142 中华细胞与干细胞杂志 ( 电子版 ) 2017 年 6 月第 7 卷第 3 期 Chin J Cell Stem Cell (Electronic Edition), June 2017,Vol.7, No.3 group received insulin glargine. Gycosyl

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1 141 论著 利拉鲁肽对 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者糖化血红蛋白和胰岛 β 细胞功能及体脂的影响分析 马英丽 摘要 目的探讨利拉鲁肽对于 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者糖化血红蛋白 (HbA 1c ) 胰岛 β 细胞功能及体脂的影响 方法将渭南市第二医院内分泌科收治的 62 例 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者采用完全随机化方法分为实验组和对照组, 两组患者保持初始二甲双胍口服降糖方案, 实验组给予利拉鲁肽皮下注射, 对照组给予甘精胰岛素皮下注射, 分别于基线及治疗后第 周检测患者 HbA 1c 胰岛 β 细胞功能指数 (HOMA-β) 甲状腺功能 (TT 3 TT 4 TSH) 体重指数 (BMI) 及体脂率 (BF%) 结果实验组治疗前 (T0) 治疗后 4 周 (T1) 12 周 (T2) 20 周 (T3) 26 周 (T4)HbA 1c 分别为 (8.45±1.12)% (7.84±0.97)% (6.84±0.76)% (6.90± 0.80) % (6.75±0.74) %, 对照组分别为 (8.51±1.04) % (7.92±1.18) % (7.35±0.95) % (7.45± 1.21) % (7.24±0.12)%与治疗前相比, 实验组 (F = 22.15,P < 0.001) 及对照组患者 (F = 7.52, P < 0.001)HbA 1c 显著降低, 治疗后 12 周 (T2) 20 周 (T3) 26 周 (T4) 实验组患者 HbA 1c 均显著低于对照组 (t = 2.33,2.11,3.63,P 均小于 0.05); 实验组患者 T0 T1 T2 T3 T4 HOMA-β 分别为 85.3± ± ± ± ±43.1, 对照组则为 87.4± ± ± ± ±43.2, 实验组显著升高 (F = 45.50,P < 0.01), 对照组无显著变化 (F = 0.12,P = ); 实验组患者 T0 T1 T2 T3 T4 TT 3 分别为 0.22± ± ± ±0.13 (0.44±0.21)ng/ml, 对照组则为 0.24± ± ± ±0.11 (0.28±0.11)ng/ml, 实验组患者 TT 3 水平显著升高 (F = 11.71,P < 0.01), 对照组无明显变化 (F = 1.74,P = 0.14), 两组患者 TT 4 ( 实验组 F = 1.86,P = 0.11; 对照组 F = 1.19,P = 0.31) 及 TSH( 实验组 F = 0.92,P = 0.45; 对照组 F = 1.71,P = 0.15) 均无明显变化 实验组患者 BMI 及 BF %均显著降低 (F = 16.52,P < 0.01;F = 36.80,P < 0.01), 对照组无统计学意义 ;2 组均无严重不良反应, 实验组低血糖发生率显著低于对照组 (c 2 = 4.29,P = 0.04) 结论对于 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者, 使用利拉鲁肽能够显著改善患者胰岛 β 细胞功能, 在一定程度上升高血清 TT 3 水平, 降低体脂率, 改善胰岛素抵抗, 并能达到良好的血糖控制水平, 值得临床推广应用 关键词 利拉鲁肽 ; 糖尿病,2 型 ; 功能正常甲状腺病综合征 ; 血红蛋白类 ; 胰岛素分泌细胞 ; 体脂 Effect of liraglutide on glycosylated hemoglobin, β cell function and body fat in type 2 diabetic patients with low T 3 syndrome Ma Yingli. Department of Endocrinology, Second Hospital of Weinan City, Weinan , China Corresponding author:ma Yingli, jiang_wen1gao@sina.com Abstract Objective To investigate the effect of liraglutide on glycosylated hemoglobin (HbA 1c ), islet β cell function and body fat in type 2 diabetic patients with low T 3 syndrome. Methods Sixty-two patients with type 2 diabetes mellitus and low T 3 syndrome were randomly divided into the experimental group and the control group. The initial metformin was maintained in both groups. The experimental group received subcutaneous injection of liraglutide, while the control DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 渭南市第二医院内分泌科 通信作者 : 马英丽, jiang_wen1gao@sina.com

