 620 中 华 内 分 泌 代 谢 杂 志 2012 年 8 月 第 28 卷 第 8 期 摇 Chin J Endocrinol Metab, August 2012, Vol. 28, No. 8 表 4 摇 低 血 糖 的 症 状 与 体 征 自 主 神 经 系 统 症 状 神 经 低 血 糖 性 症 状 体 征 症 状 体 征 饥 饿 感 摇 流 汗 摇 摇 焦 虑 不 安 感 觉 异 常 心 悸 摇 摇 震 颤 摇 摇 摇 摇 四 低 血 糖 的 处 理 面 色 苍 白 心 动 过 速 脉 压 增 宽 虚 弱 乏 力 头 晕 头 痛 意 识 模 糊 行 为 异 常 认 知 障 碍 视 物 模 糊 复 视 中 枢 性 失 明 低 体 温 摇 摇 癫 痫 发 作 摇 昏 迷 摇 摇 摇 1. 接 受 降 糖 治 疗 的 糖 尿 病 患 者, 当 血 糖 浓 度 骤 降 或 低 于 3. 9 mmol / L(70 mg / dl) 时, 应 采 取 措 施, 调 整 治 疗 方 案, 注 意 预 防 发 生 低 血 糖 的 可 能 2. 对 反 复 发 生 低 血 糖 的 患 者, 应 考 虑 各 种 引 发 低 血 糖 的 危 险 因 素 对 于 发 生 无 感 知 低 血 糖 的 患 者, 应 该 放 宽 血 糖 控 制 目 标, 严 格 避 免 再 次 发 生 低 血 糖 3. 低 血 糖 的 治 疗 方 法 : 如 果 患 者 神 志 清 醒, 可 以 吞 咽, 推 荐 在 可 能 情 况 下 进 食 碳 水 化 合 物, 如 不 能 安 全 进 食, 必 须 胃 肠 道 外 给 糖 或 药 纠 正 低 血 糖 在 糖 尿 病 患 者 中, 大 多 数 无 症 状 性 低 血 糖 ( 由 自 测 血 糖 或 持 续 血 糖 监 测 发 现 ) 或 轻 中 度 症 状 性 低 血 糖 可 由 患 者 自 行 治 疗, 口 服 15 ~ 20 g 葡 萄 糖, 最 理 想 的 是 给 予 葡 萄 糖 片, 其 次 如 含 糖 果 汁 软 饮 料 牛 奶 糖 果 其 他 点 心 或 进 餐 ( 表 5), 临 床 症 状 一 般 在 15 ~ 20 min 内 缓 解 但 在 胰 岛 素 诱 发 的 低 血 糖 中, 口 服 葡 萄 糖 后 血 糖 升 高 的 时 间 根 据 胰 岛 素 药 效 维 持 时 间 有 所 不 同, 在 血 糖 水 平 升 高 后 不 久, 如 是 长 效 口 服 降 糖 药 或 中 长 效 胰 岛 素 应 进 食 较 多 点 心 或 进 餐 ; 并 连 续 监 测 血 糖 表 5 摇 相 当 于 15 g 葡 萄 糖 的 碳 水 化 合 物 1) 2 ~ 5 个 葡 萄 糖 片, 视 不 同 商 品 标 识 而 定 ( 最 佳 治 疗 ) 2) 10 块 水 果 糖 3) 两 大 块 方 糖 4) 150 ~ 200ml 新 鲜 水 果 汁 可 乐 5) 一 杯 脱 脂 牛 奶 6) 一 大 勺 的 蜂 蜜 或 玉 米 汁 摇 摇 当 低 血 糖 患 者 无 法 口 服 碳 水 化 合 物 时, 必 须 通 过 胃 肠 外 途 径 进 行 治 疗 标 准 的 治 疗 方 法 是 经 静 脉 注 射 葡 萄 糖 ; 标 准 初 始 剂 量 为 25 g; 静 脉 给 予 葡 萄 糖, 应 该 小 心 谨 慎, 传 统 的 一 次 给 予 50 ml 50% 葡 萄 糖 的 疗 法, 其 葡 萄 糖 浓 度 大, 对 组 织 有 很 大 毒 性, 曾 有 静 脉 注 射 50% 葡 萄 糖 外 渗 导 致 手 部 截 肢 的 案 例 重 要 的 是 给 予 葡 萄 糖 的 总 量,100 ml 25% 的 葡 萄 糖, 甚 至 150 ~ 250 ml 10% 的 葡 萄 糖 液 更 安 全 一 些 在 患 者 能 够 安 全 进 食 时, 尽 早 进 食, 并 连 续 监 测 血 糖 五 低 血 糖 的 预 防 1. 血 糖 控 制 应 个 体 化,HbA 1C 控 制 目 标 也 应 个 体 化 鉴 于 良 好 的 血 糖 控 制 对 微 血 管 有 长 期 益 处, 推 荐 在 安 全 的 前 提 下 采 用 最 低 的 平 均 血 糖 水 平 ( HbA 1C ) 作 为 血 糖 控 制 目 标, 但 需 根 据 每 个 患 者 的 情 况 制 定 个 体 化 的 治 疗 方 案 以 达 到 疗 效 的 最 大 化 和 低 血 糖 风 险 的 最 小 化 ADA IDF CDS 和 CSE 均 推 荐 只 要 能 保 证 安 全, 应 尽 可 能 降 低 HbA 1C 水 平, 通 常 定 在 7. 