目 录 第 一 章 概 述... 1 第 一 节 研 究 背 景... 2 第 二 节 路 线 图 研 究 的 范 围... 6 第 二 章 糖 尿 病 技 术 发 展 现 状 与 趋 势 分 析... 9 第 一 节 糖 尿 病 的 预 防... 9 一 国 内 外 糖 尿 病 预 防 现 状..

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1 深 圳 市 糖 尿 病 研 究 报 告 ( 征 求 意 见 稿 ) 二 〇 一 四 年 十 一 月 1

2 目 录 第 一 章 概 述... 1 第 一 节 研 究 背 景... 2 第 二 节 路 线 图 研 究 的 范 围... 6 第 二 章 糖 尿 病 技 术 发 展 现 状 与 趋 势 分 析... 9 第 一 节 糖 尿 病 的 预 防... 9 一 国 内 外 糖 尿 病 预 防 现 状 二 国 内 外 糖 尿 病 预 防 的 发 展 趋 势 三 糖 尿 病 的 预 防 领 域 现 状 与 趋 势 小 结 第 二 节 糖 尿 病 的 诊 断 一 国 内 外 糖 尿 病 诊 断 的 技 术 现 状 二 国 内 外 糖 尿 病 诊 断 的 发 展 趋 势 三 糖 尿 病 诊 断 领 域 现 状 与 趋 势 小 结 第 三 节 糖 尿 病 的 治 疗 一 糖 尿 病 的 基 础 及 应 用 基 础 研 究 二 糖 尿 病 临 床 诊 疗 方 案 探 索 及 转 化 研 究 三 糖 尿 病 创 新 药 物 研 究 四 糖 尿 病 大 品 种 仿 制 药 研 制 五 糖 尿 病 干 细 胞 与 再 生 医 学 相 关 技 术 第 三 章 深 圳 市 糖 尿 病 产 业 发 展 情 况 分 析 第 一 节 糖 尿 病 的 预 防 一 深 圳 市 糖 尿 病 预 防 领 域 发 展 对 比 分 析

3 二 深 圳 市 糖 尿 病 预 防 领 域 发 展 的 挑 战 三 深 圳 市 糖 尿 病 预 防 领 域 相 关 情 况 小 结 第 二 节 糖 尿 病 的 诊 断 一 深 圳 市 在 诊 断 领 域 的 发 展 对 比 分 析 二 深 圳 市 糖 尿 病 诊 断 领 域 发 展 的 挑 战 三 深 圳 市 糖 尿 病 诊 断 领 域 相 关 情 况 小 结 第 三 节 糖 尿 病 的 治 疗 一 糖 尿 病 的 基 础 及 应 用 基 础 研 究 二 临 床 诊 疗 方 案 探 索 及 转 化 研 究 三 创 新 药 物 研 究 四 大 品 种 仿 制 药 研 制 五 干 细 胞 与 再 生 医 学 相 关 技 术 第 四 章 深 圳 糖 尿 病 产 业 发 展 策 略 第 一 节 糖 尿 病 的 预 防 一 糖 尿 病 预 防 总 体 发 展 战 略 二 糖 尿 病 预 防 总 体 发 展 目 标 三 糖 尿 病 预 防 核 心 技 术 攻 关 方 向 四 糖 尿 病 预 防 未 来 发 展 成 果 第 二 节 糖 尿 病 的 诊 断 一 糖 尿 病 诊 断 总 体 发 展 战 略 二 糖 尿 病 诊 断 总 体 发 展 目 标 三 糖 尿 病 诊 断 核 心 技 术 攻 关 方 向

4 四 糖 尿 病 诊 断 未 来 发 展 成 果 第 三 节 糖 尿 病 的 治 疗 一 糖 尿 病 的 基 础 及 应 用 基 础 研 究 二 糖 尿 病 临 床 诊 疗 方 案 探 索 及 转 化 研 究 三 糖 尿 病 创 新 药 物 研 究 四 糖 尿 病 大 品 种 仿 制 药 研 制 五 糖 尿 病 干 细 胞 与 再 生 医 学 相 关 技 术 第 五 章 深 圳 市 糖 尿 病 技 术 路 线 图 实 施 路 径 一 深 圳 市 糖 尿 病 预 防 领 域 实 施 路 径 二 深 圳 市 糖 尿 病 诊 断 领 域 实 施 路 径 三 深 圳 市 糖 尿 病 治 疗 领 域 实 施 路 径 附 深 圳 市 糖 尿 病 研 究 指 南 ( 征 集 中 )

5 第 一 章 概 述 糖 尿 病 是 威 胁 人 类 健 康 的 主 要 疾 病 之 一, 围 绕 糖 尿 病 及 其 并 发 症 展 开 的 相 关 的 预 防 诊 断 治 疗 是 世 界 各 国 医 药 领 域 研 发 攻 关 的 重 大 方 向 经 过 多 年 发 展, 深 圳 市 糖 尿 病 相 关 产 业 从 基 础 研 究, 临 床 诊 疗 到 诊 断 试 剂 与 新 药 等 产 品 开 发 已 经 积 累 了 一 定 的 基 础, 但 也 存 在 产 业 链 脱 节, 低 端 重 复 研 发 等 问 题 而 且 对 于 糖 尿 病 一 类 复 杂 慢 性 疾 病, 需 要 集 中 有 限 资 源, 核 心 攻 关 来 突 破 其 中 的 关 键 共 性 技 术 及 问 题, 才 能 在 糖 尿 病 相 关 领 域 有 所 突 破 本 路 线 图 的 制 定 旨 在 促 进 深 圳 市 糖 尿 病 相 关 产 业 有 规 划 的 快 速 发 展 拟 从 整 体 布 局 的 角 度, 联 合 深 圳 市 产 学 研 医 各 界, 首 先 梳 理 深 圳 市 已 有 相 关 研 究 基 础, 形 成 路 线 图 基 本 框 架, 在 此 之 上 分 析 相 关 领 域 国 内 外 糖 尿 病 研 究 现 状, 并 与 深 圳 市 目 前 发 展 现 状 进 行 比 较, 分 析 技 术 优 劣 势, 最 终 确 定 未 来 3 年 内 深 圳 市 糖 尿 病 产 业 相 关 领 域 发 展 战 略 和 发 展 目 标 以 及 核 心 技 术 攻 关 方 向, 以 提 高 深 圳 市 糖 尿 病 相 关 创 新 链 及 产 业 链 的 国 际 竞 争 力, 带 动 深 圳 市 生 物 医 药 产 业 迅 猛 发 展, 进 而 造 福 国 内 外 糖 尿 病 患 者 1

6 第 一 节 研 究 背 景 随 着 全 球 经 济 的 发 展 和 生 活 水 平 的 提 高, 生 活 方 式 的 改 变 和 人 口 老 龄 化, 糖 尿 病 患 病 率 在 世 界 范 围 内 呈 上 升 趋 势, 成 为 继 心 脑 血 管 疾 病 肿 瘤 之 后 又 一 严 重 危 害 大 众 健 康 的 慢 性 非 传 染 性 疾 病 糖 尿 病 主 要 类 型 包 括 1 型 糖 尿 病 2 型 糖 尿 病 妊 娠 期 糖 尿 病 以 及 其 他 特 殊 类 型 糖 尿 病 其 中 2 型 糖 尿 病 所 占 的 比 例 约 为 95% 糖 尿 病 是 由 于 人 体 内 缺 乏 胰 岛 素 或 其 受 体 异 常 引 起 的 代 谢 紊 乱 性 疾 病 或 内 分 泌 疾 病, 病 症 最 初 为 体 内 血 糖 失 控, 血 糖 浓 度 的 异 常 导 致 体 内 代 谢 紊 乱, 引 起 糖 尿 病 酮 症 心 脑 血 管 病 变 肾 病 眼 病 及 自 主 神 经 病 变 等 并 发 症 糖 尿 病 属 于 慢 性 病, 是 一 种 虽 然 不 具 有 传 染 性 但 需 要 终 身 管 理 和 治 疗 的 疾 病, 有 一 定 遗 传 倾 向 据 世 界 卫 生 组 织 统 计, 糖 尿 病 患 者 15% 合 并 呼 吸 系 统 感 染 ;36% 合 并 心 血 管 病 变, 造 成 心 机 梗 塞 或 死 亡 ;36% 合 并 视 网 膜 病 变, 造 成 失 明 白 内 障 ;50% 合 并 肾 脏 病 变, 造 成 尿 毒 症 ;66% 合 并 性 功 能 障 碍 ;80% 合 并 高 血 压 ;90% 合 并 神 经 病 变, 造 成 末 梢 神 经 麻 木 或 疼 痛 ;50% 合 并 四 肢 病 变 造 成 坏 疽, 导 致 截 肢 等 严 重 后 果 ( 见 图 1-1) 妊 娠 期 间 高 血 糖 的 主 要 危 害 为 增 加 新 生 儿 畸 形 巨 大 儿 和 新 生 儿 低 血 糖 发 生 的 危 险 2

7 图 1-1 糖 尿 病 对 人 体 器 官 的 伤 害 根 据 国 际 糖 尿 病 联 盟 (IDF)2013 年 统 计, 全 球 糖 尿 病 患 者 已 达 3.82 亿 人, 并 有 3.16 亿 糖 尿 病 高 危 人 群 ( 即 前 期 患 者 ), 当 前 在 已 经 患 糖 尿 病 的 人 群 中, 有 1.75 亿 ( 占 46%) 没 有 得 到 诊 断 预 计 2035 年 将 达 到 5.92 亿 人, 前 期 人 群 将 达 到 4.71 亿 根 据 国 际 糖 尿 病 联 盟 (IDF) 的 最 新 数 据, 中 国 2013 年 糖 尿 病 的 患 病 人 数 为 9840 万, 居 全 球 首 位 在 中 国 成 年 人 中, 糖 尿 病 患 者 比 例 为 9.7%, 糖 尿 病 前 期 人 群 比 例 更 高 达 15.5%, 属 于 非 常 高 发, 也 是 严 重 危 害 人 民 健 康 的 主 要 杀 手 ( 见 图 1-2) 而 广 东 糖 尿 病 患 病 率 高 于 全 国,18 岁 以 上 成 人 糖 尿 病 患 病 率 为 13.0% 糖 尿 病 病 程 长 并 发 症 多, 患 者 的 医 疗 费 用 无 论 对 于 政 府 还 是 病 患 家 庭 都 是 极 大 的 负 担, 据 2010 年 的 统 计, 我 国 因 糖 尿 病 导 致 的 医 疗 开 支 已 经 达 到 1734 亿 元 人 民 币, 占 到 全 国 医 疗 总 开 支 的 13% 以 上, 而 病 程 超 过 10 年 的 患 者 的 医 疗 费 用 将 占 用 家 庭 收 入 的 22% 以 上 这 已 经 严 重 困 扰 了 社 会 和 诸 多 家 庭, 成 为 了 影 响 我 国 推 动 医 疗 健 康 事 业 构 建 和 谐 社 会 3

8 的 重 大 障 碍 这 些 现 状 使 得 糖 尿 病 应 该 也 必 须 成 为 深 圳 市 疾 病 防 控 的 重 中 之 重 图 1-2 我 国 未 来 糖 尿 病 患 病 人 数 递 增 趋 势 而 与 此 同 时, 糖 尿 病 又 是 一 个 巨 大 的 产 业 如 果 包 含 食 品 药 品 医 疗 服 务 并 发 症 处 理 健 康 管 理 和 日 常 监 测 的 话, 有 资 料 显 示, 整 个 糖 尿 病 相 关 产 业 每 年 约 为 4000 多 亿 美 金 的 容 量 据 IMS 统 计, 仅 2012 年 全 球 糖 尿 病 的 药 品 市 场 规 模 就 达 424 亿 美 元, 而 且 每 年 平 均 增 长 率 约 为 8.2%, 在 全 球 药 品 市 场 中 排 第 四 位 而 我 国 糖 尿 病 的 药 品 市 场 规 模 同 样 发 展 迅 速, 截 止 2013 年, 市 场 规 模 达 亿 元 人 民 币 预 计 到 2018 年, 我 国 糖 尿 病 药 品 市 场 的 规 模 将 接 近 300 亿 元, 而 且 增 速 要 大 大 超 过 全 球 平 均 ( 见 图 1-3) 4

9 图 1-3 我 国 糖 尿 病 用 药 市 场 规 模 预 测 ( 单 位 : 亿 ) 我 国 政 府 对 糖 尿 病 的 研 究 非 常 重 视, 中 国 卫 生 部 财 务 部 发 改 委 等 机 构 联 合 颁 布 了 中 国 慢 性 病 防 治 规 划 拟 投 入 300 亿 进 行 全 国 性 慢 病 防 治 工 作, 其 中 糖 尿 病 为 最 重 要 的 一 项 规 划 目 标 包 括 : 慢 性 病 防 控 核 心 信 息 人 群 知 晓 率 达 50% 以 上,35 岁 以 上 人 以 上 成 人 血 糖 知 晓 率 达 到 50% 全 民 健 康 生 活 方 式 行 动 覆 盖 全 国 50% 的 县 ( 市 区 ), 国 家 级 慢 性 病 综 合 防 控 示 范 区 糖 尿 病 患 者 规 范 管 理 率 达 到 40%, 管 理 人 群 血 糖 控 制 率 达 到 60% 全 国 基 药 目 录 中 糖 尿 病 药 品 将 逐 步 完 善, 很 多 糖 尿 病 相 关 药 物 都 纳 入 了 基 药 目 录, 如 二 甲 双 胍, 阿 卡 波 糖, 各 类 胰 岛 素 等 我 国 属 于 糖 尿 病 高 发 区, 发 展 糖 尿 病 相 关 产 业 不 仅 利 国 利 民, 而 且 对 于 促 进 深 圳 医 药 产 业 发 展 具 有 重 要 意 义 5

10 第 二 节 路 线 图 研 究 的 范 围 本 路 线 图 从 深 圳 市 糖 尿 病 相 关 领 域 已 有 基 础 出 发, 分 糖 尿 病 的 预 防, 诊 断 以 及 治 疗 三 大 模 块 来 具 体 阐 述 其 中 糖 尿 病 的 预 防 模 块 包 含 流 行 病 学 研 究 和 预 防 教 育 两 部 分, 内 容 分 别 包 括 糖 尿 病 人 群 数 据 库 糖 尿 病 发 病 和 患 病 报 告 系 统 的 建 立 糖 尿 病 卫 生 经 济 学 研 究 糖 尿 病 的 筛 检 方 案 研 究 流 行 病 学 调 查 以 及 糖 尿 病 并 发 症 研 究 ; 深 圳 居 民 和 糖 尿 病 患 者 营 养 情 况 调 查 深 圳 居 民 糖 尿 病 运 动 治 疗 深 圳 居 民 糖 尿 病 医 学 营 养 治 疗 深 圳 居 民 糖 尿 病 营 养 教 育 计 划 营 养 干 预 效 果 糖 尿 病 前 期 胰 岛 素 抵 抗 和 beta 细 胞 功 能 的 动 态 观 察 等 内 容 糖 尿 病 的 诊 断 模 块 围 绕 糖 尿 病 及 其 并 发 症 早 期 诊 断 标 准 和 诊 断 技 术 展 开 而 糖 尿 病 的 治 疗 模 块 从 相 关 的 机 理 及 治 疗 靶 点 研 究, 到 临 床 的 治 疗, 再 到 相 关 的 药 物 开 发 及 仿 制 及 新 治 疗 技 术 的 探 索 为 主 线, 具 体 包 括 : 糖 尿 病 的 基 础 及 应 用 基 础 研 究 临 床 诊 疗 方 案 探 索 及 转 化 研 究 创 新 药 的 研 究 大 品 种 仿 制 药 的 研 究 还 有 干 细 胞 与 再 生 医 学 相 关 技 术 研 究 其 中 糖 尿 病 的 基 础 及 应 用 基 础 研 究 内 容 包 含 糖 尿 病 和 糖 尿 病 并 发 症 的 分 子 机 制 ; 临 床 诊 疗 方 案 探 索 及 转 化 研 究 内 容 涵 盖 : 糖 尿 病 个 体 化 控 制 诊 疗 方 案 与 缓 解 治 疗 方 案 ; 深 圳 市 高 血 糖 危 象 的 现 状 诊 断 与 治 疗 方 案 研 究 ; 糖 尿 病 血 6

11 管 治 疗 及 病 重 要 器 官 保 护 治 疗 方 案 探 索 ; 糖 尿 病 危 重 病 人 血 糖 管 理 及 难 治 性 糖 尿 病 诊 断 与 治 疗 方 案 创 新 药 物 的 研 究 主 要 介 绍 新 制 剂 的 临 床 开 发 和 创 新 药 物 I II III 期 临 床 研 究 ; 大 品 种 仿 制 药 部 分 包 括 大 品 种 仿 制 药 的 生 物 等 效 性 研 究 和 大 品 种 仿 制 药 一 致 性 研 究 等 内 容 ; 干 细 胞 与 再 生 医 学 相 关 技 术 部 分 涵 盖 了 干 细 胞 治 疗 糖 尿 病 研 究 以 及 胰 岛 移 植 等 再 生 医 学 的 内 容 7

12 深 圳 市 糖 尿 病 研 究 报 告 深 圳 市 糖 尿 病 研 究 报 告 ( 征 求 意 见 稿 ) 预 防 糖 尿 病 的 流 行 病 学 调 查 设 计 糖 尿 病 预 防 干 预 研 究 方 案 糖 尿 病 预 防 教 育 规 划 诊 断 新 型 无 创 快 速 诊 断 与 分 型 检 测 技 术 糖 尿 病 的 基 础 及 应 用 基 础 研 究 糖 尿 病 易 感 基 因 筛 选 及 生 物 信 息 库 建 立 糖 尿 病 及 并 发 症 发 生 的 新 机 制 研 究 临 床 诊 疗 方 案 探 索 及 转 化 研 究 深 圳 市 内 多 中 心 参 与 的 糖 尿 病 临 床 研 究 糖 尿 病 个 性 化 治 疗 方 案 研 究 治 疗 创 新 药 的 研 究 新 靶 点 新 分 子 新 剂 型 的 开 发 建 立 新 药 筛 选 平 台 新 药 的 临 床 前 及 临 床 研 究 一 致 性 评 价 及 生 物 等 效 性 研 究 大 品 种 仿 制 药 的 研 究 干 细 胞 与 再 生 医 学 相 关 技 术 研 究 8 成 体 干 细 胞 治 疗 糖 尿 病 及 并 发 症 的 临 床 前 研 究 ips 高 效 定 向 分 化 为 胰 岛 细 胞, 安 全 性, 功 能 评 价 胰 岛 细 胞 移 植 部 位 和 途 径 免 疫 排 斥 的 控 制 移 植 的 胰 岛 细 胞 与 周 围 细 胞 间 的 通 讯

13 第 二 章 糖 尿 病 技 术 发 展 现 状 与 趋 势 分 析 糖 尿 病 发 病 机 制 复 杂, 合 并 症 或 并 发 症 共 存, 糖 尿 病 的 综 合 防 治 目 前 是 公 认 的 最 有 效 控 制 方 法, 国 内 外 目 前 如 何 开 展 防 治 工 作? 而 糖 尿 病 是 否 可 以 通 过 无 创 诊 断 技 术 的 进 步 促 进 早 发 现 早 治 疗? 糖 脂 平 衡 失 调 涉 及 多 个 代 谢 通 路, 在 糖 尿 病 的 机 理 研 究 方 面 目 前 又 有 哪 些 新 突 破? 而 在 糖 尿 病 的 治 疗 方 面, 临 床 上 有 哪 些 新 疗 法? 有 哪 些 药 物 而 目 前 新 药 研 发 和 仿 制 药 研 发 方 向 是 怎 样? 干 细 胞 和 再 生 医 学 是 否 能 为 糖 尿 病 患 者 带 来 福 音? 本 章 内 容 将 具 体 进 行 阐 述 第 一 节 糖 尿 病 的 预 防 糖 尿 病 本 身 并 不 可 怕, 可 怕 的 是 在 人 们 还 没 有 注 意 到 糖 尿 病 的 危 害 的 时 候, 糖 尿 病 已 经 在 不 知 不 觉 地 侵 蚀 着 人 们 全 身 的 器 官 在 过 去 30 年 期 间, 中 国 的 生 活 水 平 和 人 均 寿 命 有 了 很 大 程 度 的 改 善 但 是, 由 于 人 口 老 龄 化 饮 食 习 惯 改 变 体 力 活 动 减 少 以 及 居 民 吸 烟 率 异 常 的 高, 最 终 导 致 了 糖 尿 病 流 行 令 人 担 忧 的 是, 如 果 没 有 一 个 能 有 效 的 覆 盖 全 国 的 糖 尿 病 干 预 措 施, 我 国 可 能 在 不 久 的 将 来 会 出 现 糖 尿 病 相 关 并 发 症 大 流 行, 例 如 心 血 管 病 疾 病 慢 性 肾 脏 疾 病 和 癌 症 而 青 年 糖 尿 病 患 者 长 期 并 发 症 风 险 增 加, 中 国 糖 尿 病 流 行 产 生 的 经 济 和 健 康 压 力 将 是 非 常 惊 人 的 在 1993 年, 中 国 用 于 治 9

14 疗 糖 尿 病 的 开 支 仅 有 22 亿 元 人 民 币, 但 预 计 2030 年 中 国 糖 尿 病 医 疗 开 支 将 达 到 3600 亿 元 人 民 币, 突 出 了 糖 尿 病 预 防 的 重 要 性 糖 尿 病 流 行 产 生 的 严 重 健 康 后 果 将 会 直 接 威 胁 到 整 个 卫 生 保 健 系 统, 迫 切 需 要 采 取 行 动 本 路 线 图 糖 尿 病 预 防 模 块 从 流 行 病 学 调 查 糖 尿 病 数 据 库 建 设 糖 尿 病 的 卫 生 经 济 学 研 究 糖 尿 病 筛 查 方 案 研 究 糖 尿 病 的 并 发 症 及 预 后 评 估 以 及 糖 尿 病 预 防 教 育 等 方 面 介 绍 目 前 糖 尿 病 预 防 国 内 外 现 状 一 国 内 外 糖 尿 病 预 防 现 状 欧 美 发 达 国 家 从 上 世 纪 七 八 十 年 代 起 糖 尿 病 发 病 率 就 已 急 剧 攀 升, 因 此 相 比 我 国, 积 累 了 更 多 糖 尿 病 预 防 方 面 的 经 验, 值 得 我 们 借 鉴 ( 一 ) 糖 尿 病 的 流 行 病 学 调 查 1. 糖 尿 病 的 流 行 病 学 调 查 及 相 关 数 据 库 美 国 通 过 国 家 健 康 调 查 进 行 相 关 研 究 关 于 糖 尿 病 的 流 行 病 学 调 查, 美 国 自 1957 年 起 就 通 过 美 国 国 家 健 康 调 查 (National Health Interview Survey, NHIS) 收 集 相 关 信 息 美 国 国 家 健 康 调 查 是 调 研 美 国 民 众 健 康 状 况 的 主 要 信 息 来 源, 也 是 美 国 疾 控 中 心 下 属 的 国 家 卫 生 统 计 中 心 10

15 (National Center for Health Statistics, NCHS) 的 一 项 主 要 持 续 调 研 项 目, 为 各 类 流 行 病 学 研 究 提 供 数 据 基 础 该 调 查 以 家 访 问 卷 的 方 式 进 行, 参 与 者 抽 取 方 式 每 十 年 更 新 一 次, 目 前 采 用 的 是 2006 年 制 定 的, 包 括 428 个 从 50 个 州 随 机 选 出 的 采 样 单 元 (primary sampling unit, PSU), 一 个 采 样 单 元 通 常 包 括 一 个 村 镇 或 者 大 城 市 的 一 个 街 区, 随 后 在 这 一 单 元 内 再 根 据 需 要 随 机 或 者 有 选 择 的 ( 即 设 置 筛 选 条 件, 如 必 须 有 在 某 年 龄 段 的 家 庭 成 员 等 ) 抽 取 8 12 或 16 个 地 址 进 行 走 访 问 卷 数 据 最 后 会 汇 总 到 NCHS 统 一 处 理 我 国 仍 没 有 全 国 性 的 持 续 的 糖 尿 病 的 流 行 病 学 调 查, 虽 然 在 某 些 年 份 有 过 此 类 大 型 调 查, 但 数 据 并 没 有 形 成 系 统 部 分 经 济 较 发 达 地 区 也 已 着 手 准 备 开 始 进 行 糖 尿 病 的 流 行 病 学 调 查, 包 括 广 东 省, 但 往 往 覆 盖 面 和 持 续 性 仍 然 有 限 2. 糖 尿 病 的 监 测 和 报 告 系 统 与 之 类 似 的, 糖 尿 病 的 监 测 和 报 告 系 统, 在 我 国 也 仍 然 暂 缺 我 国 的 疾 病 报 告 和 监 测 系 统 起 步 较 晚,2003 年 SARS 的 爆 发, 暴 露 了 我 国 传 染 病 监 测 和 报 告 存 在 的 问 题 国 务 院 卫 生 部 明 确 提 出 建 立 畅 通 的 疫 情 信 息 网 络, 要 利 用 现 代 通 信 手 段, 在 全 国 建 立 统 一 高 效 快 速 准 确 的 疫 情 报 告 系 统, 形 成 纵 横 贯 通 的 信 息 报 告 网 络 2003 年 11 月 建 成 国 家 疾 病 监 测 数 据 中 心 机 房,2004 年 1 月 1 日 正 式 启 动 基 础 疫 情 报 告 11

16 系 统 但 目 前 这 一 系 统 所 关 注 的 仍 限 于 各 类 传 染 病, 并 不 收 录 糖 尿 病 等 复 杂 疾 病 的 信 息, 此 外 也 没 有 全 国 性 的 糖 尿 病 监 控 系 统 反 观 美 国 或 加 拿 大 等 国 家 则 都 已 经 在 大 规 模 流 行 病 学 调 查 的 基 础 上, 建 立 起 了 全 国 性 的 糖 尿 病 监 控 网 络, 并 已 顺 利 运 转 了 数 十 年, 这 些 经 验 都 值 得 我 们 借 鉴 3. 糖 尿 病 的 卫 生 经 济 学 研 究 在 糖 尿 病 的 卫 生 经 济 学 研 究 方 面, 我 国 和 世 界 各 国 都 开 始 得 比 较 早, 且 开 展 得 都 较 为 广 泛 和 深 入, 主 要 可 以 总 结 如 下 : (1) 糖 尿 病 卫 生 经 济 学 评 价 的 基 本 方 法 疾 病 费 用 研 究 (cost-of-illness study): 是 描 述 一 种 疾 病 对 个 人 卫 生 事 业 及 社 会 的 影 响, 其 研 究 范 围 包 括 解 决 健 康 问 题 直 接 的 和 间 接 的 费 用 其 中 直 接 花 费 是 用 于 诊 断 治 疗 监 测 预 防 和 有 关 特 殊 情 况 研 究 的 费 用 ; 间 接 花 费 是 由 于 不 工 作 丧 失 劳 动 能 力 提 前 退 休 和 死 亡 造 成 的 劳 动 力 丧 失 的 费 用 有 许 多 估 计 疾 病 直 接 花 费 和 间 接 花 费 的 方 法 费 用 - 效 果 研 究 (cost-of-illness study): 比 较 达 到 同 样 效 果 的 不 同 方 案 这 是 目 前 应 用 最 多 的 一 种 卫 生 经 济 评 价 方 法 成 本 一 般 是 以 通 用 货 币 单 位 表 示, 效 果 是 以 某 种 医 疗 措 施 产 生 的 具 体 结 果, 如 延 长 患 者 生 命 的 具 体 时 间, 避 免 12

17 发 病 或 死 亡 的 数 字 具 体 分 析 时 将 两 者 联 系 起 来, 采 用 每 一 医 疗 效 果 单 位 所 花 费 的 成 本 ( 如 延 长 病 人 1 年 寿 命 所 花 费 的 治 疗 成 本 ), 或 每 一 单 位 货 币 所 产 生 的 医 疗 效 果 ( 如 花 费 若 干 元 人 民 币 可 以 延 长 病 人 的 生 命 时 间 ) 来 表 示 它 的 优 点 是 可 以 在 不 同 的 医 疗 措 施 之 间 进 行 比 较 和 决 策 时, 用 相 对 共 同 的 比 较 单 位 进 行 评 价 成 本 - 效 用 分 析 (cost-utility study): 比 较 旨 在 达 到 不 同 效 果 的 干 预 ( 如 血 糖 控 制 血 压 控 制 等 ) 的 效 用 分 析 简 单 地 评 价 一 种 医 疗 服 务 挽 救 是 否 能 挽 救 患 者 是 不 够 的, 还 应 注 意 有 否 后 遗 症, 恢 复 健 康 的 程 度, 能 否 过 正 常 生 活 或 恢 复 工 作, 也 就 是 注 意 进 行 生 活 质 量 的 评 价 特 别 要 从 社 会 的 角 度 来 评 价 医 疗 效 果, 例 如 一 位 伏 案 工 作 的 专 业 人 员 和 一 位 长 跑 运 动 员 均 因 糖 尿 病 而 截 肢, 所 产 生 的 社 会 效 果 却 大 大 不 同, 此 时, 用 成 本 - 效 果 或 成 本 - 收 益 分 析 均 有 一 定 困 难, 而 应 采 用 成 本 - 效 用 分 析 成 本 - 效 用 分 析 中, 效 果 是 由 社 会 效 益 来 衡 量, 也 可 以 说 是 成 本 - 效 果 分 析 一 种, 或 者 是 其 发 展 的 更 高 阶 段 成 本 - 收 益 分 析 (cost-benefit): 通 过 采 用 成 本 - 收 益 的 比 率, 比 较 单 一 干 预 的 成 本 - 收 益 将 不 同 医 疗 措 施 的 结 果 用 一 定 方 法, 换 算 为 通 用 货 币 的 方 式 表 示, 这 样 成 本 和 效 果 均 同 样 用 货 币 单 位 表 示 在 具 体 比 较 时, 可 直 接 以 成 本 效 的 差 值, 或 效 益 与 成 本 的 比 值 进 行 前 者 可 看 出 某 种 措 施 13

18 的 净 效 益 为 正 值 或 负 值, 很 容 易 与 另 一 备 选 医 疗 措 施 进 行 比 较 和 抉 择 效 益 与 成 本 的 比 值 小 于 1, 表 示 效 益 反 较 成 本 小, 如 产 生 的 比 值 愈 大, 表 示 效 益 愈 高 成 本 最 小 化 分 析 (cost-minimisation study): 适 合 于 当 两 种 卫 生 措 施 的 效 果 的 效 果 基 本 相 同 时, 评 价 和 寻 求 最 经 济 的 方 法 由 于 糖 尿 病 是 一 种 涉 及 多 方 面 费 用 和 后 果 的 慢 性 疾 病, 一 些 作 者 在 分 析 糖 尿 病 费 用 和 后 果 时, 往 往 同 时 采 取 多 种 分 析 方 法, 如 Gilmer 等 分 析 糖 尿 病 患 者 的 医 疗 费 用 与 糖 化 血 红 蛋 白 (HbAlc) 水 平 和 并 发 症 的 关 系 和 O'Brien 等 评 价 患 者 HbAlc 水 平 与 糖 尿 病 并 发 症 的 发 生 率 和 相 应 的 医 疗 费 用, 就 采 取 了 成 本 - 效 用 成 本 - 收 益 等 多 种 分 析 方 法 医 疗 费 用 明 显 增 加 有 多 方 面 的 原 因, 如 临 床 诊 断 技 术 的 提 高 和 患 者 利 用 医 疗 设 施 的 增 加 以 及 新 设 备 新 技 术 的 应 用 和 推 广 ; 以 往 由 于 对 糖 尿 病 并 发 症 不 够 重 视 和 缺 乏 记 录, 容 易 一 些 费 用 归 于 其 他 原 因, 如 周 围 血 管 病 变 糖 尿 病 对 于 偶 然 的 病 理 学 上 与 糖 尿 病 无 关 的 疾 病 也 有 影 响 例 如, 对 于 一 个 因 股 骨 颈 骨 折 入 院 的 糖 尿 病 患 者, 其 住 院 费 用 不 同 于 无 糖 尿 病 的 同 类 患 者, 前 者 住 院 时 间 长, 检 查 项 目 多, 和 治 疗 要 求 都 有 所 不 同 14

19 卫 生 经 济 评 价 的 重 点 是 解 决 成 本 与 效 果 间 的 效 率 关 系 效 率 是 经 济 评 价 的 核 心 效 果 可 以 从 病 人 医 生 和 社 会 的 角 度 来 衡 量, 因 而 发 展 了 不 同 的 具 体 分 析 方 法 (2) 糖 尿 病 的 社 会 经 济 学 代 价 WHO 和 国 际 糖 尿 病 联 合 会 (IDF) 提 出,1999 年 世 界 糖 尿 病 日 的 宣 传 口 号 是 糖 尿 病 的 代 价 (The Cost of Diabetes), 旨 在 引 起 各 国 政 府 和 社 会 各 界 人 士 的 重 视 糖 尿 病 是 严 重 影 响 人 民 健 康, 并 给 各 国 政 府 和 人 民 带 来 严 重 经 济 负 担 的 慢 性 代 谢 性 疾 病 例 如,1997 年 美 国 用 于 糖 尿 病 的 花 费 是 980 亿 美 元, 其 中 440 亿 美 元 为 直 接 医 疗 消 费, 540 亿 美 元 为 间 接 花 费, 间 接 花 费 指 的 是 由 于 糖 尿 病 致 残 致 死 所 带 来 的 经 济 支 出 糖 尿 病 病 人 的 人 均 医 疗 消 费 是 美 元, 而 非 糖 尿 病 病 人 的 人 均 医 疗 花 费 则 为 2699 美 元 糖 尿 病 病 人 占 美 国 整 个 人 口 的 3.8%, 而 直 接 的 医 疗 花 费 则 占 到 整 个 医 疗 支 出 的 5.8% 在 间 接 花 费 方 面, 糖 尿 病 引 起 的 残 废 花 费 371 亿 美 元, 死 亡 花 费 约 169 亿 美 元 18~64 岁 的 糖 尿 病 病 人 人 均 失 去 了 8.3 个 工 作 日, 而 无 糖 尿 病 的 病 人 则 失 去 1.7 个 工 作 日 澳 大 利 亚 新 南 威 尔 士 州 的 一 项 调 查 证 实, 5% 的 住 院 糖 尿 病 患 者 消 耗 了 该 地 区 10% 的 卫 生 费 用 糖 尿 病 患 者 的 医 疗 费 用 与 其 血 糖 控 制 的 好 坏 直 接 相 关 Gilmer 等 发 现, 糖 尿 病 患 者 的 医 疗 费 用 与 HbAlc 水 平 正 相 关 HbAlc 大 于 7% 后, 增 加 1 个 百 分 点, 医 疗 费 用 就 明 显 增 加 15

20 这 种 增 加 的 费 用 受 到 并 发 病 的 影 响, 特 别 是 心 脏 病 和 高 血 压 例 如,HbAlc 从 6% 上 升 到 7%, 对 于 不 伴 有 心 脏 病 或 高 血 压 者, 每 例 患 者 需 多 花 费 378 美 元 的 医 疗 费 用 ; 而 对 于 并 存 心 脏 病 高 血 压 者, 则 多 支 出 医 疗 费 用 1504 美 元 在 无 并 发 因 素 时, 这 种 关 系 大 致 为 线 形 关 系 随 着 并 存 因 素 的 增 加, 从 单 一 的 高 血 压 到 高 血 压 心 脏 病 并 存, 非 线 形 关 系 增 加 在 该 范 围 上 限,HbAlc 10% 相 比 9% 者, 并 有 高 血 压 心 脏 病 者 需 要 多 支 出 年 人 均 4116 美 元 O'Brien 等 通 过 设 立 如 果 会 怎 样 (what-if) 调 查 表, 来 评 估 糖 尿 病 患 者 一 生 中 HbAlc 控 制 在 6% 8% 10% 和 12% 水 平 时 糖 尿 病 并 发 症 的 发 生 率 和 相 应 的 医 疗 费 用 结 果 为 HbAlc 控 制 在 6% 时, 背 景 性 视 网 膜 病 变 失 明 肾 功 能 衰 竭 神 经 性 疾 病 的 发 生 率 分 别 为 22.2% 9.8% 1.4% 和 9.1%, 相 应 的 医 疗 费 用 为 美 元 ;HbAlc 控 制 8% 水 平, 这 4 种 并 发 症 的 发 生 率 为 49.8% 18.2% 8.7% 和 20.8%, 医 疗 费 用 为 美 元 ;HbAlc 控 制 在 10% 水 平, 并 发 症 发 生 率 为 95.9% 53.2% 29.0% 和 47.2%, 医 疗 费 用 美 元 ;HbAlc 控 制 在 12% 水 平, 这 些 发 生 率 则 分 别 99.6% 59.4% 40.2% 74.4%, 医 疗 费 用 为 美 元 ( 见 图 2-1,2-2) 16

21 100.00% 90.00% 80.00% 70.00% 60.00% 50.00% 40.00% 30.00% 20.00% 10.00% 0.00% 视 网 膜 病 变 失 明 肾 功 能 衰 竭 神 经 性 疾 病 HbAlc6% HbAlc8% HbAlc10% HbAlc12% 图 2-1 并 发 症 发 病 率 与 血 糖 控 制 关 系 HbAlc6% HbAlc8% HbAlc10% HbAlc12% 医 疗 费 用 ( 美 元 ) 图 2-2: 医 疗 费 用 与 血 糖 控 制 关 系 解 放 军 第 306 医 院 1995~1999 年 糖 尿 病 患 者 住 院 费 用 的 增 长 及 分 布 情 况 初 步 显 示, 糖 尿 病 医 疗 费 用 的 支 出 相 当 高 5 年 内 该 院 总 计 收 住 948 例 (1509 例 次 ) 糖 尿 病 患 者, 年 人 均 总 住 院 费 用 1995 年 为 2382 元 ;1996 年 为 2767 元 ;1997 年 为 4429 元 ;1998 年 为 4815 元 ;1999 年 为 4847 元 如 果 以 1995 年 的 费 用 为 基 数,5 年 内 总 住 院 费 用 增 长 了 103.4% 17

22 糖 尿 病 还 明 显 地 增 加 了 相 关 疾 病 的 医 院 费 用 我 们 的 资 料 显 示,1995~1999 年, 糖 尿 病 合 并 脑 梗 死 冠 心 病 高 血 压 胆 囊 炎 和 ( 或 ) 胆 结 石 上 呼 吸 道 感 染 的 人 均 医 疗 费 用 分 别 为 4390 元 4837 元 3560 元 4103 元 2285 元, 而 无 糖 尿 病 的 同 类 病 变 患 者 住 院 费 用 分 别 为 2175 元 2079 元 1887 元 3102 元 和 618 元, 糖 尿 病 合 并 上 述 疾 病 患 者 医 疗 费 用 分 别 是 无 糖 尿 病 同 类 疾 病 患 者 的 倍 鉴 于 糖 尿 病 患 者 的 年 龄 要 大 于 对 照 者, 我 们 将 同 一 年 龄 段 糖 尿 病 合 并 胆 囊 炎 和 ( 或 ) 胆 结 石 的 患 者 与 对 照 者 比 较, 仍 然 发 现 糖 尿 病 患 者 的 住 院 总 费 用 是 对 照 组 的 1.73 倍 目 前, 我 国 已 有 糖 尿 病 患 者 9840 万, 糖 尿 病 患 病 人 数 已 经 居 世 界 首 位, 医 疗 费 用 对 患 者 家 庭 及 国 民 经 济 都 有 严 重 影 响, 因 此, 在 加 强 糖 尿 病 及 其 并 发 症 防 治 研 究 的 同 时, 必 须 加 强 对 糖 尿 病 卫 生 经 济 学 的 研 究 (3) 研 究 糖 尿 病 卫 生 经 济 学 的 重 要 性 就 目 前 的 医 疗 水 平 和 对 于 绝 大 多 数 患 者 而 言, 糖 尿 病 需 要 终 身 治 疗 这 种 终 身 治 疗 不 仅 需 要 药 物, 更 需 要 知 识, 需 要 患 者 及 其 家 庭 的 积 极 合 作, 要 尽 可 能 地 减 少 患 者 对 医 院 和 医 务 人 员 的 依 赖 性 将 科 学 的 武 器 交 给 患 者 并 努 力 使 他 们 合 理 地 应 用, 就 可 以 提 高 治 疗 效 果 和 避 免 不 合 理 的 医 疗 陪 护 花 费 18