2 142 中华细胞与干细胞杂志 ( 电子版 ) 2017 年 6 月第 7 卷第 3 期 Chin J Cell Stem Cell (Electronic Edition), June 2017,Vol.7, No.3 group received insulin glargine. Gycosylated hemoglobin(hba 1c ), Islet beta-cell function index (HOMA-β), body mass index(bmi)and body fat percentage(bf %)were measured at baseline, 4, 12, 20 and 26 weeks after treatment respectively. Results The levels of HbA 1c of the experimental group were(8.45±1.12) %,(7.84±0.97)%,(6.84±0.76)%,(6.90±0.80)%, and(6.75± 0.74) % at baseline, 4, 12, 20 and 26 weeks after treatment respectively, while those of the control group were(7.41±1.02) %,(7.92±1.18)%,(7.35± 0.95) %,(7.45±1.21)%, and(7.24± 0.12) % respectively, which decreased significantly in both groups(the experimental group: F = 22.15, P < 0.01; the control group: F = 7.52, P < 0.01). The levels of HbA 1c in the experimental group were significantly lower than those in the control group at 12 weeks, 20 weeks)and 26 weeks. The levels of HOMA-β in patients were 85.3±42.1, 100.6±43.7, 124.6±67.5, 130.4±53.1 and 124.4±43.1 at baseline, 4, 12, 20 and 26 weeks after treatment respectively(f = 45.50, P < 0.01), while those of the control group were 87.4±51.3, 89.5±43.3, 94.6±54.2, 87.5± 41.1 and 90.4±43.2 respectively(f = 0.12, P = 0.97). The levels of TT 3 of the experimental group were 0.22±0.06, 0.33±0.12, 0.33±0.12, 0.38±0.13 and(0.44±0.21)ng/ml respectively (F =11.71,P < 0.01), and those of the control group were 0.24±0.07, 0.25±0.04, 0.23± 0.02, 0.25±0.11 and(0.28±0.11)ng/ml(f =1.74,P = 0.14)respectively. TT 4 and TSH of both groups didn't change significantly. The BMI and BF % in the experimental group were significantly lowered(f = 16.52, 36.80, P < 0.01), while those in the control group didn't change. There was no serious adverse reaction in the two groups. The incidence of hypoglycemia in the experimental group was significantly lower than that in the control group(c 2 = 4.29, P = 0.04). Conclusion For type 2 diabetes patients with low T 3 syndrome, liraglutide can significantly improve the function of pancreatic islet β cells, reduce body fat rate, improve insulin resistance, and achieve good blood glucose control. Thus liraglutide may be beneficial for these patients. Key words Liraglutide; Diabetes mellitus, Type 2; Euthyroid sick syndromes; Hemoglobins; Insulin-secreting cells; Body fat 2 型糖尿病已成为全球范围内影响人类健康的 主要疾病之一, 目前全球范围内的糖尿病患者已达 3.66 亿, 给公众健康和经济造成了巨大负担 [1] 有 研究发现,2 型糖尿病患者更易发生甲状腺功能异 常, 其发生率可达 14.7 % ~ 32.4 % [2] 低 T 3 综合征属 于甲状腺功能异常一种, 通常继发于各种急慢性重 症疾病, 研究发现,2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患 者血糖控制水平和胰岛功能均受到损害 [3] 利拉鲁 肽为新型的降糖药物, 属于 GLP-1 类似物, 能够有 效控制血糖 改善 β 细胞功能 [4] 但目前尚未有研 究报道利拉鲁肽应用于对于 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者 本研究探讨了利拉鲁肽对于 2 型糖尿 病合并低 T 3 综合征患者血糖控制 胰岛 β 细胞功能 及体脂的影响, 现报道如下 一 一般资料 材料与方法 根据入组及排除标准将 2014 年 2 月至 2016 年 2 月就诊于渭南市第二医院内分泌科的诊断为 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者纳入本研究 入 组标准 :(1) 符合 1999 年世界卫生组织 (WTO) 关 于 2 型糖尿病的诊断标准 [5] ;(2) 总三碘甲状腺 原氨酸 (total triiodothyronine,tt 3 ) 低于正常参考 值, 血清总甲状腺素 (total thyroxine,tt 4 ) 和促甲 状腺激素 (thyroid stimulating hormone,tsh) 在正 常范围内 ;(3) 年龄 18 ~ 70 岁 ;(4) 糖化血红蛋白 (HbA 1c )7.5 % HbA 1c 10 % ;(5) 体重指数 (BMI) 40.0 kg/m 2 排除标准 :(1) 排除 1 型糖尿病及其 他特殊类型糖尿病 ;(2) 妊娠 ;(3) 合并有严重心 肝 肾等脏器功能障碍患者 ;(4) 有肿瘤病史患者 ; (5) 同时使用其他影响糖代谢药物 ;(6) 依从性差 不能完成随访 共 62 例患者入组, 采用随机鼠标的 方法将患者分为实验组及对照组 实验组患者 31 例, 其中男 20 例, 女 11 例, 中位年龄 (51.2±5.7) 岁, 病程 (5.4±2.2) 年,BMI(28.3±4.4)kg/m 2,HbA 1c (8.45±1.12) % ; 对照组患者 31 例, 其中男 19 例, 女 12 例, 中位年龄 (51.5±6.1) 岁, 病程 (5.3±2.1) 年,BMI(28.6±4.3)kg/m 2,HbA 1c (8.51±1.04) % 两组患者在性别 年龄 病程 BMI 等基线资料上差 异无统计学意义 (P > 0.05) 二 治疗方法 两组患者均维持之前的口服二甲双胍治疗方

3 143 案, 实验组患者给予利拉鲁肽治疗 : 利拉鲁肽皮下注射, 起始剂量为 0.6 mg, 皮下注射 1 次 /d,1 周后 加至 1.2 mg, 并维持该剂量固定不变至随访结束 [6] ; 对照组患者给予甘精胰岛素治疗 : 甘精胰岛素皮下注射, 起始剂量为 0.1 ~ 0.2 U/kg, 根据患者连续 3 d 空腹末梢血糖调整甘精胰岛素剂量 两组患者均密切监测血糖, 治疗过程中如出现严重低血糖则停止用药并退出实验 三 观察指标分别在基线 (T0) 治疗后第 4 周 (T1) 12 周 (T2) 20 周 (T3) 26 周 (T4) 进行电话通知患者进行随访, 采用门诊随访的方法, 抽取患者空腹静脉血进行检测 采用拜尔 DCA 糖化血红蛋白分析仪检测患者 HbA 1c, 采用以下方法检测胰岛 β 细胞功能 : 采用 Roche Cobas e601 仪器检测患者 TT 3 TT 4 TSH 水平 血清胰岛 β 细胞功能指数 (HOMA-β)= 0.27 FC-P/(FPG-3.5) 由内分泌科护士使用标准体质量称测量患者身高 体重 BMI, 使用生物电阻抗法体脂测定仪 (TANITA 仪 ) 测定体脂率 (BF%) 四 统计学分析方法采用 SPSS 21.0 进行统计分析,HbA 1c 水平 HOMA-β 水平 BMI BF %等计量资料以 x ± s 表示, 两组之间计量资料的比较采用两独立样本 Student-t 检验, 不同时间点的比较采用重复测量方差分析, 性别等计数资料以百分数表示, 两组之间计数资料的比较采用卡方检验, 以 P < 0.05 为差异具有统计学意义 结果一 两组患者糖化血红蛋白水平的比较两组患者治疗后血清 HbA 1c 均显著降低 (P < 0.05), 治疗后 12 周 (T2) 20 周 (T3) 26 周 (T4) 实验组患者 HbA 1c 均显著低于对照组 (P < 0.05, 表 1) 二 两组患者胰岛 β 细胞功能比较实验组患者治疗后 HOMA-β 水平显著升高 (P < 0.05), 对照组患者治疗前后 HOMA-β 水平差异无统计学意义 (P > 0.05, 表 2) 三 两组患者甲状腺功能的比较实验组患者 TT 3 水平显著升高 (P < 0.05), 对照组无明显变化 (P > 0.05), 两组患者 TT 4 及 TSH 均无明显变化 (P > 0.05, 表 3 ~ 5) 四 两组患者 BMI 及 BF %变化的比较实验组患者治疗后 BMI 及 BF %均显著下降 (P < 0.05), 对照组患者治疗前后 BMI 及 BF %水平差异无统计学意义 (P > 0.05, 表 6 ~ 7) 四 两组患者不良反应发生情况的比较实验组及对照组患者均无严重不良反应发生, 实验组患者 2 例患者发生轻度低血糖 (6.5%), 对照组患者有 8 例发生轻度低血糖 (25.8%), 实验组患者轻度低血糖发生率显著低于对照组患者 (c 2 = 4.29,P = 0.04) 讨论糖尿病目前已经成为影响人类健康的主要疾病之一, 