0% 以 下 实 际 上, 糖 尿 病 患 者 HbA 1C 的 控 制 水 平 往 往 仍 高 于 推 荐 水 平, 即 使 如 此, 最 终 对 患 者 仍 有 明 显 的 长 期 益 处 而 对 HbA 1C 很 低 的 患 者, 则 应 注 意 发 生 低 血 糖 的 可 能 中 国 成 人 2 型 糖 尿 病 HbA 1C 控 制 目 标 的 专 家 共 识 [13] 强 调 对 于 降 糖 目 标 的 设 定, 要 求 做 到 个 体 化 ( 表 6) 对 于 糖 尿 病 病 程 >15 年 有 无 感 知 低 血 糖 病 史 有 严 重 伴 发 病 如 肝 肾 功 能 不 全 或 全 天 血 糖 波 动 较 大 并 反 复 出 现 低 血 糖 症 状 的 患 者, 很 难 设 定 其 HbA 1C 的 靶 目 标, 最 重 要 的 是 避 免 低 血 糖 的 发 生,HbA 1C 控 制 在 7% ~ 9% 是 可 以 接 受 的 [13] HbA 1C 目 标 值 表 6 摇 中 国 成 人 2 型 糖 尿 病 HbA 1C 目 标 值 建 议 适 用 人 群 <6. 0% 新 诊 断 年 轻 无 并 发 症 及 伴 发 疾 病, 降 糖 治 疗 无 低 血 糖 和 体 重 增 加 等 不 良 反 应 者 ; 勿 需 降 糖 药 物 干 预 者 ; 合 并 妊 娠 者 ; 妊 娠 期 新 发 现 的 糖 尿 病 患 者 <6. 5% 65 岁, 无 糖 尿 病 并 发 症 和 严 重 伴 发 疾 病 ; 糖 尿 病 计 划 妊 娠 者 <7. 0% <65 岁, 口 服 降 糖 药 物 不 能 达 标 合 用 或 改 用 胰 岛 素 治 疗 者 ; > 65 岁, 无 低 血 糖 风 险 脏 器 功 能 良 好 预 期 生 存 期 >15 年 ; 胰 岛 素 治 疗 的 糖 尿 病 计 划 妊 娠 者 臆 7. 5% 已 有 心 血 管 疾 病 (CVD) 或 CVD 极 高 危 者 <8. 0% 逸 65 岁, 预 期 生 存 期 5 ~ 15 年 者 摇 <9. 0% 逸 65 岁 或 恶 性 肿 瘤 预 期 生 存 期 <5 年, 低 血 糖 高 危 人 群 : 执 行 治 疗 方 案 困 难 者, 如 精 神 或 智 力 或 视 力 障 碍 等 ; 医 疗 等 条 件 太 差 者 摇 2. 患 者 的 管 理 和 教 育 患 者 的 管 理 和 教 育 对 于 减 少 低 血 糖 发 生 率 密 切 相 关 为 了 预 防 糖 尿 病 患 者 发 生 低 血 糖,(1) 应 当 与 每 一 位 患 者 保 持 随 访 和 联 系, 跟 踪 和 监 测 治 疗 情 况 ;(2) 加 强 患 者 教 育, 帮 助 其 正 确 认 识 和 识 别 低 血 糖 发 作 之 前 的 症 状 和 体 征, 增 强 低 血 糖 识 别 的 能 力, 可 减 少 患 者 对 于 低 血 糖 的 担 忧 和 恐 惧, 并 能 够 预 防 许 多 该 类 事 件 的 发 生 ;(3) 每 次 和 患 者 接 触 均 详 细 说 明 并 询 问 低 血 糖 情 况, 尤 其 是 使 用 胰 岛 素 和 胰 岛 素 促 泌 剂 的 患 者 ;(4) 与 患 者 家 属 的 沟 通 也 可 以 帮 助 发 现 一 些 患 者 本 人 并 未 意 识 到 的 低 血 糖 发 作 的 线 索 3. 自 我 血 糖 监 测 (SMBG) SMBG 是 糖 尿 病 综 合 管 理 和 教 育 的 组 成 部 分, 建 议 所 有 糖 尿 病 患 者 都 进 行 SMBG, 特 别 是 在 胰 岛 素 治 疗 的 患 者 中 应 用 SMBG 能 改 善 代 谢 控 制 并 可 能 减 少 糖 尿 病 相 关 终 点 事 件 即 使 患 者 并 不 表 现 出 对 于 低 血 糖 的 顾 虑, 严 格 的 自 我 血 糖 监 测 记 录, 可 帮 助 发 现 是 否 存 在 低 血 糖 的 发 生 目 前 中 国 血 糖 监 测 临 床 应 用 指 南 (2011 年 版 ) [14] 推 荐, 胰 岛 素 治 疗 的 患 者 需 要 每 日 至 少 3 次 的 SMBG, 可 根 据 不 同 的 治 