23 糖 尿 病 并 发 症 引 起 患 者 残 废 和 死 亡 长 期 的 高 血 糖 和 慢 性 并 发 症 使 糖 尿 病 患 者 的 医 疗 费 用 急 剧 上 涨 在 美 国, 与 无 并 发 症 的 患 者 比 较, 糖 尿 病 合 并 微 血 管 病 变 或 大 血 管 病 变 以 及 同 时 合 并 大 小 血 管 病 变 的 医 疗 费 用 分 别 增 加 1.7 倍 2.0 倍 和 3.5 倍 严 重 的 糖 尿 病 并 发 症 还 可 使 患 者 丧 失 劳 动 能 力 和 生 活 能 力, 带 来 的 经 济 负 担 难 以 估 算 然 而, 糖 尿 病 急 性 并 发 症 是 完 全 可 以 避 免 的, 慢 性 并 发 症 是 可 以 预 防 和 治 疗 的, 关 键 在 于 尽 早 地 发 现 和 科 学 地 治 疗 糖 尿 病 及 其 并 发 症 美 国 糖 尿 病 控 制 与 并 发 症 研 究 (DCCT) 证 实, 良 好 血 糖 控 制 可 以 使 糖 尿 病 神 经 肾 脏 和 眼 底 并 发 症 下 降 50%~70% 英 国 前 瞻 性 糖 尿 病 研 究 (UDPES) 结 果 证 实, 较 好 地 控 制 血 糖 可 以 使 糖 尿 病 微 血 管 并 发 症 明 显 下 隆, 但 不 能 使 大 血 管 并 发 症 明 显 下 隆 控 制 高 血 压 可 以 使 糖 尿 病 患 者 的 心 血 管 事 件 发 生 率 明 显 下 降 糖 尿 病 是 一 种 涉 及 多 方 面 因 素 的 慢 性 复 杂 疾 病 胰 岛 素 抵 抗 是 造 成 肥 胖 2 型 糖 尿 病 高 血 压 心 脑 血 管 疾 病 等 基 础 因 素 一 些 因 素 甚 至 是 互 为 因 果, 如 肥 胖 可 以 引 起 胰 岛 素 抵 抗 和 糖 代 谢 异 常, 脂 代 谢 异 常 又 可 以 加 重 糖 尿 病 和 胰 岛 素 抵 抗, 促 使 动 脉 硬 化 因 此, 在 这 些 危 及 健 康 的 常 见 的 非 传 染 性 慢 性 疾 病 防 治 中, 应 该 强 调 综 合 防 治 综 合 防 治 可 以 减 少 费 用 的 投 入 而 提 高 效 益 19

24 糖 尿 病 是 一 种 涉 及 多 个 组 织 器 官 的 全 身 性 疾 病, 共 同 关 怀 (shared care) 的 概 念 十 分 重 要 应 该 让 糖 尿 病 患 者 在 尽 可 能 短 的 时 间 内 得 到 高 质 量 的 多 学 科 合 作 的 医 院 服 务 这 种 服 务 可 以 尽 早 发 现 糖 尿 病 并 发 症, 提 高 医 疗 和 科 研 的 效 益 并 减 少 医 院 费 用 4. 糖 尿 病 的 并 发 症 研 究 糖 尿 病 之 所 以 在 国 际 上 引 起 广 泛 的 重 视, 除 了 世 界 范 围 内 显 著 攀 升 的 发 病 率, 其 并 发 症 多 危 害 性 大 也 是 重 要 原 因 之 一 通 过 对 糖 尿 病 的 并 发 症 及 其 预 后 所 进 行 的 大 量 研 究, 发 现 糖 尿 病 的 并 发 症 可 分 为 急 性 并 发 症 和 慢 性 并 发 症 两 类 其 中, 急 性 并 发 症 主 要 包 括 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒 和 糖 尿 病 高 渗 非 酮 症 昏 迷, 慢 性 并 发 症 累 及 全 身 各 个 组 织 器 官, 主 要 包 括 大 血 管 ( 如 心 血 管 脑 血 管 肾 血 管 和 四 肢 大 血 管 ) 微 血 管 ( 如 糖 尿 病 肾 病 和 糖 尿 病 视 网 膜 病 变 ) 和 神 经 病 变 ( 如 自 主 神 经 和 躯 体 神 经 等 ) 等 对 应 脏 器 可 细 分 为 足 病 ( 足 部 坏 疽 截 肢 ) 肾 病 ( 肾 功 能 衰 竭 尿 毒 症 ) 眼 病 ( 模 糊 不 清 失 明 ) 脑 病 ( 脑 血 管 病 变 ) 心 脏 病 皮 肤 病 性 病 等 (1) 糖 尿 病 足 糖 尿 病 患 者 因 周 围 神 经 病 变 与 外 周 血 管 疾 病 合 并 过 高 的 机 械 压 力, 可 引 起 足 部 软 组 织 及 骨 关 节 系 统 的 破 坏 与 畸 形 形 成, 进 而 引 发 一 系 列 足 部 问 题, 从 轻 度 的 神 经 症 状 到 严 重 20

25 的 溃 疡 感 染 血 管 疾 病 夏 科 氏 (Charcot) 关 节 病 和 神 经 病 变 性 骨 折 糖 尿 病 足 通 常 属 于 动 脉 血 管 系 统 的 疾 病, 患 者 由 于 高 血 糖 的 影 响, 下 肢 血 管 硬 化, 易 形 成 血 栓, 造 成 血 管 闭 塞, 支 端 神 经 损 伤, 而 足 离 心 脏 最 远, 闭 塞 现 象 最 严 重, 从 而 引 发 水 肿 发 黑 腐 烂 坏 死, 形 成 坏 疽 治 疗 可 通 过 积 极 控 制 血 糖 从 根 本 上 降 低 糖 尿 病 足 的 发 病 风 险, 以 及 疏 通 足 部 血 管 处 理 创 面 定 期 开 展 糖 尿 病 足 的 筛 检, 及 时 识 别 处 在 发 展 为 足 溃 疡 危 险 状 态 的 病 人, 是 早 期 发 现 糖 尿 病 足 的 最 好 方 法 主 要 包 括 : 单 纤 维 细 丝 或 里 德 尔 - 席 法 特 (Riedel-Siefert) 刻 度 音 叉 的 检 查 ; 检 查 神 经 病 变 的 症 状, 如 刺 痛 感 痛 觉 和 触 觉 有 否 减 退 或 丧 失, 以 及 / 或 者 局 部 缺 血 性 血 管 病 变, 例 如 运 动 诱 发 的 腓 肠 肌 痛 或 冰 冻 足 ; 检 查 神 经 病 变 的 体 征, 例 如 热 足 爪 状 脚 趾 硬 皮 动 脉 搏 动 减 弱 和 静 脉 肿 胀, 以 及 / 或 者 周 围 血 管 病, 例 如 脚 冷 皮 肤 发 亮 变 薄 搏 动 消 失 或 皮 下 组 织 萎 缩 ; 必 要 时 进 行 多 普 勒 超 声 图 和 血 管 图 的 检 查 (2) 糖 尿 病 肾 病 糖 尿 病 肾 病 是 糖 尿 病 全 身 微 血 管 病 性 合 并 症 之 一, 我 国 的 发 病 率 亦 呈 上 升 趋 势, 目 前 已 成 为 终 末 期 肾 脏 病 的 第 二 位 原 因, 仅 次 于 各 种 肾 小 球 肾 炎 由 于 其 存 在 复 杂 的 代 谢 紊 乱, 一 旦 发 展 到 终 末 期 肾 脏 病, 往 往 比 其 他 肾 脏 疾 病 的 治 疗 更 加 棘 手, 因 此 及 时 防 治 对 于 延 缓 糖 尿 病 肾 病 的 意 义 重 大 1 型 21

26 糖 尿 病 病 人 发 生 糖 尿 病 肾 病 多 在 起 病 年 左 右, 而 2 型 糖 尿 病 病 人 发 生 糖 尿 病 肾 病 的 时 间 则 短, 与 年 龄 大 同 时 合 并 较 多 其 他 基 础 疾 病 有 关 具 体 成 因 是 肾 脏 血 流 动 力 学 异 常 肾 小 球 滤 过 率 (GFR) 升 高, 高 血 糖 造 成 的 代 谢 异 常 导 致 肾 小 球 基 底 膜 (GBR) 增 厚 和 细 胞 外 基 质 累 积, 高 血 压, 血 管 活 性 物 质 代 谢 异 常 等 所 有 糖 尿 病 病 人 要 经 常 检 查 血 压 所 有 患 5 年 以 上 和 12 岁 以 上 的 1 型 糖 尿 病, 以 及 所 有 的 2 型 糖 尿 病 病 人 都 应 该 测 定 尿 白 蛋 白 排 泄 率, 每 年 至 少 一 次 直 到 70 岁 尿 中 微 白 蛋 白 检 验 是 一 种 简 便 的 方 法 这 种 方 法 可 以 比 蛋 白 尿 检 验 方 法 早 许 多 年 测 定 出 来 白 蛋 白 排 泄 率 增 高 (>20μg/min) 的 糖 尿 病 病 人, 至 少 每 6 个 月 检 查 一 次 如 果 有 明 显 的 临 床 症 状, 应 该 更 频 繁 地 检 测 还 应 该 规 律 化 地 检 测 糖 化 血 红 蛋 白 血 压 血 清 肌 酐 和 血 脂 临 床 期 糖 尿 病 肾 病 应 该 测 定 肌 酐 廓 清 率, 每 年 至 少 一 次, 如 果 有 异 常 临 床 指 征, 还 应 该 更 频 繁 的 测 定 研 究 结 果 显 示, 通 过 严 格 地 血 糖 控 制, 可 以 使 早 期 肾 病 ( 微 白 蛋 白 尿 症 ) 趋 向 稳 定, 甚 至 能 够 减 缓 或 停 止 发 展 到 明 显 的 临 床 型 肾 病 (3) 糖 尿 病 眼 病 糖 尿 病 视 网 膜 病 变 是 一 种 主 要 的 致 盲 疾 病, 然 而 糖 尿 病 患 者 如 果 能 及 时 发 现 并 且 获 得 规 范 的 治 疗, 多 数 可 以 摆 脱 失 明 的 危 险 几 乎 所 有 的 眼 病 都 可 能 发 生 在 糖 尿 病 患 者 身 上 22

27 如 眼 底 血 管 瘤 眼 底 出 血 泪 囊 炎 青 光 眼 白 内 障 玻 璃 体 浑 浊 视 神 经 萎 缩 黄 斑 变 性 视 网 膜 脱 落 而 且 糖 尿 病 患 者 发 生 这 些 眼 病 的 几 率 明 显 高 于 非 糖 尿 病 人 群 糖 尿 病 视 网 膜 病 变 是 糖 尿 病 微 血 管 病 的 后 果, 由 于 糖 尿 病 引 起 视 网 膜 毛 细 血 管 壁 损 伤, 加 之 血 液 呈 高 凝 状 态, 易 造 成 血 栓 和 血 淤, 甚 至 血 管 破 裂 据 统 计,50% 糖 尿 病 病 程 在 10 年 左 右 者 可 出 现 该 病 变,15 年 以 上 者 达 80% 糖 尿 病 病 情 越 重, 年 龄 越 大, 发 病 的 几 率 越 高 糖 尿 病 引 起 的 白 内 障 占 到 白 内 障 患 者 总 数 的 60% 之 多, 其 手 术 几 率 比 其 他 白 内 障 患 者 要 高 出 很 多, 一 般 都 需 要 手 术 治 疗 动 物 实 验 证 实, 高 血 糖 在 体 内 和 体 外 实 验 均 可 导 致 白 内 障 此 外, 糖 尿 病 会 导 致 动 脉 硬 化, 致 使 供 应 眼 睑 神 经 的 小 血 管 缺 血, 另 外 还 有 些 糖 尿 病 患 者 出 现 眼 球 运 动 神 经 麻 痹, 引 起 眼 外 肌 运 动 障 碍 和 复 视, 如 外 展 神 经 麻 痹 或 动 眼 神 经 麻 痹 缺 血 性 视 突 病 变 是 由 于 营 养 视 神 经 前 段 的 小 血 管 发 生 循 环 障 碍, 睫 状 后 短 动 脉 回 归 支 闭 塞 ; 或 视 神 经 软 脑 膜 血 管 受 累, 使 视 乳 头 供 血 不 足, 发 生 急 性 缺 血 缺 氧 而 水 肿 ; 眼 压 过 低 或 过 高, 可 使 视 乳 头 小 血 管 的 灌 注 压 与 眼 压 失 去 平 衡 所 有 患 1 型 糖 尿 病 的 儿 童 和 青 少 年 都 应 该 进 行 眼 病 筛 查 如 果 未 发 现 视 网 膜 病 变, 则 以 后 每 年 检 查 一 次 眼 底, 如 发 现 视 网 膜 病 变, 则 以 后 每 年 要 增 加 检 查 眼 底 次 数 特 别 是 在 血 糖 长 期 控 制 不 满 意 或 有 肾 脏 病 的 情 况 下, 还 要 更 频 繁 地 检 查 23

28 眼 底 妊 娠 糖 尿 病 病 人, 在 妊 娠 过 程 中, 应 该 每 3 个 月 甚 至 更 短 的 时 间 内 检 查 一 次 眼 底 2 型 糖 尿 病 患 者 在 刚 诊 断 为 糖 尿 病 时 就 应 该 检 查 眼 底, 因 为 在 刚 诊 断 为 2 型 糖 尿 病 的 患 者 中 就 已 经 有 10~28% 存 在 视 网 膜 病 变 最 近 资 料 表 明, 如 果 诊 断 2 型 糖 尿 病 时 检 查 未 发 现 视 网 膜 病 变, 那 么 一 般 可 以 安 全 地 等 待 4 年, 直 到 下 一 次 检 查 视 网 膜 ; 如 果 发 现 视 网 膜 病 变, 则 以 后 应 该 每 年 或 半 年 或 更 短 些 时 间 检 查 一 次 眼 底 视 网 膜, 这 个 检 查 程 序 是 值 得 推 荐 的 检 测 糖 尿 病 视 网 膜 病 变 应 包 括 以 下 项 目 : 裸 眼 的 视 力 白 内 障 眼 底 等 在 有 条 件 的 地 区, 进 行 视 网 膜 照 像 检 查, 其 优 点 是 能 永 久 性 保 留 客 观 记 录, 这 种 图 像 可 留 以 后 的 专 家 判 读 和 评 价 筛 检 发 现 以 下 情 况, 应 尽 可 能 快 地 交 眼 科 专 家 作 进 一 步 评 价 : 前 驱 期 增 殖 性 视 网 膜 病 变 ; 波 及 视 班 的 非 增 殖 性 视 网 膜 病 变 导 致 出 血 或 视 力 减 退 ; 在 视 斑 的 一 个 园 盘 直 径 范 围 内 出 现 含 无 机 盐 渗 出 液, 伴 有 或 无 视 力 丧 失 ; 非 增 殖 性 视 网 膜 病 变, 但 不 波 及 视 斑 合 并 大 的 环 状 的 含 无 机 盐 渗 出 物 ; 增 殖 性 视 网 膜 病 变 另 外, 美 国 糖 尿 病 学 会 推 荐 的 筛 查 方 案 也 值 得 借 鉴 : A. 2 型 糖 尿 病 患 者 一 旦 糖 尿 病 诊 断 建 立, 应 该 在 较 短 的 时 间 内 进 行 首 次 视 网 膜 检 查 24

29 B. 如 果 进 行 扩 瞳, 用 眼 底 镜 检 查, 那 么 以 后 应 该 每 年 重 复 检 查 一 次 C. 如 果 能 聘 请 到 7 视 野 立 体 照 片 的 熟 练 判 读 者 判 定 未 发 现 患 视 网 膜 病, 那 么 该 病 人 4 年 内 不 必 要 重 复 检 查 视 网 膜, 但 是, 要 对 此 病 人 给 于 适 当 的 医 学 照 顾, 并 且 进 行 随 访 4 年 后, 再 检 查 时, 仍 然 需 要 用 立 体 照 相 术 或 扩 瞳 眼 底 镜 检 查, 每 年 一 次 D. 血 糖 平 均 值 >280mg/dl 或 并 发 蛋 白 尿 的 糖 尿 病 病 人, 不 管 采 用 什 么 检 查 方 法, 都 应 该 每 年 检 查 一 次 视 网 膜 E. 2 型 糖 尿 病 病 人, 应 该 检 查 眼 内 压 力, 检 查 视 神 经 和 视 野, 以 便 确 定 是 否 存 在 开 放 角 青 光 眼 如 果 青 光 眼 不 及 时 治 疗, 则 会 导 致 严 重 的 视 力 损 害 采 用 裂 隙 灯 的 透 镜 检 查, 可 以 判 断 白 内 障 是 否 存 在 (4) 糖 尿 病 神 经 病 变 糖 尿 病 神 经 病 变 是 最 常 见 的 慢 性 并 发 症 之 一, 病 变 可 累 及 中 枢 神 经 及 周 围 神 经, 后 者 尤 为 常 见 其 中 远 端 感 觉 神 经 病 变 是 最 常 见 的 病 变, 占 所 有 糖 尿 病 神 经 病 变 的 50% 以 上 无 论 1 型 或 2 型 糖 尿 病, 并 发 神 经 病 变 几 率 与 病 程 长 短 及 高 血 糖 严 重 性 有 关 一 般 来 说, 病 程 长 的 病 患 中 约 有 50% 并 发 神 经 病 变 其 临 床 表 现 为 远 端 对 称 性 感 觉 运 动 性 多 发 神 经 病 变 自 主 神 经 病 变 急 性 疼 痛 性 神 经 病 变 和 脑 神 经 病 变 筛 查 可 采 25

30 用 采 用 由 美 国 密 西 根 大 学 与 英 国 皇 家 福 瑞 医 院 联 合 研 究 开 发 的, 常 规 检 查 赤 脚, 远 端 感 觉 神 经 的 简 易 筛 检 程 序 : A. 检 查 足 部 有 无 皮 肤 干 燥, 脚 毛 或 趾 甲 有 无 异 常, 有 无 并 胝 或 感 染 B. 检 查 大 姆 趾 背 部 正 常 震 动 感 觉 的 等 级, 震 动 感 觉 是 否 减 低 或 缺 失 C. 正 常 踝 关 节 反 射 的 等 级, 反 射 是 否 减 低 或 消 失 ( 二 ) 糖 尿 病 预 防 干 预 研 究 1. 基 于 肠 道 微 生 态 的 糖 尿 病 预 防 干 预 研 究 在 糖 尿 病 医 疗 领 域, 正 因 为 其 难 以 根 治 并 且 并 发 症 多, 因 此 对 糖 尿 病 本 身 及 其 并 发 症 的 预 防 研 究 的 重 要 性 不 言 而 喻, 是 降 低 糖 尿 病 发 病 率, 减 轻 糖 尿 病 对 患 者 危 害 性 的 关 键 目 前, 人 肠 道 微 生 物 是 国 际 生 命 科 学 研 究 中 的 热 点, 有 研 究 表 明 多 种 复 杂 疾 病 包 括 糖 尿 病 与 人 肠 道 微 生 物 的 构 成 和 功 能 显 著 相 关 根 据 华 大 基 因 在 2012 年 完 成 的 研 究 显 示, 在 2 型 糖 尿 病 的 发 病 过 程 中, 基 于 个 体 遗 传 背 景 的 原 因 只 占 一 半 都 不 到 的 比 例, 更 大 一 部 分 患 者 是 因 为 环 境 因 素 导 致 发 病 的 此 外 在 应 用 层 面, 基 因 组 学 的 疾 病 研 究 所 发 现 的 危 险 基 因 通 常 稳 定 性 高 不 易 受 饮 食 性 别 年 龄 和 药 物 的 影 响, 使 得 这 些 危 险 基 因 较 难 成 为 糖 尿 病 的 干 预 靶 点, 但 人 肠 道 微 26

31 生 物 却 具 有 可 控 性 强 易 干 预 的 特 点, 是 相 当 有 前 景 的 干 预 手 段 之 一 华 大 基 因 开 展 的 2 型 糖 尿 病 大 规 模 疾 病 对 照 组 研 究 (Case-control study), 通 过 对 368 例 中 国 2 型 糖 尿 病 的 疾 病 和 对 照 组 人 群 的 肠 道 微 生 物 样 本 进 行 测 序 和 分 析, 发 现 了 大 约 60,000 个 与 2 型 糖 尿 病 相 关 的 基 因 标 志 物, 其 中 50 个 基 因 标 志 物 经 验 证 可 作 为 2 型 糖 尿 病 的 诊 断 指 标 同 时, 基 于 肠 道 微 生 物 的 功 能 分 析, 发 现 疾 病 组 的 样 本 往 往 处 于 肠 道 菌 群 失 调 的 状 态, 在 丁 酸 盐 合 成 类 细 菌 上 呈 现 出 明 显 的 缺 失, 却 又 存 在 部 分 病 原 菌, 同 时 硫 酸 盐 还 原 和 抗 氧 化 应 激 类 的 微 生 物 明 显 富 集 这 一 结 果 发 表 在 2012 年 的 Nature 杂 志, 并 由 瑞 典 的 研 究 者 在 2013 年 进 行 的 欧 洲 人 群 中 的 研 究 进 一 步 支 持 了 这 一 发 现 的 可 靠 性 华 大 基 因 已 在 开 展 基 于 肠 道 微 生 态 检 测 的 2 型 糖 尿 病 风 险 预 估 及 早 期 诊 断 研 究, 以 及 通 过 疾 病 动 物 模 型 验 证 益 生 菌 和 传 统 中 医 药 食 材 对 肠 道 微 生 物 构 成 和 功 能 的 影 响, 进 而 稳 定 2 型 糖 尿 病 病 情 的 试 验 2. 胰 岛 素 抵 抗 和 beta- 细 胞 功 能 研 究 胰 岛 素 抵 抗 并 不 是 孤 立 的 问 题, 它 是 与 beta 细 胞 功 能 紊 乱 密 切 联 系 在 一 起 的 所 以 治 疗 胰 岛 素 抵 抗 就 必 须 联 系 保 护 beta- 细 胞 功 能 这 是 控 制 2 型 糖 尿 病 血 糖 升 高 中 的 两 个 27

32 重 要 环 节 通 常 beta 细 胞 功 能 缺 陷 会 引 起 胰 岛 素 分 泌 的 减 少, 从 而 使 血 糖 升 高 但 最 近 几 年 的 研 究 显 示 游 离 脂 肪 酸 和 胰 岛 素 抵 抗 之 间 的 关 系 也 非 常 密 切, 游 离 脂 肪 酸 在 2 型 糖 尿 病 病 人 中 往 往 偏 高, 之 后 这 些 游 离 脂 肪 酸 有 可 能 进 入 到 beta 细 胞, 造 成 beta 细 胞 的 损 伤, 从 而 引 起 胰 岛 素 抵 抗 肌 肉 里 的 游 离 脂 肪 酸 或 者 甘 油 三 酯 的 含 量 现 在 已 经 是 一 个 非 常 重 要 的 胰 岛 素 抵 抗 的 检 测 指 标 换 言 之, 通 过 游 离 脂 肪 酸 的 作 用, 胰 岛 素 抵 抗 和 beta 细 胞 功 能 紊 乱 共 同 造 成 了 2 型 糖 尿 病 的 发 生 因 此 要 预 防 2 型 糖 尿 病, 对 糖 尿 病 前 期 或 高 危 人 群 进 行 胰 岛 素 抵 抗 和 beta 细 胞 功 能 的 动 态 观 察 研 究, 是 相 当 重 要 的 ( 三 ) 糖 尿 病 的 预 防 教 育 最 后, 在 糖 尿 病 预 防 教 育 方 面, 事 实 上, 西 方 一 些 国 家 早 就 意 识 到 了 糖 尿 病 教 育 与 管 理 的 重 要 性, 并 开 始 了 一 系 列 的 尝 试 : 美 国 早 在 1986 年 就 成 立 了 糖 尿 病 教 育 者 认 证 机 构 ; 在 加 拿 大, 申 请 人 必 须 通 过 糖 尿 病 教 育 者 部 的 考 试 才 能 获 得 认 证 糖 尿 病 教 育 者 头 衔 ; 在 澳 大 利 亚, 阿 尔 弗 雷 德 王 子 医 院 糖 尿 病 中 心 是 国 际 糖 尿 病 联 盟 的 培 训 中 心, 在 这 里, 病 人 就 诊 一 般 先 由 糖 尿 病 教 育 护 士 接 诊, 进 行 评 估 资 料 处 理 定 期 授 课 ; 在 我 国 香 港, 糖 尿 病 教 育 已 开 展 了 20 28

33 多 年, 糖 尿 病 科 护 士 担 负 着 对 所 有 糖 尿 病 患 者 进 行 教 育 的 责 任 糖 尿 病 教 育 与 管 理 的 重 要 性 逐 渐 成 为 一 种 社 会 共 识 此 外, 还 有 众 多 实 例 可 以 证 明 糖 尿 病 教 育 的 重 要 性 例 如, 根 据 来 自 第 70 届 美 国 糖 尿 病 学 会 年 会 的 信 息, 以 社 区 为 基 础 的 生 活 方 式 干 预 可 降 低 糖 尿 病 患 者 的 体 重 和 血 糖 比 如, 实 验 分 为 两 组, 其 一 集 体 方 式 接 受 6 个 月 减 重 课 程, 每 月 一 次 例 会, 会 议 上 研 究 者 鼓 励 他 们 改 变 生 活 习 惯, 每 周 运 动 180 分 钟, 课 程 由 社 区 健 康 工 作 者 教 授, 并 有 营 养 师 指 导 ; 另 一 组 常 规 护 理, 但 受 试 者 在 参 与 期 间 接 受 2 次 营 养 师 咨 询, 每 个 季 度 会 收 到 一 份 以 生 活 干 预 为 主 题 的 新 闻 资 讯 结 果 显 示 社 区 方 式 的 干 预 更 有 利 于 糖 尿 病 患 者 改 善 病 情 目 前 欧 洲 糖 尿 病 研 究 委 员 会 下 设 一 个 糖 尿 病 教 育 研 究 小 组, 主 要 是 进 行 糖 尿 病 患 者 教 育 方 面 的 管 理 及 评 估 工 作 因 为 在 这 个 领 域 也 需 要 更 多 的 科 研, 来 进 一 步 的 研 究 所 采 取 的 方 法 是 不 是 有 效 在 2008 年 该 糖 尿 病 教 育 研 究 小 组 进 行 的 一 个 研 究 的 数 据 分 析 表 明 通 过 一 个 团 队 教 育 实 施 可 以 明 确 的 改 善 糖 尿 病 患 者 的 情 况 这 个 研 究 的 结 果, 对 于 整 个 国 家 跟 地 区 来 制 定 糖 尿 病 方 面 的 教 育 管 理 体 系 的 工 作 计 划 也 是 非 常 重 要 的 其 中 实 施 的, 主 要 是 一 个 基 本 的 标 准 水 平 教 育 也 就 是 在 团 队 中 至 少 包 括 一 个 糖 尿 病 专 家, 一 个 糖 尿 病 教 育 者, 以 及 参 与 的 糖 尿 病 患 者 很 重 要 的 是 在 这 类 项 目 中, 必 须 要 有 29

34 一 个 结 构 化 的 患 者 教 育 的 课 程 此 外 还 有 更 高 级 别 的 教 育 标 准, 就 是 作 为 糖 尿 病 中 心, 至 少 需 要 两 名 糖 尿 病 专 家, 两 名 糖 尿 病 教 育 者, 同 时 需 要 更 多 的 糖 尿 病 患 者, 在 这 个 中 心 来 接 受 诊 治 才 能 称 为 糖 尿 病 中 心 例 如 德 国 的 糖 尿 病 委 员 会 就 制 定 了 适 用 德 国 的 教 学 课 程, 包 括 一 些 培 育 医 生 的 教 学 课 程 只 有 经 过 这 样 的 培 训, 这 个 医 生 才 能 称 为 糖 尿 病 专 科 医 生 同 样, 在 糖 尿 病 中 心 还 有 一 些 其 他 的 不 同 的 教 育 者 的 培 训 课 程 每 年 每 一 个 培 训 的 小 组 都 要 对 他 们 的 培 训 结 果 进 行 一 个 报 告, 指 标 包 括 糖 化 血 红 蛋 白 发 生 严 重 并 发 症 的 病 例 等 欧 洲 糖 尿 病 研 究 委 员 会 有 多 个 这 样 的 特 殊 的 课 程 在 各 地 进 行, 包 括 治 疗 2 型 糖 尿 病 和 1 型 糖 尿 病 的 课 程 另 外 也 包 括 涵 盖 1 型 和 2 型 糖 尿 病 的 课 程, 包 括 治 疗 高 血 压 和 健 康 饮 食 习 惯 等 这 样 的 教 育 课 程 另 外 也 有 针 对 患 者 很 多 这 样 信 息 的 渠 道 从 在 意 大 利 进 行 的 例 子 可 以 看 出, 患 者 可 以 通 过 这 些 途 径 得 到 相 应 的 信 息, 这 是 由 患 者 组 成 很 小 的 互 动 小 组, 这 是 在 2 型 糖 尿 病 进 行 教 育 以 后 所 取 得 的 成 果, 我 们 可 以 看 到, 无 论 在 糖 化 血 红 蛋 白 方 面, 还 是 在 体 重 方 面, 都 有 所 下 降 我 们 可 以 看 到 这 类 项 目 的 有 效 性, 这 也 正 是 为 什 么 类 似 的 项 目 经 验 值 得 我 们 去 借 鉴 和 推 广 此 外, 通 过 这 类 研 究 还 能 有 效 地 纠 正 某 些 之 前 的 误 区 例 如, 通 常 认 为 将 血 糖 降 得 越 低, 发 生 低 血 糖 的 风 险 也 将 越 30

35 高 但 是 通 过 欧 洲 糖 尿 病 研 究 委 员 会 的 研 究, 我 们 看 到 经 过 很 好 的 管 理 以 后, 糖 尿 病 患 者 糖 化 血 红 蛋 白 发 生 明 显 下 降, 但 是 在 低 血 糖 风 险 方 面 也 是 明 显 下 降 的 自 1995 年 起, 经 由 欧 洲 糖 尿 病 研 究 委 员 会 开 始 了 欧 洲 范 围 内 的 针 对 2 型 糖 尿 病 所 进 行 的 并 发 症 教 育, 每 个 国 家 教 育 覆 盖 的 内 容 都 略 有 差 异 因 此 还 特 别 设 置 了 一 个 项 目 是 糖 尿 病 患 者 对 教 育 内 容 进 行 打 分, 被 称 为 糖 尿 病 评 估 指 数, 最 后 评 分 结 果 显 示, 丹 麦 的 糖 尿 病 教 育 方 案 最 受 患 者 欢 迎 与 之 相 比, 我 国 类 似 研 究 或 实 践 明 显 薄 弱, 尤 其 是 线 上 线 下 相 结 合 的 方 式 随 着 互 联 网 时 代 的 来 临, 通 过 网 站 手 机 应 用 可 穿 戴 电 子 设 备 等 搭 建 起 覆 盖 面 广 手 段 新 颖 的 糖 尿 病 综 合 防 控 教 育 网 络, 已 是 一 种 新 趋 势, 但 在 我 国 目 前 这 方 面 的 资 源 仍 相 当 匮 乏 例 如 搜 索 国 内 的 糖 尿 病 教 育 相 关 的 网 站, 我 们 能 发 现 还 寥 寥 无 几, 其 中 中 国 医 学 会 糖 尿 病 学 分 会 和 礼 来 公 司 合 作 建 设 的 糖 尿 病 教 育 网 站 内 容 相 对 比 较 丰 富, 但 是 该 网 站 只 针 对 专 业 人 士 开 放, 无 法 使 普 通 糖 尿 病 患 者 或 患 者 家 属 得 到 普 及 教 育 而 糖 尿 病 教 育 与 管 理 网 糖 友 网 等 网 站, 在 内 容 方 面 显 得 比 较 单 一, 展 示 形 式 也 不 够 活 泼 生 动, 此 外, 缺 乏 线 下 平 台 的 配 合, 也 令 人 对 其 效 果 存 疑 二 国 内 外 糖 尿 病 预 防 的 发 展 趋 势 31

36 总 的 来 说, 该 领 域 的 国 内 外 发 展 趋 势 可 总 结 为 : 预 防 和 控 制 为 主, 降 低 糖 尿 病 发 病 率, 减 轻 或 延 缓 糖 尿 病 并 发 症 的 发 生 ; 采 取 以 社 区 为 主 的 综 合 防 治 措 施, 提 高 糖 尿 病 人 的 自 我 管 理 技 能, 针 对 可 以 改 变 的 危 险 因 素 进 行 干 预, 探 索 更 有 效 的 预 后 及 治 疗 方 法, 提 高 人 们 的 生 存 质 量 目 前 国 际 上 糖 尿 病 治 疗 最 新 理 念 是 全 面 考 量 综 合 治 理, 即 在 降 低 血 糖 的 同 时, 还 需 要 考 虑 到 低 血 糖 风 险 心 血 管 风 险 体 重 控 制 肝 肾 安 全 及 经 济 成 本 等 共 六 个 方 面 即 未 来 糖 尿 病 防 治 将 更 多 考 虑 防 治 的 各 个 环 节, 包 括 生 活 方 式 干 预 和 药 物 治 疗 的 多 管 齐 下, 因 此, 能 够 体 现 全 面 综 合 优 势 的 治 疗 方 法 及 治 疗 药 物 将 更 受 欢 迎 国 内 外 的 实 践 表 明, 糖 尿 病 最 有 效 的 控 制 方 法 是 开 展 以 社 区 健 康 促 进 并 以 控 制 危 险 因 素 为 基 础 的 综 合 防 治 社 区 慢 性 病 管 理 要 实 施 防 治 统 一 个 体 与 群 体 并 重 宏 观 与 微 观 结 合 强 调 慢 性 病 防 治 的 一 级 预 防, 以 群 体 为 基 础 制 定 防 治 策 略 实 施 个 体 化 的 管 理, 使 社 区 慢 性 病 预 防 和 干 预 的 工 作 前 移 建 立 和 健 全 相 应 的 绩 效 考 核 机 制 对 提 高 糖 尿 病 社 区 管 理 的 质 量 有 积 极 意 义 基 于 社 区 的 定 期 回 访 和 开 放 式 的 交 流 能 使 每 个 病 人 理 解 接 受 治 疗 方 案, 减 少 并 发 症, 提 高 生 活 质 量 通 过 健 康 教 育 能 训 练 糖 尿 病 人 的 自 我 管 理 能 力, 通 过 自 我 管 理 提 高 对 治 疗 指 标 的 控 制, 降 低 医 疗 费 用 因 此, 在 我 们 的 32

37 发 展 策 略 部 分 也 强 调 了 社 区 的 作 用, 把 之 作 为 糖 尿 病 预 防 干 预 教 育 的 立 足 点 33

38 三 糖 尿 病 的 预 防 领 域 现 状 与 趋 势 小 结 表 2-1 糖 尿 病 的 预 防 领 域 现 状 与 趋 势 总 结 相 关 内 容 发 展 现 状 发 展 趋 势 糖 尿 病 的 流 行 病 发 达 国 家 普 遍 展 开 相 关 调 查, 我 国 仍 预 防 和 控 制 为 学 调 查 及 相 关 数 没 有 全 国 性 的 持 续 的 糖 尿 病 的 流 行 主, 降 低 糖 尿 据 库 病 学 调 查 病 发 病 率, 减 糖 尿 病 的 监 测 和 美 国 或 加 拿 大 等 国 家 则 都 已 经 在 大 轻 或 延 缓 糖 尿 糖 尿 病 的 流 行 病 学 调 查 报 告 系 统 糖 尿 病 的 卫 生 经 济 学 研 究 规 模 流 行 病 学 调 查 的 基 础 上, 建 立 起 了 全 国 性 的 糖 尿 病 监 控 网 络, 我 国 尚 无 目 前 已 经 形 成 以 下 基 本 方 法 : 费 用 - 效 果 研 究 成 本 - 效 用 分 析 病 并 发 症 的 发 生 ; 采 取 以 社 区 为 主 的 综 合 防 治 措 施, 针 对 可 成 本 - 收 益 分 析 以 改 变 的 危 险 成 本 最 小 化 分 析 因 素 进 行 干 糖 尿 病 的 并 发 症 目 前 已 经 形 成 了 针 对 糖 尿 病 各 类 并 预, 探 索 更 有 研 究 发 症 的 一 些 筛 查 方 案 效 的 预 后 及 治 基 于 肠 道 微 生 物 肠 道 微 生 态 检 测 被 证 明 可 作 为 2 型 疗 方 法, 提 高 的 研 究 糖 尿 病 的 诊 断 指 标, 而 且 肠 道 为 生 物 人 们 的 生 存 质 糖 尿 病 预 防 干 预 研 究 胰 岛 素 抵 抗 和 beta- 细 胞 功 能 可 控 性 强 易 干 预 的 特 点 使 其 成 为 相 当 有 前 景 的 干 预 手 段 对 糖 尿 病 前 期 或 高 危 人 群 进 行 胰 岛 素 抵 抗 ( 甘 油 三 酯 含 量 检 测 ) 和 beta 量 研 究 细 胞 功 能 的 动 态 观 察 来 进 行 2 型 糖 尿 病 的 预 防 糖 尿 病 的 预 防 教 育 糖 尿 病 教 育 在 西 方 已 经 广 泛 开 展, 在 我 国 没 有 普 及, 而 互 联 网 时 代 的 到 来 为 糖 尿 病 教 育 创 造 了 机 会 34

39 第 二 节 糖 尿 病 的 诊 断 全 球 糖 尿 病 患 者 人 数 众 多, 但 诊 疗 率 仍 较 低, 存 在 50% 定 律, 即 有 半 数 不 知 已 患 糖 尿 病, 而 患 者 中 只 有 半 数 人 被 诊 断, 诊 断 的 患 者 中 又 只 有 一 半 接 受 了 一 定 程 度 的 治 疗, 其 中 又 只 有 一 半 接 受 良 好 的 治 疗, 最 后 达 到 预 期 疗 效 的 患 者 只 有 6.25%, 在 发 展 中 国 家 更 是 不 到 3.2% 在 临 床 表 现 中, 糖 尿 病 患 者 无 任 何 症 状, 如 果 未 进 行 血 糖 测 量 很 难 分 辨 并 确 诊 为 糖 尿 病 患 者, 等 到 出 现 症 状 时 一 般 已 经 出 现 了 各 种 糖 尿 病 慢 性 并 发 症 目 前 还 没 根 治 糖 尿 病 的 有 效 手 段, 主 要 是 采 取 控 制 血 糖 浓 度 以 预 防 或 减 轻 并 发 症 的 发 生, 因 此 血 糖 的 测 量 对 预 防 和 治 疗 糖 尿 病 具 有 十 分 积 极 的 意 义 血 糖 的 测 量 主 要 通 过 血 糖 自 我 检 测 系 统 来 完 成 病 人 需 要 通 过 使 用 血 糖 监 测 系 统 对 血 糖 浓 度 进 行 日 常 监 控, 使 糖 尿 病 病 情 得 到 缓 解 和 遏 止, 防 止 糖 尿 病 并 发 症 产 生, 从 而 节 约 重 病 治 疗 和 手 术 开 支 目 前, 大 多 数 自 我 监 控 血 糖 仪 采 用 微 创 血 糖 检 测 方 法 此 种 方 法 检 测 结 果 准 确, 但 缺 点 也 是 显 而 易 见 的, 即 检 测 时 采 血 必 须 刺 破 神 经 密 集 的 指 尖, 加 之 针 刺 的 伤 口 对 糖 尿 病 来 说 极 为 不 利 的, 因 为 糖 尿 病 患 者 的 伤 口 极 易 感 染, 极 难 痊 愈 目 前 以 色 列 德 国 英 国 等 国 家 很 多 公 司 额 科 研 团 队 都 在 做 无 创 血 糖 仪 的 研 究, 由 于 无 创 血 糖 仪 主 要 是 通 过 间 接 监 测 人 35