其发病率 致残率 致死率均不断上升, 专家 两组 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间 HbA 1c 水平的比较 (x ± s, %) 组别例数治疗前 4 周 12 周 20 周 26 周 F 值 P 值 实验组 ± ±0.97 a 6.84±0.76 a 6.90±0.80 a 6.75±0.74 a < 0.01 对照组 ± ±1.18 a 7.35±0.95 a 7.45±1.21 a 7.24±0.12 a 7.52 < 0.01 t 值 P 值 < 0.01 两组 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间 HOMA-β 水平的比较 (x ± s) 实验组 ± ±43.7 a 124.6±67.5 a 130.4±53.1 a 124.4±43.1 a < 0.01 对照组 ± ± ± ± ± t 值 P 值 <

4 144 中华细胞与干细胞杂志 ( 电子版 ) 2017 年 6 月第 7 卷第 3 期 Chin J Cell Stem Cell (Electronic Edition), June 2017,Vol.7, No.3 两组 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间 TT 3 变化的比较 (ng/ml,x ± s) 分组例数治疗前 4 周 12 周 20 周 26 周 F 值 P 值 实验组 ± ±0.11 a 0.33±0.12 a 0.38±0.13 a 0.44±0.21 a < 0.01 对照组 ± ± ± ± ± t 值 P 值 < 0.01 < 两组 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间 TT 4 变化的比较 (μg/dl,x ± s) 分组例数治疗前 4 周 12 周 20 周 26 周 F 值 P 值 实验组 ± ± ± ± ± 对照组 ± ± ± ± ± t 值 P 值 两组 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间 TSH 变化的比较 (nmol/l,x ± s) 实验组 ± ± ± ± ± 对照组 ± ± ± ± ± t 值 P 值 两组 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间 BMI 及 BF %变化的比较 (x ± s) 实验组 ± ± ±4.20 a 27.00±4.10 a 26.30±4.80 a < 0.01 对照组 ± ± ± ± ± t 值 P 值 两组 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者经利拉鲁肽治疗后不同时间 BF %变化的比较 (%,x ± s) 实验组 ± ± ±7.50 a 26.50±6.40 a 24.30± 6.50 ab <0.01 对照组 ± ± ± ± ± t 值 P 值 预测,2030 年糖尿病患者数将达 5.52 亿人 [7] 而血 糖控制则是治疗糖尿病的基本目标, 但随着糖尿病疾病不断进展,2 型糖尿病患者胰岛 β 细胞的功能逐渐衰竭, 同时伴有周围组织细胞胰岛素抵抗的不 断进展,2 型糖尿病患者血糖控制效果往往不佳 [8] 低 T 3 综合征是指患者 TT 3 低于正常值,TT 4 和 TSH 在正常范围内 TT 3 往往继发于急慢性重症疾病, 如糖尿病酮症酸中毒等 研究发现,2 型糖尿病患者合并低 T 3 综合征的发生率达 17.4 %, 且其糖化血红蛋白水平显著升高, 胰岛 β 细胞功能显著降低, 而 其酮症酸中毒的发生率也显著升高 [9] 低 T 3 综合 征患者血清 TT 3 水平较低,TT 3 主要通过胰岛素调 节葡萄糖摄取作用 直接降低葡萄糖摄取 调节葡萄 糖转运蛋白 -1(GLUT-1) GLUT-2 GLUT-4 等影 响人体糖代谢 胰岛素分泌 胰岛素抵抗等, 而 TT 3 水平与胰岛素功能表现为正相关关系, 表明 TT 3 与 糖代谢关系密切 [10] 对于 2 型糖尿病合并低 T 3 综 合征的患者, 常规口服降糖药不能达到良好的血糖 控制效果, 需要联合应用胰岛素治疗 [11] 利拉鲁肽是近年来开发的一种新型的降糖药

5 145 物, 属于胰升糖素样肽 1(GLP-1) 类似物 利拉鲁肽通过与 GLP-1 受体结合, 刺激胰岛素合成和分泌, 抑制胰岛 β 细胞凋亡, 促进胰岛 β 细胞增殖, 减少胰升糖素分泌, 发挥血糖控制作用 [4] 针对利拉鲁肽治疗糖尿病的 Ⅲ 期临床研究 LEAD 研究表明, 与单纯应用口服降糖药相比, 每日 1 次利拉鲁肽治疗能够达到良好的血糖控制效果, 有效降低空腹血糖 餐后血糖和 HbA [12] 1c 除此之外, 利拉鲁肽还能够改善 2 型糖尿病患者胰岛 β 细胞功能 降低患者体重, 减缓糖尿病疾病进展 [13] 但目前尚未有文献研究利拉鲁肽对于 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征的患者的治疗效果 本研究采用单中心随机对照研究的方法, 比较了利拉鲁肽及甘精胰岛素对于 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征的患者血糖控制水平 胰岛 β 细胞功能 体脂的影响 结果表明, 与甘精胰岛素相比, 利拉鲁肽治疗患者 HbA 1c 降低幅度更明显, 表明利拉鲁肽 血糖控制效果良好 陈频等 [14] 观察了利拉鲁肽对 于 HbA 1c > 9 % 2 型糖尿病患者的治疗效果, 表明利拉鲁肽的血糖控制效果优于甘精胰岛素, 与本文研究一致 本研究证明, 