疗 制 定 个 体 化 监 测 方 案 ( 表 7) 如 有 低 血 糖 表 现 需 随 时 测 血 糖 如 出 现 不 可 解 释 的 空 腹 高 血 糖 或 夜 间 低 血 糖, 应 监 测 夜 间 血 糖 对 于 在 SMBG 指 导 下 使 用 降 糖 治 疗 的 2 型 糖 尿 病 患 者, 仍 出 现 无 法 解 释 的 严 重 低 血 糖 或 反 复 低 血 糖, 无 症 状 性 低 血 糖 夜 间 低 血 糖, 无 法 解 释 的 高 血 糖, 特 别 是 空 腹 高 血 糖, 血 糖 波 动 大, 出 于 对 低 血 糖 的 恐 惧, 刻 意 保 持 高 血 糖 状 态 的 患 者,SMBG 结 果 良 好 但 HbA 1C 始 终 不 达 标 者, 建 议 进 行 动 态 血 糖 监 测 (CGM); 此 外,1 型 糖 尿 病 胰 岛 素 强 化 治 疗 的 2 型 糖 尿 病, 也 是 首 选 推 荐 进 行 CGM 的 人 群 [14] 4. 各 种 治 疗 方 案 的 低 血 糖 风 险 回 顾 和 推 荐 (1) 2 型 糖 尿 病

3 621 多 次 胰 岛 素 注 射 治 疗 的 患 者 表 7 摇 血 糖 自 我 监 测 方 案 空 腹 早 餐 后 午 餐 前 午 餐 后 晚 餐 前 晚 餐 后 睡 前 摇 未 达 标 菖 菖 菁 菖 菁 菖 菖 摇 已 达 标 菖 菖 菖 菖 每 日 两 次 预 混 胰 岛 素 注 射 治 疗 的 患 者 摇 未 达 标 摇 摇 每 周 3 天 菖 菖 摇 摇 复 诊 前 1 天 菖 菖 菖 菖 菖 摇 已 达 标 摇 摇 每 周 3 次 菖 菖 菖 摇 摇 复 诊 前 1 天 菖 菖 菖 菖 菖 非 胰 岛 素 治 疗 患 者 的 短 期 强 化 监 测 摇 摇 每 周 3 天 菖 菖 菁 菖 菖 菖 菖 摇 摇 注 : 菖 : 需 监 测 血 糖 的 时 间 点 ; 菁 : 可 酌 情 选 择 监 测 血 糖 的 时 间 点 (a) 口 服 降 糖 药 物 治 疗 : 一 线 治 疗 药 物 中, 一 些 胰 岛 素 促 泌 剂, 如 磺 脲 类 和 氯 茴 苯 酸 类, 尤 其 是 血 浆 半 衰 期 较 长 药 物, 容 易 导 致 患 者 低 血 糖 的 发 生 风 险 升 高 不 同 促 泌 剂 低 血 糖 发 生 率 存 在 差 异 传 统 磺 脲 类 药 物 低 血 糖 发 生 率 相 对 较 高 [15,16] 在 [17] UKPDS 研 究 中, 氯 磺 丙 脲 组 低 血 糖 事 件 年 发 生 率 为 1. 0%, 格 列 本 脲 组 为 1. 4% ADVANCE 研 究 中, 以 格 列 齐 特 缓 释 片 为 基 础 的 强 化 治 疗, 严 重 低 血 糖 发 生 率 仅 为 UKPDS 研 究 中 强 化 治 疗 组 的 1 / 4 [18],37; 在 GUIDE 研 究 中, 格 列 齐 特 缓 释 片 与 格 列 美 脲 疗 效 相 当, 但 发 生 低 血 糖 的 患 者 降 低 50% [19] 来 自 于 216 项 对 照 试 验 和 队 列 研 究 的 meta 分 析 [15], 采 用 两 次 系 统 回 顾 分 析, 对 有 关 口 服 降 糖 药 在 2 型 糖 尿 病 患 者 中 的 应 用 进 行 总 结, 发 现 使 用 磺 脲 类 药 物 ( 尤 其 是 格 列 本 脲 ) 治 疗 的 患 者 低 血 糖 发 生 率 显 著 高 于 使 用 二 甲 双 胍 或 噻 唑 烷 二 酮 (TZD) 类 药 物 此 外, 使 用 磺 脲 类 药 物 联 合 其 他 药 物 治 疗 的 患 者, 其 低 血 糖 的 发 生 率 显 著 高 于 使 用 二 甲 双 胍 或 磺 脲 类 药 物 单 药 治 疗 的 患 者 [15] 因 此, 对 于 低 血 糖 高 危 人 群, 推 荐 使 用 低 血 糖 风 险 较 小 的 药 物 [20] 目 前 美 国 临 床 内 分 泌 医 师 协 会 / 美 国 内 分 泌 协 会 的 指 南 推 荐 使 用 一 些 新 的 降 糖 药 物, 如 DPP4 抑 制 剂 和 GLP 鄄 1 受 体 激 动 剂 鉴 于 这 些 药 物 对 胰 岛 素 的 刺 激 和 对 胰 高 糖 素 的 抑 制 作 用 是 葡 萄 糖 依 赖 的, 因 此 低 血 糖 的 发 生 风 险 有 所 降 低 (b) 胰 岛 素 治 疗 : 可 显 著 增 加 患 者 低 血 糖 的 发 生 风 险, 尤 其 是 严 重 低 血 糖 的 发 生 风 险 UKPDS 研 究 发 现, 在 新 诊 断 为 2 型 糖 尿 病 的 非 肥 胖 人 群 中, 使 用 磺 脲 类 药 物 或 胰 岛 素 进 行 强 化 治 疗 的 患 者 6 年 内 低 血 糖 累 积 发 生 率 最 高, 分 别 为 45% 和 76% 然 而, 使 用 胰 岛 素 治 疗 的 患 者 严 重 低 血 糖 事 件 的 发 生 率 (11. 