40 体 唾 液 泪 液 汗 液 和 组 织 液 等 中 的 葡 萄 糖 浓 度, 通 过 复 杂 的 换 算 公 式 测 试 血 液 中 糖 分 的 浓 度, 受 到 外 界 环 境 因 素 影 响 以 及 时 间 延 迟 较 大, 同 时 也 需 要 经 常 检 测 血 糖 值 进 行 校 正 无 创 型 血 糖 监 测 系 统 涉 及 技 术 复 杂, 且 未 能 解 决 体 外 测 试 指 标 与 血 糖 关 联 性 较 弱 的 难 点, 因 此 虽 然 一 直 是 研 发 热 点 之 一, 但 仍 未 有 成 熟 的 产 品 上 市 基 于 多 种 原 理 和 技 术, 包 括 纳 米 技 术 光 学 技 术 新 型 传 感 器 技 术 等, 发 展 多 种 创 新 的 无 创 的 可 穿 戴 的 甚 至 是 带 服 务 的 血 糖 诊 断 糖 尿 病 及 其 并 发 症 的 早 期 诊 断 技 术 是 全 球 糖 尿 病 诊 断 产 业 的 发 展 趋 势, 可 以 说, 变 革 者 引 领 未 来 一 国 内 外 糖 尿 病 诊 断 的 技 术 现 状 ( 一 ) 现 行 血 糖 诊 断 技 术 2012 年 9 月 28 日, 卫 生 部 发 布 了 关 于 糖 尿 病 筛 查 和 诊 断 卫 生 行 业 标 准 的 通 告, 该 标 准 属 于 强 制 性 卫 生 行 业 标 准, 标 准 于 2013 年 3 月 1 日 起 施 行 此 行 业 标 准 明 确 要 求 通 过 科 学 办 法 预 防 和 诊 断 糖 尿 病 该 标 准 指 出, 在 儿 童 和 青 少 年 中, 近 年 来 随 着 超 重 或 肥 胖 人 群 的 增 多,2 型 糖 尿 病 的 患 病 率 已 显 著 高 于 1 型 糖 尿 病, 因 此 推 荐 对 儿 童 和 青 少 年 中 的 糖 尿 病 高 危 人 群 进 行 筛 查, 宜 从 10 岁 开 始 该 标 准 首 次 提 出 高 危 人 群 标 准 和 青 少 年 筛 查 该 标 准 提 到, 静 脉 血 浆 葡 36

41 萄 糖 应 是 作 为 测 定 和 报 告 血 糖 水 平 的 标 准 方 法, 不 推 荐 使 用 毛 细 血 管 血 样 检 测 的 血 糖 值 作 为 糖 尿 病 的 诊 断 指 标 目 前 的 血 糖 测 量 方 法 主 要 为 有 创 生 化 血 糖 测 量 方 法 微 创 血 糖 检 测 方 法 和 无 创 血 糖 检 测 方 法 有 创 生 化 血 糖 检 测 方 法 和 微 创 血 糖 检 测 方 法 的 技 术 已 经 比 较 成 熟, 也 是 目 前 血 糖 测 量 的 主 要 方 法, 但 上 述 两 种 测 量 方 法 都 需 要 取 血 测 量, 由 于 抽 血 或 手 指 扎 针 取 血 会 造 成 疼 痛, 而 且 有 感 染 的 危 险, 这 就 限 制 了 测 定 血 糖 的 频 率, 使 大 多 数 糖 尿 病 患 者 不 能 实 现 所 希 望 的 血 糖 监 测 无 创 伤 血 糖 检 测 技 术 的 研 究 就 是 在 这 一 背 景 下 开 展 的, 近 年 来, 这 项 技 术 的 研 究 已 成 为 科 技 发 达 国 家 研 究 的 热 点, 我 国 也 多 次 将 其 列 入 国 家 自 然 科 学 基 金 科 技 创 新 基 金 资 助 的 行 列 目 前 无 创 伤 血 糖 检 测 方 法 可 以 分 为 以 下 几 类 :(1) 光 学 和 辐 射 方 法, 包 括 : 红 外 光 谱 法 光 学 相 干 断 层 扫 描 法 旋 光 法 偏 振 测 定 法 拉 曼 光 谱 法 光 声 法 热 辐 射 光 谱 法 光 散 射 系 数 法 荧 光 法 ;(2) 反 向 离 子 电 渗 分 析 法 ;(3) 液 体 提 取 法, 包 括 : 从 皮 肤 提 取 液 体 法 组 织 间 液 提 取 法 下 颌 下 和 舌 下 腺 的 液 体 提 取 法 牙 龈 沟 液 提 取 法 ;(4) 代 谢 热 整 合 法 ;(5) 超 声 波 法 ;(6) 电 磁 波 法 ;(7) 阻 抗 谱 法 其 中 光 学 方 法 和 反 向 离 子 电 渗 分 析 法 研 究 的 比 较 多, 其 余 的 方 法 不 是 很 常 用 37

42 目 前 比 较 成 熟 的 是 美 国 Cygnus 公 司 研 制 开 发 成 功 的 葡 萄 糖 手 表 (Glucowatch), 该 产 品 利 用 反 离 子 电 渗 法 实 现 了 真 正 意 义 上 的 体 外 无 创 血 糖 监 测 不 过, 虽 然 该 产 品 已 经 于 2001 年 通 过 美 国 FDA 认 证 并 获 准 上 市, 但 是 仍 然 需 要 在 医 生 的 指 导 下 才 能 使 用 此 装 置 的 优 点 在 于 不 用 刺 伤 手 指 取 血 就 可 以 进 行 检 测, 从 而 免 除 患 者 的 痛 苦 但 是 它 的 缺 点 在 于 当 遇 皮 肤 温 度 过 高 出 汗 电 子 或 电 流 干 扰 及 电 流 短 路 或 回 路 的 情 况 监 测 结 果 不 再 有 效 此 外, 使 用 之 后, 虽 然 施 加 在 皮 肤 上 的 电 流 很 微 小, 但 是 这 种 恒 电 流 如 果 长 时 间 作 用 于 皮 肤, 会 造 成 皮 肤 组 织 的 极 化, 这 种 极 化 效 应 会 刺 激 皮 肤, 造 成 皮 肤 的 损 伤 ( 如 刺 痒 起 泡 红 肿 疼 痛 等 ) 这 些 多 可 在 停 止 使 用 后 一 周 渐 渐 消 失, 所 以 也 可 把 它 归 为 微 创 检 测 方 法 继 GlucoWatch 之 后, 加 拿 大 CME Telemetrix 医 用 仪 表 公 司 也 推 出 一 款 腕 表 式 无 创 血 糖 仪 Futrex 纵 观 上 述 测 量 方 法, 都 是 各 有 难 点, 因 此, 目 前 还 都 停 留 在 科 研 攻 关 阶 段, 还 没 有 能 真 正 临 床 应 用 的 无 创 血 糖 检 测 的 报 道 但 总 的 来 说, 无 创 血 糖 检 测 是 血 糖 测 量 的 发 展 趋 势, 是 能 够 真 正 实 现 糖 尿 病 人 实 时 自 测 血 糖 的 唯 一 方 案 在 各 种 无 创 血 糖 检 测 方 法 中, 近 红 外 无 创 血 糖 检 测 技 术 由 于 其 自 身 的 优 点, 被 认 为 是 最 有 应 用 前 景 的 无 创 血 糖 检 测 技 术 之 一, 也 是 目 前 投 入 研 究 最 多 的 无 创 光 谱 检 测 技 术 之 一 相 信 随 着 38

43 一 些 相 关 技 术 问 题 的 解 决, 近 红 外 检 测 技 术 将 能 实 现 真 正 意 义 上 的 无 创 血 糖 测 量 和 " 绿 色 测 量 " ( 二 ) 糖 尿 病 及 并 发 症 早 期 风 险 诊 断 技 术 依 据 2012 年 美 国 糖 尿 病 协 会 ADA 糖 尿 病 诊 疗 指 南, 糖 尿 病 的 诊 断 标 准 如 下 表 一 所 示 : 表 2-2 糖 尿 病 诊 断 标 准 1. 糖 化 血 红 蛋 白 A1C 6.5% 试 验 应 使 用 经 过 NGSP 认 证, 且 由 DCCT 试 验 标 化 的 方 法 在 实 验 室 测 定 * 或 2.FPG 126mg/dl(7.0mmol/L) 空 腹 指 禁 食 至 少 8 小 时 * 或 3.OGTT 2h PG 200mg/dl(11.1mmol/L) 试 验 应 按 照 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 的 标 准 进 行, 用 75g 无 水 葡 萄 糖 溶 于 水 中 作 为 糖 负 荷 * 或 4. 患 者 有 高 血 糖 症 状 或 高 血 糖 危 象, 随 机 血 糖 200mg/dl(11.1mmol/L) * 如 果 没 有 明 确 的 高 血 糖, 标 准 1~3 应 通 过 重 复 检 测 来 确 定 诊 断 多 年 来, 糖 尿 病 诊 断 都 是 以 血 糖 (PG) 为 标 准, 包 括 空 腹 血 糖 (FPG) 和 口 服 75g 葡 萄 糖 耐 量 试 验 (OGTT)2hPG 2009 年, 由 美 国 糖 尿 病 协 会 (ADA) 国 际 糖 尿 病 联 合 会 (IDF) 和 欧 洲 糖 尿 病 研 究 协 会 (EASD) 组 成 的 国 际 专 家 委 员 会 建 议 A1C 用 于 糖 尿 病 的 诊 断 (A1C 6.5%), 这 项 建 议 最 终 在 2010 年 通 过 A1C 诊 断 试 验 是 应 用 一 种 经 过 国 家 糖 化 血 红 蛋 白 标 准 化 计 划 (NGSP) 授 权 的 方 法 进 行 测 定, 同 时 经 由 糖 尿 病 控 制 和 并 发 症 试 验 (DCCT) 进 行 追 踪 和 标 化 39

44 流 行 病 学 数 据 显 示, 糖 化 血 红 蛋 白 A1C 和 视 网 膜 病 变 风 险 之 间 的 关 系, 类 似 于 FPG OGTT2hPG 和 视 网 膜 病 变 风 险 之 间 的 关 系 并 且,A1C 更 有 优 势, 例 如, 更 方 便 ( 不 需 禁 食 ), 更 好 的 分 析 前 稳 定 性, 应 激 和 生 病 期 间 的 波 动 也 较 小 但 是 A1C 检 测 所 需 成 本 较 大, 因 此 在 发 展 中 国 家 和 某 些 地 区 A1C 的 使 用 有 限 此 外, 对 于 一 些 贫 血 和 血 红 蛋 白 疾 病 患 者,A1C 检 测 结 果 无 法 反 映 实 际 血 糖 情 况 在 某 些 红 细 胞 更 新 速 度 异 常 的 情 况 下 ( 如 妊 娠 溶 血 性 贫 血 和 铁 缺 乏 症 ), 糖 尿 病 诊 断 就 必 须 使 用 血 糖 标 准 目 前, 糖 尿 病 诊 断 的 血 糖 标 准 (FPG 和 OGTT2hPG) 仍 然 有 效 和 FPG 和 OGTT2hPG 之 间 并 非 百 分 百 吻 合 一 样,A1C 和 以 血 糖 为 基 础 的 测 试 也 非 完 全 一 致 美 国 全 国 健 康 和 营 养 调 查 (NHANES ) 的 数 据 分 析 表 明, 和 以 FPG 126mg/dl(7.0mmol/L) 进 行 筛 查 的 结 果 相 比, 使 用 A1C 6.5% 进 行 筛 查, 糖 尿 病 患 病 人 数 将 减 少 三 分 之 一 然 而, 在 实 践 中, 很 大 一 部 分 糖 尿 病 患 者 仍 不 知 道 自 己 有 糖 尿 病 因 此, 尽 管 目 前 指 定 的 A1C 切 点 的 灵 敏 度 较 低, 但 是 A1C 试 验 的 广 泛 普 及 可 使 明 确 诊 断 的 糖 尿 病 病 例 增 加 至 于 这 一 缺 点, 随 着 A1C 试 验 的 实 用 性 增 强 是 可 以 弥 补 的 在 我 国,2010 年 中 国 2 型 糖 尿 病 防 治 指 南 指 出 : 关 于 用 HbA1C 诊 断 糖 尿 病 的 问 题 近 年 来 人 们 越 来 越 倾 向 将 HbA1C 作 为 筛 查 糖 尿 病 高 危 人 群 和 诊 断 糖 尿 病 的 一 种 方 法 HbA1C 40

45 较 OGTT 试 验 简 便 易 行, 结 果 稳 定, 变 异 性 小, 且 不 受 进 食 时 间 及 短 期 生 活 方 式 改 变 的 影 响, 患 者 依 从 性 好 2010 年 ADA 指 南 已 将 HbA1C 6.5% 作 为 糖 尿 病 诊 断 标 准 之 一 2011 年 WHO 也 建 议 在 条 件 具 备 的 国 家 和 地 区 采 用 这 一 切 点 诊 断 糖 尿 病 但 是 目 前 HbA1C 检 测 在 我 国 尚 不 普 遍, 检 测 方 法 的 标 准 化 程 度 不 够, 测 定 HbA1C 的 仪 器 和 质 量 控 制 尚 不 能 符 合 目 前 糖 尿 病 诊 断 标 准 的 要 求 而 且, 中 国 人 群 中 HbA1C 诊 断 糖 尿 病 的 切 点 是 否 与 国 际 上 一 致 尚 待 研 究 证 实 基 于 以 上 原 因, 目 前 不 推 荐 在 我 国 采 用 HbA1C 诊 断 糖 尿 病 在 1997 年 和 2003 年, 糖 尿 病 诊 断 和 分 类 专 家 委 员 会 认 定 了 一 类 中 间 人 群, 此 类 人 群 的 血 糖 水 平 未 达 到 糖 尿 病 诊 断 标 准 但 高 于 正 常 水 平 这 种 情 况 包 括 了 空 腹 血 糖 受 损 (IFG) 或 糖 耐 量 减 低 (IGT) IFG 定 义 为 FPG 100~125mg/dL(5.6~ 6.9mmol/L), IGT 定 义 为 OGTT2hPG140~199mg/dL(7.8~ 11.0mmol/L) 应 当 指 出, 世 界 卫 生 组 织 (WHO) 和 一 些 其 他 的 糖 尿 病 组 织 认 为,IFG 定 义 为 FPG110~125mg/dL(6.1~ 6.9mmol/L) 依 据 2010 年 中 国 2 型 糖 尿 病 防 治 指 南 : 我 国 目 前 采 用 WHO(1999 年 ) 糖 代 谢 状 态 分 类 标 准, 定 义 空 腹 血 糖 受 损 (IFG): 空 腹 血 糖 6.1~6.9mmol/L,OGTT2hPG<7.8mmol/L IFG 和 / 或 IGT 被 称 为 糖 尿 病 前 期, 表 示 未 来 的 糖 尿 病 风 险 较 高 IFG 和 IGT 本 身 不 应 该 被 视 为 临 床 实 体, 而 应 视 为 41

46 糖 尿 病 和 心 血 管 疾 病 (CVD) 的 危 险 因 素 IFG 和 IGT 与 肥 胖 ( 尤 其 是 腹 部 或 内 脏 型 肥 胖 ) 高 甘 油 三 酯 低 / 高 密 度 脂 蛋 白 胆 固 醇 高 血 脂 和 高 血 压 都 有 关 系 几 项 前 瞻 性 研 究 使 用 A1C 来 预 测 糖 尿 病 的 进 展, 结 果 显 示,A1C 和 糖 尿 病 风 险 持 续 强 相 关 纳 入 16 项 队 列 的 系 统 性 回 顾 (n=44,203), 平 均 随 访 5.6 年 后 发 现,A1C 在 5.5%~ 6.0%,5 年 的 糖 尿 病 风 险 增 加 9%~25%;A1C 在 6.0%~ 6.5%,5 年 的 糖 尿 病 风 险 增 加 25%~50%, 比 A1C 在 5.0% 时 的 糖 尿 病 风 险 高 了 20 倍 一 项 针 对 非 糖 尿 病 成 人 的 研 究 结 果 显 示, 基 线 A1C 在 预 测 未 来 糖 尿 病 风 险 方 面 优 于 空 腹 血 糖 其 他 分 析 表 明,A1C 在 5.7% 者 的 糖 尿 病 发 生 风 险 类 似 于 DPP( 糖 尿 病 预 防 计 划 ) 的 中 高 危 者 的 糖 尿 病 发 生 风 险 因 此, 考 虑 A1C 在 5.7%~6.4% 者 是 未 来 糖 尿 病 高 风 险 人 群 是 合 理 的, 此 类 人 群 可 简 称 为 糖 尿 病 前 期 对 于 IFG 和 IGT 者, 如 果 A1C 在 5.7%~6.4%, 糖 尿 病 和 心 血 管 疾 病 发 生 风 险 已 经 升 高, 医 生 并 应 给 予 有 效 的 干 预 措 施 A1C 相 关 的 糖 尿 病 风 险 持 续 变 化 图 呈 曲 线 形 式, 即 随 着 A1C 的 增 加, 糖 尿 病 风 险 会 随 之 不 成 比 例 的 升 高 因 此, 对 于 那 些 A1C>6.0% 的 糖 尿 病 高 危 人 群, 应 加 强 干 预 和 随 访 表 2-3 显 示 了 糖 尿 病 前 期 的 分 类 42

47 表 2-3 糖 尿 病 前 期 的 分 类 FPG 100~125 mg/dl (5.6~6.9mmol/L) ( 即 IFG) 或 OGTT 2hPG 140~199mg/dL (7.8~11.0mmol/L) ( 即 IGT) 或 A1C 5.7%~6.4% IFG/IGT 人 群 转 化 为 糖 尿 病 的 危 险 性 是 正 常 人 的 100 倍 据 2007 年 上 海 糖 尿 病 调 查 显 示 : 新 诊 断 的 糖 尿 病 患 病 率 仅 为 4.9%, 而 糖 耐 量 损 害 者 却 高 达 11.7% 研 究 表 明, 糖 尿 病 前 期 者 每 年 有 7%~11% 会 转 变 成 糖 尿 病 患 者, 大 多 数 成 为 2 型 糖 尿 病 的 候 补 队 员 目 前 中 国 糖 尿 病 患 病 率 9.7%, 推 测 患 者 总 人 数 超 过 9000 万,IFG/IGT 发 生 率 >15%, 推 算 人 数 万, 其 中 60.7% 病 人 并 不 知 晓 因 此, 我 国 糖 耐 量 损 害 者 人 数 已 经 远 远 超 过 糖 尿 病 患 者 人 数, 更 说 明 糖 尿 病 前 期 干 预 的 重 要 性 防 治 糖 耐 量 受 损, 重 在 早 期 干 预,IFG/IGT 不 仅 是 糖 尿 病 的 高 危 人 群, 脑 血 管 疾 病 (cerebrovascular disease, CVD) 的 危 险 性 亦 明 显 升 高 遏 制 糖 尿 病, 须 从 防 治 IFG/IGT 着 手 美 国 糖 尿 病 协 会 (ADA) 建 议 : 糖 尿 病 的 治 疗 不 应 该 等 到 糖 尿 病 的 并 发 症 出 现 才 开 始, 应 该 在 普 通 人 群 中 大 量 筛 查 以 早 期 发 现 糖 尿 病 在 糖 尿 病 早 期 可 逆 的 阶 段 进 行 治 疗, 效 果 会 更 明 显, 成 本 也 更 低 美 国 内 分 泌 学 会 与 美 国 临 床 内 分 泌 学 专 家 协 会 也 联 合 声 明 : 糖 尿 病 前 期 阶 段, 高 血 糖 的 损 伤 已 经 存 在, 应 尽 早 进 行 糖 尿 病 前 期 的 诊 断 与 管 理 43

48 近 年 来, 国 内 外 很 多 研 究 报 道,IGT 者 经 过 生 活 方 式 干 预,3 年 后 糖 尿 病 发 病 率 降 低 了 58% 同 时 血 压 体 重 较 前 亦 明 显 下 降, 而 未 经 任 何 干 预 措 施 的 IGT 者 糖 尿 病 发 病 率 高 达 68%. 由 此 可 见, 行 为 干 预 不 仅 可 预 防 糖 尿 病, 且 对 高 血 压 血 脂 异 常 肥 胖 等 有 益, 可 减 轻 心 脑 血 管 病 变 的 危 险 性, 提 高 生 活 质 量, 增 强 整 体 健 康 大 庆 试 验 6 年 的 研 究 揭 示 了 饮 食 控 制 和 锻 炼 的 干 预 在 IGT 人 群 中 所 取 得 的 成 果 :42% 的 人 在 饮 食 控 制 和 身 体 锻 炼 的 干 预 下 II 型 糖 尿 病 得 到 抑 制 和 逆 转 如 果 对 糖 尿 病 前 期 人 群 进 行 6 年 的 生 活 干 预, 能 够 使 以 后 14 年 的 糖 尿 病 发 病 率 下 降 43% 因 此, 早 期 采 取 针 对 性 的 IGT 干 预 措 施, 有 助 于 逆 转 IGT, 降 低 IGT 进 展 为 糖 尿 病 的 风 险, 减 少 CVD 的 发 生 然 而, 传 统 的 糖 尿 病 检 测 手 段 有 很 大 的 局 限 性 : 根 据 DECODE 的 研 究, 在 1517 例 糖 尿 病 病 人 检 测 试 验 中, 同 时 满 足 WHO 靠 空 腹 血 糖 葡 萄 糖 试 验 和 餐 后 2 小 时 血 糖 葡 萄 糖 试 验 而 检 出 的 糖 尿 病 病 人 仅 为 28% 单 纯 靠 空 腹 血 糖 葡 萄 糖 试 验 异 常 而 检 出 的 糖 尿 病 病 人 仅 为 40% 单 纯 靠 餐 后 2 小 时 血 糖 葡 萄 糖 试 验 异 常 而 检 出 的 糖 尿 病 病 人 仅 为 31% 多 项 研 究 表 明, 用 空 腹 血 糖 检 测 对 IGT 敏 感 度 较 低, 降 低 判 断 标 准, 仍 然 不 能 达 到 筛 查 IGT 目 的 HbA1c 适 用 于 糖 尿 病 的 诊 断 及 预 后 治 疗 评 估, 而 对 于 糖 代 谢 异 常 人 群 的 筛 查 表 现 不 尽 人 意, 说 明 HbA1C 检 测 不 能 很 好 筛 查 IGT 等 早 期 代 44

49 谢 异 常 人 群 因 此, 研 发 不 需 空 腹, 无 创 检 测, 更 适 用 于 在 体 检 人 群 中 进 行 糖 尿 病 患 病 风 险 的 大 规 模 筛 查 方 法 非 常 有 必 要 法 国 ezscan 糖 尿 病 早 期 检 测 系 统 ( 人 体 生 物 刺 激 反 馈 仪 ) 采 用 欧 洲 新 专 利 技 术 研 发 而 成, 在 国 际 上 有 多 项 注 册 专 利, 且 通 过 美 国 FDA 中 国 SFDA 欧 洲 CE 等 权 威 认 证 ezscan 是 汗 腺 胞 囊 纤 维 测 试 评 估 技 术 的 最 新 应 用 : 早 期 的 糖 尿 病 和 胰 岛 素 抵 抗 会 引 发 末 梢 神 经 病 变 和 纤 维 化, 其 结 果 是 汗 腺 由 于 末 梢 神 经 病 变 而 引 发 相 应 的 改 变, 汗 腺 的 相 应 改 变 又 可 以 通 过 汗 液 的 变 化 被 测 量 出 来, 通 过 测 量 汗 液 混 合 物 的 变 化, 在 II 型 糖 尿 病 发 生 之 前,eZscan 能 够 测 试 非 常 早 期 的 由 于 胰 岛 素 抵 抗, 葡 萄 糖 耐 量 受 损 引 起 的 末 梢 神 经 纤 维 化 EZSCAN 据 此 利 用 反 向 离 子 分 析 法 的 原 理, 通 过 头 手 脚 6 个 对 称 的 电 极, 向 人 体 输 入 标 称 电 压 为 1.3V 的 直 流 电, 检 测 人 体 反 馈 的 电 流 信 号, 利 用 EZSCAN 驱 动 软 件 通 过 计 算 机 进 行 数 字 化 存 储 及 分 析, 通 过 分 析 汗 液 中 氯 离 子 密 度 电 化 学 参 数 的 变 化,PH 值 的 变 化, 早 期 发 现 胰 岛 素 抵 抗 糖 尿 病 及 并 发 症 的 发 病 风 险 其 主 要 用 途 包 括 : 无 创 快 速 检 测 Ⅱ 型 糖 尿 病 前 期 发 病 进 程, 对 罹 患 糖 尿 病 疾 病 风 险 进 行 早 期 评 估 与 预 测 ; 对 已 经 患 糖 尿 病 病 人 监 测 其 心 血 管 下 肢 肾 病 等 几 方 面 并 发 症 发 病 风 险 ; 药 物 治 疗 效 果 评 定 ; 用 于 指 导 病 人 康 复 治 疗 和 二 级 预 防 ; 作 为 临 床 药 物 多 中 心 研 究 的 客 观 检 测 技 术 45

50 与 评 价 指 标 该 产 品 检 测 无 痛 无 创, 不 需 采 血 和 空 腹,2-3 分 钟 即 可 出 检 测 结 果, 临 床 研 究 证 实, 准 确 率 高 达 90% 左 右 已 在 欧 美 等 国 家 ( 法 国 新 加 波 瑞 士 德 国 欧 洲 亚 洲 澳 洲 ) 印 度 广 泛 开 展, 国 内 也 已 有 700 多 家 医 疗 机 构 在 全 面 使 用 EZSCAN 开 展 糖 尿 病 早 期 检 测 工 作 二 国 内 外 糖 尿 病 诊 断 的 发 展 趋 势 ( 一 ) 我 国 糖 尿 病 诊 断 领 域 市 场 趋 势 我 国 作 为 世 界 上 糖 尿 病 患 者 最 多 的 国 家, 到 2013 年, 国 内 血 糖 检 测 系 统 市 场 规 模 预 计 已 超 过 50 亿 元, 在 我 国 糖 尿 病 患 者 中, 血 糖 监 测 系 统 的 渗 透 率 预 计 已 由 2010 年 的 不 足 10% 提 升 到 20% 以 上 但 应 该 看 到, 我 国 血 糖 监 测 系 统 的 渗 透 率 远 落 后 于 欧 美 国 家 的 90%, 还 有 很 大 的 提 升 空 间 未 来 五 年, 国 内 血 糖 监 测 系 统 市 场 仍 有 望 保 持 20% 以 上 的 增 速 未 来 我 国 血 糖 监 测 系 统 市 场 仍 将 处 于 较 高 成 长 期, 主 要 驱 动 因 素 有 : 1. 血 糖 仪 渗 透 率 的 提 高 我 国 糖 尿 病 患 者 中, 大 概 约 有 20% 的 患 者 拥 有 自 己 的 血 糖 监 测 系 统, 与 欧 美 发 达 国 家 高 达 90% 以 上 渗 透 率 相 比 相 距 甚 远 随 着 居 民 对 糖 尿 病 认 知 水 平 和 支 付 能 力 的 提 高, 未 来 我 国 血 糖 仪 渗 透 率 还 有 很 大 的 提 升 空 间 46

51 2. 单 台 血 糖 仪 消 耗 试 条 量 的 提 升 目 前 我 国 单 台 血 糖 仪 年 均 消 耗 的 试 条 量 大 致 为 100 条 左 右, 相 当 于 一 周 测 两 次, 与 欧 美 发 达 国 家 相 比, 我 国 单 台 血 糖 仪 年 均 试 条 消 耗 量 明 显 偏 低, 如 美 国 单 台 血 糖 仪 年 均 消 耗 的 试 条 数 量 为 400 条, 甚 至 连 俄 罗 斯 单 台 血 糖 仪 年 平 均 消 耗 试 条 量 也 是 我 国 的 2 倍 一 般 血 糖 较 为 稳 定 的 患 者 一 周 需 要 测 两 次, 而 其 他 病 情 更 重 的 患 者 则 需 要 更 频 繁 的 测 试 血 糖 以 严 格 控 制 血 糖 以 防 并 发 症 的 出 现 随 着 患 者 血 糖 控 制 意 识 及 并 发 症 预 防 意 识 的 加 强, 未 来 我 国 单 台 血 糖 仪 消 耗 试 条 量 还 有 提 升 空 间 3. 主 观 认 识 的 提 高 及 医 保 报 销 问 题 的 解 决 可 能 性 我 国 血 糖 仪 消 耗 试 条 量 偏 低, 部 分 原 因 是 患 者 保 健 意 识 弱, 测 试 血 糖 的 主 动 性 不 强, 依 赖 于 医 生 从 更 深 层 次 的 原 因 来 看 可 能 是 试 条 还 未 纳 入 我 国 医 保 报 销 范 围, 而 欧 美 国 家 可 以 报 销, 未 来 如 能 进 入 医 保 则 能 极 大 地 刺 激 试 条 的 消 耗 在 未 来 几 年 里, 随 着 糖 尿 病 患 者 人 数 的 持 续 增 加, 诊 疗 率 的 提 升, 糖 尿 病 教 育 的 普 及, 糖 尿 病 强 化 治 疗 方 案 的 推 广, 糖 尿 病 病 情 自 我 监 测 的 重 要 性 越 来 越 受 到 重 视, 血 糖 监 测 系 统 需 求 量 仍 将 持 续 高 增 长 ( 二 ) 糖 尿 病 诊 断 领 域 技 术 开 发 方 向 47

52 1. 1 型 和 2 型 糖 尿 病 的 分 型 诊 断 糖 尿 病 以 其 起 病 隐 匿, 发 病 率 高, 合 并 症 多 而 成 为 严 重 危 害 人 类 健 康 的 疾 病 然 而 围 绕 糖 尿 病 分 型 讨 论 的 争 论 一 直 不 断,2006 年 Gale EA 提 出 淡 化 糖 尿 病 分 型 的 观 点 然 而, 2009 年 美 国 糖 尿 病 协 会 (ADA) 依 据 1997 年 和 2003 年 糖 尿 病 诊 断 和 分 型 专 家 委 员 会 的 报 告, 对 糖 尿 病 的 诊 断 和 分 型 再 次 予 以 界 定, 并 将 糖 尿 病 分 为 四 大 类 :1 型 糖 尿 病 2 型 糖 尿 病 其 他 特 殊 类 型 糖 尿 病 和 妊 娠 期 糖 尿 病 1 型 糖 尿 病 (Type I diabetes mellitus,t1dm) 是 自 身 抗 体 破 坏 胰 岛 细 胞 等 使 胰 岛 素 合 成 和 分 泌 减 少 而 引 起 1 型 糖 尿 病 常 见 于 儿 童 和 青 年 患 者, 此 类 糖 尿 病 的 患 病 率 约 占 总 糖 尿 病 病 例 的 10% 2 型 糖 尿 病 (Type II diabetes mellitus,t2dm) 是 机 体 对 胰 岛 素 抵 抗 ( 主 要 表 现 为 高 胰 岛 素 血 症, 葡 萄 糖 利 用 率 降 低 ) 和 胰 岛 素 分 泌 不 足 而 引 起 2 型 糖 尿 病 是 成 人 发 病 型 糖 尿 病, 多 在 35~40 岁 之 后 发 病, 占 糖 尿 病 患 者 90% 以 上 在 2 型 糖 尿 病 患 者 中, 有 一 部 分 胰 岛 β 细 胞 呈 进 行 性 损 害, 最 终 需 使 用 胰 岛 素 控 制 血 糖, 称 之 为 成 人 隐 匿 性 自 身 免 疫 糖 尿 病 (LADA), LADA 在 临 床 2 型 糖 尿 病 中 所 占 比 例 各 国 报 道 不 一,1.7%~37.9% 不 等 LADA 从 初 诊 到 发 展 为 胰 岛 素 依 赖 的 时 间 不 一, 平 均 为 3~5 年 因 此, 对 于 2 型 糖 尿 病 患 者 经 过 运 动 饮 食 长 期 口 服 药 物 治 疗 效 果 不 佳 者, 通 过 测 定 其 胰 岛 自 身 抗 体, 将 有 助 于 从 2 型 DM 48

53 中 筛 选 LADA, 早 期 发 现 有 助 于 保 护 β 细 胞 功 能 延 缓 病 情 发 展 对 糖 尿 病 进 行 分 类 或 分 型 的 目 的 是 为 统 一 流 行 病 患 病 率 的 标 准, 并 研 究 其 病 因 病 程 并 发 症 以 及 寻 找 病 因 并 发 症 的 防 治, 还 可 以 为 治 疗 提 供 科 学 依 据 糖 尿 病 是 复 合 病 因 所 致 的 高 血 糖 临 床 综 合 征, 疾 病 谱 复 杂, 临 床 表 现 多 样, 呈 高 度 异 质 性, 不 同 类 型 患 者 的 防 治 方 法 及 疗 效 差 异 极 大 其 发 病 机 制 尚 不 清 楚, 分 型 诊 断 条 件 受 限, 导 致 防 治 困 难 重 重 但 根 据 近 年 来 的 实 验 研 究 表 明 1 型 和 2 型 糖 尿 病 在 生 理 生 化 代 谢 方 面 还 有 许 多 不 同, 在 传 统 的 分 型 基 础 上 出 现 了 分 型 越 来 越 细 的 倾 向, 其 使 用 的 指 标 也 越 来 越 多 血 清 中 存 在 胰 岛 自 身 抗 体 是 1 型 糖 尿 病 和 2 型 糖 尿 病 区 别 的 主 要 标 志 胰 岛 相 关 抗 体 是 指 一 组 针 对 胰 岛 细 胞 抗 原 成 分 的 血 清 自 身 抗 体 的 总 称, 这 些 自 身 抗 体 主 要 包 括 胰 岛 细 胞 抗 体 (islet cell antibodies,ica) 胰 岛 素 抗 体 (insulin autoantibodies,iaa) 谷 氨 酸 脱 羧 酶 抗 体 (glutamic acid decarboxylase antibodies,gada) 蛋 白 酪 氨 酸 磷 酸 酶 抗 体 (IA-2A) 等 目 前 已 有 大 量 研 究 证 实 联 合 筛 查 这 些 抗 体 对 指 导 糖 尿 病 临 床 正 确 分 型 和 用 药 预 测 β 细 胞 功 能 衰 竭 以 早 期 保 护 残 存 的 细 胞 功 能 在 高 危 人 群 中 筛 查 1 型 糖 尿 病 以 及 预 测 治 疗 的 疗 效 具 有 重 要 的 意 义 49

54 胰 岛 相 关 自 身 抗 体 的 测 定 方 法 主 要 包 括 免 疫 组 化 法 放 射 免 疫 分 析 法 酶 联 免 疫 吸 附 试 验 免 疫 印 迹 法 和 蛋 白 芯 片 法 等 其 中 免 疫 组 化 法 具 有 准 确 度 高 特 异 性 强 重 复 性 好 且 直 观 的 特 点, 但 由 于 操 作 繁 琐 耗 时 已 逐 渐 被 酶 联 免 疫 法 替 代 ; 放 射 免 疫 法 是 一 种 十 分 经 典 的 方 法, 较 早 应 用 于 胰 岛 自 身 抗 体 的 测 定, 具 有 较 高 的 灵 敏 性 和 特 异 性 酶 联 免 疫 吸 附 试 验 是 应 用 较 成 熟 的 一 种 方 法, 可 得 到 较 可 靠 的 结 果 但 放 射 免 疫 法 和 酶 联 免 疫 法 存 在 检 测 较 费 时, 报 告 周 期 较 长, 不 能 联 合 测 定, 放 射 污 染 等 不 足 ; 三 联 蛋 白 芯 片 法 联 合 检 测 胰 岛 自 身 抗 体 弥 补 了 以 上 不 足, 但 其 方 法 的 灵 敏 度 有 待 提 高 ; 免 疫 印 迹 法 结 合 了 聚 丙 烯 酰 凝 胶 电 泳 的 高 分 辨 率 和 免 疫 标 记 技 术 的 高 特 异 性 及 敏 感 性 的 优 点, 是 目 前 国 内 测 定 可 提 取 性 核 抗 原 多 肽 抗 体 的 主 要 方 法 近 年 来 免 疫 印 迹 法 开 始 应 用 于 胰 岛 素 自 身 抗 体 的 测 定, 该 方 法 简 便, 可 一 次 同 时 测 定 几 种 自 身 抗 体, 其 特 异 性 好, 但 灵 敏 度 也 有 待 提 高 因 此 发 展 准 确 快 速 灵 敏 特 异 并 可 以 同 时 测 定 多 指 标 的 新 技 术 和 新 方 法 非 常 必 需 2. 高 标 准 糖 化 血 红 蛋 白 HbA1c 测 定 方 法 的 研 究 长 期 以 来, 血 糖 被 视 为 诊 断 糖 尿 病 的 重 要 标 准 然 而, 点 血 糖 作 为 糖 尿 病 诊 断 指 标 存 在 七 大 缺 陷 :a 血 糖 分 布 频 率 在 大 多 数 人 群 中 呈 单 峰 分 布, 包 括 最 近 发 表 的 韩 国 埃 及 50

55 瑙 鲁 和 中 国 台 湾 的 人 口 资 料 即 使 在 糖 尿 病 高 危 Pima 印 第 安 人 群 中, 双 峰 分 布 特 性 也 不 明 显 因 此, 血 糖 切 点 的 科 学 性 受 到 质 疑 b 糖 尿 病 是 慢 性 高 血 糖 状 态, 而 FPG 和 2HPG 只 是 特 定 时 间 点 的 血 糖 水 平, 无 法 完 全 客 观 地 反 映 慢 性 高 血 糖 状 态, 故 依 据 点 血 糖 值 进 行 糖 尿 病 治 疗 与 并 发 症 预 防 存 在 很 大 缺 陷 c 日 内 与 日 间 的 血 糖 波 动 血 糖 检 测 的 标 准 化 标 本 处 理 ( 室 温 下 存 放 14 h 使 血 糖 值 降 低 3-10mg/dl) 或 OGTT 前 准 备 不 当 等 均 会 影 响 FPG 或 OGTT 的 可 重 复 性 d 2HPG 受 胰 岛 素 抵 抗 和 餐 后 胰 岛 素 高 峰 延 迟 的 影 响, 无 法 准 确 反 映 餐 后 血 糖 高 峰 e FPG 和 2HPG 的 相 关 性 并 不 完 美, 导 致 临 床 上 依 据 上 述 指 标 诊 断 糖 尿 病 的 结 果 不 一 致 f 进 行 OGTT 费 时 且 诊 断 效 率 不 高 有 资 料 显 示,FPG 为 mmol/L 的 人 群 接 受 OGTT 后, 仍 有 19% 无 法 被 诊 断 为 糖 尿 病 g 升 糖 激 素 在 应 激 状 态 下 会 导 致 血 糖 升 高, 当 机 体 恢 复 生 理 状 态 时, 血 糖 可 降 至 正 常 基 于 FPG 的 测 定,1999 年 至 2002 年 美 国 成 年 人 的 糖 尿 病 患 病 率 达 9.3%, 有 30% 的 人 群 没 有 被 诊 断 出 糖 尿 病 ; 美 国 国 家 健 康 与 营 养 检 查 调 查 结 果 显 示 2005 年 至 2006 年 对 20 岁 以 上 人 群 基 于 FPG 和 OTGG 测 定 的 糖 尿 病 患 病 率 为 12.9%, 有 40%(1600 万 人 ) 的 人 群 没 有 被 诊 断 出 糖 尿 病 目 前 糖 尿 病 的 诊 疗 理 念, 由 以 往 关 注 可 能 出 现 的 高 血 糖 状 态, 到 现 在 关 注 可 能 发 生 的 糖 尿 病 并 发 症, 已 经 发 生 了 根 51

56 本 性 的 变 革 糖 尿 病 的 最 大 危 害 是 并 发 症, 它 是 糖 尿 病 致 残 和 早 亡 的 主 要 原 因, 从 根 本 上 改 善 糖 尿 病 患 者 生 活 质 量 的 有 效 手 段 就 是 糖 尿 病 的 早 期 诊 断 及 合 理 控 制 并 发 症 的 发 生 发 展 与 血 糖 水 平 控 制 直 接 相 关, 正 确 评 估 血 糖 水 平 是 解 决 问 题 的 关 键 所 在, 而 葡 萄 糖 测 定 只 能 反 映 即 刻 血 糖 水 平, 无 法 满 足 现 代 临 床 应 用 的 需 求, 因 此, 探 寻 能 真 实 反 映 血 糖 水 平 的 检 测 指 标 成 为 学 界 关 注 的 焦 点 问 题 现 代 大 量 流 行 病 学 研 究 结 果 表 明 糖 尿 病 及 其 并 发 症 的 发 生 发 展 取 决 于 患 者 体 内 蛋 白 长 期 的 糖 基 化 状 态, 行 之 有 效 地 评 估 这 种 糖 基 化 状 态 的 方 法 之 一 就 是 测 定 血 液 中 葡 萄 糖 与 血 红 蛋 白 经 非 酶 促 结 合 反 应 形 成 的 稳 定 化 合 物, 即 : 糖 化 血 红 蛋 白, 其 含 量 主 要 取 决 于 血 糖 浓 度 及 血 糖 与 血 红 蛋 白 的 接 触 时 间, 可 以 反 映 测 定 前 120d 的 平 均 血 糖 水 平 糖 化 血 红 蛋 白 是 一 类 化 合 物 的 总 称, 其 中 糖 化 血 红 蛋 白 A1c(hemoglobin A1c) 为 主 要 组 成 成 分, 占 糖 化 血 红 蛋 白 的 60%, 目 前 临 床 定 量 测 定 和 应 用 的 是 HbA1c 或 相 当 于 HbA1c 结 果 HbA1c 既 是 反 映 中 长 期 血 糖 水 平 控 制 的 金 标 准, 也 是 国 际 专 家 委 员 会 WHO 推 荐 的 糖 尿 病 诊 断 筛 查 标 准 与 传 统 的 糖 尿 病 诊 疗 指 标 血 糖 相 比,HbA1c 具 有 生 物 学 变 异 性 小 不 易 受 血 糖 波 动 的 影 响 无 需 空 腹 或 特 定 时 间 取 血 分 析 前 的 不 稳 定 性 小 等 特 点 此 外, 研 究 揭 示, 通 过 对 2 型 糖 尿 病 52