利拉鲁肽可以有效地改善患者胰岛 β 细胞功能, 同时可以升高患者血清 TT 3 水平 基础研究表明, 利拉鲁肽可以剂量依赖地抑制细胞因子和脂肪酸诱发的 β 细胞凋亡, 从而改善胰岛 β 细胞功能 [15], 但利拉鲁肽对 TT 3 水平影响的机 制尚不清楚 刘思思等 [16] 主要研究了利拉鲁肽对 于 2 型糖尿病患者 BMI 的影响, 结果表明患者 BMI 显著下降, 与本研究一致 而同时, 本研究发现患者体脂率也显著下降, 表明患者体重的降低与脂肪含量减少相关 综上所述, 对于 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者, 使用利拉鲁肽能够显著改善患者胰岛 β 细胞功能, 降低体脂率, 改善胰岛素抵抗, 并能达到良好的血糖控制水平, 值得临床推广应用 参考文献 Clin Pract, 2014, 103(2): 徐小群, 钟兴, 杜益君, 等. 初诊 2 型糖尿病患者在不同甲状腺功能状态下的临床特点分析 [J]. 安徽医科大学学报, 2013, 48(6): 钟兴, 徐小群, 杜益君, 等. 2 型糖尿病患者合并低 T3 综合征与糖化血红蛋白和胰岛 β 细胞功能相关性的研究 [J]. 中国糖尿病杂志, 2016, 24(2): Nauck M, Frid A, Hermansen K, et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride, and placebo, all in combination with metformin, in type 2 diabetes: the LEAD(liraglutide effect and action in diabetes)-2 study[j]. Diabetes Care, 2009, 32(1): Alberti KG, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complications. Part 1: diagnosis and classification of diabetes mellitus provisional report of a WHO consultation[j]. Diabet Med, 1998, 15(7): 利拉鲁肽临床研究协作组, 冯凭. 利拉鲁肽治疗 2 型糖尿病的多中心临床研究 [J]. 国际内分泌代谢杂志, 2012, 32(4): Selvin E, Parrinello CM, Sacks DB, et al. Trends in prevalence and control of diabetes in the United States, and [J]. Ann Intern Med, 2014, 160(8): 杨敬东, 唐路弘. 利拉鲁肽治疗 2 型糖尿病的疗效观察 [J]. 中国医院药学杂志, 2013, 33(23): Díez JJ, Sánchez P, Iglesias P. Prevalence of thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes[j]. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2011, 119(4): RadaidehAR, Nusier MK, Amari FL, et al. Thyroid dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus in Jordan[J]. Saudi Med J, 2004, 25(8): 王克永, 薛丽君, 王学武. 二甲双胍与吡格列酮联合治疗 2 型糖尿病的临床观察 [J]. 转化医学电子杂志, 2016, 3(7): Garber A, Henry R, Ratner R, et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes (LEAD-3 Mono): a randomised, 52-week, phase Ⅲ, double-blind, parallel-treatment trial[j]. Lancet, 2009, 373(9662): 陈宝琴. 利拉鲁肽对肥胖的 2 型糖尿病患者胰岛 β 细胞功能指数及糖化血红蛋白的影响 [J]. 中国实验诊断学, 2013, 17(11): 陈频, 黄勤. 利拉鲁肽对三联治疗后糖化血红蛋白仍不达标 2 型糖尿病患者的疗效 [J]. 中国医药导报, 2015, 12(9): 陈频, 黄山, 徐向进, 等. 脐带间充质干细胞不同模式干预对 2 型糖尿病大鼠胰岛细胞凋亡的作用比较 [J/CD]. 中华细胞与干细胞杂志 ( 电子版 ), 2016, 6(1): 刘思思, 刘国强, 张雪松, 等. 利拉鲁肽对 2 型糖尿病患者糖化血红蛋白 体重指数及肝脏影响的相关性分析 [J]. 中国药物经济学, 2016, 11(7): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 陈媛媛 ) 1 Guariguata L, Whiting DR, Hambleton I, et al. Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035[J]. Diabetes Res 马英丽. 利拉鲁肽对 2 型糖尿病合并低 T 3 综合征患者糖化血红蛋白和胰岛 β 细胞功能及体脂的影响分析 [J/CD]. 中华细胞与干细胞杂志 ( 电子版 ),2017,7(3):

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