2% ) 较 使 用 磺 脲 类 药 物 治 疗 的 患 者 (3. 3% ) 成 比 例 增 加 Meta 分 析 结 果 显 示, 长 效 胰 岛 素 类 似 物 的 使 用 可 降 低 2 型 糖 尿 病 患 者 所 有 低 血 糖 事 件 [21 鄄 24], 而 速 效 胰 岛 素 类 似 物 可 降 低 2 型 糖 尿 病 患 者 夜 间 低 血 糖 的 发 生 [25] [26] Rosenstock 等 对 使 用 甘 精 胰 岛 素 和 NPH 的 临 床 试 验 进 行 meta 分 析, 发 现 使 用 甘 精 胰 岛 素 的 2 型 糖 尿 病 患 者 (n = 1 142), 与 使 用 NPH 胰 岛 素 患 者 (n = 1 162) 相 比, 血 糖 达 标 比 例 类 似, 但 所 有 低 血 糖 事 件 减 少 11%, 夜 间 低 血 糖 减 少 26%, 尤 其 值 得 强 调 的 是, 严 重 低 血 糖 事 件 风 险 和 严 重 夜 间 低 血 糖 事 件 风 险 分 别 降 低 46% 和 59% ; 有 关 地 特 胰 岛 素 与 NPH 胰 岛 素 的 为 期 26 周 的 随 机 对 照 研 究 同 样 显 示, 两 组 HbA 1C 控 制 水 平 类 似, 但 地 特 胰 岛 素 组 所 有 低 血 糖 风 险 降 低 47%, 夜 间 低 血 糖 风 险 降 低 55% [27] ; 有 关 速 效 胰 岛 素 类 似 物 与 预 混 胰 岛 素 的 随 机 双 盲 交 叉 对 照 研 究 发 现, 使 用 门 冬 胰 岛 素 30 和 诺 和 灵 30R 的 患 者 相 比,24 h 内 整 体 低 血 糖 率 并 无 显 著 差 异, 但 夜 间 低 血 糖 事 件 的 发 生 率 在 门 冬 胰 岛 素 组 显 著 降 低 [25] 因 此, 对 于 因 注 射 胰 岛 素 而 发 生 低 血 糖 的 2 型 糖 尿 病 患 者, 我 们 推 荐, 可 以 将 NPH 和 正 规 或 预 混 胰 岛 素 1 天 2 次, 改 为 基 础 + 强 化 治 疗 方 案, 后 者 用 长 效 胰 岛 素 类 似 物 作 为 基 础 量 采 用 该 方 案 治 疗 的 患 者, 如 夜 间 或 黎 明 发 生 低 血 糖, 提 示 基 础 胰 岛 素 过 量 ; 如 白 天 发 生 低 血 糖, 则 说 明 餐 前 胰 岛 素 过 量 使 用 速 效 胰 岛 素 类 似 物 可 减 少 夜 间 低 血 糖 的 发 生 虽 然 胰 岛 素 治 疗 方 案 应 按 患 者 的 生 活 方 式 制 定 和 调 整, 但 未 进 食 并 不 等 于 不 需 要 测 定 血 糖 ; 如 已 知 或 怀 疑 夜 间 发 生 低 血 糖, 则 睡 前 监 测 尤 为 重 要 血 糖 持 续 监 测 有 助 于 发 现 夜 间 低 血 糖 使 用 胰 岛 素 的 患 者 在 运 动 过 程 中 或 运 动 后 不 久 常 发 生 低 血 糖 ; 如 事 先 已 有 安 排, 锻 炼 前 应 进 食 适 量 碳 水 化 合 物 及 ( 或 ) 减 少 胰 岛 素 用 量 如 系 临 时 决 定, 应 测 定 血 糖, 该 步 骤 常 可 提 醒 患 者 适 当 进 食 (2)1 型 糖 尿 病 Meta 分 析 结 果 显 示, 长 效 胰 岛 素 类 似 物 的 使 用 可 降 低 1 型 糖 尿 病 患 者 所 有 低 血 糖 事 件 [22,28], 而 速 效 胰 岛 素 类 似 物 可 降 低 1 型 糖 尿 病 患 者 所 有 低 血 糖 和 夜 间 低 血 糖 的 发 生 [29] 1 型 糖 尿 病 患 者 中, 地 特 胰 岛 素 与 门 冬 胰 岛 素 联 合 使 用, 与 NPH 胰 岛 素 联 合 短 效 胰 