57 患 者 的 干 预 治 疗 后, 每 降 低 1% 浓 度 的 HbA1c, 即 意 味 着 分 别 降 低 37% 43% 21% 14% 及 12% 的 微 血 管 并 发 症 周 围 血 管 疾 病 糖 尿 病 相 关 死 亡 率 心 肌 梗 死 及 中 风 的 风 险 率 因 此, 监 测 HbA1c 对 降 低 和 预 防 糖 尿 病 并 发 症 具 有 重 要 意 义 目 前 临 床 实 验 室 采 用 的 HbA1c 测 定 方 法 有 几 十 种 之 多, 按 原 理 可 分 为 两 大 类 : 一 类 是 基 于 糖 化 与 非 糖 化 血 红 蛋 白 所 带 电 荷 不 同, 如 离 子 交 换 色 谱 法 ; 另 一 类 是 基 于 糖 化 与 非 糖 化 血 红 蛋 白 的 结 构 不 同, 如 免 疫 法 亲 和 层 析 法 等 不 同 方 法 采 用 的 原 理 不 同, 所 测 组 分 不 同, 如 : 离 子 交 换 色 谱 法 测 定 HbA1c, 亲 和 层 析 法 测 定 糖 化 血 红 蛋 白, 但 由 于 糖 化 血 红 蛋 白 的 标 准 化 工 作, 目 前 所 有 糖 化 血 红 蛋 白 的 测 定 方 法 均 以 HbA1c 或 相 当 于 HbA1c 报 告 结 果 我 国 HbA1c 测 定 质 量 与 国 际 先 进 水 平 相 比 还 有 一 定 差 距 随 着 临 床 医 师 及 检 验 工 作 者 对 HbA1c 认 知 程 度 的 不 断 提 高, 参 加 卫 生 部 临 床 检 验 中 心 组 织 的 室 间 质 量 评 价 计 划 的 实 验 室 数 量 逐 年 增 加,2000 年 时 仅 有 20 余 家,2007 年 有 257 家, 2012 年 则 达 到 800 家, 测 定 质 量 也 有 了 稳 步 提 升, 最 初 实 验 室 问 变 异 系 数 为 20%~30%,2007 年 为 10%~20%,2011 年 为 6%~9% 为 提 高 HbA1c 测 定 质 量, 经 过 几 年 的 努 力, 目 前 已 经 建 立 了 国 际 公 认 的 高 效 液 相 色 谱 串 联 质 谱 HbA1c 测 定 的 参 考 方 法, 参 考 方 法 的 主 要 作 用 是 为 标 准 物 质 定 值 ; 并 且 研 制 出 了 HbA1c 国 家 一 级 标 准 物 质, 这 两 项 工 作 的 完 成 对 53

58 于 HbA1c 测 定 结 果 的 量 值 溯 源, 提 高 检 测 结 果 的 一 致 性 可 比 性 程 度, 保 证 检 测 质 量 有 重 要 作 用 中 华 医 学 会 糖 尿 病 学 分 会 在 2011 年 11 月 发 布 的 新 版 中 国 2 型 糖 尿 病 防 治 指 南 中 只 将 HbA1c 列 为 糖 尿 病 血 糖 控 制 标 准, 控 制 目 标 为 HbA1c<7.0%, 控 制 达 标 的, 每 年 检 测 2 次 HbA1c, 控 制 不 达 标 或 调 整 治 疗 方 案 的, 至 少 每 3 个 月 检 测 1 次 HbA1c 关 于 糖 尿 病 的 诊 断 仍 采 用 WHO1999 年 推 荐 的 标 准, 其 中 实 验 室 检 测 诊 断 标 准 是 以 血 糖 ( 葡 萄 糖 ) 作 为 评 价 的 指 标, 并 未 将 HbA1c 列 入 诊 断 标 准, 主 要 原 因 有 两 个, 其 一 :WHO 提 出 的 诊 断 切 点 (6.5%) 是 否 适 用 于 中 国 人 群 有 待 验 证 ; 其 二 : 我 国 HbA1c 测 定 标 准 化 程 度 不 够, 各 实 验 室 间 结 果 差 异 较 大, 如 果 采 用 HbA1c 诊 断 糖 尿 病 必 然 会 造 成 很 高 的 漏 诊 率 和 误 诊 率 2011 年 中 国 糖 化 血 红 蛋 白 教 育 计 划 对 全 国 部 分 省 市 的 调 查 结 果 显 示 :HbA1c 的 测 定 在 许 多 不 同 级 别 的 医 疗 单 位 都 有 开 展 ;581 家 医 学 中 心 的 HbA1c 报 告 参 考 范 围 多 数 为 4%~6% 左 右, 但 有 一 部 分 却 相 差 很 大, 低 限 为 3%~10%, 高 限 为 5%~20%; 在 对 1632 名 临 床 医 师 的 调 查 中, 有 70.2% 的 医 师 使 用 HbA1c 诊 断 糖 尿 病 一 个 非 常 严 峻 的 现 实 摆 在 面 前 : 一 方 面 实 验 室 HbA1C 测 定 结 果 参 考 范 围 参 差 不 齐, 另 一 方 面 临 床 应 用 需 要 有 质 量 的 HbA1C 测 定 结 果 针 对 此 状 况, 国 家 相 关 部 门 正 陆 续 出 台 提 高 HbA1c 测 定 质 量 的 相 关 政 策 及 措 施,2011 年 6 月 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 54

59 局 组 织 制 定 的 糖 化 血 红 蛋 白 分 析 仪 医 药 行 业 标 准 通 过 专 家 二 审 讨 论, 该 标 准 的 发 布 实 施 将 结 束 我 国 HbA1c 检 测 方 法 上 市 不 统 一 无 章 可 循 的 历 史 2011 年 10 月 糖 化 血 红 蛋 白 实 验 室 测 定 指 南 卫 生 行 业 标 准 经 卫 生 部 临 床 检 验 标 准 委 员 会 讨 论 通 过, 随 着 该 标 准 的 发 布, 将 使 实 验 室 检 测 规 范 化 有 据 可 依, 这 将 对 提 高 HbA1c 测 定 质 量 有 一 定 的 帮 助 作 用 糖 尿 病 患 者 治 疗 目 标 要 求 测 定 值 不 受 测 定 方 法 的 影 响, 提 高 HbA1c 测 定 的 准 确 性 和 可 比 性 是 当 前 HbA1c 能 真 正 应 用 于 糖 尿 病 的 诊 断 和 检 测 的 关 键 3. 血 糖 仪 检 测 发 展 方 向 目 前 血 糖 仪 存 在 一 定 程 度 上 的 同 质 化, 基 本 功 能 差 别 不 大 但 大 多 企 业 都 在 朝 着 更 加 测 量 精 细 使 用 方 便 的 方 向 发 展, 目 前 血 糖 仪 主 要 有 三 个 发 展 方 向 : 免 调 码 小 型 智 能 化 动 态 血 糖 监 测 无 创 血 糖 监 测 免 调 码 血 糖 仪 免 去 了 由 于 血 糖 试 纸 批 次 更 换 而 需 要 手 工 输 入 条 码 的 步 骤, 对 于 众 多 的 老 年 患 者, 这 种 血 糖 仪 将 使 更 多 老 年 患 者 的 使 用 变 的 方 便 准 确 动 态 血 糖 监 测 通 过 植 入 体 内 的 芯 片 进 行 不 间 断 的 血 糖 监 测 来 实 现 个 体 化 的 数 据 采 集, 有 助 于 医 生 提 出 更 切 合 于 患 者 的 治 疗 方 案 其 中 无 创 型 血 糖 监 测 系 统 涉 及 技 术 复 杂, 且 未 能 解 决 体 外 测 试 指 标 与 血 糖 关 联 性 较 弱 的 难 点, 因 此 虽 然 一 直 是 研 发 热 点 之 一, 但 仍 未 有 成 熟 的 产 品 上 市 55

60 免 调 码 型 血 糖 仪 : 由 于 试 条 的 生 产 条 件 批 号 之 间 存 在 着 差 异, 因 此 在 使 用 不 同 批 号 的 试 纸 测 试 血 糖 时, 需 要 根 据 试 纸 上 的 密 码 校 准 血 糖 仪 但 是 当 操 作 者 输 入 错 误 密 码 或 者 忘 记 输 入 密 码, 都 可 能 导 致 错 误 的 血 糖 测 试 结 果 据 统 计, 该 密 码 输 入 错 误 的 发 生 频 率 大 约 是 16%, 这 个 数 字 在 老 年 糖 尿 病 患 者 人 群 中 更 高 基 于 上 述 原 因, 免 条 码 血 糖 仪 是 各 大 公 司 的 研 发 重 点 拥 有 免 条 码 技 术 的 血 糖 仪 可 以 自 动 读 取 试 条 密 码, 无 需 手 动 输 入, 简 化 了 这 一 过 程 市 场 上 第 一 款 免 调 码 血 糖 仪 是 由 拜 耳 公 司 于 2006 年 推 出 的 拜 安 捷 血 糖 仪 三 诺 和 鱼 跃 医 疗 也 推 出 了 自 己 的 免 调 码 血 糖 仪 小 型 智 能 化 : 血 糖 仪 的 体 积 日 趋 小 型 化, 可 随 身 携 带, 随 时 测 试 血 糖 水 平 并 充 分 利 用 移 动 互 联 技 术, 结 合 手 机 平 板 等 移 动 设 备, 实 时 给 出 分 析 结 果, 并 存 储 到 云 端, 方 便 医 生 及 自 我 进 行 监 控 目 前 上 市 的 主 要 有 三 诺 生 物 的 糖 护 士, 以 色 列 LabStyle Innovations 公 司 的 Dario 手 机 血 糖 监 护 仪 这 两 款 手 机 血 糖 监 护 仪 都 是 采 取 的 设 备 + 应 用 + 服 务 创 新 商 业 模 式, 帮 助 糖 尿 病 患 者 实 现 简 单 方 便 的 血 糖 监 测 数 据 存 储 自 由 分 享 及 远 程 问 诊 日 常 饮 食 运 动 及 药 物 的 提 醒 和 建 议 病 友 社 交 网 络 的 控 糖 经 验 交 流 分 享 这 一 全 方 位 闭 环 的 糖 尿 病 自 我 管 理 系 统 和 普 通 血 糖 仪 相 比, 手 机 血 糖 仪 产 品 通 过 耳 机 插 孔 和 手 机 相 连, 用 户 使 用 后 测 试 结 果 将 通 过 特 定 的 APP 软 件 56

61 显 示 并 在 后 台 储 存 公 司 可 以 通 过 云 端 平 台 对 用 户 信 息 进 行 管 理, 根 据 用 户 测 试 情 况 提 供 增 值 服 务, 提 高 客 户 粘 性 动 态 血 糖 监 测 (CGM): 传 统 的 血 糖 测 量 获 取 的 都 是 血 糖 的 时 点 数 据, 其 最 大 的 的 缺 陷 是 信 息 量 有 限 两 次 测 量 之 间 的 血 糖, 完 全 可 能 经 历 过 高 和 过 低 的 状 态, 尤 其 是 睡 眠 期 间 的 低 血 糖 事 件 动 态 血 糖 检 测 主 要 采 用 在 皮 肤 下 植 入 传 感 器 ( 通 常 在 腹 部 或 者 手 臂 ) 的 方 式, 透 过 体 液 来 监 测 血 糖 水 平, 其 优 点 是 能 持 续 监 测 一 段 时 间 的 血 糖 波 动 值 CGM 可 以 给 患 者 提 供 一 副 完 整 的 血 糖 浓 度 曲 线, 并 且 可 以 根 据 曲 线 走 势 发 出 超 标 预 警 提 醒 患 者 采 取 相 应 控 制 措 施 目 前 动 态 血 糖 监 测 主 要 使 用 的 是 连 续 血 糖 仪 (Continuous Glucose Monitoring,CGM), 顾 名 思 义, 就 是 可 以 连 续 提 供 体 内 血 糖 水 平 的 仪 器 和 设 备 连 续 血 糖 仪 CGM 应 用 的 起 初, 最 大 意 义 在 于 在 患 者 强 化 血 糖 控 制 的 过 程 中, 预 警 低 血 糖 事 件, 从 而 达 到 帮 助 患 者 控 制 血 糖 水 平 的 同 时 减 少 低 血 糖 事 件 的 发 生 率 减 少 低 血 糖 事 件 不 仅 挽 救 生 命, 更 节 省 医 疗 成 本, 有 助 于 医 生 提 出 更 切 合 于 患 者 的 治 疗 方 案 目 前, 市 场 销 售 的 CGM 只 有 美 敦 力 和 德 康 医 疗 的 产 品 雅 培 的 Navigator II 在 13 年 向 FDA 提 交 了 申 请, 预 计 会 在 2016 年 左 右 上 市 但 动 态 血 糖 监 测 也 存 在 一 定 缺 陷, 即 无 法 实 现 传 统 血 糖 仪 ( 直 接 通 过 血 液 来 监 测 血 糖 水 平 ) 的 精 确 度 因 此, 其 在 短 期 内 仍 无 法 替 代 传 统 血 糖 仪 57

62 目 前 全 球 CGM 市 场 规 模 不 大, 只 有 2.6 亿 美 金 左 右, 但 成 长 很 快 相 关 企 业 之 前 有 推 出 过 这 类 产 品, 很 多 大 公 司 也 在 做 相 关 的 研 究 三 诺 生 物 也 有 一 个 研 发 小 组 在 做 CGM 的 前 期 研 究 无 创 血 糖 检 测 : 如 前 所 说, 由 于 技 术 等 的 限 制, 此 方 面 目 前 尚 未 有 成 熟 产 品 上 市 但 是,2014 年 1 月 据 报 道, 谷 歌 公 司 GoogleX 实 验 室 目 前 正 在 测 试 一 款 具 有 高 科 技 含 量 的 隐 形 眼 镜, 可 以 在 佩 戴 后 针 对 糖 尿 病 眼 泪 中 所 含 的 糖 分 进 行 监 测, 随 时 让 病 人 掌 握 自 己 的 血 糖 水 平 目 前 已 经 研 制 的 原 型 镜 片 可 以 每 秒 读 取 一 次 血 糖 含 量 该 项 目 的 创 始 人 Brian Otis 和 Babak Parviz 希 望 这 种 智 能 设 备 可 以 有 助 于 缓 解 糖 尿 病 人 每 天 测 试 血 糖 的 压 力, 要 知 道 现 有 的 测 血 糖 方 法 都 要 通 过 血 糖 仪 刺 破 手 指 采 集 血 液 才 可 以 获 得 数 据, 而 通 过 佩 戴 这 种 隐 形 眼 镜 则 不 仅 可 以 简 化 过 程, 还 更 加 安 全 和 方 便 两 位 创 始 人 还 表 示, 与 谷 歌 眼 镜 不 同, 这 款 血 糖 隐 形 眼 镜 将 不 会 拥 有 浏 览 网 页 或 拍 照 等 功 能, 相 反 如 果 一 旦 正 式 发 布 之 后, 谷 歌 的 这 种 智 能 隐 形 眼 镜 将 可 以 帮 助 拯 救 许 多 人 的 生 命 据 悉, 谷 歌 公 司 的 这 款 智 能 隐 形 眼 镜 内 置 了 微 型 无 线 芯 片 和 小 型 葡 萄 糖 传 感 器, 并 且 均 被 嵌 入 到 了 两 层 软 性 隐 形 眼 镜 材 料 之 间 同 时, 在 这 款 早 期 原 型 产 品 中 谷 歌 公 司 还 尝 试 整 合 进 了 超 微 小 的 LED 指 示 灯, 当 佩 戴 者 的 血 糖 水 平 高 出 或 58

63 低 于 一 定 的 临 界 值 后, 就 会 开 始 不 断 闪 烁 发 出 提 示 虽 然 目 前 该 项 技 术 还 处 在 早 期 的 临 床 研 发 过 程 中, 但 是 谷 歌 公 司 希 望 能 够 通 过 临 床 研 究 继 续 不 断 的 完 善, 希 望 有 一 天 可 以 帮 助 糖 尿 病 患 者 真 正 走 出 24 小 时 监 测 血 糖 的 痛 苦 现 在, 谷 歌 公 司 正 在 与 美 国 食 品 和 药 物 管 理 局 (FDA) 交 涉 监 管 和 审 批 事 宜, 希 望 早 日 能 够 将 产 品 推 向 市 场 同 时, 谷 歌 公 司 还 表 示 未 来 还 会 推 出 这 款 智 能 眼 镜 专 用 的 移 动 App, 可 以 汇 总 和 统 计 患 者 的 血 糖 数 值, 并 且 随 时 与 医 生 保 持 联 系 谷 歌 表 示, 这 种 可 检 测 血 糖 的 智 能 隐 形 眼 镜 目 前 尚 处 在 原 型 机 阶 段, 预 计 至 少 5 年 后 才 能 商 用 有 评 论 认 为, 谷 歌 智 能 隐 形 眼 镜 是 全 球 3.82 亿 糖 尿 病 患 者 的 福 音, 有 可 能 结 束 刺 破 皮 肤 采 集 血 样 的 历 史 微 软 也 不 甘 示 弱 微 软 研 究 院 研 究 员 戴 斯 尼 谭 (Desney Tan) 称 : 微 软 早 在 2011 年 就 启 动 了 葡 萄 糖 感 应 隐 形 眼 镜 项 目, 并 与 前 效 力 于 谷 歌 眼 镜 项 目 的 布 莱 恩 奥 蒂 斯 (Brian Otis) 进 行 了 合 作 研 发 奥 蒂 斯 是 谷 歌 智 能 隐 形 眼 镜 项 目 的 负 责 人 之 一 除 了 谷 歌 微 软 等 科 技 巨 头, 其 他 一 些 公 司 也 在 研 发 无 创 血 糖 监 测 系 统 例 如, 荷 兰 NovioSense 公 司 也 在 研 发 一 款 类 似 的 内 置 眼 内 的 传 感 器 产 品, 可 远 程 检 测 眼 内 葡 萄 糖 水 平 该 产 品 将 于 今 年 (2014) 进 行 第 一 阶 段 的 临 床 试 验 NovioSense 的 CEO 克 里 斯 威 尔 逊 (Chris Wilson) 称 : 使 59

64 用 传 统 的 指 尖 采 血 法 来 测 量 血 糖 是 一 个 充 满 疼 痛 的 过 程, 手 指 会 变 得 越 来 越 敏 感, 导 致 部 分 患 者 想 放 弃 检 测, 或 者 是 没 有 按 照 应 有 的 频 率 进 行 检 测 而 我 们 的 传 感 器 让 血 糖 检 测 变 得 简 单 无 痛 以 色 列 OrSense 公 司 在 测 试 基 于 光 谱 技 术 的 无 创 监 测 系 统, 该 系 统 被 称 为 SpectOLight, 采 用 无 创 光 测 量 平 台, 配 备 环 形 手 指 传 感 器 环 形 传 感 器 给 予 手 指 压 力 会 暂 时 堵 塞 血 流, 形 成 新 的 血 液 动 力, 从 而 产 生 独 特 的 光 信 号, 通 过 分 析 这 些 信 号 即 可 测 量 血 糖 水 平 美 敦 力 公 司 根 据 离 子 电 渗 析 技 术 原 理, 开 发 出 了 MiniMed 无 损 伤 血 糖 仪, 佩 戴 在 手 臂 上, 可 连 续 测 定 病 人 血 糖 读 数 如 果 用 户 出 现 低 血 糖 症 状, 会 收 到 声 光 信 号 提 醒 综 上, 总 的 来 看, 研 发 无 创 的 可 穿 戴 的 可 服 务 的 多 种 糖 尿 病 及 其 并 发 症 的 早 期 诊 断 技 术 和 产 品 是 糖 尿 病 诊 断 产 业 的 发 展 趋 势 60

65 三 糖 尿 病 诊 断 领 域 现 状 与 趋 势 小 结 表 2-4 糖 尿 病 的 诊 断 相 关 领 域 现 状 与 趋 势 小 结 相 关 内 容 血 糖 测 量 方 法 诊 断 标 准 分 型 技 术 现 状 有 创 生 化 血 糖 测 量 方 法 ( 技 术 成 熟 ) 微 创 血 糖 检 测 方 法 ( 技 术 成 熟, 目 前 最 常 用 ) 无 创 血 糖 检 测 方 法 ( 研 发 热 点, 科 研 攻 关 阶 段, 主 要 是 基 于 光 学 方 法 和 反 向 离 子 电 渗 分 析 法 的 无 创 血 糖 检 测 方 法, 特 别 是 近 红 外 无 创 血 糖 检 测 技 术 ) 目 前 采 用 空 腹 血 糖 糖 耐 试 验 血 糖 糖 化 血 红 蛋 白 相 结 合 的 方 式, 但 国 际 上 诊 断 标 准 尚 不 统 一, 每 种 检 测 方 案 对 于 糖 尿 病 高 危 预 警 都 有 缺 陷 基 于 点 测 验 的 血 糖 测 试 数 据 波 动 大, 而 糖 化 血 红 蛋 白 检 测 受 到 检 测 技 术 和 相 关 标 准 的 限 制, 且 不 适 用 部 分 人 群 分 型 依 据 : 胰 岛 相 关 自 身 抗 体 的 测 定 检 测 方 法 : 主 要 包 括 免 疫 组 化 法 放 射 免 疫 分 析 法 酶 联 免 疫 吸 附 试 验 免 疫 印 迹 法 和 蛋 白 芯 片 法 等, 其 中 免 疫 印 迹 法 最 为 常 用 趋 势 免 调 码 小 型 智 能 化 动 态 血 糖 监 测 无 创 血 糖 监 测 提 高 HbA1c 测 定 的 准 确 性, 明 确 相 关 标 准 准 确 快 速 灵 敏 特 异 并 可 以 同 时 测 定 多 指 标 的 新 技 术 和 新 方 法 第 三 节 糖 尿 病 的 治 疗 一 糖 尿 病 的 基 础 及 应 用 基 础 研 究 由 于 糖 尿 病 发 生 的 细 胞 和 分 子 机 制 尚 不 清 楚, 目 前 临 床 仍 缺 乏 有 效 的 针 对 性 的 阻 止 糖 尿 病 及 其 并 发 症 发 生 发 展 的 61

66 手 段 和 药 物 目 前 对 糖 尿 病 的 发 生 机 理 研 究 主 要 集 中 在 核 受 体 糖 脂 代 谢 稳 态 调 节 等 方 面 ( 一 ) 国 内 外 糖 尿 病 基 础 及 应 用 基 础 研 究 的 技 术 现 状 1. 核 受 体 相 关 研 究 新 的 研 究 发 现 核 受 体 在 糖 脂 代 谢 的 稳 态 调 节 中 发 挥 了 至 关 重 要 的 作 用 部 分 核 受 体 ( 称 为 代 谢 性 核 受 体 ) 包 括 雌 激 素 受 体 (NR3A,ERα 和 ERβ) 过 氧 化 物 酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 (PPARs) 肝 X 受 体 (LXRs) 胆 汁 酸 受 体 (FXRs) 等 与 胰 岛 素 敏 感 性 脂 肪 发 生 以 及 胰 岛 β 细 胞 内 胰 岛 素 分 泌 的 关 系 已 得 到 深 入 的 研 究, 并 产 生 了 一 些 新 的 治 疗 糖 尿 病 的 新 药 物 由 于 核 受 体 广 泛 参 与 了 机 体 的 糖 脂 代 谢 调 节, 因 此 核 受 体 可 能 是 连 接 糖 脂 代 谢 调 节 的 桥 梁 靶 点, 成 为 目 前 代 谢 病 基 础 研 究 和 药 物 研 发 的 共 同 研 究 焦 点 2. 蛋 白 分 子 网 络 对 话 与 器 官 之 间 对 话 糖 脂 对 话 机 制 研 究 目 前 国 内 外 对 于 核 受 体 与 代 谢 性 疾 病 的 研 究 也 面 临 着 新 挑 战 传 统 的 分 子 生 物 学 手 段 聚 焦 单 一 信 号 通 路, 往 往 不 能 揭 示 核 受 体 及 其 相 关 分 子 网 络 之 间 以 及 各 器 官 之 间 内 在 糖 脂 代 谢 上 的 内 在 联 系, 影 响 了 对 疾 病 的 防 治 比 如 PPARγ 激 动 剂 TZD 虽 然 能 有 效 地 的 降 低 血 糖, 改 善 胰 岛 素 的 62

67 敏 感 性, 但 却 导 致 水 肿 和 心 衰, 这 些 副 作 用 是 由 于 PPARγ 激 动 剂 改 善 胰 岛 素 敏 感 性 的 同 时, 激 活 了 肾 小 管 的 水 通 道 导 致 水 重 吸 收 增 加 所 致 因 此 明 确 核 受 体 和 相 关 蛋 白 分 子 网 络 对 话 以 及 各 器 官 之 间 对 话 非 常 重 要 另 外 糖 脂 代 谢 在 代 谢 紊 乱 病 人 中 往 往 同 时 出 现, 而 且 纠 正 其 中 一 个 代 谢 紊 乱, 可 以 消 除 另 外 一 种 代 谢 紊 乱, 说 明 糖 脂 代 谢 紊 乱 之 间 有 存 在 内 在 联 系 因 此 弄 清 探 讨 糖 脂 对 话 机 制, 对 于 认 识 糖 脂 代 谢 稳 态 调 节, 发 现 新 的 能 同 时 作 用 于 糖 脂 代 谢 紊 乱 的 双 向 靶 点 药 物 有 重 要 意 义 3. 代 谢 稳 态 调 节 另 外 临 床 上 即 使 是 严 格 的 控 制 血 糖 血 脂, 但 糖 尿 病 的 各 类 并 发 症 ( 比 如 糖 尿 病 肾 病, 眼 病 ) 仍 然 会 发 生 可 见 单 一 的 血 糖 和 血 脂 水 平 不 能 作 为 预 测 风 险 和 预 后 的 唯 一 指 标, 更 重 要 的 是 弄 清 阐 明 糖 脂 在 全 身 的 代 谢 稳 态 调 节 因 此, 探 讨 以 下 科 学 问 题 是 目 前 糖 脂 代 谢 紊 乱 疾 病 研 究 的 前 沿 课 题, 也 是 发 现 治 疗 糖 脂 代 谢 紊 乱 疾 病 新 药 的 重 要 理 论 基 础 营 养 过 剩, 肥 胖 基 因 和 营 养 过 剩 等 环 境 因 素 是 否 通 过 影 响 代 谢 性 核 受 体 及 其 相 关 分 子 间 对 话, 器 官 间 对 话 和 糖 脂 对 话 ( 三 个 对 话 ), 导 致 糖 脂 代 谢 稳 态 ( 二 个 稳 态 ) 失 衡, 诱 导 代 谢 性 炎 症 的 产 生, 从 而 启 动 和 加 重 代 谢 性 疾 病 的 发 生 和 发 展 ( 一 个 中 心 ) 63

68 ( 二 ) 国 内 外 糖 尿 病 基 础 及 应 用 基 础 研 究 的 发 展 趋 势 虽 然 重 大 代 谢 紊 乱 性 疾 病 ( 糖 尿 病 肥 胖 高 脂 血 症 和 脂 肪 肝 等 ) 临 床 表 现 有 异, 但 具 有 共 同 的 病 理 生 理 基 础, 即 糖 脂 代 谢 稳 态 的 异 常 国 际 上 对 于 糖 脂 稳 态 的 研 究 虽 然 取 得 了 很 多 进 展, 目 前 以 糖 脂 稳 态 失 衡 为 主 要 特 征 的 重 大 代 谢 疾 病 的 致 病 因 素 和 发 病 机 制 尚 未 阐 明, 所 以 并 没 有 遏 制 重 大 代 谢 性 疾 病 在 全 球 的 发 生 和 发 展 目 前 国 际 上 对 重 大 代 谢 疾 病 发 病 机 制 的 研 究 热 点 主 要 集 中 在 如 下 两 部 分 : 1. 代 谢 性 核 受 体 在 糖 脂 代 谢 稳 态 的 调 控 近 年 来 大 量 研 究 表 明 : 核 受 体 超 家 族 是 一 组 在 细 胞 核 内 发 挥 重 要 转 录 调 控 作 用 的 转 录 因 子 家 族, 在 人 类 共 有 48 种, 广 泛 参 与 了 机 体 的 糖 脂 代 谢 调 节 然 而 由 于 传 统 的 学 科 分 割, 研 究 糖 代 谢 的 和 脂 代 谢 往 往 关 注 的 糖 脂 代 谢 特 异 表 型 而 忽 视 了 糖 脂 代 谢 的 内 在 联 系 如 前 所 述, 糖 脂 代 谢 在 代 谢 紊 乱 病 人 ( 如 糖 尿 病 人 ) 中 往 往 同 时 出 现, 而 且 纠 正 其 中 一 个 代 谢 紊 乱, 可 以 消 除 另 外 一 种 代 谢 紊 乱, 说 明 糖 脂 代 谢 紊 乱 之 间 有 内 在 联 系, 因 此 弄 清 糖 脂 代 谢 之 间 的 对 话 机 制, 对 于 认 识 代 谢 稳 态 调 节, 发 现 新 的 能 同 时 作 用 于 糖 脂 代 谢 稳 态 通 路 的 双 向 靶 点 药 物 有 重 要 意 义 64

69 2. 胃 肠 稳 态 与 糖 脂 代 谢 的 调 控 胃 旁 路 手 术 是 目 前 治 疗 肥 胖 及 其 相 关 糖 脂 代 谢 紊 乱 的 最 有 效 而 且 很 少 反 弹 的 方 法, 提 示 胃 肠 道 在 肥 胖 及 其 相 关 糖 脂 代 谢 紊 乱 发 生 发 展 中 起 着 至 关 重 要 的 作 用 但 由 于 胃 旁 路 手 术 具 有 一 定 的 手 术 风 险 和 并 发 症, 因 此 美 国 NIH 只 建 议 其 用 于 治 疗 BMI 40 的 重 度 肥 胖 或 中 度 肥 胖 同 时 伴 有 糖 尿 病 等 并 发 症 的 肥 胖 患 者 因 此 研 究 用 药 物 代 替 手 术 的 药 物 性 胃 旁 路 具 有 重 要 的 临 床 价 值 目 前 对 胃 旁 路 手 术 治 疗 肥 胖 的 机 制 并 不 清 楚, 最 新 的 研 究 发 现 它 并 不 是 单 纯 通 过 减 少 食 物 摄 取 和 吸 收 达 到 减 轻 体 重, 改 善 糖 脂 代 谢 的 作 用, 而 是 可 能 通 过 改 变 胃 肠 道 的 内 分 泌 网 络 和 肠 道 菌 群, 重 塑 了 机 体 能 量 代 谢 的 平 衡 状 态, 从 而 达 到 治 疗 肥 胖, 改 善 糖 脂 代 谢 的 效 果 因 此, 深 入 研 究 肥 胖 状 态 下, 胃 肠 道 内 分 泌 细 胞 功 能 障 碍 及 其 激 素 作 用 异 常 的 分 子 机 制, 以 及 肠 道 菌 群 的 变 化, 不 仅 将 有 助 于 揭 示 机 体 维 持 糖 脂 代 谢 稳 态 的 内 在 规 律 和 糖 脂 稳 态 失 衡 的 发 生 机 制, 也 将 对 以 胃 肠 道 作 为 靶 点 预 治 肥 胖 及 其 相 关 代 谢 紊 乱 性 疾 病 如 糖 尿 病 高 血 压 高 脂 血 症 脂 肪 肝 等 提 供 新 的 思 路 和 方 法 3. 新 活 性 多 肽 / 蛋 白 质 对 糖 脂 代 谢 的 影 响 治 疗 糖 尿 病 疗 效 比 较 好 且 具 有 广 阔 研 发 前 景 的, 仍 是 以 胰 岛 素 为 主 的 肽 类 药 物, 包 括 长 效 胰 岛 素, 短 效 胰 岛 素, 预 65

70 混 胰 岛 素, 中 效 胰 岛 素 另 外 还 有 利 拉 鲁 肽 (Liraglutide (Victoza)), 属 胰 高 糖 素 样 多 肽 -1(GLP-1) 类 似 物 ; 和 依 森 泰 德 (Exenatide), 39 肽 的 肠 促 胰 岛 素 激 动 剂 与 小 分 子 化 学 药 相 比, 多 肽 类 往 往 更 为 安 全 体 内 不 易 结 存, 副 作 用 更 小, 很 少 引 起 严 重 的 免 疫 反 应 然 而, 人 类 已 发 现 的 几 十 种 活 性 肽, 可 能 只 是 被 发 现 肽 类 的 1% 或 1, 探 索 新 的 活 性 多 肽, 对 于 更 全 面 地 了 解 糖 尿 病, 解 决 人 类 健 康 无 疑 具 有 深 远 的 理 论 和 实 际 意 义 ( 三 ) 糖 尿 病 基 础 研 究 现 状 与 趋 势 小 结 表 2-5 糖 尿 病 的 基 础 研 究 相 关 领 域 现 状 与 趋 势 小 结 糖 尿 病 基 础 研 究 相 关 研 究 方 向 糖 尿 病 发 生 的 细 胞 和 分 子 机 制 尚 不 清 楚, 目 前 临 床 仍 缺 乏 研 究 现 状 有 效 的 针 对 性 的 阻 止 糖 尿 病 及 其 并 发 症 发 生 发 展 的 手 段 和 药 物 核 受 体 相 关 研 究 研 究 热 点 蛋 白 分 子 网 络 对 话 与 器 官 之 间 对 话 糖 脂 对 话 机 制 代 谢 稳 态 调 节 代 谢 性 核 受 体 在 糖 脂 代 谢 稳 态 的 调 控 研 究 趋 势 胃 肠 稳 态 与 糖 脂 代 谢 的 调 控 新 活 性 多 肽 / 蛋 白 质 对 糖 脂 代 谢 的 影 响 二 糖 尿 病 临 床 诊 疗 方 案 探 索 及 转 化 研 究 66

71 降 糖 药 物 和 胰 岛 素 注 射 是 最 常 用 的 两 种 方 法, 然 而 不 能 根 治 糖 尿 病 随 着 糖 尿 病 临 床 诊 疗 技 术 的 进 步, 包 括 糖 尿 病 个 体 化 控 制 诊 疗 方 案 与 缓 解 治 疗 方 案 深 圳 市 高 血 糖 危 象 的 现 状 诊 断 与 治 疗 方 案 研 究 糖 尿 病 血 管 治 疗 及 重 要 器 官 保 护 治 疗 方 案 糖 尿 病 危 重 病 人 血 糖 管 理 及 难 治 性 糖 尿 病 诊 断 与 治 疗 方 案 等 新 的 诊 疗 方 案 逐 步 受 到 国 内 外 重 视 ( 一 ) 国 内 外 糖 尿 病 临 床 诊 疗 方 案 探 索 与 转 化 的 技 术 现 状 糖 尿 病 的 主 要 临 床 症 状 为 多 饮 多 尿 多 食 和 体 重 下 降, 持 续 的 高 血 糖 会 引 起 多 器 官 的 损 害 功 能 异 常 或 衰 竭 1 型 糖 尿 病 的 病 因 和 发 病 机 制 尚 不 完 全 清 楚, 目 前 多 认 为 是 由 于 自 身 免 疫 系 统 破 坏 胰 岛 β 细 胞 引 起, 表 现 为 胰 岛 素 分 泌 显 著 下 降 或 缺 失,1 型 患 者 需 依 赖 胰 岛 素 的 终 身 治 疗, 患 者 发 病 年 龄 通 常 小 于 30 岁, 起 病 突 然, 多 饮 多 尿 多 食 和 消 瘦 症 状 明 显 2 型 糖 尿 病 的 病 因 和 发 病 机 制 目 前 也 不 完 全 明 确, 病 理 生 理 学 体 征 为 胰 岛 β 细 胞 功 能 缺 陷 所 导 致 的 胰 岛 素 分 泌 减 少, 或 胰 岛 素 抵 抗 所 导 致 的 胰 岛 素 在 机 体 内 调 控 葡 萄 糖 代 谢 能 力 的 下 降 或 两 者 同 时 存 在 患 者 常 见 于 中 老 年 人, 肥 胖 者 发 病 率 高, 早 期 症 状 不 明 显, 仅 有 轻 度 乏 力 口 渴 67

72 1. 目 前 临 床 治 疗 方 案 已 取 得 一 定 成 果 2 型 糖 尿 病 发 病 率 增 加, 导 致 出 现 了 许 多 新 的 安 全 降 糖 的 方 法 这 些 治 疗 的 目 的 是 降 低 高 血 糖, 尽 可 能 的 使 血 糖 接 近 正 常 水 平, 预 防 并 发 症 的 发 生 发 展 尽 管 由 于 药 物 副 作 用 或 者 治 疗 效 果 不 佳, 一 部 分 治 疗 方 案 并 未 取 得 成 功, 但 是 也 有 几 个 非 常 不 错 的 公 认 的 研 究, 并 被 广 泛 应 用 尽 管 目 前 有 多 种 降 糖 方 案, 但 还 需 要 更 有 效 的 治 疗 方 法 来 延 缓 β 细 胞 的 功 能 2. 降 糖 药 物 根 据 个 体 异 质 性 而 效 果 不 同 不 过, 不 同 的 个 体 对 药 物 的 反 应 可 能 明 显 不 同, 主 要 是 由 于 2 型 糖 尿 病 发 病 过 程 中 存 在 的 自 然 异 质 性 ( 二 ) 国 内 外 糖 尿 病 临 床 诊 疗 方 案 探 索 与 转 化 的 发 展 趋 势 1. 预 防 或 者 延 缓 β 细 胞 功 能 丧 失 的 治 疗 方 案 目 前 糖 尿 病 的 治 疗 方 案 比 早 期 的 方 案 更 为 灵 活, 在 2 型 糖 尿 病 的 治 疗 药 物 选 择 和 治 疗 目 标 上 更 为 人 性 化 目 前 的 治 疗 方 法 究 竟 能 不 能 预 防 或 者 延 缓 β 细 胞 功 能 丧 失, 急 需 相 应 研 究 68

73 2. 新 的 糖 尿 病 及 并 发 症 治 疗 方 案 探 索 30 年 前,Asmal 和 Marble 曾 讲 到 : 近 30 年 虽 然 糖 尿 病 口 服 降 糖 药 唾 手 可 得, 但 是 它 们 在 糖 尿 病 治 疗 中 的 作 用 及 作 用 的 精 确 模 式 还 没 有 被 充 分 认 识, 并 存 在 争 议 30 年 后, 医 生 和 研 究 者 对 于 2 型 糖 尿 病 的 发 病 机 制 有 了 很 大 的 了 解, 如 何 合 理 有 效 的 利 用 现 有 治 疗 方 案, 尽 管 这 些 药 物 的 作 用 模 式 已 经 有 了 很 大 的 理 解 未 来 30 年, 我 们 希 望 出 现 新 的 理 论 和 治 疗 手 段, 减 少 2 型 糖 尿 病 的 危 害 不 是 仅 通 过 药 物 或 者 非 药 物 联 合 更 有 效 治 疗 2 型 糖 尿 病, 更 是 通 过 疾 病 的 预 防 和 发 现 新 的 治 疗 方 法 直 接 作 用 其 并 发 症 ( 三 ) 糖 尿 病 临 床 诊 疗 现 状 与 趋 势 小 结 表 2-6 糖 尿 病 的 临 床 诊 疗 相 关 领 域 现 状 与 趋 势 小 结 糖 尿 病 临 床 诊 疗 目 前 主 要 诊 疗 方 法 降 糖 药 物, 胰 岛 素 注 射 方 案 预 防 或 者 延 缓 β 细 胞 功 能 丧 失 的 治 疗 方 案 诊 疗 方 案 发 展 趋 势 药 物 或 者 非 药 物 联 合 治 疗 策 略 个 体 化 治 疗 三 糖 尿 病 创 新 药 物 研 究 随 着 糖 尿 病 药 物 市 场 规 模 逐 年 增 加, 糖 尿 病 市 场 已 经 成 为 全 球 药 物 市 场 的 必 争 之 地 目 前 全 球 市 场 主 要 由 诺 和 诺 德 69