岛 素 相 比, 低 血 糖 风 险 显 著 降 低, 其 中 所 有 低 血 糖 风 险 减 少 21%, 夜 间 低 血 糖 风 险 减 少 55% [28] ; 在 1 型 糖 尿 病 孕 妇 中 进 行 的 多 中 心 开 放 平 行 对 照 研 究 中, 速 效 胰 岛 素 类 似 物 与 短 效 胰 岛 素 相 比, 血 糖 控 制 水 平 无 显 著 差 异, 但 全 天 低 血 糖 风 险 降 低 28%, 夜 间 低 血 糖 风 险 降 低 52%, 白 天 低 血 糖 风 险 降 低 15% [29] 因 此, 对 于 1 型 糖 尿 病 患 者, 包 括 儿 童 成 人 及 妊 娠 期 妇 女, 均 推 荐 采 用 基 础 + 餐 时 胰 岛 素 治 疗 方 案, 以 长 效 胰 岛 素 类 似 物 作 为 基 础 量, 餐 时 推 荐 使 用 速 效 胰 岛 素 类 似 物, 尽 可 能 减 少 低 血 糖 事 件 的 发 生 有 关 每 日 多 次 胰 岛 素 注 射 ( MDIs) 或 持 续 胰 岛 素 输 注 (CSII) 的 低 血 糖 风 险, 目 前 尚 不 明 确 部 分 学 者 提 出,CSII 与 MDI 相 比, 可 有 效 改 善 血 糖 控 制, 并 降 低 严 重 低 血 糖 发 生 风 险 但 对 近 期 (2002 ~ 2007 年 ) 发 表 的 15 项 比 较 CSII 与 MDI 的 RCT 研 究 的 meta 分 析 ( 其 中 13 项 在 1 型 糖 尿 病 中 进 行 ) 结 果 显 示, 使 用 CSII 的 患 者 轻 度 夜 间 严 重 低 血 糖, 与 使 用 MDI 患 者 相 比, 存 在 改 善 的 趋 势, 但 无 统 计 学 意 义 [30] 5. 处 理 问 题 性 低 血 糖 的 推 荐 方 案 问 题 性 低 血 糖 包 括 患 者 无 感 知 性 低 血 糖 发 作 需 要 他 人 救 治 的 低 血 糖 发 作 患 者 失 去 自 我 控 制 的 发 作 患 者 失 去 知 觉 或 癫 痫 发 作 [31] 首 先 应 尽 量 排 除 增 加 低 血 糖 风 险 的 合 并 症 ( 缺 乏 皮 质 醇 生 长 激 素 甲 状 腺 素 导 致 吸 收 不 良 的 疾 病 如 肠 道 疾

4 622 中 华 内 分 泌 代 谢 杂 志 2012 年 8 月 第 28 卷 第 8 期 摇 Chin J Endocrinol Metab, August 2012, Vol. 28, No. 8 图 1 摇 处 理 问 题 性 低 血 糖 的 推 荐 方 案 病 胃 轻 瘫 厌 食 症 等 ) 灵 活 而 恰 当 的 胰 岛 素 或 胰 岛 素 促 分 泌 剂 用 药 方 案, 力 求 从 胰 岛 素 生 理 分 泌 和 调 节 的 角 度 制 定 更 加 贴 近 生 理 的 治 疗 方 案 并 正 确 调 整 剂 量 此 外, 还 应 考 虑 各 种 已 知 的 低 血 糖 危 险 因 素, 比 如 进 餐 和 加 餐 的 时 间 和 量, 运 动 的 安 排 及 酒 精 的 作 用 调 整 糖 尿 病 治 疗 方 案 使 血 糖 不 低 于 4 mmol / L, 这 样 可 以 帮 助 无 感 知 低 血 糖 的 患 者 恢 复 对 低 血 糖 警 告 症 状 的 感 知 图 1 列 出 了 调 整 治 疗 方 案 以 纠 正 低 血 糖 的 步 骤 六 总 结 和 展 望 低 血 糖 是 糖 尿 病 潜 在 的 严 重 并 发 症, 严 重 低 血 糖 发 作 会 给 患 者 带 来 巨 大 负 担 某 些 降 糖 药 物 ( 如 胰 岛 素 促 分 泌 剂 和 胰 岛 素 治 疗 ) 可 能 会 增 加 患 者 发 生 低 血 糖 的 风 险, 导 致 反 复 发 作 的 躯 体 和 心 理 疾 病, 并 影 响 患 者 的 血 糖 控 制 低 血 糖 发 作 还 可 能 会 导 致 患 者 发 生 心 血 管 死 亡 心 肌 梗 死 心 律 不 齐 自 主 神 经 系 统 功 能 异 常 和 心 肌 缺 血 患 者 对 低 血 糖 发 作 以 及 治 疗 相 关 风 险 的 恐 惧, 可 能 会 导 致 患 者 停 止 降 糖 治 疗, 这 是 患 者 达 到 血 糖 控 制 的 重 大 障 碍 预 防 低 血 糖 就 需 要 减 少 危 险 因 素, 及 时 调 