74 礼 来 等 医 药 巨 头 垄 断, 市 场 集 中 度 非 常 高, 巨 头 们 在 各 自 的 细 分 品 种 里 有 很 高 的 品 牌 知 名 度 和 领 导 地 位 糖 尿 病 表 现 为 机 体 胰 岛 素 的 缺 乏, 治 疗 方 式 包 括 补 充 外 源 性 胰 岛 素 和 改 善 胰 岛 素 抵 抗 保 护 胰 岛 β 细 胞 等 除 胰 岛 素 外, 其 他 类 糖 尿 病 药 物 按 作 用 机 制 的 不 同, 分 为 磺 脲 类 双 胍 类 α- 葡 萄 糖 苷 酶 抑 制 剂 类 肠 促 胰 岛 素 类 等 其 中 口 服 降 糖 药 因 为 使 用 方 便, 价 格 便 宜 一 直 占 据 市 场 主 导 地 位, 但 近 年 来 注 射 剂 类 增 速 显 著 快 于 口 服 类, 目 前 已 与 口 服 类 平 分 秋 色 近 年 来, 在 糖 尿 病 创 新 药 物 研 究 领 域, 从 胰 岛 素 新 制 剂, 到 降 糖 药 的 新 作 用 机 制 ( 如 GLP-1 类 似 物 DPP-IV 抑 制 剂 和 SGLT-2 抑 制 剂 等 ) 都 取 得 了 极 大 进 展 ( 一 ) 国 内 外 创 新 药 物 研 究 的 技 术 现 状 1. 胰 岛 素 的 新 制 剂 目 前 胰 岛 素 注 射 剂 的 开 发 偏 向 长 效 制 剂 胰 岛 素 制 剂 因 为 可 以 直 接 补 充 外 源 性 胰 岛 素, 作 用 直 接 迅 速, 但 因 为 胰 岛 素 本 身 性 质 的 局 限, 目 前 多 还 是 采 用 注 射 给 药 因 此 目 前 在 研 的 胰 岛 素 注 射 剂 研 究 更 青 睐 长 效 制 剂 的 开 发, 如 礼 来 公 司 开 发 的 基 础 胰 岛 素 类 似 物 LY (1 次 / 日 ) 诺 和 诺 德 公 司 的 门 冬 胰 岛 素 制 剂 FIAsp(NN218,1 次 或 2 次 / 日 ) 以 及 赛 诺 菲 公 司 的 甘 精 胰 岛 素 U300(1 次 / 日 ) 70

75 非 注 射 途 径 的 胰 岛 素 开 发 也 是 研 发 的 主 要 领 域, 如 加 拿 大 Generex 公 司 2005 年 上 市 的 口 腔 胰 岛 素 喷 雾 剂 辉 瑞 公 司 2006 年 FDA 批 准 上 市 的 Exubera( 后 因 给 药 装 置 使 用 不 方 便 退 市 ), 以 及 今 年 6 月 28 日 获 得 FDA 批 准 上 市 的 美 国 Mannkind 公 司 的 Afrezza 还 有 多 只 经 口 给 药 的 胰 岛 素 新 药 处 于 在 其 开 发 阶 段, 如 诺 和 诺 德 的 2 只 1 型 和 2 型 糖 尿 病 口 服 胰 岛 素 NN1953 和 NN1954,Biodel 公 司 的 1 型 糖 尿 病 药 物 VIAtab( 胰 岛 素 舌 下 给 药 ) 都 处 于 I 期 临 床 阶 段,Oramed 公 司 的 口 服 胰 岛 素 胶 囊 正 在 进 行 临 床 II 期 试 验 除 此 外, 一 些 制 药 公 还 在 对 胰 岛 素 的 其 它 给 药 途 径 进 行 探 索, 如 MDRNA 公 司 的 胰 岛 素 鼻 喷 剂 (insulin nasal spray), CPEX Pharmaceuticals 公 司 的 Nasulin( 重 组 胰 岛 素 鼻 腔 给 药 制 剂 ),Dermisonics 的 胰 岛 素 ( 经 皮 给 药 制 剂 ), 这 些 胰 岛 素 的 新 给 药 途 径 如 果 能 够 开 发 成 功, 无 疑 会 大 大 提 高 患 者 用 药 的 便 利, 进 而 提 高 使 用 的 依 从 性, 根 据 目 前 得 到 的 临 床 数 据 看, 非 侵 入 性 (non-invasive) 胰 岛 素 制 剂 开 发 的 最 大 挑 战 在 于 保 证 与 注 射 剂 相 当 的 疗 效, 以 及 合 理 的 生 物 利 用 度 2. 胰 高 血 糖 素 样 肽 -1(glucagon-like peptide 1,GLP-1) 及 其 类 似 物 近 年 来, 以 胰 高 血 糖 素 样 肽 -1(glucagon-like peptide 1,GLP-1) 及 其 类 似 物 为 代 表 的 胃 肠 激 素 多 肽 类 药 物 在 糖 尿 71

76 病 治 疗 上 受 到 广 泛 关 注 一 方 面 GLP-1 可 通 过 刺 激 胰 岛 素 分 泌 抑 制 胰 高 血 糖 素 分 泌 及 胃 排 空 来 降 低 血 糖 ; 另 外,GLP-1 还 能 减 慢 胃 排 空 速 度 ; 通 过 作 用 下 丘 脑, 抑 制 食 欲, 促 进 2 型 糖 尿 病 患 者 降 低 体 重 另 一 方 面, 在 动 物 实 验 中 发 现, GLP-1 还 有 减 缓 β 细 胞 凋 亡, 促 进 其 再 生 的 独 特 作 用 2 型 糖 尿 病 患 者 多 存 在 胰 岛 素 抵 抗 和 胰 岛 素 分 泌 不 足 两 方 面 异 常, 在 发 病 的 中 晚 期 往 往 出 现 进 行 性 胰 岛 β 细 胞 凋 亡 目 前 临 床 使 用 的 口 服 降 糖 药 的 作 用 机 理 多 为 增 强 胰 岛 素 敏 感 性 或 促 进 胰 岛 素 分 泌 以 稳 定 血 糖, 均 无 法 解 决 β 细 胞 凋 亡 这 一 难 题 虽 然 在 动 物 实 验 中 GLP-1 表 现 出 促 进 β 细 胞 再 生 的 独 特 作 用, 然 而, 这 一 作 用 尚 需 得 到 进 一 步 的 临 床 验 证 目 前 获 得 美 国 食 品 和 药 物 管 理 局 (FDA) 批 准 的 GLP-1 类 药 物 有 四 种, 分 别 是 百 时 美 施 贵 宝 和 阿 斯 利 康 制 药 公 司 的 Byetta( 艾 塞 那 肽 注 射 液 ),Bydureon( 艾 塞 那 肽 长 效 注 射 液 ), 用 于 治 疗 2 型 糖 尿 病 ; 诺 和 诺 德 的 Victoza( 利 拉 鲁 肽 注 射 液 ), 适 用 于 与 饮 食 和 运 动 进 行 联 合 治 疗, 以 改 善 2 型 糖 尿 病 成 人 患 者 的 血 糖 控 制 情 况, 或 与 常 用 口 服 降 糖 药 联 合 使 用 ; 葛 兰 素 史 克 GLP-1 受 体 激 动 剂 Tanzeum(Albiglutide), 是 每 周 1 次 用 于 治 疗 成 人 2 型 糖 尿 病 患 者 其 中 艾 塞 那 肽 注 射 液 和 利 拉 鲁 肽 注 射 液 都 已 经 在 我 国 进 口 上 市 此 外, 赛 诺 菲 的 GLP-1 激 动 剂 Lixisenatide(AVE0010) 也 获 得 欧 洲 和 日 本 的 批 准 上 市 72

77 3. DPP-IV 抑 制 剂 DPP-IV 抑 制 剂, 它 能 抑 制 DPP-IV 活 性, 防 止 肠 促 胰 岛 素 失 活 其 作 用 机 制 包 括 促 进 葡 萄 糖 刺 激 的 胰 岛 素 分 泌, 抑 制 餐 后 胰 高 血 糖 素 分 泌, 延 缓 肠 排 空 和 抑 制 食 欲 目 前 已 有 多 个 DPP-IV 抑 制 剂 被 批 准 上 市, 如 西 格 列 汀 沙 格 列 汀 利 拉 利 汀, 阿 格 列 汀, 维 格 列 汀 等 DPP-IV 抑 制 剂 药 物 的 开 发, 不 仅 受 到 跨 国 制 药 企 业 的 追 捧, 同 样 也 得 到 国 内 药 企 的 关 注 不 过 与 目 前 已 上 市 的 DPP-IV 抑 制 剂 每 日 1 次 或 2 次 用 药 相 比, 跨 国 制 药 企 业 正 在 研 发 的 同 类 药 物 正 在 追 逐 超 长 效 制 剂, 可 以 每 周 用 药 1 次 目 前 处 于 临 床 III 期 的 长 效 DPP-IV 抑 制 剂 有 默 沙 东 的 Omarigliptin(MK-3102), 每 周 1 次 治 疗 2 型 糖 尿 病, 目 前 在 临 床 III 期 试 验 中 武 田 和 Furiex 制 药 合 作 开 发 的 SYR-472(trelagliptin succinate), 每 周 1 次 口 服 治 疗 2 型 糖 尿 病 4. 钠 - 葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白 (SGLT) 钠 - 葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白 (SGLT) 是 一 类 葡 萄 糖 转 运 蛋 白 家 族, 小 肠 黏 膜 上 的 被 命 名 为 SGLT1, 而 肾 小 管 细 胞 上 的 被 命 名 为 SGLT2,SGLT2 负 责 肾 脏 葡 萄 糖 的 重 吸 收 肾 小 球 率 出 的 葡 萄 糖 100% 在 肾 单 位 被 重 吸 收, 其 中 98%( 也 有 说 是 90%) 通 过 SGLT2 重 吸 收 ( 另 外 2-10% 通 过 侧 基 底 膜 载 体 葡 萄 糖 转 运 蛋 白 顺 浓 度 梯 度 易 化 扩 散 完 成 ), 小 管 液 葡 萄 糖 通 过 SGLT2 73

78 进 入 细 胞 后, 又 被 上 皮 细 胞 基 底 膜 侧 的 载 体 葡 萄 糖 转 运 蛋 白 转 运 至 周 围 毛 细 血 管 网 中, 而 完 成 肾 小 管 对 葡 萄 糖 的 重 吸 收 SGLT-2 抑 制 剂 能 通 过 抑 制 SGLT2, 使 肾 小 管 中 的 葡 萄 糖 不 能 顺 利 重 吸 收 进 入 血 液 而 随 尿 液 排 出, 从 而 降 低 血 糖 浓 度 由 于 葡 萄 糖 经 肾 脏 排 入 尿 液, 伴 随 有 肾 功 能 损 害 症 状 性 低 血 压 真 菌 感 染 等 副 作 用 2011 年, 在 阿 斯 利 康 和 百 时 美 施 贵 宝 合 作 开 发 的 达 格 列 净 (Dapagliflozin) 临 床 试 验 中, 发 现 服 用 该 药 后 的 0.4% 女 性 患 上 乳 腺 癌,0.3% 的 男 性 患 上 膀 胱 癌, 对 照 组 分 别 为 0.1% 0.05%, 尽 管 这 一 结 果 并 没 有 统 计 学 差 异 2012 年 2 月 美 国 FDA 仍 出 于 安 全 性 考 虑, 否 决 了 达 格 列 净 的 上 市 请 求, 并 要 求 提 供 更 多 数 据 2013 年 7 月, 百 时 美 施 贵 宝 和 阿 斯 利 康 分 别 提 交 了 新 的 上 市 申 请 和 补 充 的 药 物 实 验 数 据,2014 年 1 月, 获 得 FDA 批 准 该 产 品 在 欧 洲 的 批 准 相 对 于 美 国 更 为 顺 利, 在 2012 年 4 月 欧 洲 医 药 管 理 局 (EMA) 批 准 了 达 格 列 净 上 市 2013 年 3 月,FDA 终 于 批 准 了 第 一 个 SGLT2 抑 制 剂 -- 杨 森 制 药 的 Invokana (Canagliflozin, 卡 格 列 净 ) 上 市 2014 年 5 月 和 8 月, 勃 林 格 殷 格 翰 和 礼 来 合 作 开 发 的 Empagliflozin( 依 帕 列 净, BI10773) 获 得 欧 盟 EMEA 和 美 国 FDA 批 准 上 市, 口 服 用 于 治 疗 成 人 2 型 糖 尿 病 74

79 据 美 国 研 究 与 制 造 商 协 会 (PhRMA) 统 计, 目 前 美 国 在 研 的 治 疗 糖 尿 病 及 其 并 发 症 的 新 药 有 180 余 个, 最 近 美 国 FDA 新 批 准 的 治 疗 糖 尿 病 药 物 有 6 个, 详 见 下 表 (2-7): 表 2-7: 近 期 美 国 FDA 新 批 准 的 治 疗 糖 尿 病 药 物 药 物 商 品 名 通 用 名 公 司 名 称 作 用 靶 点 Nesina 阿 格 列 汀 武 田 制 药 DPP-IV 抑 制 剂 Inovokana 卡 那 氟 星 强 生 公 司 SGLT2 抑 制 剂 Duetact 吡 格 列 酮 格 列 武 田 制 药 噻 唑 烷 二 酮 类 美 脲 复 方 FarxigaTM 达 格 列 净 阿 斯 利 康 SGLT2 抑 制 剂 Tanzeum 阿 必 鲁 泰 葛 兰 素 史 克 GLP-1 受 体 激 动 剂 Jardiance 依 帕 列 净 勃 林 格 殷 格 翰 ; 礼 来 SGLT2 抑 制 剂 据 美 国 研 究 与 制 造 商 协 会 (PhRMA) 统 计, 美 国 糖 尿 病 药 物 相 关 的 临 床 试 验 有 200 个, 其 中 140 个 尚 未 或 刚 刚 开 始 收 录 病 人,60 个 临 床 试 验 进 行 中 正 在 进 行 临 床 试 验 化 合 物 为 88 个, 其 中 临 床 I 期 有 化 合 物 40 个, 临 床 II 期 有 33 个, 临 床 III 期 有 15 个 据 南 方 医 药 经 济 研 究 所 数 据,2013 年, 中 国 CFDA 共 批 准 了 30 个 1.1 类 新 药 的 临 床 实 验 批 件, 有 6 个 2 型 糖 尿 病 治 疗 药 物, 占 比 20% 详 见 下 表 2-8: 75

80 表 2-8:2013 年 中 国 CFDA 批 准 的 1.1 类 新 药 临 床 批 件 化 合 物 名 称 公 司 名 称 作 用 靶 点 依 格 列 汀 山 东 轩 竹 医 药 科 技 有 限 公 司 DPP-IV 抑 制 剂 恒 格 列 净 江 苏 恒 瑞 医 药 股 份 有 限 公 司 SGLT2 抑 制 剂 PEG-GLP-1 重 庆 富 进 生 物 医 药 有 限 公 司 GLP-1 类 似 物 HMS5552 华 领 医 药 技 术 有 限 公 司 glucokinase 激 活 剂 PEG- 艾 塞 那 肽 派 格 生 物 技 术 有 限 公 司 长 效 GLP-1 类 似 物 复 格 列 汀 重 庆 复 创 医 药 研 究 有 限 公 司 DPP-IV 抑 制 剂 2014 年 第 一 季 度 化 学 药 1.1 类 新 药 申 报 临 床 的 2 型 糖 尿 病 的 有 两 个, 分 别 是 : 表 2-9:2014 年 中 国 第 一 季 度 申 报 临 床 的 的 1.1 类 化 学 药 物 化 合 物 名 称 公 司 名 称 作 用 靶 点 优 格 列 汀 成 都 菀 东 药 业 DPP-IV 抑 制 剂 艾 本 那 肽 河 北 常 山 生 化 长 效 GLP-1 类 似 物 目 前 排 队 等 待 批 准 的 DPP-4 抑 制 剂 数 目 很 多, 出 现 明 显 的 高 水 平 重 复, 而 新 靶 点 给 市 场 带 来 新 机 遇 的 同 时 也 有 挑 战 ( 二 ) 国 内 外 创 新 药 物 研 究 的 发 展 趋 势 1. 胰 岛 素 新 制 剂 的 开 发 由 于 对 于 1 型 糖 尿 病 患 者 来 说, 胰 岛 素 是 唯 一 的 治 疗 药 物, 此 外 糖 尿 病 发 展 到 后 期 都 必 须 依 靠 胰 岛 素 来 控 制 血 糖, 因 此 胰 岛 素 有 糖 尿 病 治 疗 终 极 药 物 之 称, 在 糖 尿 病 治 疗 中 具 有 无 可 替 代 的 作 用 和 地 位, 但 因 注 射 给 药 让 许 多 患 者 产 生 畏 惧 心 理, 使 其 作 用 发 挥 受 到 限 制 76

81 为 了 减 少 不 便 和 疼 痛, 医 药 界 正 在 全 力 以 赴 投 入 研 究, 开 发 更 新 的 胰 岛 素 剂 型 及 给 药 方 式 目 前 有 关 新 式 胰 岛 素 产 品 的 研 究 方 向, 可 归 纳 为 3 类 : A. 新 的 给 药 方 式, 例 如 : 口 服 吸 入 透 皮 等 ; B. 改 变 药 物 代 谢 机 制 ; C. 改 进 注 射 手 段, 让 使 用 者 无 痛 ; 以 下 是 国 际 国 内 胰 岛 素 类 药 物 研 究 发 展 的 前 沿 和 趋 势 : (1) 非 注 射 型 胰 岛 素 让 胰 岛 素 和 其 他 药 物 一 样 成 为 非 注 射 型 药 品, 通 过 口 服 鼻 吸 等 途 径 进 入 人 体 而 免 除 注 射, 需 要 研 究 解 决 制 剂 吸 收 的 问 题 由 于 胰 岛 素 本 身 的 疗 效 和 安 全 性 已 经 非 常 确 定, 而 改 变 的 是 给 药 途 径, 因 此 吸 收 程 度 和 速 度 是 需 要 解 决 的 首 要 问 题 口 服 胰 岛 素 胰 岛 素 本 身 为 蛋 白 质, 口 服 后 会 被 胃 肠 道 降 解 破 坏, 所 以 常 规 胰 岛 素 不 能 口 服 口 服 给 药 受 到 胃 酸 蛋 白 分 解 酶 大 分 子 吸 收 肝 脏 首 过 效 应 等 影 响, 因 此, 口 服 胰 岛 素 的 研 究 方 向 主 要 在 以 下 几 方 面 : 1) 选 用 惰 性 材 料 如 高 分 子 纤 维 素, 制 成 了 微 小 包 裹 球 这 种 小 球 在 胃 中 不 溶, 保 护 胰 岛 素 不 被 破 坏 现 阶 段 的 研 究 成 果 可 保 持 其 生 物 有 效 性 达 到 皮 下 注 射 给 药 的 一 半 77

82 2) 加 入 酶 抑 制 剂, 将 蛋 白 酶 抑 制 剂 与 胰 岛 素 一 起 包 裹 在 小 球 中, 可 有 助 于 提 高 胰 岛 素 的 吸 收 3) 加 入 吸 收 促 进 剂, 将 胰 岛 素 与 吸 收 促 进 剂 同 时 给 药, 能 进 一 步 促 进 口 服 胰 岛 素 吸 收, 其 中 的 螯 合 剂 能 与 肠 粘 膜 上 活 性 离 子 结 合, 造 成 膜 通 道 通 透 性 增 加 而 促 进 药 物 在 肠 道 吸 收 深 圳 君 圣 泰 与 中 山 大 学 合 作 引 进 的 以 美 国 工 程 院 院 士 梁 锦 荣 教 授 为 首 的 广 东 省 创 新 创 业 团 队 独 出 心 裁, 利 用 口 服 纳 米 材 料 包 裹 胰 岛 素 DNA, 在 体 内 进 行 复 制 表 达, 进 而 发 挥 药 效 目 前 在 动 物 实 验 中 也 表 现 出 不 错 的 效 果 国 内 外 有 关 口 服 胰 岛 素 研 究 报 道 虽 然 很 多, 但 实 际 进 入 临 床 试 验 的 目 前 为 数 不 多 其 主 要 原 因 是 口 服 生 物 利 用 度 低 制 剂 的 稳 定 性 质 量 标 准 等 问 题 尚 未 解 决 口 服 胰 岛 素 的 成 功 与 否 在 于 如 何 解 决 其 在 胃 肠 道 的 活 性 和 稳 定 性, 一 旦 成 功 将 是 胰 岛 素 研 究 的 重 大 突 破 经 肺 吸 入 胰 岛 素 胰 岛 素 经 肺 吸 入 给 药, 是 替 代 注 射 最 有 希 望 的 途 径 之 一 肺 部 特 殊 的 生 理 构 造 是 具 有 极 大 的 肺 泡 表 面 积 此 点 优 势 具 有 决 定 性, 使 胰 岛 素 这 样 的 大 分 子 药 物 吸 收 成 为 可 能 ; 药 物 可 迅 速 到 达 ; 不 必 经 过 肝 脏 首 过 效 应 ; 提 高 了 药 物 的 生 物 利 用 度 另 外 重 要 的 一 点, 胰 岛 素 在 肺 部 吸 收 的 速 度 快, 78

83 符 合 内 源 性 胰 岛 素 的 释 放 特 征 和 人 体 的 需 要, 并 且 可 以 在 进 餐 的 同 时 应 用, 而 使 用 药 更 加 方 便 最 新 的 进 展 是 采 用 干 粉 剂 型, 其 优 于 早 先 的 液 体 气 雾 剂 干 粉 的 稳 定 性 好, 保 质 期 可 达 两 年 ; 干 粉 的 载 药 量 高, 仅 需 吸 1~3 次 即 可 满 足 剂 量 要 求, 而 如 果 用 喷 雾 则 需 深 吸 几 十 次 吸 入 胰 岛 素 相 对 于 传 统 的 注 射 方 式 的 优 越 性 不 言 而 喻, 且 理 论 上 颇 具 可 行 性, 最 近,MannKind 公 司 吸 入 性 胰 岛 素 Afrezza 的 成 功 上 市 为 吸 入 性 胰 岛 素 的 开 发 带 来 了 新 的 生 机 其 他 非 注 射 给 药 方 式 正 在 研 究 中 的 其 他 非 注 射 胰 岛 素 给 药 途 径 包 括 : A. 口 腔 喷 雾 B. 鼻 腔 给 药 C. 直 肠 栓 剂 给 药 D. 滴 眼 剂 E. 透 皮 或 口 腔 粘 膜 给 药 这 些 非 注 射 给 药 途 径 都 有 一 些 难 以 克 服 的 问 题, 如 吸 收 缓 慢 药 峰 浓 度 低 生 物 利 用 度 低 等, 均 不 能 达 到 注 射 剂 的 效 果, 目 前 尚 无 法 满 足 糖 尿 病 临 床 治 疗 的 需 要 综 上, 我 们 可 以 看 到 胰 岛 素 非 注 射 给 药 是 医 药 界 的 重 大 和 热 门 研 究 课 题, 其 结 果 对 糖 尿 病 治 疗 产 生 深 远 影 响 国 内 外 的 专 家 学 者 正 致 力 于 相 关 的 研 究 开 发 79

84 (2) 先 进 的 胰 岛 素 类 似 物 长 期 以 来, 改 进 胰 岛 素 的 药 物 代 谢 机 制, 使 之 更 符 合 人 体 内 分 泌 模 式, 减 少 副 作 用, 制 造 更 安 全 的 注 射 用 胰 岛 素, 是 研 究 的 主 流 方 向 作 用 时 间 持 续 24 小 时 的 超 长 效 胰 岛 素 类 似 物, 比 常 规 的 长 效 胰 岛 素 作 用 时 间 更 长, 它 也 是 一 种 转 基 因 来 源 的 胰 岛 素 类 似 物, 主 要 用 于 24 小 时 长 期 控 制 血 糖 它 可 以 与 速 效 类 似 物 联 合 使 用, 能 很 好 的 模 拟 正 常 人 的 生 理 性 基 础 胰 岛 素 分 泌, 使 糖 尿 病 患 者 的 血 糖 水 平 得 到 24 小 时 理 想 控 制 (3) 改 进 的 注 射 技 术 皮 下 给 药 一 直 是 胰 岛 素 应 用 的 主 要 方 式, 与 旧 时 用 注 射 器 在 胰 岛 素 药 瓶 中 抽 取 胰 岛 素 的 烦 琐 过 程 相 比, 目 前 胰 岛 注 射 笔 注 射 剂 量 准 确 操 作 简 单 携 带 保 管 方 便, 而 且 使 用 的 针 头 比 专 用 胰 岛 素 注 射 器 的 针 头 细, 基 本 实 现 无 痛 注 射 尽 管 如 此, 人 们 仍 然 希 望 在 此 基 础 上 进 一 步 改 进, 做 到 无 针 注 射 为 此 人 们 开 发 了 以 下 一 些 技 术 : A. 高 压 无 针 注 射 仪 胰 岛 素 无 针 注 射 器 ( 亦 称 胰 岛 素 无 针 注 射 系 统 ) 是 一 种 通 过 压 力 注 射 的 设 备 它 的 原 理 是 通 过 注 射 器 内 的 弹 簧 释 放 产 生 强 大 的 动 力, 快 速 推 动 注 射 器 前 端 安 瓿 内 的 药 液, 药 液 通 过 安 瓿 前 端 直 径 为 0.17mm 的 微 孔, 以 液 体 针 的 形 式 80

85 瞬 间 穿 过 表 皮 细 胞, 渗 透 入 皮 下 组 织, 完 成 注 射 它 的 优 点 是 消 除 了 被 注 射 者 对 针 头 的 恐 惧, 消 除 了 疼 痛 这 种 装 置 的 缺 点 是 昂 贵 而 复 杂, 每 2 周 要 拆 洗 一 次, 拆 洗 安 装 过 程 较 繁 琐, 且 有 时 会 使 瘦 弱 的 患 者 皮 肤 青 肿, 因 此 使 用 尚 不 广 泛 B. 纳 米 微 针 给 药 纳 米 微 针 的 针 尖 直 径 约 80 微 米, 比 头 发 丝 细, 比 表 皮 层 厚 度 要 薄, 打 针 的 时 候, 把 布 满 微 针 的 载 有 胰 岛 素 晶 片 贴 在 皮 肤 上, 微 针 可 以 穿 透 对 药 物 起 屏 障 作 用 的 表 皮 角 质 层, 胰 岛 素 就 会 慢 慢 地 渗 透 进 表 皮, 定 量 连 续 地 给 药 由 于 是 在 皮 肤 的 表 面 以 恒 定 的 速 度 注 射 胰 岛 素, 可 以 使 患 者 的 血 糖 得 到 稳 定, 万 一 出 现 血 糖 突 然 降 低 的 情 况, 可 以 立 即 取 下 贴 片, 药 物 就 停 止 进 入 体 内, 比 传 统 的 一 次 性 定 量 注 射 要 安 全 得 多 该 技 术 目 前 仍 处 于 开 发 阶 段 2. 新 靶 点 药 物 的 开 发 (1) G 蛋 白 偶 联 受 体 119 ( GPR119) 激 动 剂 GPR119 属 于 A 型 视 紫 红 质 孤 立 G 蛋 白 偶 联 受 体, 在 人 体 内 GPR119 主 要 分 布 在 胰 岛 β 细 胞 肝 脏 和 胃 肠 道 内 分 泌 细 胞 (L 细 胞 ) 表 面 GPR119 激 动 剂 发 挥 降 糖 作 用 主 要 通 过 以 下 途 径 实 现 : 刺 激 葡 萄 糖 依 赖 型 胰 岛 素 的 分 泌 ; 诱 导 GIP 和 GLP-1 的 释 放 ; 通 过 升 高 camp 的 水 平 来 保 护 胰 岛 细 胞 Metabolex 公 司 GSK 公 司 Arena 公 司 OSI 公 司 等 均 合 成 81

86 了 一 系 列 活 性 很 高 的 GPR119 小 分 子 激 动 剂, 其 中 已 有 小 部 分 GPR119 受 体 激 动 剂 进 入 临 床 试 验, 如 MBX-2982 GSK A APD597 PSN-821( 结 构 未 公 布 ) 等 Metabolex 公 司 以 五 元 杂 环 母 核 结 构 为 基 础, 进 行 结 构 的 修 饰 与 改 造, 最 终 得 到 可 口 服 的 化 合 物 MBX-2982, MBX-2982 的 I 期 临 床 试 验 有 较 好 的 结 果, 现 在 已 经 进 入 II 期 临 床 试 验 阶 段 GSK 公 司 研 究 人 员 根 据 GRP119 激 动 剂 的 六 元 杂 环 母 核 结 构 进 行 结 构 修 饰 得 到 化 合 物 GSK A, 该 化 合 物 已 经 处 于 临 床 试 验 阶 段 Arena 公 司 经 过 一 系 列 结 构 改 造 获 得 了 AR231453, 为 第 一 个 人 工 合 成 的 口 服 型 GPR119 小 分 子 激 动 剂 同 时 研 究 人 员 基 于 AR 的 结 构, 通 过 改 造 嘧 啶 连 接 基 的 氮 为 氧, 得 到 化 合 物 AR246881, 再 进 一 步 替 换 其 硝 基 成 吡 唑 环 得 到 化 合 物 APD668, 然 后 基 于 AR 和 APD668 的 结 构, 设 计 合 成 了 第 二 代 GPR119 激 动 剂 治 疗 糖 尿 病 的 临 床 候 选 药 物 APD597(JNJ ) Astellas 公 司 通 过 对 GPR119 激 动 剂 PSN 的 优 化 得 到 另 外 一 种 激 动 剂 PSN632408, 进 一 步 修 饰 其 结 构 得 到 口 服 更 有 效 的 化 合 物 PSN-119-1,PSN 能 够 增 加 口 服 葡 萄 糖 耐 受 性, 也 不 会 导 致 低 血 糖 症, 然 而 PSN 在 经 过 I 期 临 床 试 验 后, Astellas 宣 布 暂 停 研 发 82

87 (2) G 蛋 白 偶 联 受 体 40 (GPR40) 激 动 剂 G 蛋 白 偶 联 受 体 40(G protein-coupled receptor 40, GPR40) 是 一 种 具 有 7 个 跨 膜 α 螺 旋 结 构 的 G 蛋 白 偶 联 受 体, 主 要 分 布 于 胰 腺 细 胞 和 神 经 系 统 细 胞 它 能 与 机 体 内 游 离 的 中 长 链 脂 肪 酸 结 合, 激 活 细 胞 内 信 号 通 路, 从 而 调 节 其 生 理 功 能 在 胰 岛 细 胞 中,GPR40 可 被 游 离 脂 肪 酸 激 活, 促 使 细 胞 内 钙 离 子 浓 度 升 高, 进 而 促 进 胰 岛 素 释 放 根 据 这 一 机 理, 以 GPR40 为 靶 点 的 激 动 剂 类 药 物 相 继 被 开 发, 用 于 糖 尿 病 治 疗, 其 中 日 本 著 名 糖 尿 病 药 物 生 产 企 业 武 田 公 司 开 发 的 TAK-875 领 跑 这 类 药 物 的 开 发, 然 而 在 2013 年 12 月,TAK-875 的 3 期 临 床 试 验 因 为 肝 毒 性 过 大 而 被 迫 被 叫 停 国 内 企 业 江 苏 恒 瑞 医 药 的 该 类 化 合 物 虽 然 已 经 获 得 临 床 批 件, 但 是 到 目 前 为 止, 没 有 进 一 步 开 发 的 报 道 (3) 11β- 羟 基 固 醇 脱 氢 酶 1(11β-HSD1) 抑 制 剂 糖 皮 质 激 素 在 肝 脏 中 调 节 肝 糖 原 异 生, 在 肌 肉 和 脂 肪 组 织 中 抑 制 外 周 葡 萄 糖 摄 取, 在 肝 脏 和 脂 肪 组 织 中, 过 多 的 糖 皮 质 激 素 的 量 会 导 致 葡 萄 糖 耐 受 性 和 胰 岛 素 抵 抗, 因 而 2 型 糖 尿 病 患 者 体 内 糖 皮 质 激 素 是 过 量 表 达 的 11β-HSD1 是 一 个 NADPH 依 赖 的 关 键 酶, 其 在 肝 脏 脂 肪 和 大 脑 组 织 中 将 没 有 活 性 的 皮 质 酮 还 原 成 有 活 性 的 皮 质 醇, 从 而 提 高 局 部 组 织 的 糖 皮 质 激 素 水 平 因 此, 选 择 性 抑 制 11β-HSD1 酶 被 作 为 83

88 一 个 有 前 途 的 策 略 来 改 善 胰 岛 素 敏 感 性, 从 而 治 疗 2 型 糖 尿 病 Incyte 公 司 的 化 合 物 INCB-13739( 结 构 未 公 布 ), 正 处 于 II 期 临 床 试 验 阶 段, 其 能 显 著 提 高 在 服 用 二 甲 双 胍 治 疗 无 效 情 况 下 2 型 糖 尿 病 患 者 胰 岛 素 的 敏 感 性, 可 降 低 高 脂 血 症 患 者 和 高 甘 油 三 酯 血 症 患 者 的 甘 油 三 酸 酯 和 胆 固 醇 水 平 ; 与 此 同 时 还 有 Pi-ramal Enterprises Limited 公 司 的 P2202 也 正 处 于 II 期 临 床 试 验 阶 段 其 他 的 还 有 如 三 唑 类 化 合 物 Merck544, 二 氢 噻 唑 酮 AMG221 和 尿 素 衍 生 物 vitae 及 磺 酰 胺 类 化 合 物 amgen PF BVT 都 显 示 出 强 有 效 性, 及 较 好 的 选 择 性, 也 都 处 于 临 床 试 验 阶 段 新 型 的 哌 啶 尿 素 酶 是 一 种 强 有 效 的 11β-HSD1 抑 制 剂, 通 过 构 效 关 系 研 究 发 现 了 化 合 物 10c 的 结 构, 化 合 物 10c 经 过 体 内 实 验, 对 糖 尿 病 模 型 小 鼠 血 糖 水 平 的 控 制, 表 现 出 极 好 的 体 内 活 性 同 时 在 研 的 项 目 中,HSD-016 被 作 为 一 个 强 有 效 的 选 择 性 的 11β-HSD1 抑 制 剂, 并 推 进 到 临 床 作 为 一 个 临 床 候 选 药 物 (4) 蛋 白 酪 氨 酸 磷 酸 酶 1B( PTP1B) 抑 制 剂 蛋 白 质 酪 氨 酸 磷 酸 酶 (PTPs) 催 化 多 肽 和 蛋 白 质 中 磷 酸 酪 氨 酸 去 磷 酸 化 大 约 有 100 个 人 类 酪 氨 酸 磷 酸 酶 到 目 前 为 止 得 到 确 认, 蛋 白 质 酪 氨 酸 磷 酸 酶 1B(PTP1B) 抑 制 剂 的 设 计 已 经 获 得 极 大 的 关 注 PTP1B 参 与 胰 岛 素 信 号 途 径 的 下 调, 84

89 是 一 个 潜 在 的 治 疗 对 于 肥 胖 胰 岛 素 抵 抗 和 2 型 糖 尿 病 的 靶 点, 但 由 于 PTP1B 只 是 PTP 家 族 的 一 员, 如 何 开 发 出 高 效 高 选 择 性 的 PTP1B 抑 制 剂 是 各 国 研 究 的 热 点, 现 在 还 没 有 上 市 药 物 出 现, 大 多 还 处 于 临 床 试 验 阶 段 Ertiprotafib 研 究 开 发 用 于 治 疗 2 型 糖 尿 病, 它 在 糖 尿 病 动 物 模 型 中 具 有 调 节 血 浆 葡 萄 糖 和 胰 岛 素 水 平 的 作 用, 已 经 发 展 到 II 期 临 床 试 验 阶 段, 然 而 其 剂 量 依 赖 的 不 良 反 应 导 致 其 退 出 了 试 验 Tro-dusquemine 是 选 择 性 的 PTP1B 抑 制 剂, 已 经 进 入 I 期 临 床 试 验 阶 段, 作 为 抗 糖 尿 病 制 剂 和 食 欲 抑 制 剂, 显 示 了 令 人 关 注 的 临 床 前 结 果 此 外 还 有 化 合 物 5o 表 现 出 显 著 的 体 内 治 疗 效 果, 其 PTP1B 的 IC50=(9±1)nmol.L -1, 同 时 具 有 较 好 的 口 服 生 物 利 用 度, 以 及 化 合 物 12h 显 示 了 PTP1B 抑 制 剂 效 能, 在 PTP1B 和 TCPTP 之 间 具 有 较 好 的 选 择 性 (5) 葡 萄 糖 激 酶 (GK) 激 动 剂 葡 萄 糖 激 酶 (GK) 是 糖 代 谢 过 程 中 的 一 个 关 键 的 限 速 酶, 对 控 制 血 糖 平 衡 和 体 内 糖 代 谢 起 着 重 要 作 用 葡 萄 糖 激 酶 是 一 个 葡 萄 糖 - 磷 酸 化 酶, 己 糖 激 酶 家 族 的 一 员, 主 要 在 肝 脏 和 胰 β 细 胞 中 表 达 它 是 2 型 糖 尿 病 治 疗 的 一 个 潜 在 靶 点, 不 仅 促 进 肝 糖 原 的 合 成, 同 时 也 促 使 胰 腺 β 细 胞 中 胰 岛 素 的 分 泌 GK 激 动 剂 药 物 研 发 的 进 展 情 况 见 下 表 85

90 表 2-10: 全 球 正 在 开 发 的 葡 萄 糖 激 酶 (GK) 激 动 剂 药 物 化 合 物 研 发 阶 段 开 发 公 司 piragliatin(ro R1440) or II 期 临 床 试 验 已 终 止 Hoffmann-La-Roche AZD6370 II 期 临 床 试 验 阿 斯 利 康 ZYGK1 I 期 临 床 试 验 Cadila Healthcare LY I 期 临 床 试 验 Eli Lilly ARRY403 I 期 临 床 试 验 Array TTP355(NN9101) 临 床 阶 段 诺 和 诺 德 PSN105 临 床 前 停 止 Prosidion/OSI LY (PSN010) II 期 临 床 试 验 Eli Lilly AZD1656 II 期 临 床 试 验 阿 斯 利 康 GK3 or R1511 I 期 临 床 试 验 Hoffmann-La-Roche GK1-399 I 期 临 床 试 验 TransTech Pharma ID1101 I 期 临 床 试 验 Innodia ARRY588 发 现 中 Array RO 临 床 前 停 止 罗 氏 3. 胰 岛 功 能 保 护 药 物 的 开 发 (1) 胰 高 血 糖 素 样 肽 -1(GLP-1) 类 似 物 或 GLP-1 受 体 激 动 剂 近 年 来, 专 家 们 发 现 胰 高 血 糖 素 样 肽 -1(GLP-1) 在 2 型 糖 尿 病 患 者 体 内 的 分 泌 明 显 减 少 外 源 补 充 GLP-1 对 糖 尿 病 患 者 的 血 糖 控 制 具 有 显 著 作 用, 且 无 胰 岛 素 和 磺 脲 类 降 糖 药 的 低 血 糖 危 险 对 GLP-1 生 理 作 用 的 研 究 显 示, 它 既 能 增 86

91 强 葡 萄 糖 依 赖 性 的 胰 岛 素 分 泌 减 少 食 物 的 摄 取 减 慢 胃 的 排 空, 以 及 抑 制 胰 高 血 糖 素 的 分 泌 刺 激 胰 β 细 胞 增 殖, 促 进 胰 岛 再 生, 又 能 抑 制 胰 β 细 胞 的 凋 亡 GLP-1 独 特 的 降 血 糖 作 用 机 制 是 现 有 糖 尿 病 治 疗 药 物 无 可 比 拟 的 人 们 对 其 的 认 识 已 经 由 一 个 生 理 性 肠 降 血 糖 素 成 员 迅 速 地 转 变 为 一 种 具 有 潜 力 的 治 疗 糖 尿 病 的 多 肽 药 物 靶 标 目 前 已 经 获 得 药 监 部 门 批 准 上 市 的 GLP-1 类 似 物 有 百 时 美 施 贵 宝 和 阿 斯 利 康 制 药 公 司 的 Byetta( 艾 塞 那 肽 注 射 液 ),Bydureon( 艾 塞 那 肽 长 效 注 射 液 ), 丹 麦 诺 和 诺 德 的 Victoza( 利 拉 鲁 肽 注 射 液 ), 葛 兰 素 史 克 的 Tanzeum( 阿 必 鲁 泰 ), 赛 诺 菲 和 礼 来 公 司 也 有 类 似 的 产 品 等 待 批 准 上 市 这 些 产 品 的 相 继 问 世, 进 一 步 证 明 了 GLP-1 在 糖 尿 病 治 疗 中 的 重 要 地 位 (2) 葡 萄 糖 依 赖 性 胰 岛 素 多 肽 (GIP) 葡 萄 糖 依 赖 性 胰 岛 素 多 肽 (GIP) 可 促 进 胰 岛 细 胞 的 发 育 增 加 β 细 胞 的 数 量 抑 制 β 细 胞 凋 亡 调 节 β 细 胞 功 能, 是 一 个 保 护 β 细 胞 功 能 的 潜 在 治 疗 靶 点, 寻 找 可 对 抗 DPP-IV 降 解 的 GIP 类 似 物 可 能 是 保 护 β 细 胞 药 物 开 发 的 另 一 个 新 方 向 (3) 胰 岛 新 生 相 关 蛋 白 胰 腺 中 的 胰 岛 功 能 减 退 细 胞 死 亡 是 糖 尿 病 最 根 本 的 发 病 机 理 之 一, 修 复 患 者 体 内 受 损 的 胰 岛 功 能 或 诱 导 具 有 完 整 87

92 功 能 的 胰 岛 新 生 是 治 疗 无 论 一 型 还 是 二 型 糖 尿 病 最 理 想 的 治 疗 手 段 在 国 际 上, 目 前 正 在 研 究 及 试 验 的 方 法 有 : 胰 岛 移 植 ; 体 内 植 入 闭 环 胰 岛 素 泵, 也 称 为 人 工 胰 岛 ; 或 干 细 胞 治 疗 等 然 而, 这 些 方 法 在 应 用 时 都 存 在 很 大 的 限 制 例 如, 由 于 胰 岛 细 胞 的 特 点, 使 胰 岛 移 植 比 其 他 器 官 移 植 更 困 难, 不 但 存 在 着 供 体 短 缺 及 免 疫 排 斥 反 应 等 问 题, 而 且 移 植 后 的 成 功 率 也 不 尽 人 意 人 工 胰 岛 系 统 因 血 糖 监 测 敏 感 性, 仪 器 稳 定 性 等 因 素 制 约, 尚 不 能 达 到 生 理 意 义 上 的 人 工 胰 岛 通 过 人 工 的 方 法 诱 导 胚 胎 干 细 胞 定 向 分 化 为 胰 岛 素 分 泌 细 胞, 虽 然 已 进 入 了 动 物 实 验 阶 段, 但 根 据 目 前 的 实 验 结 果 来 看, 离 临 床 应 用 还 有 很 大 距 离 与 以 上 方 法 相 比, 利 用 药 物 疗 法 促 进 胰 岛 新 生 是 目 前 国 际 糖 尿 病 研 究 领 域 的 一 个 最 新 热 点 目 前 正 在 研 究 开 发 的 有 betatrophin,ingap 以 及 HIP 等 (4) GLP-1/GIP 双 激 动 剂 科 学 家 们 近 日 表 示, 与 现 有 的 单 一 激 素 药 物 相 比, 一 种 模 拟 两 种 自 然 产 生 的 激 素 作 用 的 药 物 似 乎 对 糖 尿 病 和 肥 胖 有 更 加 明 显 的 效 果 这 种 具 有 双 重 作 用 的 药 物 由 瑞 士 制 药 商 罗 氏 开 发, 其 以 被 称 作 GLP-1( 胰 高 血 糖 素 样 肽 -1) 和 GIP ( 葡 萄 糖 依 赖 性 促 胰 岛 素 多 肽 ) 的 激 素 受 体 为 作 用 靶 点, 这 两 种 受 体 在 调 节 人 体 新 陈 代 谢 方 面 起 着 关 重 要 的 作 用 这 种 药 物 分 子 通 过 同 时 对 两 种 激 素 起 作 用 的 效 果 是 强 大 的, 并 可 88

93 能 以 更 低 的 剂 量 进 行 管 理, 从 而 降 低 副 作 用, 如 GLP-1 药 物 有 关 的 恶 心 和 呕 吐, 这 些 副 作 用 会 限 制 这 类 药 物 的 应 用 这 款 新 药 在 一 项 由 53 名 2 型 糖 尿 病 肥 胖 患 者 参 与 的 短 期 临 床 试 验 以 及 在 试 验 室 中 通 过 小 鼠 大 鼠 和 猴 子 进 行 研 究 得 到 了 评 价 在 所 有 这 些 病 例 中, 科 学 家 发 现 一 种 来 自 GLP-1 和 GIP 的 协 同 作 用 慕 尼 黑 亥 姆 霍 兹 中 心 的 糖 尿 病 和 肥 胖 协 会 研 究 者 Matthias Tschoep 表 示 : 我 认 为 要 达 到 这 种 功 效 和 力 度, 真 正 治 愈 和 预 防 2 型 糖 尿 病 和 肥 胖, 这 种 协 同 作 用 将 是 有 必 要 的 来 自 慕 尼 黑 团 队 和 印 第 安 纳 大 学 的 科 学 家 证 明 了 GLP-1/GIP 与 现 有 的 控 制 血 糖 水 平 和 降 低 体 重 的 药 物 相 比 更 加 有 效, 并 在 发 表 于 科 学 转 化 医 学 杂 志 上 的 一 篇 论 文 中 详 述 了 新 的 GLP-1/GIP 药 物 的 优 势 在 一 些 试 验 中, 这 种 双 重 作 用 治 疗 的 影 响 与 获 批 的 GLP-1 药 物 10 倍 剂 量 所 观 察 到 的 等 同 由 罗 氏 实 施 的 这 项 临 床 试 验 包 含 了 肥 胖 患 者, 试 验 中 患 者 血 糖 水 平 出 现 了 很 大 的 降 低, 但 由 于 为 期 6 周 的 试 验 周 期 不 长, 还 不 足 以 在 降 低 人 的 体 重 方 面 给 出 一 个 确 定 性 的 结 果 虽 然 在 临 床 试 验 中 没 有 出 现 严 重 的 副 作 用, 但 少 数 患 者 出 现 了 一 些 恶 心 症 状 除 以 上 所 列, 目 前 处 于 不 同 开 发 阶 段 的 药 物 还 有 多 个 用 于 1 型 糖 尿 病 的 免 疫 调 节 剂 以 及 alpha-1-antitrypsin 等 89

94 ( 三 ) 糖 尿 病 创 新 药 物 现 状 与 趋 势 小 结 表 2-11 糖 尿 病 的 创 新 药 物 研 究 相 关 领 域 现 状 与 趋 势 小 结 类 别 药 物 类 型 市 场 情 况 创 新 药 物 研 发 热 点 创 新 药 物 研 发 趋 势 胰 岛 素 的 新 制 剂 ( 长 效 口 服 ) 胰 高 血 糖 素 样 肽 -1(GLP-1) 及 其 类 似 物 DPP-IV 抑 制 剂 钠 - 葡 萄 糖 协 同 转 运 蛋 白 (SGLT) 胰 岛 素 新 制 剂 的 开 发 ( 非 注 射 型 胰 岛 素 / 先 进 的 胰 岛 素 类 似 物 / 改 进 的 注 射 技 术 ) 新 靶 点 药 物 的 开 发 (G 蛋 白 偶 联 受 体 119(GPR119) 激 动 剂 G 蛋 白 偶 联 受 体 40(GPR40) 激 动 剂 11β- 羟 基 固 醇 脱 氢 酶 1(11β-HSD1) 抑 制 剂 蛋 白 酪 氨 酸 磷 酸 酶 1B(PTP1B) 抑 制 剂 葡 萄 糖 激 酶 (GK) 激 动 剂 胰 岛 功 能 保 护 药 物 的 开 发 胰 高 血 糖 素 样 肽 -1(GLP-1) 类 似 物 或 GLP-1 受 体 激 动 剂 葡 萄 糖 依 赖 性 胰 岛 素 多 肽 (GIP) 胰 岛 新 生 相 关 蛋 白 GLP-1/GIP 双 激 动 剂 糖 尿 病 市 场 出 现 明 显 的 高 水 平 重 复 : 目 前 美 国 在 研 的 治 疗 糖 尿 病 及 其 并 发 症 的 新 药 有 180 余 个, 最 近 美 国 FDA 新 批 准 的 治 疗 糖 尿 病 药 物 有 6 个 ;2013 年, 中 国 CFDA 共 批 准 了 30 个 1.1 类 新 药 的 临 床 实 验 批 件, 有 6 个 2 型 糖 尿 病 治 疗 药 物, 占 比 20% 四 糖 尿 病 大 品 种 仿 制 药 研 制 仿 制 药 (Generic Drug) 是 指 与 原 研 药 ( 或 称 商 品 名 药 ) 在 剂 量 安 全 性 和 效 力 质 量 作 用 以 及 适 应 症 上 相 同 的 一 90

95 种 仿 制 品, 又 称 通 用 名 药 非 专 利 药 等 仿 制 研 发 的 目 标 是 实 现 临 床 应 用 上 仿 制 药 与 原 研 药 的 可 替 代 性 按 照 美 国 FDA 的 观 点, 能 够 获 得 批 准 的 仿 制 药 必 须 满 足 以 下 条 件 : 和 被 仿 制 产 品 含 有 相 同 的 活 性 成 分, 其 中 非 活 性 成 分 可 以 不 同 ; 和 被 仿 制 产 品 的 适 应 症 剂 型 规 格 给 药 途 径 一 致 ; 生 物 等 效 ; 质 量 符 合 相 同 的 要 求 ; 生 产 的 GMP 标 准 和 被 仿 制 产 品 同 样 严 格 ( 一 ) 国 内 外 大 品 种 仿 制 药 研 制 的 现 状 1. 全 球 仿 制 药 产 业 现 状 仿 制 药 是 WTO 公 认 的 一 项 巨 大 的 社 会 公 共 财 富 - 无 论 是 美 国 还 是 在 欧 洲, 他 都 是 药 品 消 费 的 主 流, 承 担 着 维 护 大 众 健 康 的 重 要 责 任 由 于 人 口 规 模 基 数 不 同, 加 上 各 国 政 府 保 险 商 对 仿 制 药 的 支 持 力 度 不 一 样, 诞 生 了 美 国 德 国 英 国 和 法 国 四 大 国 际 仿 制 药 市 场 其 余 国 家 则 被 称 作 新 兴 仿 制 药 市 场, 如 中 国 印 度 东 欧 南 美 俄 罗 斯 等 当 前 国 际 仿 制 药 市 场 竞 争 激 烈, 其 形 式 如 下 : A 年 专 利 悬 崖 将 见 底, 年 专 利 悬 崖 带 来 的 大 品 种 专 利 到 期 是 仿 制 药 企 业 的 最 后 盛 宴 小 分 子 化 学 药 专 利 悬 崖 到 底 后, 重 磅 生 物 药 迎 来 专 利 到 期 高 峰, 91

96 生 物 仿 制 药 是 稀 有 大 品 种 仿 制 机 会, 但 面 临 申 报 和 使 用 政 策 的 不 确 定 性 B. 大 型 专 利 药 厂 为 了 应 对 重 磅 药 物 专 利 到 期 形 成 的 专 利 悬 崖, 纷 纷 通 过 授 权 仿 制 药 抵 制 普 通 仿 制 药 竞 争, 并 且 利 用 销 售 体 系 和 品 牌 优 势 大 力 拓 展 品 牌 仿 制 药 (Branded generic drug, 是 指 在 一 些 新 兴 市 场, 包 括 中 国, 由 于 药 品 质 量 参 差 不 起, 当 地 政 府 允 许 仿 制 药 拥 有 商 品 名 称, 作 为 产 品 真 实 性 和 质 量 控 制 的 标 志, 消 费 者 也 愿 意 为 知 名 厂 家 生 产 的 仿 制 药 支 付 更 高 的 价 格 ) 业 务 C. 通 用 名 仿 制 药 (INN generic, 是 指 发 达 国 家 一 般 只 允 许 新 的 化 学 结 构 新 的 活 性 成 分 的 药 物 药 品 拥 有 商 品 名, 仿 制 药 不 得 使 用 商 品 名 称, 只 能 使 用 药 物 的 通 用 名 ) 市 场 价 格 竞 争 激 烈, 通 常 只 有 专 利 药 的 10-20%, 仿 制 药 厂 纷 纷 通 过 首 先 仿 制 专 利 挑 战 追 求 较 高 利 润 ; 实 力 较 强 的 仿 制 药 企 业 通 过 并 购 重 组 实 现 规 模 效 应 进 入 新 市 场 以 及 消 除 竞 争 对 手, 目 前 已 经 形 成 Teva Sandoz Actavis 和 Mylan 几 大 巨 头 主 导 市 场 的 格 局 新 兴 品 牌 仿 制 市 场 单 个 国 家 用 药 体 量 小, 进 入 成 本 高, 市 场 推 广 难 度 大 92

97 2. 我 国 仿 制 药 产 业 现 状 我 国 属 于 新 兴 药 品 市 场, 在 仿 制 药 制 剂 国 家 化 落 后 5-10 年 但 我 国 在 全 球 仿 制 药 市 场 占 有 额 在 逐 年 上 升 图 2-1 我 国 仿 制 药 市 场 份 额 增 长 情 况 我 国 虽 然 是 仿 制 药 工 业 大 国, 但 是 缺 乏 优 秀 的 仿 制 药 大 品 种 如 何 充 分 利 用 现 有 的 仿 制 药 生 产 能 力 和 生 产 资 源, 实 现 民 族 制 药 企 业 的 做 大 做 强, 满 足 我 国 13 亿 人 口 的 药 品 市 场 需 求, 是 我 们 面 临 的 重 要 课 题 目 前, 我 国 正 从 仿 制 药 大 国 向 仿 制 药 强 国 转 变, 在 这 一 转 变 过 程 中 遇 到 了 诸 多 机 遇 : A. 仿 制 药 市 场 继 续 蓬 勃 发 展, 全 球 增 速 达 8%, 中 国 的 增 速 达 25%; B. 国 家 发 改 委 承 诺 对 通 过 一 致 性 评 价 的 仿 制 药 给 予 特 别 的 定 价 政 策 ; 卫 计 委 也 承 诺 在 招 标 采 购 中 给 予 这 些 药 品 优 惠 ; 93

98 C. 仿 制 药 市 场 更 加 多 元 化 发 展, 制 药 企 业 并 购 战 略 性 合 作 仿 制 药 品 牌 化 ; D. 生 物 仿 制 药 兴 起, 更 多 的 制 药 企 业 涉 足 生 物 仿 制 药 领 域 同 时, 在 日 益 竞 争 的 市 场 环 境 中, 仿 制 药 企 业 也 面 临 了 诸 多 挑 战 : A. FDA 和 EU 的 法 规 监 管 更 加 严 格, 药 品 注 册 申 报 要 求 越 来 越 高 ; B. 国 内 仿 制 药 一 致 性 评 价 药 品 品 种 逐 年 增 加, 仿 制 药 药 品 质 量 要 求 逐 渐 提 高 ; C. 药 品 的 高 标 准, 带 来 终 端 产 品 价 格 下 降 和 成 本 上 升, 企 业 面 临 成 本 上 涨 的 挑 战 ; D. 仿 制 药 杂 质 控 制 和 溶 出 度 对 比, 依 然 是 仿 制 药 研 发 技 术 的 两 座 大 山 ; E. 众 多 原 研 药 企 正 全 力 进 入 仿 制 药 业 务 专 利 保 护 更 加 全 面 深 入 制 剂 开 发 要 求 提 高 3. 糖 尿 病 大 品 种 仿 制 药 物 研 发 现 状 糖 尿 病 治 疗 药 物 主 要 分 2 大 类, 胰 岛 素 和 非 胰 岛 素 制 剂 (1) 胰 岛 素 制 剂 目 前, 已 上 市 的 主 要 的 长 效 胰 岛 素 及 其 在 我 国 研 发 状 态 见 表 2-12: 94

99 表 2-12 主 要 的 长 效 胰 岛 素 及 其 在 我 国 仿 制 状 态 通 用 名 商 品 名 原 研 厂 上 市 时 间 我 国 仿 制 状 态 甘 精 胰 岛 素 来 得 (Lantus) 赛 诺 菲 2000 FDA 上 市 地 特 胰 岛 素 诺 和 平 (Levemir) 诺 和 诺 德 2004 欧 盟 注 册 德 谷 胰 岛 素 Tresiba 诺 和 诺 德 2013 欧 盟 进 口 注 册 德 谷 胰 岛 素 + 门 冬 胰 岛 素 Ryzodeg 诺 和 诺 德 2013 欧 盟 Null 上 述 长 效 胰 岛 素 全 球 市 场 占 有 额 预 测 : (2) 非 胰 岛 素 制 剂 非 胰 岛 素 制 剂, 主 要 分 9 大 类 据 Datamonitor 预 测, 未 来 10 年 全 球 糖 尿 病 药 物 将 主 要 被 DPP-Ⅳ 抑 制 剂,GLP-1 受 体 激 动 剂,SGLT-2 抑 制 剂 所 占 据 如 下 图 : 95

100 图 年 全 球 糖 尿 病 药 物 市 场 占 有 额 和 患 者 数 量 预 测 图 目 前 上 市 的 主 要 的 DPP-Ⅳ 抑 制 剂,GLP-1 激 动 剂,SGLT-2 抑 制 剂 及 其 在 我 国 仿 制 状 态, 见 表 2-13: 96

101 表 2-13 我 国 糖 尿 病 仿 制 药 现 状 通 用 名 原 研 厂 首 次 上 市 我 国 仿 制 状 态 DPP-Ⅳ 抑 制 剂 阿 格 列 汀 (alogliptin) 武 田 制 药 2010 日 本 注 册 西 格 列 汀 (sitagliptin) 默 克 2006 美 国 注 册 沙 格 列 汀 (saxagliptin) 阿 斯 利 康 2009 美 国 注 册 维 格 列 汀 (vildagliptin) 诺 华 2008 欧 盟 注 册 利 格 列 汀 (linagliptin) 勃 林 格 殷 格 翰 / 礼 来 2011 欧 盟 注 册 替 格 列 汀 (teneligliptin) 田 边 三 菱 制 2012 日 本 注 册 药 GLP-1 类 似 物 艾 塞 那 肽 (exenatide) 阿 斯 利 康 2005 美 国 临 床 艾 塞 那 肽 缓 释 微 球 阿 斯 利 康 2011 欧 盟 注 册 利 拉 鲁 肽 (liraglutide) 诺 和 诺 德 2009 英 注 册 国, 德 国 利 西 拉 来 (lixisenatide) 西 兰 制 药 2013 欧 盟 Null 重 组 人 胰 高 血 糖 素 样 肽 -1 类 似 物 融 合 蛋 白 Amylin 2005 美 国 注 册 SGLT-2 抑 制 剂 卡 格 列 净 (canagliflozin) 强 生 / 田 边 2013 美 国 注 册 三 菱 达 格 列 净 (dapagliflozin) 阿 斯 利 康 2013 英 国 注 册 ipragliflozin 安 斯 泰 来 2014 日 本 Null ( 二 ) 国 内 外 大 品 种 仿 制 药 研 制 的 发 展 趋 势 1. 全 球 仿 制 药 发 展 趋 势 差 异 化 竞 争 是 未 来 国 际 仿 制 药 市 场 趋 势 : 首 先 仿 制 专 利 挑 战 能 获 得 较 高 定 价, 依 然 是 大 型 仿 制 药 企 业 追 求 较 高 利 润 的 主 要 方 式 97

102 新 兴 仿 制 药 市 场 虽 然 进 入 成 本 高, 但 是 属 于 品 牌 仿 制 药 市 场, 需 要 销 售 推 广, 竞 争 对 手 少, 产 品 价 格 高, 仿 制 药 企 业 和 专 利 药 企 业 近 几 年 来 都 将 将 其 作 为 重 点 目 标 市 场 来 发 展 基 于 仿 制 药 的 创 新, 如 剂 型 创 新, 给 药 方 式 创 新, 复 方 新 药, 老 药 新 适 应 症 等, 时 间 和 资 金 投 入 较 大, 竞 争 相 对 缓 和, 研 发 经 验 丰 富 技 术 实 力 强 的 仿 制 药 企 业 已 经 布 局 布 局 生 物 仿 制 药, 预 计 到 2015 年, 全 球 将 有 年 销 售 额 约 500 亿 至 600 亿 美 元 的 生 物 专 利 药 到 期, 为 生 物 仿 制 药 提 供 了 巨 大 发 展 空 间 欧 美 日 韩 等 已 相 继 出 台 政 策 鼓 励 生 物 仿 制 药 产 业 快 速 发 展 2. 我 国 仿 制 药 发 展 趋 势 在 国 际 仿 制 药 市 场 趋 势 带 领 下, 我 国 仿 制 药 发 展 趋 势 : (1) 首 先 仿 制 高 质 量 仿 制 未 来 5-10 年, 我 国 高 壁 垒 仿 制 药 份 额 有 可 能 逐 渐 提 升 一 方 面 是 仿 制 难 度 大, 谁 先 仿 出 来 谁 就 受 益 其 次, 高 壁 垒 体 现 在 质 量 方 面, 谁 的 质 量 水 平 高, 谁 就 能 在 市 场 上 获 益 因 此, 药 企 应 该 认 清 形 势, 抓 住 仿 制 药 质 量 一 致 性 评 价 的 机 遇, 发 展 高 质 量 仿 制 药, 改 变 多 小 散 乱 的 局 面, 突 破 行 业 的 高 壁 垒, 不 断 抢 占 市 场 份 额 98

103 (2) 生 物 药 仿 制 药 将 进 入 快 速 增 长 期 就 目 前 来 看, 国 内 90% 的 市 场 仍 然 是 以 化 药 仿 制 药 为 主 导, 在 政 府 控 费 专 利 悬 崖 制 度 完 善 等 因 素 驱 动 下, 越 来 越 多 的 生 物 制 药 将 逐 步 投 放 市 场 我 国 宜 抓 紧 生 物 仿 制 药 大 发 展 期, 培 养 产 业 转 型 升 级, 缩 小 我 国 生 物 医 药 领 域 与 国 外 的 差 距, 实 现 跨 越 式 发 展 在 重 组 蛋 白 领 域, 中 国 将 在 长 效 品 种 市 场 有 所 突 破 2015 年 单 抗 类 药 物 将 成 为 生 物 仿 制 药 领 域 最 大 的 蛋 糕 (3) 合 作 研 发, 包 括 国 内 企 业 间 合 作 以 及 与 国 外 企 业 的 合 作 目 前, 我 国 仿 制 药 生 产 技 术 与 美 国 甚 至 印 度 等 国 家 相 比 存 在 很 大 差 距 加 之 外 企 积 极 抢 占 仿 制 药 市 场 如 :2007 年, 制 药 巨 头 瑞 士 诺 华 公 司 将 其 位 居 全 球 第 二 位 的 非 专 利 药 业 务 山 德 士 引 进 中 国, 并 在 华 积 极 寻 求 合 作 伙 伴, 目 前 已 在 上 海 投 资 1 亿 美 元 建 立 起 研 发 中 心 英 国 阿 斯 利 康 制 药 在 上 海 建 立 东 亚 临 床 研 究 中 心 等 国 内 企 业 面 临 的 形 式 越 来 越 严 峻 因 此, 国 内 企 业 应 该 加 强 合 作, 发 挥 各 自 的 优 势, 资 源 互 补 并 加 强 与 国 外 企 业 的 协 作, 以 期 提 高 自 身 的 研 发 生 产 技 术 和 核 心 竞 争 力 合 理 调 配 研 发 资 源, 发 挥 差 异 化 竞 争 优 势, 是 国 内 企 业 未 雨 绸 缪 的 思 考 99

104 3. 糖 尿 病 大 品 种 仿 制 药 研 发 趋 势 受 全 球 市 场 导 向 的 影 响, 我 国 未 来 几 年 的 糖 尿 病 领 域 仿 制 药 将 集 中 在 长 效 胰 岛 素 DPP-Ⅳ 抑 制 剂,GLP-1 受 体 激 动 剂,SGLT-2 抑 制 剂 进 行 仿 制 ( 三 ) 糖 尿 病 仿 制 药 现 状 与 趋 势 小 结 表 2-14 糖 尿 病 的 仿 制 药 物 研 究 相 关 领 域 现 状 与 趋 势 小 结 类 别 现 状 趋 势 基 于 仿 制 药 的 创 新 : 剂 型 创 新, 给 全 球 及 国 内 仿 制 药 产 业 情 况 糖 尿 病 仿 制 药 情 况 国 际 仿 制 药 市 场 竞 争 激 烈, 我 国 缺 乏 优 秀 的 仿 制 药 大 品 种 胰 岛 素 和 非 胰 岛 素 制 剂 ( 长 效 胰 岛 素 3 个 ;DPP-Ⅳ 抑 制 剂 6 个 ;GLP-1 类 似 物 5 个 ;SGLT-2 抑 制 剂 3 个 ) 在 我 国 都 已 展 开 仿 制 药 研 究, 部 分 产 品 已 上 市 药 方 式 创 新, 复 方 新 药, 老 药 新 适 应 症 布 局 生 物 仿 制 药 合 作 研 发 集 中 在 长 效 胰 岛 素 DPP-Ⅳ 抑 制 剂,GLP-1 受 体 激 动 剂,SGLT-2 抑 制 剂 进 行 仿 制 五 干 细 胞 与 再 生 医 学 相 关 技 术 干 细 胞 具 有 自 我 复 制 和 多 向 分 化 潜 能, 干 细 胞 治 疗 糖 尿 病, 是 将 一 定 量 的 自 体 干 细 胞 或 异 体 干 细 胞 通 过 动 脉 导 管 移 植 到 胰 腺 组 织 中, 干 细 胞 会 在 胰 腺 组 织 微 环 境 的 诱 导 下 分 化 100

105 增 殖 为 胰 岛 样 细 胞, 替 代 损 伤 的 胰 岛 β 细 胞 分 泌 胰 岛 素, 重 建 胰 岛 内 分 泌 功 能 或 将 干 细 胞 体 外 诱 导 分 化 为 胰 岛 细 胞, 移 植 到 体 内 替 代 损 伤 的 胰 岛 β 细 胞 分 泌 胰 岛 素, 重 建 胰 岛 内 分 泌 功 能 或 将 分 离 纯 化 的 同 种 异 体 胰 岛, 通 过 胰 岛 移 植 技 术 移 植 到 体 内 替 代 缺 失 或 损 伤 的 胰 岛 β 细 胞 分 泌 胰 岛 素, 重 建 胰 岛 内 分 泌 功 能 目 前 相 关 领 域 主 要 研 究 通 过 规 模 化 标 准 化 的 生 产 获 得 具 有 功 能 性 安 全 性 的 同 种 异 体 干 细 胞, 以 通 过 体 外 标 准 化 诱 导 分 化 程 序, 使 干 细 胞 分 化 成 为 具 有 胰 岛 功 能 的 胰 岛 细 胞 或 通 过 标 准 化 的 程 序 分 离 纯 化 获 得 足 量 的 同 种 异 体 胰 岛 制 备 的 细 胞 须 符 合 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 (SFDA) 颁 布 有 人 体 细 胞 治 疗 研 究 和 制 剂 质 量 控 制 技 术 指 导 原 则, 为 临 床 糖 尿 病 治 疗 提 供 安 全 可 靠 细 胞 制 品 ( 一 ) 国 内 外 糖 尿 病 干 细 胞 与 再 生 医 学 的 技 术 现 状 1. 干 细 胞 治 疗 糖 尿 病 的 技 术 现 状 干 细 胞 是 具 有 自 我 复 制 和 多 向 分 化 潜 能 的 原 始 细 胞, 将 一 定 量 的 自 体 干 细 胞 通 过 动 脉 导 管 移 植 到 胰 腺 组 织 中, 干 细 胞 会 在 胰 腺 组 织 微 环 境 的 诱 导 下 分 化 增 殖 为 胰 岛 样 细 胞, 替 代 损 伤 的 胰 岛 β 细 胞 分 泌 胰 岛 素, 重 建 胰 岛 内 分 泌 功 能 胰 岛 β 细 胞 是 人 体 胰 岛 素 分 泌 的 主 流 细 胞, 干 细 胞 通 过 对 胰 岛 的 修 复, 可 以 使 胰 岛 产 生 新 的 胰 岛 β 细 胞, 使 其 具 有 分 泌 胰 101

106 岛 素 的 功 能, 通 过 干 细 胞 所 产 生 的 因 子, 刺 激 胰 岛 β 细 胞 再 生 在 人 体 内 除 胰 岛 β 细 胞 分 泌 胰 岛 素 外, 在 身 体 其 他 器 官 和 组 织 中 还 存 在 一 些 胰 岛 素 分 泌 细 胞, 也 有 分 泌 胰 岛 素 的 作 用 通 过 干 细 胞 对 这 些 细 胞 的 修 复 及 再 生 作 用, 可 以 提 高 体 内 胰 岛 素 的 分 泌 量, 起 到 降 血 糖 的 作 用 通 过 干 细 胞 的 移 植, 可 以 增 加 细 胞 内 运 糖 蛋 白 的 敏 感 性, 促 进 胰 岛 受 体 与 胰 岛 素 的 结 合, 降 低 胰 岛 素 的 抵 抗 作 用 目 前, 干 细 胞 直 接 输 注 治 疗 糖 尿 病, 主 要 是 利 用 自 体 造 血 干 细 胞 或 自 体 间 充 质 干 细 胞 进 行 动 物 实 验 证 明 对 缓 解 糖 尿 病, 或 逆 转 糖 尿 病 均 有 治 疗 作 用, 主 要 是 通 过 修 复 作 用, 旁 分 泌 作 用, 降 低 胰 岛 素 的 抵 抗, 以 及 转 分 化 作 用 临 床 研 究 发 现 利 用 自 体 造 血 干 细 胞 治 疗 1 型 糖 尿 病, 或 利 用 造 血 干 细 胞 或 间 充 质 干 细 胞 治 疗 2 型 糖 尿 病, 可 使 部 分 2 型 糖 尿 病 患 者 脱 离 胰 岛 素 或 降 低 胰 岛 素 使 用 量, 血 糖 恢 复 正 常 或 降 低, 或 减 少 药 物 用 量 利 用 干 细 胞 体 外 转 分 化 为 胰 岛 细 胞, 将 分 化 的 胰 岛 细 胞 移 植 给 糖 尿 病 患 者 尚 处 于 实 验 室 阶 段, 主 要 问 题 是 各 种 干 细 胞 ( 胚 胎 干 细 胞 诱 导 多 能 干 细 胞 成 体 干 细 胞 ) 转 分 化 效 率 低, 成 熟 度 差, 无 法 满 足 临 床 要 求, 需 解 决 高 效 定 向 分 化 技 术 问 题, 以 及 如 何 获 得 功 能 性 胰 岛 细 胞 102

107 2. 胰 岛 移 植 与 再 生 技 术 治 疗 糖 尿 病 现 状 从 1967 年 Lacy 等 将 大 鼠 胰 岛 移 植 入 人 体 开 始, 胰 岛 移 植 已 有 近 50 年 历 史 此 后 人 们 对 胰 岛 的 分 离 获 取 方 法 以 及 移 植 方 法 进 行 了 大 量 的 研 究 大 量 基 础 和 临 床 研 究 证 明 胰 岛 移 植 能 有 效 改 善 1 型 糖 尿 病 的 代 谢 紊 乱, 甚 至 使 患 者 摆 脱 外 源 性 胰 岛 素, 达 到 根 治 糖 尿 病 的 效 果 2000 年 后, 胰 岛 移 植 在 欧 洲 美 国 等 中 心 广 泛 开 展,2000 至 2010 年, 世 界 各 地 接 近 35 个 中 心 的 数 据 显 示 胰 岛 移 植 后 1 年 不 依 赖 外 源 性 胰 岛 素 的 概 率 为 60%~80%, 但 这 个 数 据 逐 年 下 降, 移 植 5 年 后 仅 为 10% 南 京 军 区 福 州 总 医 院 和 上 海 市 第 一 人 民 医 院 在 2005 年 开 展 了 人 胰 岛 细 胞 与 肾 脏 联 合 移 植 技 术, 并 获 得 了 成 功 尽 管 人 们 进 行 了 如 此 多 的 研 究 却 仍 然 无 法 解 决 在 胰 岛 移 植 一 段 时 间 后, 患 者 又 回 到 胰 岛 素 依 赖 的 状 态 也 就 是 说 无 法 解 决 胰 岛 细 胞 在 患 者 体 内 存 活 率 下 降, 存 活 时 间 短 和 胰 岛 功 能 下 降 的 问 题 ( 二 ) 国 内 外 糖 尿 病 干 细 胞 与 再 生 医 学 的 发 展 趋 势 1. 干 细 胞 治 疗 糖 尿 病 的 发 展 趋 势 将 干 细 胞 分 化 生 成 的 胰 岛 细 胞 用 于 移 植 是 解 决 胰 岛 来 源 数 量 不 足 的 一 个 好 办 法 然 而 目 前 还 存 在 着 分 化 的 胰 岛 细 胞 分 化 不 彻 底, 如 胰 岛 素 分 泌 能 力 比 正 常 形 成 的 胰 岛 细 胞 功 103

108 能 低 等 问 题 胰 岛 细 胞 主 要 分 为 α 细 胞 β 细 胞 D 细 胞 及 PP 细 胞 细 胞 与 细 胞 之 间 存 在 着 相 互 作 用, 相 互 通 讯 这 不 但 存 在 于 胰 岛 的 这 四 类 细 胞 之 间, 还 存 在 于 胰 岛 细 胞 与 周 围 的 胰 腺 组 织 其 他 细 胞 之 间 研 究 在 干 细 胞 分 化 时 细 胞 间 通 讯 无 疑 是 未 来 的 一 个 研 究 方 向 另 外 一 个 趋 势 就 是 ips 干 细 胞 分 化 成 胰 岛 细 胞 的 研 究 用 胚 胎 干 细 胞 分 化 成 胰 岛 细 胞 存 在 着 胚 胎 干 细 胞 来 源 少 并 且 还 有 伦 理 学 和 免 疫 排 斥 的 问 题 在 2007 年, 日 本 和 美 国 的 科 学 家 向 成 纤 维 细 胞 转 入 了 4 个 转 录 因 子, 使 人 的 体 细 胞 又 重 编 程 为 ips ( Induced pluripotentstem cell) 细 胞, 这 些 细 胞 的 生 物 学 表 型 和 基 因 表 达 都 与 胚 胎 干 细 胞 极 其 相 似 并 且 可 以 从 体 细 胞 重 编 程 产 生 因 此, 将 其 诱 导 成 成 熟 的 胰 岛 细 胞 并 移 植 到 患 者 体 内, 既 可 以 解 决 干 细 胞 来 源 的 问 题 又 可 以 有 效 避 免 免 疫 排 斥 但 是 ips 是 由 转 录 因 子 诱 导 而 产 生 的, 又 有 外 源 基 因 的 介 入, 因 此 安 全 性 还 需 进 一 步 评 价 但 ips 无 疑 又 是 一 个 研 究 方 向 然 而, 无 论 是 ips 还 是 胚 胎 干 细 胞 诱 导 而 来 的 胰 岛 移 植 都 有 可 能 在 体 内 致 瘤, 如 何 解 决 这 个 问 题 也 是 现 在 一 个 研 究 方 向 2. 胰 岛 移 植 与 再 生 技 术 治 疗 糖 尿 病 发 展 趋 势 在 胰 岛 移 植 与 再 生 技 术 方 面, 现 在 的 发 展 趋 势 有 : 一 是 胰 岛 来 源 问 题 异 种 器 官 的 胰 岛 移 植 后 往 往 会 使 胰 岛 存 活 率 及 功 能 下 降, 现 在 正 研 究 采 用 同 种 器 官 如 心 跳 刚 停 止 的 人 的 104

109 胰 腺 取 胰 岛, 和 自 体 干 细 胞 移 植 此 外, 异 体 来 源 干 细 胞 胚 胎 干 细 胞 和 成 人 干 细 胞 也 在 研 究 中 二 是 胰 岛 细 胞 移 植 部 位 的 问 题 移 植 部 位 不 同, 胰 岛 细 胞 的 存 活 率 和 功 能 发 挥 也 就 不 同 目 前 移 植 部 位 多 选 择 肝 脏 ( 经 门 静 脉 肝 脏 移 植 ) 现 正 在 研 究 采 用 生 物 工 程 技 术 和 促 血 管 生 长 因 子 (VEGF), 在 网 膜 囊 或 皮 下 建 立 新 的 血 管 分 布 装 置, 然 后 再 将 胰 岛 细 胞 植 入 以 找 到 更 好 的 移 植 部 位 三 是 免 疫 排 斥, 这 是 导 致 植 入 的 胰 岛 细 胞 存 活 率 低 和 功 能 下 降 最 主 要 的 原 因 现 在 在 研 究 用 改 良 的 免 疫 抑 制 方 案 来 诱 导 免 疫 耐 受, 或 采 用 微 囊 包 埋 技 术 来 屏 蔽 胰 岛 细 胞 抗 原 的 表 达 等 方 法 来 解 决 这 个 问 题 四 是 利 用 体 内 其 他 细 胞 直 接 重 编 程 为 胰 岛 细 胞, 解 决 胰 岛 细 胞 不 足 问 题 105

110 ( 三 ) 胰 岛 移 植 与 再 生 技 术 现 状 与 趋 势 小 结 表 2-15 胰 岛 移 植 与 再 生 技 术 相 关 领 域 现 状 与 趋 势 小 结 干 细 胞 治 疗 胰 岛 移 植 与 再 生 技 术 技 术 现 状 干 细 胞 直 接 输 注 治 疗 糖 尿 病, 主 要 是 利 用 自 体 造 血 干 细 胞 或 自 体 间 充 质 干 细 胞 进 行 临 床 证 明 可 缓 解 症 状 干 细 胞 体 外 转 分 化 为 胰 岛 细 胞, 将 分 化 的 胰 岛 细 胞 移 植 给 糖 尿 病 患 者, 由 于 分 化 不 彻 底 等 问 题 尚 处 于 实 验 室 阶 段 有 效 改 善 1 型 糖 尿 病 的 代 谢 紊 乱, 但 容 易 复 发 研 发 方 向 干 细 胞 分 化 时 细 胞 间 通 讯 ; ips 干 细 胞 分 化 成 胰 岛 细 胞 的 研 究 ; 解 决 干 细 胞 体 内 致 瘤 的 研 究 不 同 胰 岛 来 源 的 研 究 ; 胰 岛 细 胞 移 植 部 位 的 研 究 ; 免 疫 排 斥 抑 制 方 案 ; 体 内 其 他 细 胞 直 接 重 编 程 为 胰 岛 细 胞 的 研 究 106

111 第 三 章 深 圳 市 糖 尿 病 产 业 发 展 情 况 分 析 本 章 从 深 圳 市 糖 尿 病 各 领 域 的 研 究 单 位 及 其 技 术 与 平 台 入 手, 分 析 深 圳 市 相 关 产 业 整 体 的 发 展 水 平, 技 术 优 势 以 及 不 足, 提 出 当 前 深 圳 市 发 展 相 关 领 域 面 临 的 机 遇 与 挑 战, 作 为 制 定 深 圳 市 相 关 领 域 发 展 战 略 的 依 据 第 一 节 糖 尿 病 的 预 防 一 深 圳 市 糖 尿 病 预 防 领 域 发 展 对 比 分 析 通 过 之 前 的 介 绍 和 比 较, 我 们 可 以 发 现, 在 糖 尿 病 的 预 防 领 域 中, 有 很 大 一 部 分 我 国 与 世 界 先 进 国 家 仍 有 差 距, 深 圳 也 不 能 例 外 这 也 是 为 什 么 我 们 亟 需 整 合 资 源, 在 糖 尿 病 的 流 行 病 学 调 查 和 糖 尿 病 教 育 两 方 面 尽 快 开 始 相 关 建 设 比 如 在 糖 尿 病 的 流 行 病 学 调 查 领 域, 我 国 目 前 仍 没 有 全 国 性 的 持 续 的 糖 尿 病 的 调 研, 也 没 有 与 之 配 套 的 糖 尿 病 相 关 数 据 库 这 些 基 础 资 料 都 需 要 逐 步 建 设, 而 深 圳 市 的 经 验 正 可 以 在 未 来 推 广 到 全 国 糖 尿 病 的 预 防 干 预 研 究 是 我 们 相 对 比 较 有 优 势 的 领 域, 尤 其 在 基 于 肠 道 微 生 物 的 2 型 糖 尿 病 机 制 和 预 防 方 面, 已 有 在 世 界 范 围 内 具 有 相 当 影 响 力 的 研 究 结 果 但 我 国 及 深 圳 在 糖 尿 病 教 育 和 管 理 上 的 差 距 却 更 大, 无 论 是 资 金 还 是 专 业 教 育 人 员 培 训, 都 有 很 大 的 匮 乏, 难 以 应 107