整 治 疗 方 案 教 育 糖 尿 病 患 者 正 确 识 别 低 血 糖 的 症 状 和 体 征 加 强 自 我 血 糖 监 测 以 及 理 解 保 持 血 糖 控 制 的 重 要 性 是 非 常 必 要 的 个 体 化 治 疗 是 避 免 低 血 糖 的 关 键, 调 整 降 糖 药 物 的 剂 量 以 确 保 疗 效 最 大 化, 同 时 良 好 的 监 测 确 保 低 血 糖 风 险 最 小 化, 尤 其 是 对 胰 岛 素 治 疗 的 患 者 参 与 本 共 识 讨 论 的 专 家 : 宁 光 王 卫 庆 陆 洁 莉 李 彩 萍 严 励 郑 少 雄 高 勇 义 李 红 李 强 刘 艳 秦 贵 军 汤 旭 磊 王 佑 民 姚 勇 利 白 苏 荣 池 海 谊 陈 晖 参 摇 考 摇 文 摇 献 [1] Cryer PE. The barrier of hypoglycemia in diabetes. Diabetes, 2008,57: 3169 鄄 [2] Cryer PE. Elimination of hypoglycemia from the lives of people affected by diabetes. Diabetes, 2011,60:24 鄄 27. [3] Amiel SA, Dixon T, Mann R, et al. Hypoglycaemia in type 2 diabetes. Diabet Med, 2008,25:245 鄄 254. [4] Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab, 2009,94:709 鄄 728. [5] Cryer PE. Diverse causes of hypoglycemia 鄄 associated autonomic failure in diabetes. N Engl J Med, 2004,350:2272 鄄 [6] Cryer PE, Gerich JE. Glucose counterregulation, hypoglycemia, and intensive insulin therapy in diabetes mellitus. N Engl J Med, 1985,313: 232 鄄 241. [7] Risk of hypoglycaemia in types 1 and 2 diabetes: effects of treatment modalities and their duration. Diabetologia, 2007,50:1140 鄄 [8] The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long 鄄 term complications in insulin 鄄 dependent diabetes mellitus. The Diabetes Control and Complications Trial Research

5 623 Group. N Engl J Med, 1993, 329:977 鄄 986. [9] Akram K, Pedersen 鄄 Bjergaard U, Carstensen B, et al. Frequency and risk factors of severe hypoglycaemia in insulin 鄄 treated Type 2 diabetes: a cross 鄄 sectional survey. Diabet Med, 2006,23:750 鄄 756. [10] Donnelly LA, Morris AD, Frier BM, et al. Frequency and predictors of hypoglycaemia in Type 1 and insulin 鄄 treated Type 2 diabetes: a population 鄄 based study. Diabet Med, 2005,22:749 鄄 755. [11] Henderson JN, Allen KV, Deary IJ, et al. Hypoglycaemia in insulin 鄄 treated type 2 diabetes: frequency, symptoms and impaired awareness. Diabet