112 对 目 前 糖 尿 病 的 流 行 趋 势 目 前, 我 们 亟 待 建 立 健 全 糖 尿 病 教 育 者 的 培 训 体 系, 不 断 地 为 医 疗 体 系 输 送 合 格 的 糖 尿 病 教 育 者, 让 糖 尿 病 专 业 人 员 拥 有 最 新 的 管 理 糖 尿 病 知 识 与 技 能, 才 能 够 有 效 帮 助 糖 尿 病 患 者 更 好 改 善 生 活 质 量, 减 少 并 发 症 事 实 上, 在 糖 尿 病 预 防 领 域, 深 圳 拥 有 一 批 颇 具 实 力 的 研 究 团 队 和 临 床 队 伍, 也 已 掌 握 了 多 项 核 心 技 术, 搭 建 完 成 了 多 种 平 台 深 圳 华 大 基 因 研 究 院 拥 有 一 支 研 究 团 队 及 一 套 完 整 的 平 台 和 技 术, 长 期 致 力 于 糖 尿 病 尤 其 是 2 型 糖 尿 病 的 遗 传 因 素 和 环 境 因 素 的 研 究 2012 年 通 过 肠 道 微 生 物 与 2 型 糖 尿 病 的 关 联 研 究 发 现 了 50 个 具 有 成 为 辅 助 诊 断 工 具 潜 质 的 生 物 标 志 物, 可 用 于 2 型 糖 尿 病 的 风 险 预 警 和 早 期 诊 断 分 子 分 型 此 外, 通 过 小 鼠 模 型 验 证 了 多 种 对 于 2 型 糖 尿 病 具 有 预 防 和 改 善 效 果 的 益 生 菌 及 中 草 药 食 材, 具 有 成 为 糖 尿 病 防 治 的 保 健 食 品 甚 至 药 品 的 潜 质 我 市 目 前 多 家 医 院 如 深 圳 二 院 南 山 慢 病 院 蛇 口 医 院 在 糖 尿 病 样 本 方 面 已 经 建 立 了 健 康 人 群 前 期 糖 尿 病 患 者 2 型 糖 尿 病 患 者 的 样 本 库, 以 及 比 较 完 善 的 表 型 数 据 库, 可 以 顺 利 开 展 慢 性 病 调 查 工 作 二 深 圳 市 糖 尿 病 预 防 领 域 发 展 的 挑 战 如 何 把 深 圳 目 前 资 源 整 合 起 来, 捏 合 成 为 一 支 覆 盖 学 校 教 育 临 床 实 战 科 研 前 沿 以 及 先 进 技 术 应 用 等 多 个 层 面 的 108

113 团 队, 为 深 圳 市 的 糖 尿 病 研 究 和 教 育 提 供 有 力 支 撑, 是 目 前 所 面 临 的 最 大 的 挑 战 三 深 圳 市 糖 尿 病 预 防 领 域 相 关 情 况 小 结 表 3-1 深 圳 市 糖 尿 病 预 防 领 域 相 关 情 况 分 析 深 圳 相 关 研 究 基 础 深 圳 代 表 单 位 对 比 分 析 2 型 糖 尿 病 的 遗 传 因 素 和 环 境 因 素 的 研 究, 发 现 一 系 列 生 物 标 志 物, 并 开 发 相 关 保 健 食 品 慢 病 调 查 研 究 深 圳 华 大 基 因 研 究 院 深 圳 市 人 民 医 院 深 圳 二 院 深 圳 市 福 田 区 人 民 医 院 南 山 慢 病 院 蛇 口 医 院 等 医 院 系 统 及 各 社 区 医 院 糖 尿 病 预 防 干 预 领 域 : 相 关 研 究 处 于 国 内 外 领 先 水 平 在 流 行 病 学 调 查 方 面 : 具 备 开 展 相 关 研 究 的 条 件, 但 缺 乏 系 统 性 研 究 在 预 防 教 育 方 面 : 目 前 属 于 最 弱 的 领 域, 亟 需 开 展 相 关 工 作 第 二 节 糖 尿 病 的 诊 断 一 深 圳 市 在 糖 尿 病 诊 断 领 域 的 发 展 对 比 分 析 国 内 血 糖 监 测 系 统 市 场 仍 以 外 资 品 牌 为 主, 占 据 超 过 60% 份 额, 国 内 企 业 不 到 40%, 外 资 品 牌 在 三 甲 医 院 市 场 占 有 率 更 是 超 过 90% 外 资 品 牌 由 于 进 入 时 间 早, 品 牌 质 量 优 势 强, 在 大 型 医 院 的 地 位 无 可 撼 动 在 国 内 血 糖 监 测 系 统 市 场 中, 零 售 市 场 和 医 院 市 场 各 占 约 50% 的 份 额, 但 零 售 市 场 增 速 超 109

114 过 医 院 市 场, 整 体 血 糖 监 测 系 统 市 场 增 速 约 20%, 预 计 零 售 市 场 增 速 30% 左 右 在 美 国, 零 售 市 场 占 据 了 血 糖 检 测 系 统 市 场 的 主 要 份 额, 占 比 高 达 85% 虽 然 目 前 国 内 医 院 市 场 仍 然 强 势, 由 美 国 市 场 的 经 验 来 看 零 售 市 场 才 是 行 业 未 来 的 发 展 方 向 国 产 血 糖 仪 凭 借 性 价 比 和 渠 道 优 势 在 零 售 市 场 占 据 一 定 优 势, 零 售 市 场 增 速 超 过 医 院 市 场, 整 体 血 糖 监 测 系 统 市 场 增 速 约 20%, 而 零 售 市 场 增 速 超 30% 左 右 未 来 各 厂 家 的 争 夺 方 向 以 及 行 业 的 发 展 方 向 是 零 售 市 场, 但 需 要 在 医 院 市 场 树 立 良 好 品 牌 形 象 及 医 生 认 可 度 虽 然 血 糖 仪 的 技 术 已 比 较 成 熟, 但 血 糖 监 测 系 统 从 研 发 到 规 模 化 大 生 产 仍 需 要 较 长 过 程, 如 何 实 现 试 条 的 大 规 模 化 生 产 保 证 产 品 稳 定 性 报 废 率 低 才 是 企 业 的 核 心 竞 争 力, 全 球 能 真 正 实 现 大 规 模 化 生 产 的 企 业 只 有 10 家 左 右 目 前 在 国 内 具 有 自 主 研 发 能 力, 可 以 规 模 化 生 产 性 能 稳 定 的 血 糖 监 测 系 统 厂 家 非 常 少, 主 要 有 三 诺 生 物 北 京 怡 成 鱼 跃 医 疗 九 安 医 疗 等 少 数 几 家 目 前 血 糖 仪 国 产 品 牌 凭 借 产 品 性 价 比 优 势 客 户 服 务 能 力 强 渠 道 渗 透 深 入 更 加 贴 近 客 户 等 特 点 在 零 售 基 层 市 场 占 有 优 势, 但 医 院 市 场 的 品 牌 认 可 度 对 长 远 发 展 不 忽 视, 因 此 国 产 品 牌 在 巩 固 零 售 渠 道 的 基 础 上, 应 不 断 提 升 产 品 性 能 逐 步 开 拓 至 医 院 市 场 获 得 品 牌 认 可 度, 未 来 仍 有 广 阔 的 进 口 110

115 替 代 空 间 体 外 诊 断 检 测 产 品 是 深 圳 生 物 产 业 振 兴 发 展 规 划 要 重 点 突 破 的 专 项 工 程 之 一 在 糖 尿 病 诊 断 产 业 方 面, 可 用 于 糖 尿 病 实 验 室 诊 断 的 产 品 中, 深 圳 的 龙 头 企 业 迈 瑞 公 司 具 有 可 用 于 葡 萄 糖 测 定 的 生 化 试 剂 盒, 深 圳 市 新 产 业 生 物 医 学 工 程 股 份 有 限 公 司 具 有 可 测 定 1 型 糖 尿 病 的 5 种 糖 代 谢 化 学 发 光 试 剂 盒 深 圳 市 伯 劳 特 生 物 制 品 有 限 公 司 具 有 糖 尿 病 自 身 抗 体 免 疫 印 迹 试 剂 盒 在 医 学 服 务 方 面, 华 大 基 因 已 经 在 糖 尿 病 易 感 人 群 筛 查 等 方 面 取 得 进 展, 并 与 全 球 医 疗 机 构 开 展 广 泛 合 作 在 研 发 方 面, 清 华 大 学 深 圳 研 究 生 院 光 学 检 测 与 成 像 实 验 室 正 在 研 发 双 波 长 差 分 吸 收 OCT 技 术 无 损 检 测 房 水 血 糖 浓 度 装 置, 清 华 大 学 深 圳 研 究 生 院 新 型 纳 米 诊 断 试 剂 工 程 实 验 室 正 在 研 发 基 于 新 型 无 机 荧 光 纳 米 标 记 材 料 的 糖 化 血 红 蛋 白 检 测 芯 片 及 1 型 糖 尿 病 荧 光 检 测 芯 片 因 此, 深 圳 的 糖 尿 病 诊 断 产 业 正 方 兴 未 艾, 大 有 可 为 深 圳 虽 然 成 长 起 一 批 行 业 龙 头 企 业, 但 绝 大 多 数 为 小 型 民 营 企 业, 研 发 力 量 和 财 力 薄 弱, 在 新 产 品 的 研 究 与 开 发 中, 跟 踪 和 模 仿 国 外 的 较 多 产 业 核 心 关 键 共 性 技 术 对 外 依 存 度 较 高, 自 主 创 新 能 力 不 足 ; 缺 乏 高 水 平 多 学 科 交 叉 的 高 端 研 究 开 发 人 才 ; 缺 少 决 定 产 业 技 术 进 步 和 发 展 方 向 的 前 瞻 性 基 础 性 原 创 性 的 研 究 成 果 111

116 二 深 圳 市 糖 尿 病 诊 断 领 域 发 展 的 挑 战 面 对 深 圳 糖 尿 病 快 速 增 长 的 严 重 态 势, 如 何 结 合 深 圳 糖 尿 病 诊 断 方 面 已 有 的 研 发 及 产 业 优 势, 快 速 发 展 创 新 的 能 满 足 糖 尿 病 诊 断 技 术 趋 势 及 市 场 需 求 的 新 型 技 术 和 产 品 是 当 前 深 圳 糖 尿 病 诊 断 产 业 面 临 的 迫 切 问 题 和 挑 战 尽 管 点 血 糖 的 检 测 有 不 尽 人 意 的 地 方, 但 目 前 仍 将 是 糖 尿 病 检 测 的 主 要 手 段, 国 内 外 已 有 血 糖 仪 产 家 和 销 售 商 也 将 继 续 大 力 推 进 医 院 和 零 售 市 场, 糖 尿 病 诊 疗 市 场 仍 将 是 竞 争 强 烈 在 这 种 背 景 下 我 们 必 须 要 通 过 技 术 创 新, 通 过 原 创 的 变 革 成 为 未 来 的 引 领 者 才 有 可 能 应 对 这 场 竞 争, 成 为 胜 者 但 是, 结 合 深 圳 我 们 已 有 的 技 术 优 势 开 发 推 进 HbA1c 1 型 糖 尿 病 分 型 等 检 测 纳 米 芯 片 以 及 无 创 眼 部 血 糖 检 测 仪 等 新 型 产 品 时, 都 将 面 临 包 括 政 策 技 术 成 本 和 利 润 以 及 市 场 竞 争 等 多 方 面 的 制 约 和 风 险, 此 外 医 疗 保 险 和 报 销 障 碍, 知 识 产 权 的 保 护 力 度 不 足, 我 国 对 新 型 糖 尿 病 诊 断 审 查 批 准 与 监 管 滞 后 等 问 题, 也 会 给 产 品 的 真 正 市 场 化 带 来 巨 大 重 负 最 关 键 的 还 有, 如 何 真 正 实 现 产 品 的 灵 敏 准 确, 同 时 又 满 足 智 能 人 性 化 和 成 本 低 廉, 也 将 是 糖 尿 病 新 型 诊 断 产 品 大 规 模 应 用 于 临 床, 实 现 产 业 化 的 关 键 所 在 112

117 三 深 圳 市 糖 尿 病 诊 断 领 域 相 关 情 况 小 结 表 3-2 深 圳 市 糖 尿 病 诊 断 领 域 相 关 情 况 分 析 深 圳 相 关 研 究 基 础 深 圳 代 表 单 位 总 体 对 比 分 析 已 葡 萄 糖 测 定 的 生 化 试 剂 盒 迈 瑞 公 司 国 内 血 糖 监 测 系 统 有 可 测 定 1 型 糖 尿 病 的 5 种 糖 代 谢 深 圳 市 新 产 业 市 场 仍 以 外 资 品 牌 产 化 学 发 光 试 剂 盒 生 物 医 学 工 程 为 主, 占 据 超 过 60% 品 股 份 有 限 公 司 份 额, 目 前 零 售 市 场 糖 尿 病 自 身 抗 体 免 疫 印 迹 试 剂 盒 深 圳 市 伯 劳 特 和 医 院 市 场 相 当, 但 生 物 制 品 有 限 零 售 市 场 是 发 展 方 公 司 向 研 双 波 长 差 分 吸 收 OCT 技 术 无 损 检 清 华 大 学 深 圳 目 前 国 内 仅 有 几 家 发 测 房 水 血 糖 浓 度 装 置 ; 研 究 生 院 可 以 规 模 化 生 产 性 中 基 于 新 型 无 机 荧 光 纳 米 标 记 材 料 能 稳 定 的 血 糖 监 测 的 糖 化 血 红 蛋 白 检 测 芯 片 及 1 型 系 统, 深 圳 在 相 关 领 糖 尿 病 荧 光 检 测 芯 片 域 有 较 大 发 展 潜 力 第 三 节 糖 尿 病 的 治 疗 一 糖 尿 病 的 基 础 及 应 用 基 础 研 究 ( 一 ) 深 圳 市 糖 尿 病 基 础 研 究 总 体 的 发 展 对 比 分 析 深 圳 市 糖 尿 病 基 础 研 究 相 当 薄 弱, 严 重 制 约 了 生 物 医 药 产 业 的 长 期 健 康 发 展 为 了 响 应 国 家 产 业 政 策 社 会 发 展 需 求 千 百 万 代 谢 性 疾 病 患 者 的 根 本 利 益 和 临 床 诊 疗 的 需 求 该 学 科 建 设 和 深 圳 市 生 物 制 药 产 业 发 展 以 及 人 才 队 伍 培 养 113

118 的 需 求, 深 圳 大 学 医 学 院 及 附 属 医 院 内 分 泌 重 点 医 学 专 科 在 2013 年 开 始 组 建 糖 尿 病 基 础 临 床 转 化 医 学 研 究 团 队, 南 方 科 技 大 学 在 糖 尿 病 基 础 研 究 上 有 所 布 局, 中 国 科 学 院 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 医 药 所 加 强 和 加 大 对 糖 尿 病 基 础 研 究 的 投 入, 从 国 内 外 引 进 基 础 医 学 和 临 床 医 学 相 应 学 科 的 具 有 较 强 研 究 背 景, 具 备 国 际 视 野 的 学 科 带 头 人 和 科 研 人 员 并 组 成 领 导 小 组, 为 糖 脂 代 谢 紊 乱 性 疾 病 的 基 础 和 转 化 研 究 加 以 支 撑, 使 之 成 为 深 圳 生 物 医 药 企 业 发 展 和 创 新 的 源 泉 1. 核 心 技 术 : 目 前 我 市 在 糖 尿 病 等 代 谢 性 疾 病 研 究 方 面 具 备 如 下 核 心 技 术, 这 些 技 术 主 要 集 中 于 深 圳 大 学 医 学 部, 南 方 科 技 大 学 生 命 与 健 康 中 心 中 国 科 学 院 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 医 药 所 这 些 技 术 均 处 于 国 内 外 领 先 水 平 1) 基 于 核 受 体 ( 雌 激 素 受 体,PPAR,LXR,FXR) 的 小 分 子 激 动 剂 和 拮 抗 剂 的 研 发 技 术 2) 新 型 细 胞 内 胆 固 醇 风 险 评 估 技 术 3) 胃 肠 稳 态 与 糖 脂 代 谢 研 究 核 心 技 术 如 肠 道 菌 群 分 析, 胃 旁 路 手 术 等 4) 胰 岛 再 生 与 功 能 恢 复 动 物 实 验 技 术 5) 新 活 性 多 肽 的 发 现 及 其 受 体 调 节 糖 脂 代 谢 的 分 子 机 制 6) 免 疫 调 节 糖 脂 代 谢 的 分 子 机 制 114

119 7) 复 合 型 动 物 模 型 的 构 建 与 机 制 8) 糖 尿 病 肾 病 的 分 子 机 制 的 研 究 9) II 型 糖 尿 病 胰 岛 beta 细 胞 损 伤 的 分 子 机 制 的 研 究 10) 胰 岛 素 信 号 传 导 通 路 与 胰 岛 素 抵 抗 机 制 形 成 的 数 学 模 拟 分 子 细 胞 实 验 及 动 物 模 型 研 究 2. 研 究 队 伍 : (1) 深 圳 大 学 糖 尿 病 基 础 与 临 床 研 究 团 队 : 深 圳 大 学 糖 尿 病 基 础 与 临 床 研 究 团 队 技 术 力 量 雄 厚, 形 成 了 相 对 稳 定 的 研 究 方 向 和 结 构 合 理 的 学 术 梯 队, 各 研 究 方 向 的 学 术 带 头 人 专 业 涵 盖 生 理 病 理 生 理 学 药 理 学 分 子 生 物 学 以 及 解 剖 学 等 实 验 室 目 前 设 四 个 团 队 如 下 : 1) 代 谢 性 核 受 体 家 族 与 糖 尿 病 发 生 发 展 的 关 系 - 管 又 飞 教 授 团 队 : 课 题 方 向 主 要 集 中 在 用 转 基 因 基 因 打 靶 和 疾 病 动 物 模 型 研 究 前 列 腺 素 及 其 受 体 以 及 代 谢 性 核 受 体 在 糖 尿 病 高 血 压 脂 质 代 谢 紊 乱 肥 胖 及 相 关 肾 脏 并 发 症 发 病 及 治 疗 中 的 作 用 在 对 代 谢 性 核 受 体 如 PPARs LXR FXR 等 与 代 谢 综 合 征 的 研 究 中, 发 表 了 大 量 具 有 重 要 影 响 的 研 究 论 文 近 二 十 年 的 前 列 腺 素 及 受 体 系 统 与 血 压 调 节 水 盐 代 谢 的 研 究 中, 系 统 阐 述 了 前 列 腺 素 E2 四 种 受 体 在 血 115

120 压 调 节 中 的 作 用, 并 对 其 作 为 高 血 压 治 疗 新 型 药 物 靶 点 的 可 能 性 进 行 了 评 估 关 于 脂 肪 肝 发 病 机 制 的 研 究 2) 脂 代 谢 稳 态 与 重 大 代 谢 疾 病 发 生 的 关 系 - 阮 雄 中 教 授 团 队 首 先 提 出 炎 症 应 激 通 过 干 扰 胆 固 醇 敏 感 器 和 胆 固 醇 开 关, 改 变 脂 代 谢 稳 态, 引 起 胆 固 醇 在 体 内 重 新 分 布 学 说 : 即 在 炎 症 应 激 状 态 下, 第 一, 胆 固 醇 从 器 官 到 器 官 的 重 新 分 布 ; 第 二, 胆 固 醇 从 血 循 环 向 肝 脏, 血 管 壁, 以 及 肾 脏 组 织 转 移, 这 样 就 导 致 泡 沫 细 胞 形 成, 分 别 表 现 为 脂 肪 肝, 动 脉 硬 化 和 肾 小 球 硬 化, 同 时 导 致 血 LDL 胆 固 醇 下 降 ( 这 也 是 2 型 糖 尿 病 病 或 其 他 慢 性 炎 症 性 疾 病 患 者 胆 固 醇 不 高, 但 心 血 管 并 发 症 增 加 30~50 倍 的 原 因 ), 造 成 血 胆 固 醇 与 组 织 内 胆 固 醇 的 分 离 现 象 ; 第 三, 胆 固 醇 在 细 胞 器 内 的 转 移, 例 如 胆 固 醇 从 胞 膜 及 胞 浆 向 内 质 网 转 移, 造 成 内 质 网 应 激 和 细 胞 损 害 3) 胃 肠 激 素 代 谢 调 节 功 能 研 究 - 张 炜 真 教 授 团 队 主 要 研 究 方 向 为 胃 肠 激 素 在 摄 食 能 量 代 谢 及 肥 胖 发 生 和 发 展 中 的 作 用 及 其 调 节 机 制 其 课 题 组 在 国 际 上 首 次 阐 明 胃 在 机 体 水 平 上 整 合 能 量 平 衡 以 协 调 能 量 摄 入 和 消 耗 的 机 制 提 出 胃 粘 膜 mtor 信 号 转 导 机 制 能 通 过 调 节 ghrelin 和 nesfatin-1 的 生 成, 在 营 养 摄 入 和 吸 收 的 过 程 中 发 挥 关 键 作 用 这 一 发 现 将 使 肥 胖 和 116

121 2 型 糖 尿 病 的 治 疗 重 心 转 移 到 胃 这 一 靶 器 官 上, 实 现 用 药 物 替 代 胃 旁 路 手 术 治 疗 肥 胖 和 糖 尿 病 的 突 破 4) 糖 脂 毒 性 损 伤 胰 岛 细 胞 功 能 的 机 制 研 究 及 胰 岛 β 细 胞 的 再 生 - 华 先 欣 教 授 团 队 : 目 前 主 要 研 究 方 向 胰 岛 β 细 胞 的 信 号 转 导 机 制 ;Menin 在 糖 尿 病 发 病 及 靶 向 治 疗 中 的 作 用 及 机 制 该 团 队 首 先 发 现 2 型 糖 尿 病 糖 毒 性 通 过 增 强 RhoA-ROCK 信 号 通 路 而 促 进 微 丝 应 力 纤 维 的 形 成, 继 而 阻 断 胰 岛 素 囊 泡 的 出 胞 ;GLP-1 通 过 camp-pka 解 聚 应 力 纤 维, 恢 复 葡 萄 糖 刺 激 的 胰 岛 素 分 泌 该 团 队 也 发 现 Menin 蛋 白 质 在 遗 传 学 上 己 被 证 实 可 有 效 控 制 人 体 胰 岛 细 胞 增 殖, 抑 制 Menin pathway 可 有 效 逆 转 小 鼠 己 经 发 生 的 糖 尿 病 因 此,Menin pathway 已 证 实 是 一 个 全 新 的 控 制 胰 岛 细 胞 及 糖 尿 病 的 靶 标 (2) 南 方 科 技 大 学 糖 尿 病 基 础 研 究 团 队 1) 糖 尿 病 / 脑 血 管 病 变 复 合 型 相 关 的 研 究 - 侯 圣 陶 教 授 团 队 探 讨 建 立 多 种 更 适 合 临 床 情 况 的 co-morbidity 复 合 型 动 物 模 型, 包 括 : 糖 尿 病 与 脑 卒 中 复 合 型 动 物 模 型, Alzheimer s disease(ad) 与 脑 卒 中 复 合 型 动 物 模 型, 光 诱 导 缺 血 与 出 血 转 换 模 型 等 比 如, 采 用 胰 岛 注 射 streptozotocin(stz) 化 学 药 物 诱 发 的 糖 尿 病 模 型, 或 者 Zucker DM 肥 胖 大 鼠, 并 结 合 脑 卒 中 缺 血 再 灌 注, 来 建 立 糖 尿 病 与 脑 卒 中 的 复 合 型 模 型 创 建 并 使 用 该 类 复 合 型 动 物 模 117

122 型 来 研 究 诸 如 溶 栓 药 物 (tpa) 在 糖 尿 病 患 者 中 诱 发 的 脑 梗 与 出 血 转 化 以 及 血 管 性 痴 呆, 以 期 发 现 新 的 化 合 物 能 抑 制 出 血 转 化, 延 长 tpa 临 床 使 用 时 间 窗, 增 加 tpa 适 用 人 群 范 围 这 类 崭 新 的 复 合 型 动 物 模 型 也 是 糖 尿 病 并 发 症 机 理 机 制 以 及 临 床 药 物 开 发 的 根 本 保 障 2) 糖 尿 病 肾 病 的 分 子 机 制 的 研 究 - 吴 传 跃 教 授 团 队 紧 紧 围 绕 Kindlin-2 和 其 相 互 作 用 蛋 白 migfilin, 通 过 体 内 (in vivo) 和 体 外 (invitro) 研 究 相 结 合, 明 确 Kindlin-2 和 其 相 互 作 用 蛋 白 migfilin 在 肾 小 球 细 胞 损 伤 进 行 性 肾 间 质 纤 维 化 发 生 发 展 中 的 作 用, 并 阐 明 其 调 控 的 分 子 机 制 本 项 目 的 实 施 将 极 大 地 增 加 人 们 对 于 kindlin-2 这 个 细 胞 - 细 胞 外 基 质 相 互 作 用 和 信 号 转 导 的 关 键 枢 纽 在 糖 尿 病 肾 病 发 生 发 展 中 的 作 用 及 其 分 子 机 制 的 认 识, 同 时 对 于 确 定 糖 尿 病 肾 病 创 新 治 疗 的 策 略 和 新 靶 点 具 有 开 拓 和 创 新 的 意 义 3) II 型 糖 尿 病 胰 岛 beta 细 胞 损 伤 的 分 子 机 制 的 研 究 - 邓 怿 副 教 授 团 队 胰 淀 素 沉 淀 (hiapp) 是 2 型 糖 尿 病 的 一 个 重 要 病 理 特 征 临 床 资 料 显 示,hIAPP 可 能 触 发 线 粒 体 和 内 质 网 压 力, 从 而 引 起 胰 岛 beta 细 胞 的 损 伤 和 细 胞 凋 亡 然 而 其 机 制 仍 不 十 分 清 楚 因 此 从 糖 尿 病 基 础 研 究 的 角 度 出 发, 从 新 的 视 觉 以 及 细 胞 和 动 物 模 型 两 个 层 次, 全 面 系 统 阐 明 hiapp 引 118

123 起 胰 岛 beta 细 胞 损 伤 的 分 子 机 制, 可 以 为 II 型 糖 尿 病 的 防 治 提 供 新 理 论 和 药 物 治 疗 的 新 靶 点 4) 胰 岛 素 信 号 传 导 通 路 与 胰 岛 素 抵 抗 机 制 形 成 的 数 学 模 拟 分 子 细 胞 实 验 及 动 物 模 型 研 究 - 王 冠 宇 副 教 授 团 队 糖 尿 病 基 础 研 究 的 一 个 重 点 是 细 胞 内 部 分 子 层 次 上 的 胰 岛 素 信 号 传 导 通 路 通 过 数 学 模 拟 分 子 细 胞 实 验 及 动 物 模 型 等 多 方 面 手 段, 揭 示 调 控 机 理 如 何 改 变 而 导 致 胰 岛 素 抵 抗 胰 岛 素 抵 抗 是 二 型 糖 尿 病 的 病 理 基 础 因 此 应 对 胰 岛 素 抵 抗 的 本 质 应 进 行 深 入 探 讨, 对 其 复 杂 性 应 充 分 研 究, 例 如 归 纳 出 胰 岛 素 抵 抗 的 多 重 机 制 这 些 研 究 有 助 于 对 二 型 糖 尿 病 进 行 分 类, 为 区 别 性 诊 断 和 治 疗 打 下 基 础 研 究 胰 岛 素 抵 抗 在 妊 娠 期 对 孕 妇 的 影 响, 为 妊 娠 期 糖 尿 病 的 预 防 诊 断 治 疗 提 供 指 导 5) 人 源 多 功 能 蛋 白 CD38 介 导 的 信 号 通 路 与 糖 尿 病 发 生 发 展 的 相 互 关 系 研 究 - 张 宏 民 副 教 授 团 队 通 过 结 构 生 物 学 的 方 法 研 究 cadpr 的 跨 膜 转 运 以 及 通 过 CD38 影 响 细 胞 内 钙 水 平 的 信 号 传 导 细 胞 内 钙 水 平 的 变 化 将 会 影 响 到 胰 岛 素 的 分 泌, 从 而 影 响 糖 尿 病 的 发 生 发 展 主 要 研 究 对 象 包 括 cadpr 转 运 蛋 白 CNT(CNT1 CNT2 CNT3) 以 及 CD38 的 表 面 配 体 CD31 通 过 解 析 它 们 的 三 维 结 构, 进 一 步 阐 释 蛋 白 与 蛋 白 之 间 以 及 蛋 白 与 小 分 子 之 间 的 相 互 作 用, 119

124 为 推 断 和 解 释 信 号 传 递 机 制 为 设 计 合 适 的 药 物 治 疗 糖 尿 病 以 及 并 发 症 提 供 结 构 基 础 该 团 队 系 统 性 地 研 究 了 人 源 CD38 在 NAD,cADPR 和 NAADP 代 谢 过 程 中 的 作 用 运 用 结 构 生 物 学 的 方 法, 该 团 队 研 究 了 CD38 催 化 NAD 生 成 cadpr 和 ADPR, 催 化 cadpr 生 成 ADPR, 以 及 催 化 NAD 生 成 NAADP 过 程 的 反 应 机 理 通 过 设 计 和 解 析 一 系 列 小 分 子 底 物 类 似 物, 包 括 共 价 结 合 和 非 共 价 结 合 抑 制 剂, 对 CD38 的 催 化 机 理 进 行 了 详 细 的 研 究 NAD,cADPR, ADPR 和 NAADP 都 是 细 胞 内 钙 信 号 传 导 的 信 使 分 子, 而 胞 内 钙 水 平 则 影 响 胰 岛 素 的 分 泌 对 此 类 信 使 分 子 代 谢 的 系 统 研 究, 为 揭 示 细 胞 内 钙 的 信 号 传 导 提 供 了 坚 实 的 结 构 基 础 过 程 中 得 到 的 一 系 列 小 分 子 抑 制 剂, 不 仅 可 以 用 于 实 验 研 究, 也 具 有 很 好 的 临 床 应 用 前 景 (3) 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 研 究 团 队 1) 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 糖 尿 病 相 关 多 肽 药 物 研 究 团 队 - 粟 武 研 究 员 团 队 研 究 领 域 为 : 多 肽 药 物 设 计 和 合 成 大 分 子 药 物 的 缓 控 释 以 及 靶 向 给 药 2000 年 至 2004 年, 粟 武 博 士 在 上 海 华 东 理 工 大 学 生 物 工 程 学 院 工 作 期 间, 作 为 课 题 负 责 人 完 成 了 抗 II 型 糖 尿 病 新 药 米 格 列 醇 的 合 成 以 及 临 床 前 研 究 工 作 经 国 家 食 品 药 品 管 理 局 审 批, 获 得 临 床 研 究 批 文, 并 转 让 山 东 新 时 代 药 120

125 业 此 后 继 续 与 山 东 新 时 代 药 业 合 作 进 行 产 业 转 化, 通 过 临 床 研 究, 于 2006 年 得 到 国 家 食 品 药 品 管 理 局 审 批 获 取 新 药 证 书, 目 前 已 成 功 生 产 上 市 从 2008 年 开 始 粟 武 博 士 对 吡 咯 - 咪 唑 类 杂 环 多 肽 的 合 成 进 行 研 究, 并 在 2009 年 开 发 了 一 种 高 效 快 速 合 成 杂 环 多 肽 的 方 法 : 首 次 将 三 聚 光 气 用 于 全 自 动 合 成 DNA 特 异 性 结 合 吡 咯 - 咪 唑 杂 环 多 肽, 并 作 为 第 一 申 请 人 获 得 发 明 专 利 一 项 (PCT Int. Appl.,WO/2010/125382) 吡 咯 - 咪 唑 类 杂 环 多 肽 可 高 度 选 择 性 地 抑 制 疾 病 相 关 基 因 的 表 达 本 项 目 获 得 英 国 工 程 和 物 理 科 学 研 究 会 (EPSRC) 以 及 英 国 EAST MIDDLELAND DEVELOPMENT AGENCY 产 业 转 化 基 金 资 助, 并 在 英 国 莱 斯 特 大 学 产 业 转 化 基 地 进 行 产 业 化 培 育 2) 新 活 性 多 肽 的 发 现 及 其 受 体 与 糖 脂 代 谢 的 关 系 - 张 键 研 究 员 团 队 : 课 题 方 向 主 要 集 中 在 利 用 生 物 信 息 学 结 合 传 统 技 术, 分 离 提 纯 新 的 活 性 多 肽, 并 利 用 转 基 因 基 因 打 靶 和 疾 病 动 物 模 型 研 究 新 活 性 多 肽 及 其 受 体 在 2 型 糖 尿 病 肥 胖 症 / 脂 肪 肝 及 相 关 生 殖 疾 病 的 作 用 张 键 研 究 员 团 队 主 要 业 绩 : 发 现 并 成 功 分 离 纯 化 活 性 多 肽 Obestatin,Neuronostatin, 及 chemerin 衍 生 肽 20, 并 阐 明 多 肽 对 摄 食 和 代 谢 的 影 响, 申 请 4 项 美 国 PCT 专 利,4 项 中 国 专 利 在 国 内 外 学 术 刊 物 发 表 SCI 收 录 论 文 20 余 篇 121

126 3) I 型 糖 尿 病 的 免 疫 调 控 和 发 病 机 制 阮 庆 国 研 究 员 团 队 课 题 方 向 主 要 集 中 在 利 用 转 基 因 基 因 打 靶 和 疾 病 动 物 模 型 研 究 I 型 糖 尿 病 的 免 疫 调 控 和 发 病 机 制 4) 脂 肪 因 子 与 2 型 糖 尿 病 及 骨 质 疏 松 的 关 系 任 培 根 研 究 员 团 队 课 题 方 向 主 要 集 中 在 分 离 提 纯 白 色 脂 肪 组 织 中 的 脂 肪 因 子, 并 利 用 转 基 因 基 因 打 靶 和 疾 病 动 物 模 型 研 究 脂 肪 因 子 及 其 受 体 在 2 型 糖 尿 病 及 骨 质 疏 松 中 的 作 用 ( 二 ) 深 圳 市 糖 尿 病 产 业 在 基 础 研 究 领 域 的 挑 战 在 我 国 和 我 市, 近 年 来 在 医 学 基 础 和 转 化 研 究 领 域 加 大 了 投 入, 并 发 现 了 一 些 与 糖 脂 代 谢 紊 乱 发 生 相 关 的 机 制, 也 有 一 些 很 多 有 价 值 的 流 行 病 学 和 临 床 研 究, 但 还 远 远 不 能 有 效 遏 制 重 大 代 谢 紊 乱 性 疾 病 患 病 率 的 逐 年 攀 升 和 并 发 症 的 发 生, 其 中 最 重 要 原 因 是 : 1) 一 些 基 础 研 究 的 思 路 和 方 法 主 要 是 跟 随 国 际 趋 势, 而 没 有 从 我 国 流 行 病 学 资 料 和 临 床 研 究 中 很 好 地 凝 练 出 有 中 国 病 人 特 色 的 科 学 问 题 ; 2) 基 础 研 究 的 总 体 实 力 和 平 台 与 发 达 国 家 水 平 仍 有 一 定 差 距 ; 122

127 3) 一 些 有 价 值 的 基 础 科 研 成 果 没 有 很 好 地 转 化 为 临 床 实 践 因 此, 针 对 我 国 我 市 代 谢 紊 乱 疾 病 的 疾 病 谱 及 发 病 特 点, 进 一 步 凝 练 出 具 有 特 色 的 关 键 科 学 问 题 ; 提 出 创 新 性 科 学 假 说 ; 针 对 糖 脂 代 谢 紊 乱 性 疾 病 共 性 开 展 转 化 性 基 础 研 究 ; 发 现 新 的 关 键 治 疗 靶 点 和 诊 疗 方 法, 这 将 对 于 解 决 我 国 日 益 增 加 的 代 谢 紊 乱 性 疾 病 所 造 成 的 健 康 威 胁 具 有 重 要 意 义 123

128 ( 三 ) 深 圳 市 糖 尿 病 基 础 研 究 团 队 小 结 表 3-3 深 圳 市 糖 尿 病 基 础 研 究 领 域 团 队 深 圳 糖 尿 病 基 础 研 究 团 队 研 究 方 向 深 圳 大 学 : 管 又 飞 团 队 代 谢 性 核 受 体 家 族 与 糖 尿 病 发 生 发 展 的 关 系 ; 阮 雄 中 团 队 脂 代 谢 稳 态 与 重 大 代 谢 疾 病 发 生 的 关 系 ; 张 炜 真 团 队 胃 肠 激 素 代 谢 调 节 功 能 研 究 ; 华 先 欣 团 队 糖 脂 毒 性 损 伤 胰 岛 细 胞 功 能 的 机 制 研 究 及 胰 岛 β 细 胞 的 再 生 ; 南 方 科 技 大 学 : 侯 圣 陶 团 队 糖 尿 病 / 脑 血 管 病 变 复 合 型 相 关 的 研 究 ; 吴 传 跃 团 队 糖 尿 病 肾 病 的 分 子 机 制 的 研 究 ; 邓 怿 副 团 队 II 型 糖 尿 病 胰 岛 beta 细 胞 损 伤 的 分 子 机 制 研 究 ; 王 冠 宇 团 队 胰 岛 素 信 号 传 导 通 路 与 胰 岛 素 抵 抗 机 制 形 成 的 数 学 模 拟 分 子 细 胞 实 验 及 动 物 模 型 研 究 ; 张 宏 民 团 队 人 源 多 功 能 蛋 白 CD38 介 导 的 信 号 通 路 与 糖 尿 病 发 生 发 展 的 相 互 关 系 研 究 ; 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 研 究 : 粟 武 团 队 糖 尿 病 相 关 多 肽 药 物 研 究 ; 张 键 团 队 新 活 性 多 肽 的 发 现 及 其 受 体 与 糖 脂 代 谢 的 关 系 ; 阮 庆 国 团 队 I 型 糖 尿 病 的 免 疫 调 控 和 发 病 机 制 ; 任 培 根 团 队 脂 肪 因 子 与 2 型 糖 尿 病 及 骨 质 疏 松 的 关 系 ; 124

129 二 临 床 诊 疗 方 案 探 索 及 转 化 研 究 ( 一 ) 深 圳 市 糖 尿 病 临 床 诊 疗 发 展 情 况 临 床 医 生 从 事 科 学 研 究, 应 该 重 在 转 化 医 学 即 以 糖 尿 病 患 者 为 中 心, 以 转 化 医 学 理 论 为 指 导, 开 展 以 临 床 问 题 为 导 向 的, 具 有 实 际 意 义 的 临 床 研 究 的 条 件 已 经 成 熟 2 型 糖 尿 病 缓 解 治 疗 模 式 理 念 的 提 出 随 着 对 糖 尿 病 研 究 的 不 断 深 入, 糖 尿 病 治 疗 理 念 悄 然 发 生 变 化 2011 年 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 首 次 提 出 2 型 糖 尿 病 缓 解 治 疗 的 概 念 临 床 实 践 显 示, 如 果 把 握 适 当 时 机 采 用 恰 当 方 案 早 期 - 联 合 - 强 化 的 治 疗 模 式, 可 以 使 部 分 2 型 糖 尿 病 病 人 获 得 长 期 缓 解 ( 即 所 谓 根 治 ) 与 传 统 控 制 治 疗 模 式 相 比, 缓 解 治 疗 模 式 理 念 是 以 恢 复 性 保 存 胰 岛 功 能 逆 转 - 缓 解 - 长 期 缓 解 疾 病 为 目 的, 而 不 是 以 追 求 糖 尿 血 红 蛋 白 (A1c) 达 标 延 缓 并 发 症 发 生 为 目 的, 因 此 更 科 学 更 理 性, 更 符 合 疾 病 本 质 探 索 缓 解 治 疗 模 式 的 时 机 边 界 与 条 件, 探 索 缓 解 治 疗 常 用 方 案 的 有 效 性 安 全 性 以 及 短 期 与 长 期 缓 解 率, 优 化 最 佳 缓 解 治 疗 方 案, 为 根 治 2 型 糖 尿 病 构 建 新 理 念 积 累 新 证 据 2 型 糖 尿 病 器 官 损 伤 早 期 防 治 的 策 略 125

130 是 提 高 患 者 生 存 质 量 与 寿 命 的 根 本, 也 是 减 少 医 疗 费 用 的 主 要 方 面 深 圳 市 已 有 各 级 基 础 研 究 团 队, 为 深 化 2 型 糖 尿 病 器 官 损 伤 早 期 防 治 提 供 良 好 技 术 支 撑 ( 二 ) 深 圳 市 糖 尿 病 临 床 诊 疗 发 展 的 挑 战 按 深 圳 人 口 万, 中 国 人 群 成 人 糖 尿 病 发 病 率 概 算, 深 圳 市 糖 尿 病 人 数 约 万 而 深 圳 市 内 分 泌 代 谢 科 医 生 约 250 人 也 就 是 1 名 专 科 医 师 要 服 务 6000 糖 尿 病 人 由 此 可 见 我 市 糖 尿 病 领 域 临 床 服 务 规 模 临 床 医 生 在 虽 然 在 转 化 医 学 上 具 有 不 可 或 缺 的 作 用, 但 往 往 科 研 精 力 有 限, 限 制 了 相 关 领 域 的 科 研 探 索 ( 三 ) 深 圳 市 糖 尿 病 临 床 领 域 相 关 情 况 小 结 表 3-4 深 圳 市 糖 尿 病 临 床 领 域 相 关 情 况 分 析 深 圳 市 临 床 诊 疗 整 体 情 况 目 前 进 行 临 床 转 化 医 学 研 究 的 条 件 已 成 熟, 并 产 生 了 一 些 突 破 性 成 果, 但 目 前 深 圳 内 分 泌 代 谢 科 医 生 严 重 短 缺 代 表 单 位 及 技 术 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 :2 型 糖 尿 病 缓 解 治 疗 模 式 理 念 的 提 出 ;2 型 糖 尿 病 器 官 损 伤 早 期 防 治 的 策 略 深 圳 市 人 民 医 院 : 干 细 胞 及 胰 岛 移 植 等 三 创 新 药 物 研 究 ( 一 ) 深 圳 市 糖 尿 病 创 新 药 物 研 究 发 展 情 况 126