Med, 2003,20:1016 鄄 [12] Ray KK, Seshasai SR, Wijesuriya S, et al. Effect of intensive control of glucose on cardiovascular outcomes and death in patients with diabetes mellitus: a meta 鄄 analysis of randomised controlled trials. Lancet, 2009, 373:1765 鄄 [13] 中 国 成 人 2 型 糖 尿 病 HbA 1C 控 制 目 标 的 专 家 共 识. 中 华 内 分 泌 代 谢 杂 志, 2011,27:371 鄄 374. [14] 中 华 医 学 会 糖 尿 病 学 分 会. 中 国 血 糖 监 测 临 床 应 用 指 南 (2011 年 版 ). 中 华 医 学 杂 志, 2011,91:656 鄄 664. [15] Bolen S, Feldman L, Vassy J, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of oral medications for type 2 diabetes mellitus. Ann Intern Med, 2007,147:386 鄄 399. [16] Gangji AS, Cukierman T, Gerstein HC, et al. A systematic review and meta 鄄 analysis of hypoglycemia and cardiovascular events: a comparison of glyburide with other secretagogues and with insulin. Diabetes Care, 2007,30:389 鄄 394. [17] Intensive blood 鄄 glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes ( UKPDS 33 ). UK Prospective Diabetes Study ( UKPDS) Group. Lancet, 1998,352:837 鄄 853. [18] Dluhy RG, McMahon GT. Intensive glycemic control in the ACCORD and ADVANCE trials. N Engl J Med, 2008,358:2630 鄄 [19] Schernthaner G, Grimaldi A, Di Mario U, et al. GUIDE study: double 鄄 blind comparison of once 鄄 daily gliclazide MR and glimepiride in type 2 diabetic patients. Eur J Clin Invest, 2004,34:535 鄄 542. [20] 中 华 医 学 会 内 分 泌 学 分 会. 中 国 成 人 2 型 糖 尿 病 胰 岛 素 促 泌 剂 应 用 的 专 家 共 识. 中 华 内 分 泌 代 谢 杂 志, 2012,28:261 鄄 265. [21] Gough SC. A review of human and analogue insulin trials. Diabetes Res Clin Pract, 2007,77:1 鄄 15. [22] Hirsch IB. Insulin analogues. N Engl J Med, 2005,352:174 鄄 183. [23] Horvath K, Jeitler K, Berghold A, et al. Long 鄄 acting insulin analogues versus NPH insulin ( human isophane insulin ) for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev, 2007,CD [24] Riddle MC, Rosenstock J, Gerich J. The treat 鄄 to 鄄 target trial: randomized addition of glargine or human NPH insulin to oral therapy of type 2 diabetic patients. Diabetes Care, 2003,26:3080 鄄 [25] McNally PG, Dean JD, Morris AD, et al. Using continuous glucose monitoring to measure the frequency of low glucose values when using biphasic insulin aspart 30 compared with biphasic human insulin 30: a double 鄄 blind crossover study in individuals with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2007,30:1044 鄄 [26] Rosenstock J, Dailey G, Massi 鄄 Benedetti M, et al. Reduced hypoglycemia risk with insulin glargine: a meta 鄄 analysis comparing insulin glargine with human NPH insulin in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2005,28:950 鄄 955. [27] Hermansen K, Davies M, Derezinski T, et al. A 26 鄄 week, randomized, parallel, treat 鄄 to 鄄 target trial comparing insulin detemir with NPH insulin as add 鄄 on therapy to oral glucose 鄄 lowering drugs in insulin 鄄 naive people with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006,29:1269 鄄 [28] Hermansen K, Fontaine P, Kukolja KK, et al. Insulin analogues (insulin detemir and insulin aspart ) versus traditional human insulins ( NPH insulin and regular human insulin) in basal 鄄 bolus therapy for patients with type 1 diabetes. Diabetologia, 2004,47:622 鄄 629. [29] Mathiesen ER, Kinsley B, Amiel SA, et al. Maternal glycemic control and hypoglycemia in type 1 diabetic pregnancy: a randomized trial of insulin aspart versus human insulin in 322 pregnant women. Diabetes Care, 2007,30:771 鄄 776. [30] Fatourechi MM, Kudva YC, Murad MH, et al. Clinical review: Hypoglycemia with intensive insulin therapy: a systematic review and meta 鄄 analyses of randomized trials of continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections. J Clin Endocrinol Metab, 2009, 94:729 鄄 740. [31] 潘 长 玉, 主 译. Joslin 糖 尿 病 学. 北 京 : 人 民 卫 生 出 版 社, ( 收 稿 日 期 :2012 鄄 08 鄄 02) ( 本 文 编 辑 : 朱 鋐 达 )

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