131 深 圳 作 为 改 革 开 放 的 先 锋, 在 医 药 工 业 领 域 也 发 展 壮 大, 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 数 据 库 显 示, 深 圳 的 医 药 生 产 企 业 近 80 家, 其 中 不 乏 具 有 雄 厚 生 产 能 力 研 发 实 力 和 质 量 管 理 的 代 表 企 业, 如 : 信 立 泰 海 王 药 业 微 芯 生 物 海 普 瑞 等 在 创 新 药 物 研 发 领 域, 特 别 是 糖 尿 病 创 新 药 物 研 究 方 面, 深 圳 各 医 药 企 业 以 及 院 校 在 应 用 研 究 和 基 础 研 究 方 面 都 有 不 俗 表 现, 已 经 逐 渐 形 成 产 学 研 结 合 开 发 的 模 式 例 如 深 圳 大 学 糖 尿 病 研 究 所 与 深 圳 君 圣 泰 一 起 合 作 进 行 胰 岛 新 生 多 肽 的 机 理 研 究, 推 动 产 学 研 的 合 作, 为 糖 尿 病 创 新 药 物 胰 岛 新 生 多 肽 的 开 发 奠 定 理 论 基 础 与 长 三 角 已 成 规 模 的 新 药 开 发 集 聚 体 相 比 较, 深 圳 还 处 在 起 步 阶 段, 尚 未 形 成 规 模, 新 药 开 发 相 匹 配 的 临 床 前 研 发 机 构 以 及 人 员 相 对 都 较 欠 缺, 但 随 着 市 政 府 政 策 的 支 持, 以 及 深 圳 市 生 命 科 学 与 生 物 技 术 协 会 的 大 力 协 调, 已 经 逐 渐 开 始 培 育 出 新 药 开 发 的 环 境, 企 业 院 校 以 及 相 互 之 间 的 沟 通 交 流 增 多, 企 业 院 校 之 间 的 合 作 也 逐 年 增 加 经 过 多 年 的 积 累, 深 圳 新 药 研 发 企 业 在 技 术 引 进 的 同 时, 自 主 研 发 的 项 目 也 逐 渐 茁 壮 成 长, 开 花 结 果 目 前 了 解 到, 深 圳 在 研 的 治 疗 糖 尿 病 的 创 新 药 物 有 信 立 泰 的 复 格 列 汀 微 芯 生 物 的 西 格 列 他 钠 以 及 君 圣 泰 的 胰 岛 新 生 多 肽 类 似 物 及 HTD018 系 列 产 品 127

132 由 微 芯 生 物 自 主 开 发 西 格 列 他 钠 已 进 入 III 期 临 床 试 验, 在 已 完 成 的 两 项 入 组 2 型 糖 尿 病 患 者 的 II 期 临 床 试 验 中, 不 仅 显 示 出 血 糖 控 制 疗 效, 还 具 有 调 节 脂 代 谢 紊 乱 和 降 低 血 压 的 趋 势, 从 而 可 能 有 益 于 2 型 糖 尿 病 包 括 心 血 管 并 发 症 的 综 合 控 制, 成 为 一 个 新 型 且 更 为 综 合 的 2 型 糖 尿 病 潜 在 治 疗 药 物 微 芯 生 物 拥 有 与 西 格 列 他 钠 直 接 相 关 的 国 内 外 发 明 专 利 13 项, 其 中 8 项 已 获 授 权 其 中 中 国 专 利 已 于 2006 年 5 月 授 权, 美 国 专 利 于 2007 年 9 月 授 权 PCT 专 利 于 2004 年 6 月 公 开, 目 前 澳 大 利 亚 加 拿 大 印 度 印 尼 日 本 和 俄 罗 斯 等 国 家 的 专 利 也 获 授 权 由 深 圳 君 圣 泰 自 主 研 发 的 胰 岛 新 生 多 肽 类 似 物 申 请 了 2 项 PCT 专 利 和 6 项 中 国 专 利, 并 预 计 在 2015 年 上 半 年 申 请 进 入 临 床 ; 公 司 开 发 的 HTD018 系 列 产 品 在 糖 尿 病 动 物 模 型 实 验 中 显 示 出 了 理 想 的 药 效, 预 计 2015/2016 进 入 临 床 开 发 新 药 研 发 众 所 周 知 投 入 大 风 险 大, 研 发 过 程 中, 不 可 避 免 的 需 要 多 方 合 作 开 发, 因 此 研 发 平 台 以 及 交 流 平 台 尤 其 重 要 研 发 平 台 不 仅 仅 包 括 公 共 技 术 服 务 平 台, 还 包 括 研 发 外 包 服 务 平 台, 以 及 信 息 交 流 平 台 深 圳 市 政 府 在 平 台 建 设 方 面 都 给 予 了 大 力 支 持, 深 圳 市 生 命 科 学 与 生 物 技 术 协 会 生 物 医 药 产 业 联 盟 以 及 医 药 行 业 协 会 为 平 台 建 设 提 供 了 条 件 对 于 研 发 外 包 服 务 平 台 希 望 能 够 引 进 一 批 国 内 外 知 名 的 128

133 外 包 服 务 单 位, 同 时 大 力 培 育 一 批 深 圳 本 地 的 外 包 服 务 企 业, 鼓 励 市 内 医 药 企 业 与 其 广 泛 合 作, 促 进 发 展 ( 二 ) 深 圳 市 糖 尿 病 创 新 药 物 发 展 的 挑 战 不 仅 是 糖 尿 病 研 究 领 域, 创 新 药 物 研 究 领 域 面 临 的 公 共 问 题 如 下 : 研 发 平 台 : 深 圳 研 发 单 位 中 小 企 业 众 多, 迫 切 需 要 多 层 次 宽 领 域 分 阶 段 的 公 共 研 发 及 服 务 资 源 予 以 大 力 支 持, 但 目 前 深 圳 公 共 技 术 平 台 和 产 业 化 之 称 平 台 建 设 相 对 滞 后, 不 利 于 创 新 药 物 新 环 境 的 形 成 其 中 反 映 最 明 显 的 是 研 发 外 包 服 务 发 展 不 足 合 同 研 究 组 织 ( Contract Research Organization, CRO), 即 承 担 新 药 研 究 开 发 某 一 部 分 工 作 的 专 门 研 究 机 构 或 公 司 根 据 Barnett International 的 统 计, CRO 可 以 为 药 企 节 约 30%-50% 的 研 发 经 费, 节 省 30% 的 注 册 申 报 时 间, 并 完 成 很 多 药 企 自 身 难 以 完 成 的 项 目 目 前, 我 国 大 约 有 500 多 家 CRO 公 司, 主 要 集 中 在 北 京 上 海 2013 年 评 选 的 中 国 医 药 行 业 最 具 投 资 价 值 的 十 大 CRO 企 业, 北 京 4 家, 上 海 3 家, 南 京 苏 州 和 广 州 各 1 家 目 前 深 圳 CRO 企 业 非 常 少, 而 且 现 有 的 CRO 企 业 实 力 远 不 如 北 京 上 海 等 地 希 望 能 够 加 快 外 包 研 发 服 务 平 台 的 建 设, 促 进 产 业 集 聚 129

134 人 才 需 求 : 近 年 来 随 着 统 筹 推 进 区 域 协 调 发 展, 城 市 间 人 次 争 夺 日 益 激 烈, 在 人 才 自 身 培 养 不 足 引 进 难 度 加 大 和 人 才 外 移 加 剧 的 背 景 下, 深 圳 的 人 才 优 势 渐 趋 弱 化, 发 展 后 劲 不 足 从 人 才 培 养 来 看, 深 圳 的 高 水 平 大 学 和 科 研 院 所 在 数 量 和 质 量 上 远 不 及 北 京 上 海 广 州 等 城 市, 自 身 培 养 的 生 物 医 药 技 术 人 才 难 以 支 持 深 圳 生 物 医 药 产 业 的 快 速 发 展 从 人 才 引 进 上 看, 近 年 来 受 高 生 活 成 本 和 高 房 价 的 影 响, 深 圳 对 国 内 创 新 型 人 才 吸 引 力 不 足 与 海 外 人 才 的 引 进 力 度 相 比, 国 内 高 校 毕 业 的 硕 士 博 士 引 进 力 度 要 小 很 多, 引 进 机 制 也 不 太 完 善 国 内 培 养 的 研 究 型 人 才 是 深 圳 企 事 业 单 位 科 研 主 力 军, 希 望 深 圳 可 以 加 大 人 才 引 进 力 度 和 引 进 宽 度 在 深 圳 率 先 实 现 李 克 强 总 理 近 日 提 出 的 突 破 体 制 机 制 障 碍, 给 创 新 创 造 人 才 更 广 泛 的 空 间, 让 中 国 的 人 口 红 利 转 化 为 人 才 红 利 的 目 标 ( 三 ) 深 圳 市 糖 尿 病 新 药 研 发 情 况 小 结 目 前 深 圳 从 事 糖 尿 病 新 药 研 发 有 信 立 泰 药 业 为 代 表 的 规 模 化 生 产 企 业, 还 有 专 注 从 事 新 药 研 发 的 微 芯 生 物 君 圣 泰 生 物 等, 其 开 发 的 化 合 物 如 下 ( 表 3-5): 130

135 表 3-5 深 圳 市 糖 尿 病 新 药 研 发 领 域 相 关 情 况 分 析 化 合 物 名 称 公 司 名 称 作 用 靶 点 研 究 阶 段 复 格 列 汀 深 圳 信 立 泰 药 业 股 份 有 限 公 司 DPP-4 抑 制 剂 临 床 I 期 西 格 列 他 钠 深 圳 微 芯 生 物 科 技 有 限 责 任 公 司 PPAR 全 激 活 剂 临 床 III 期 HTD004 深 圳 君 圣 泰 生 物 技 术 有 限 公 司 胰 岛 新 生 多 肽 类 似 物 临 床 前 HTD018 系 列 深 圳 君 圣 泰 生 物 技 术 有 限 公 司 多 靶 点 临 床 前 四 大 品 种 仿 制 药 研 制 ( 一 ) 深 圳 市 在 仿 制 药 领 域 总 体 的 发 展 对 比 分 析 近 5 年, 深 圳 市 制 药 企 业 在 仿 制 药 研 发 方 面 基 本 保 持 在 稳 定 的 水 平,2010 年 仿 制 药 申 报 占 全 国 仿 制 药 受 理 量 的 2.8% 2011 年 申 报 受 理 量 占 比 降 低 为 1.1%, 后 续 几 年 基 本 保 持 在 1.0% 综 合 来 看, 深 圳 制 药 企 业 在 仿 制 药 领 域 尚 未 体 现 出 优 势 如 图 (3-1): 图 3-1 深 圳 制 药 企 业 仿 制 药 受 理 情 况 131

136 随 着 全 球 仿 制 药 春 天 的 到 来, 深 圳 市 制 药 企 业 也 将 在 仿 制 药 领 域 有 所 发 展 深 圳 翰 宇 药 业 股 份 有 限 公 司 的 普 兰 林 肽 已 取 得 临 床 批 件, 正 在 开 展 临 床 研 究 此 外, 在 研 的 还 有 一 些 其 他 治 疗 机 制 的 仿 制 药, 如 : 胰 淀 素 受 体 激 动 剂 中 枢 多 巴 胺 受 体 激 动 剂 上 述 仿 制 药 目 前 已 有 部 分 报 批 战 : ( 二 ) 深 圳 市 糖 尿 病 仿 制 药 研 制 发 展 的 挑 战 深 圳 市 糖 尿 病 仿 制 药 面 临 着 仿 制 药 开 发 共 同 存 在 的 挑 1. 低 水 平 重 复 仿 制 目 前, 深 圳 药 厂 多 数 集 中 在 低 水 平 仿 制 阶 段 在 数 量 上, 某 些 过 热 的 仿 制 药 品 种 多 家 申 报 仿 制, 而 剂 型 结 构 中 高 水 平 的 新 剂 型 和 新 制 剂 比 较 少 对 此, 应 加 强 政 府 调 控 建 立 深 圳 仿 制 药 申 报 审 批 查 询 平 台 遏 制 仿 制 药 低 水 平 的 重 复 现 象, 采 取 奖 励 措 施 鼓 励 仿 制 药 在 新 剂 型 新 工 艺 新 技 术 上 的 研 究 和 利 用 应 该 围 绕 原 创 公 司 的 专 利 进 行 创 新, 生 产 具 有 某 种 特 点 的 仿 制 药 产 品, 或 者 力 争 成 为 国 企 专 利 药 的 第 一 申 请 人, 从 而 获 得 市 场 优 势 通 过 品 牌 仿 制 药 的 创 立, 不 断 扩 大 市 场 版 图, 提 高 市 场 占 有 率 这 对 许 多 规 范 化 研 发 和 生 产 企 业 是 个 非 常 好 的 政 策 措 施 132

137 2. 平 台 建 设 不 够 完 善 缺 乏 公 共 技 术 平 台 产 业 化 支 持 平 台 资 源 平 台 等 如 : 专 利 查 询 平 台, 糖 尿 病 大 品 种 仿 制 药 申 报 监 控 平 台, 糖 尿 病 药 品 信 息 平 台 ( 包 括 原 研 药 和 其 他 市 场 现 有 产 品 的 使 用 说 明 审 批 历 史 等 信 息, 专 利 原 料 药 理 化 性 质 原 研 药 处 方 工 艺 等 信 息 ), 参 比 制 剂 选 择 平 台, 公 共 检 验 测 试 和 实 验 平 台, 上 市 药 物 溶 出 度 曲 线 数 据 库, 仿 制 药 处 方 数 据 库 等 3. 缺 乏 完 善 的 认 证 和 高 质 量 标 准 指 导 印 度 在 欧 美 市 场 能 够 树 立 仿 制 药 大 品 种, 核 心 是 产 品 的 质 量 和 疗 效 保 证 印 度 和 我 国 国 情 相 似, 其 国 际 化 认 证 和 高 质 量 标 准 的 自 我 要 求 值 得 我 们 借 鉴 高 标 准 才 会 出 高 质 量 目 前, 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 在 逐 渐 完 善 一 致 性 评 价 等 仿 制 药 审 核 审 批 指 导 原 则, 相 应 的, 深 圳 也 应 该 在 此 方 面 做 出 自 己 的 努 力 创 新 平 台 需 要 完 善, 在 目 前 仿 制 药 竞 争 日 益 激 烈 的 情 况 下, 要 想 在 仿 制 药 领 域 立 足, 就 要 坚 持 仿 中 有 创, 仿 创 结 合 的 方 针 4. 缺 乏 临 床 试 验 服 务 平 台 深 圳 CRO 公 司 相 对 较 少, 试 验 基 地 也 相 对 匮 乏 会 增 加 药 企 成 本 133

138 各 个 药 企 之 间 欠 缺 合 作 应 加 强 各 企 业 之 间 的 合 作, 形 成 资 源 互 补 ( 三 ) 深 圳 市 糖 尿 病 仿 制 药 情 况 小 结 表 3-6 深 圳 市 糖 尿 病 仿 制 药 领 域 相 关 情 况 分 析 代 表 企 业 代 表 产 品 整 体 对 比 翰 宇 药 业 健 康 元 普 兰 林 肽 ( 临 床 研 究 ) 艾 塞 那 肽 利 拉 鲁 肽 西 格 列 汀 阿 格 列 汀 维 格 列 汀 卡 格 列 净 深 圳 近 年 仿 制 药 申 报 占 全 国 仿 制 药 受 理 量 的 1%, 在 仿 制 药 领 域 尚 未 体 现 出 优 势 134

139 目 前 糖 尿 病 仿 制 药 研 发 现 状 及 预 测, 可 总 结 为 下 图 : 西 格 列 汀 沙 格 列 汀 利 格 列 汀 替 格 列 汀 维 格 列 汀 艾 塞 那 肽 利 拉 鲁 艾 塞 那 肽 西 格 列 汀, 沙 格 列 汀 利 格 列 汀 维 格 列 艾 汀 塞 那 肽 DPP-4 抑 制 剂 肽 艾 塞 那 肽 缓 释 微 球 重 组 艾 塞 那 肽 - 人 血 清 白 蛋 白 GLP-1 类 似 物 融 合 蛋 白 ( 酵 母 菌 ) ( 新 药 ) 重 组 人 胰 高 血 糖 素 样 肽 -1 类 似 物 融 合 蛋 白 卡 格 列 净 SGLT-2 抑 制 剂 地 特 胰 岛 素 甘 精 胰 岛 素 德 谷 胰 岛 素 ( 进 口 ) 普 兰 林 肽 甘 精 胰 岛 素 甘 精 胰 岛 素, 普 兰 林 肽 溴 隐 亭 胰 岛 素 及 其 他 注 册 阶 段 临 床 阶 段 预 计 上 市 (5 年 内 ) 五 干 细 胞 与 再 生 医 学 相 关 技 术 ( 一 ) 深 圳 市 在 糖 尿 病 干 细 胞 与 再 生 医 学 领 域 总 体 的 发 展 对 比 分 析 深 圳 市 在 干 细 胞 治 疗 糖 尿 病, 以 及 胰 岛 移 植 与 再 生 技 术 治 疗 糖 尿 病 这 两 个 领 域 从 研 究 到 转 化 应 用 都 有 相 应 的 研 究 团 队 平 台 和 技 术 在 研 究 方 面, 如 深 圳 市 人 民 医 院 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 深 圳 大 学 南 方 科 技 大 学 北 京 大 学 深 圳 135

140 研 究 院 中 国 科 学 院 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 等 等 深 圳 市 人 民 医 院 干 细 胞 与 细 胞 治 疗 实 验 室, 已 建 立 了 干 细 胞 高 效 定 向 分 化 胰 岛 细 胞 的 技 术 平 台 深 圳 大 学 糖 尿 病 研 究 所, 正 在 筹 建 一 个 全 新 糖 尿 病 研 究 平 台, 结 合 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 研 究 专 家, 现 在 已 全 面 掌 握 胰 岛 细 胞 分 离 获 取 纯 化 包 括 胰 岛 细 胞 生 物 学 评 价 等 在 内 的 一 系 列 技 术 在 转 化 和 应 用 方 面, 主 要 以 医 院 和 公 司 为 主 包 括 深 圳 市 人 民 医 院 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 北 京 大 学 深 圳 研 究 院 深 圳 君 圣 泰 生 物 技 术 有 限 公 司 深 圳 市 三 启 生 物 技 术 公 司 深 圳 微 芯 生 物 科 技 有 限 公 司 深 圳 市 翰 宇 药 业 有 限 公 司 等 等 这 些 医 院 研 究 所 和 公 司 分 别 以 各 自 的 核 心 团 队 为 实 施 团 体, 以 各 自 医 院 或 公 司 为 依 托 开 展 了 一 系 列 工 作 这 最 主 要 体 现 在 应 用 方 面, 如 糖 尿 病 患 者 ips 构 建, 干 细 胞 高 效 定 向 分 化, 胰 岛 细 胞 移 植 技 术 等 研 究 与 应 用 在 技 术 上 深 圳 市 该 行 业 单 位 与 国 内 外 在 技 术 实 力 和 水 平 上 还 存 在 着 一 定 距 离 如 如 何 将 干 细 胞 分 化 成 为 成 熟 的 胰 岛 β 细 胞, 并 具 有 相 应 的 功 能, 以 及 生 物 学 评 价 ; 胰 岛 移 植 技 术 ; 胰 岛 移 植 后 免 疫 排 斥 问 题 ; 胰 岛 移 植 后 存 活 与 功 能 评 价 等 问 题 当 然, 这 些 问 题 也 不 只 是 深 圳 市 的 问 题, 同 时 也 是 摆 在 全 世 界 糖 尿 病 研 究 领 域 科 研 工 作 者 面 前 的 问 题 ( 二 ) 深 圳 市 糖 尿 病 干 细 胞 与 再 生 医 学 研 究 的 挑 战 136

141 深 圳 市 在 干 细 胞 治 疗 糖 尿 病, 以 及 胰 岛 移 植 与 再 生 技 术 治 疗 糖 尿 病 这 两 个 领 域 已 有 长 足 的 发 展, 但 还 面 临 着 一 些 问 题 一 是 人 才 问 题, 糖 尿 病 产 业 的 发 展 仅 仅 凭 借 现 有 人 员 是 难 于 赶 超 世 界 先 进 水 平 的 因 此 有 必 要 引 进 在 糖 尿 病 研 究 领 域 有 深 厚 造 诣 的 人 才 他 们 的 到 来, 也 自 然 会 带 来 糖 尿 病 研 究 的 先 进 技 术 和 方 法 二 是 资 金 问 题, 以 及 由 此 带 来 的 研 发 投 入 设 备 购 置 和 研 发 环 境 建 设 问 题 虽 然 在 这 个 领 域, 已 经 投 入 了 很 多, 但 仍 然 不 能 满 足 实 际 需 要 引 进 人 才 需 要 资 金, 购 置 新 的 设 备 需 要 资 金, 建 立 专 门 的 研 发 或 生 产 线 也 需 要 资 金, 因 此 有 必 要 加 大 投 入 三 是 其 他 问 题 比 如 用 人 胚 胎 干 细 胞 做 研 究 就 涉 及 法 律 和 伦 理 问 题 ; 要 使 更 多 人 捐 献 胰 腺 用 于 胰 岛 移 植 就 是 宣 传 问 题 和 补 偿 问 题 ; 需 要 志 愿 者 接 受 胰 岛 移 植 实 验 也 是 宣 传 和 补 偿 的 问 题 等 等 当 然, 糖 尿 病 治 疗 胰 岛 移 植 是 发 展 的 大 势 所 趋 政 府 的 支 持 是 其 中 最 为 重 要 的 一 环, 没 有 政 府 支 持, 一 切 皆 不 能 成 功 137

142 ( 三 ) 深 圳 市 糖 尿 病 干 细 胞 与 再 生 医 学 情 况 小 结 表 3-7 深 圳 市 糖 尿 病 干 细 胞 与 再 生 医 学 领 域 相 关 情 况 分 析 研 究 阶 段 转 化 和 应 用 阶 段 代 表 单 位 深 圳 市 人 民 医 院 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 深 圳 大 学 南 方 科 技 大 学 北 京 大 学 深 圳 研 究 院 中 国 科 学 院 深 圳 先 进 技 术 研 究 院 深 圳 市 人 民 医 院 深 圳 市 第 二 人 民 医 院 北 京 大 学 深 圳 研 究 院 深 圳 君 圣 泰 生 物 技 术 有 限 公 司 深 圳 市 三 启 生 物 技 术 公 司 深 圳 微 芯 生 物 科 技 有 限 公 司 深 圳 市 翰 宇 药 业 有 限 公 司 平 台 深 圳 市 人 民 医 院 干 细 胞 与 细 胞 治 疗 实 验 室 干 细 胞 高 效 定 向 分 化 胰 岛 细 胞 的 技 术 平 台 深 圳 大 学 糖 尿 病 研 究 所 糖 尿 病 研 究 平 台 糖 尿 病 患 者 ips 构 建, 干 细 胞 高 效 定 向 分 化, 胰 岛 细 胞 移 植 技 术 等 研 究 与 应 用 第 四 章 深 圳 糖 尿 病 产 业 发 展 策 略 本 章 基 于 对 当 前 国 内 外 糖 尿 病 各 领 域 研 究 现 状 和 趋 势 进 行 分 析, 结 合 深 圳 市 的 发 展 现 状 及 面 临 的 问 题, 总 结 未 来 三 年 深 圳 市 糖 尿 病 各 领 域 的 发 展 战 略 及 目 标, 进 一 步 提 出 需 要 技 术 攻 关 的 核 心 技 术, 并 对 未 来 形 成 的 相 关 成 果 做 了 展 望 在 整 体 发 展 战 略 上, 按 照 国 家 中 长 期 科 学 和 技 术 发 展 规 划 纲 要 ( ) 加 快 把 生 物 产 业 培 育 成 为 高 技 术 138

143 领 域 的 支 柱 产 业 和 国 家 的 战 略 性 新 兴 产 业 的 战 略 目 标, 以 科 学 发 展 观 为 指 导, 以 市 场 为 导 向, 以 产 业 化 为 核 心, 有 效 整 合 政 府 企 业 科 研 机 构 等 多 方 资 源, 促 进 深 圳 市 糖 尿 病 药 物 开 发 的 可 持 续 发 展 第 一 节 糖 尿 病 的 预 防 一 糖 尿 病 预 防 总 体 发 展 战 略 充 分 整 合 并 利 用 深 圳 市 在 糖 尿 病 预 防 领 域 的 人 员 和 技 术 优 势, 从 糖 尿 病 的 流 行 病 学 研 究 糖 尿 病 预 防 干 预 研 究 和 糖 尿 病 预 防 教 育 这 三 方 面 入 手, 在 深 圳 市 范 围 内 建 设 完 善 的 糖 尿 病 预 防 产 业 体 系, 并 为 后 续 推 广 到 全 国 积 累 经 验 二 糖 尿 病 预 防 总 体 发 展 目 标 在 三 到 五 年 时 间 内, 完 成 以 下 工 作 : A. 糖 尿 病 的 流 行 病 学 研 究 B. 流 行 病 学 调 查 及 相 关 数 据 库 建 设 C. 糖 尿 病 发 病 和 监 测 报 告 系 统 的 建 立 D. 糖 尿 病 的 卫 生 经 济 学 研 究 E. 糖 尿 病 的 筛 检 方 案 研 究 F. 糖 尿 病 的 并 发 症 及 预 后 评 价 研 究 G. 糖 尿 病 预 防 干 预 研 究 基 于 肠 道 微 生 态 的 糖 尿 病 预 防 干 预 手 段 研 究 139

144 糖 尿 病 多 种 预 防 干 预 手 段 效 果 评 估 研 究 ( 营 养 益 生 菌 功 能 性 药 食 材 ) 糖 尿 病 前 期 胰 岛 素 抵 抗 和 beta 细 胞 功 能 的 动 态 观 察 H. 糖 尿 病 预 防 教 育 糖 尿 病 教 育 平 台 建 设 糖 尿 病 教 育 中 心 建 设 深 圳 市 糖 尿 病 学 院 糖 尿 病 教 育 e 平 台 建 设 传 统 项 目 +IT/ 大 型 数 据 库 建 设 三 糖 尿 病 预 防 核 心 技 术 攻 关 方 向 核 心 攻 关 方 向 主 要 包 括 糖 尿 病 的 流 行 病 学 调 查 和 糖 尿 病 预 防 教 育 两 大 部 分, 以 及 与 之 相 关 的 各 个 方 面 1. 糖 尿 病 的 流 行 病 学 调 查 (1) 流 行 病 学 调 查 及 相 关 数 据 库 建 设 要 在 深 圳 进 行 糖 尿 病 的 持 续 流 行 病 学 调 查, 我 们 首 先 需 要 根 据 相 关 公 式 确 定 抽 样 规 模, 而 后 考 虑 深 圳 市 不 同 区 域 的 经 济 环 境 人 口 密 度 等 差 异, 随 机 或 设 置 筛 选 条 件 后 定 位 到 街 道 办 / 居 委 会, 最 后 派 专 人 上 门 进 行 问 卷 调 研 该 问 卷 应 包 括 以 下 几 部 分 内 容 : 个 人 信 息 : 包 括 姓 名 年 龄 性 别 民 族 籍 贯 居 住 地, 及 父 母 配 偶 子 女 的 信 息 等 140

145 个 人 健 康 信 息 : 包 括 身 高 体 重 BMI 血 型 血 压 心 率 骨 密 度 腰 围 臀 围 腰 臀 比 皮 肤 皱 襞 个 人 病 史 及 家 族 病 史 等 其 中 家 族 糖 尿 病 史 是 相 当 重 要 的 一 项, 尤 其 是 与 自 己 相 近 的 亲 代, 因 为 根 据 研 究 表 明 家 族 患 病 遗 传 史 可 较 大 增 加 2 型 糖 尿 病 发 病 风 险 糖 尿 病 相 关 信 息 : 包 括 血 糖 水 平 ( 空 腹 血 糖 餐 后 2 小 时 血 糖 等 ), 是 否 确 诊 糖 尿 病, 是 否 属 于 糖 尿 病 前 期, 确 诊 糖 尿 病 的 类 型, 确 诊 时 间, 用 药 情 况, 目 前 病 情 等 饮 食 及 生 活 方 式 信 息 : 包 括 饮 食 偏 好 每 天 的 热 量 摄 入 值 每 天 运 动 的 时 间 和 强 度 饮 酒 量 记 录, 以 及 尤 其 是 否 有 吸 烟 的 习 惯 有 综 述 指 出 吸 烟 是 多 发 性 硬 化 症 的 风 险 因 子, 并 已 经 有 研 究 表 明 其 对 胰 岛 素 抗 性 内 脏 脂 肪 积 累 的 作 用 其 中 糖 尿 病 相 关 信 息 对 于 未 诊 断 患 有 糖 尿 病 的 人 群 可 空 缺, 或 如 果 有 最 近 体 检 的 血 糖 水 平 信 息 则 也 记 录 在 内 该 调 查 将 持 续 进 行, 并 根 据 城 市 扩 大 发 展 速 度 和 糖 尿 病 发 病 率 数 据, 每 隔 一 定 周 期 更 新 一 次 样 本 抽 取 方 式 最 后 这 些 信 息 将 汇 总 进 入 统 一 的 数 据 库 相 应 的, 我 们 同 时 将 设 立 一 个 统 一 的 深 圳 市 糖 尿 病 人 群 数 据 库, 除 了 收 录 持 续 的 流 行 病 学 调 查 中 发 现 的 糖 尿 病 患 者 和 糖 尿 病 前 期 人 群 信 息 外, 还 将 与 各 医 院 系 统 直 接 对 接, 方 便 及 时 把 新 发 糖 尿 病 病 例 收 录 在 内 该 数 据 库 的 数 据 结 构 和 内 容 将 与 流 调 问 卷 对 应, 而 被 收 录 进 该 数 据 库 的 患 者 或 糖 尿 141

146 病 前 期 人 群, 我 们 将 在 后 续 流 调 中 定 期 分 批 回 访, 以 便 跟 踪 患 者 病 情 并 提 供 及 时 的 帮 助 (2) 糖 尿 病 发 病 和 监 测 报 告 系 统 的 建 立 随 着 中 国 糖 尿 病 患 者 人 数 在 短 短 几 十 年 里 攀 升 到 世 界 首 位, 糖 尿 病 已 经 成 了 我 国 所 面 对 的 严 峻 的 公 共 健 康 问 题 而 其 病 程 长, 并 发 症 多 且 严 重, 包 括 冠 心 病 中 风 失 明 截 肢 肾 脏 和 神 经 系 统 损 伤 等, 这 些 特 征 都 使 得 我 们 需 要 对 每 一 例 确 诊 的 糖 尿 病 患 者, 甚 至 是 糖 尿 病 前 期 患 者, 进 行 长 期 的 跟 踪 监 测, 一 方 面 能 对 糖 尿 病 前 期 患 者 进 行 早 期 干 预, 另 一 方 面 对 于 已 确 诊 的 糖 尿 病 患 者, 也 能 早 确 诊 早 治 疗, 避 免 引 起 更 严 重 的 并 发 症 因 此 我 们 建 议 在 深 圳 市 试 点 建 立 这 样 一 个 糖 尿 病 的 发 病 和 监 测 报 告 系 统, 该 系 统 将 建 立 在 我 们 前 文 提 及 的 两 个 数 据 库 深 圳 市 糖 尿 病 流 行 病 学 调 查 数 据 库 和 深 圳 市 糖 尿 病 人 群 数 据 库 之 上 首 先, 对 于 深 圳 市 糖 尿 病 流 行 病 学 调 查 数 据 库 中 收 录 的 人 群, 我 们 将 定 期 进 行 筛 选, 把 其 中 已 确 诊 的 糖 尿 病 患 者, 及 有 血 糖 水 平 处 于 临 界 状 态 BMI 指 数 超 标 等 状 况 的 被 调 查 者 收 录 到 深 圳 市 糖 尿 病 人 群 数 据 库 中 ; 其 次, 深 圳 市 糖 尿 病 人 群 数 据 库 将 提 供 一 个 针 对 全 市 医 疗 系 统 的 接 口, 供 医 院 随 时 把 全 市 的 糖 尿 病 新 发 病 例 录 入 进 该 数 据 库 中 ; 142

147 最 后, 在 我 们 持 续 进 行 的 深 圳 市 糖 尿 病 流 行 病 学 调 查 中, 糖 尿 病 人 群 数 据 库 中 记 录 的 人 群 将 被 设 定 为 优 先 定 期 回 访, 监 控 他 们 的 病 情 发 展 提 供 必 要 的 帮 助 和 组 织 基 于 社 区 的 生 活 方 式 干 预 活 动 糖 尿 病 发 病 和 监 测 报 告 系 统 的 建 立, 有 助 于 我 们 及 时 发 现 掌 握 本 市 的 糖 尿 病 患 病 情 况, 为 之 后 的 各 项 相 关 研 究 和 知 识 普 及 病 患 关 怀 工 作 提 供 基 础 (3) 糖 尿 病 的 卫 生 经 济 学 研 究 糖 尿 病 的 研 究 应 该 注 重 长 远 的 社 会 效 益 和 经 济 效 益, 卫 生 经 济 学 的 研 究 非 常 重 要, 也 非 常 适 合 当 前 的 医 疗 改 革 形 式 无 论 是 患 者 劳 动 力 的 减 少 或 丧 失, 还 是 糖 尿 病 对 家 庭 和 社 会 的 经 济 影 响, 都 需 要 我 们 进 行 深 入 的 研 究 因 此 我 们 需 要 针 对 深 圳 市 的 糖 尿 病 患 者 的 情 况, 依 照 前 文 提 及 的 多 种 方 式, 仔 细 评 估 深 圳 市 的 糖 尿 病 卫 生 经 济 学 现 状 以 便 在 制 定 治 疗 方 案 时, 考 虑 患 者 及 其 家 庭, 甚 至 患 者 工 作 单 位 和 社 会 的 经 济 承 受 力, 选 择 最 适 宜 的 个 体 化 治 疗 方 案 (4) 糖 尿 病 的 筛 检 方 案 研 究 综 合 前 文 提 及 的 多 种 糖 尿 病 诊 断 标 准, 我 们 需 要 结 合 深 圳 市 各 医 疗 科 研 单 位 的 糖 尿 病 筛 查 经 验, 制 定 并 在 深 圳 市 范 围 内 推 行 糖 尿 病 的 大 规 模 筛 查 方 案, 而 后 在 此 基 础 上, 总 结 143

148 出 科 学 有 效 简 便 易 行 费 用 比 较 合 理 适 于 在 全 国 推 广 应 用 的 优 化 筛 检 方 案 此 外, 鉴 于 能 否 尽 早 发 现 糖 尿 病 对 于 患 者 的 治 疗 和 预 后 都 相 当 重 要, 因 此 糖 尿 病 风 险 预 警 和 早 期 诊 断 技 术 的 研 究 也 应 该 加 大 力 度 (5) 糖 尿 病 的 并 发 症 筛 查 和 预 后 评 价 研 究 根 据 糖 尿 病 的 并 发 症 及 其 相 关 筛 查 标 准, 同 时 基 于 深 圳 市 糖 尿 病 人 群 数 据 库, 通 过 持 续 的 糖 尿 病 流 行 病 学 调 查, 我 们 将 定 期 回 访 全 市 的 糖 尿 病 患 者, 关 注 其 并 发 症 发 生 的 可 能 性, 并 及 时 提 供 相 应 的 医 疗 帮 助 2. 糖 尿 病 预 防 干 预 研 究 (1) 基 于 肠 道 微 生 态 的 糖 尿 病 预 防 干 预 手 段 研 究 使 用 第 二 代 测 序 (Next-generation sequencing, NGS) 技 术 和 大 数 据 技 术, 通 过 高 通 量 的 深 度 测 序 和 之 后 的 数 据 分 析 挖 掘, 研 究 基 于 中 国 华 南 人 群 的 肠 道 微 生 物 的 结 构 物 种 和 功 能 特 点 在 粪 便 样 本 之 外, 同 时 收 集 血 液 ( 或 尿 液 ) 样 本, 从 不 同 的 样 本 中, 获 得 多 组 学 数 据, 并 在 人 肠 道 宏 基 因 组 的 基 础 上, 结 合 代 谢 组 学 蛋 白 组 学 等 多 组 学 研 究 手 段, 寻 找 2 型 糖 尿 病 人 群 在 人 肠 道 微 生 物 层 面 的 显 著 特 征, 并 在 不 同 类 型 的 样 本 中, 发 现 与 这 些 显 著 特 征 相 关 联 的 生 物 标 志 物 这 些 生 物 标 志 物 是 后 续 研 究 疾 病 机 理 进 行 疾 病 分 子 分 144

149 型 及 个 体 化 医 疗 的 基 础, 可 用 于 开 发 2 型 糖 尿 病 风 险 预 测 及 早 期 诊 断 的 辅 助 工 具 此 外, 通 过 实 验 动 物 模 型, 研 究 特 定 菌 株 食 材 尤 其 是 传 统 中 医 药 材 对 肠 道 微 生 态 的 影 响, 寻 找 具 有 改 善 肠 道 微 生 态 功 能 的 食 材 或 食 材 有 效 成 分, 或 针 对 糖 尿 病 具 有 控 制 干 预 效 果 的 益 生 菌 (2) 糖 尿 病 多 种 预 防 干 预 手 段 效 果 评 估 研 究 ( 营 养 益 生 菌 功 能 性 药 食 材 ) 在 上 述 研 究 的 基 础 上, 通 过 持 续 的 流 行 病 学 调 查, 和 自 愿 接 受 的 营 养 益 生 菌 或 功 能 性 药 食 材 干 预, 在 大 样 本 量 的 情 况 下, 研 究 糖 尿 病 的 多 种 预 防 干 预 手 段 的 效 果, 对 之 进 行 评 估 在 兼 顾 效 果 和 卫 生 经 济 学 考 量 的 前 提 下, 进 行 个 体 化 医 疗 用 于 糖 尿 病 的 探 索, 同 时 寻 找 适 合 在 深 圳 地 区 大 规 模 推 广 的 饮 食 干 预 方 式 (3) 糖 尿 病 前 期 胰 岛 素 抵 抗 和 beta 细 胞 功 能 的 动 态 观 察 通 过 持 续 的 深 圳 市 糖 尿 病 流 行 病 学 调 查 积 累 数 据 所 得 数 据 库, 以 及 深 圳 市 糖 尿 病 人 群 数 据 库, 对 符 合 糖 尿 病 前 期 患 者 标 准 或 符 合 糖 尿 病 高 危 人 群 标 准 的 参 与 者, 动 员 其 参 与 我 们 的 胰 岛 素 抵 抗 和 beta 细 胞 功 能 的 动 态 观 察 研 究 在 大 样 本 量 的 跟 踪 监 测 其 胰 岛 素 抵 抗 症 状 和 beta 细 胞 功 能 的 基 145

150 础 上, 探 索 2 型 糖 尿 病 相 关 的 发 生 发 展 机 制, 进 而 寻 找 早 期 诊 断 或 早 期 干 预 的 靶 点 3. 糖 尿 病 预 防 教 育 (1) 糖 尿 病 教 育 平 台 建 设 糖 尿 病 是 一 种 终 身 性 疾 病, 就 目 前 的 科 学 水 平 而 言, 糖 尿 病 虽 然 不 能 根 治, 但 是 若 能 做 到 早 发 现 早 诊 断 早 治 疗, 还 是 可 以 控 制 的 糖 尿 病 患 者 通 过 饮 食 控 制 运 动 疗 法 药 物 治 疗 实 施 教 育 等 综 合 防 治 措 施, 可 预 防 降 低 或 延 缓 糖 尿 病 慢 性 并 发 症 的 发 生 和 发 展, 提 高 糖 尿 病 患 者 的 生 活 质 量, 达 到 延 长 寿 命 的 目 的 预 防 的 关 键 在 于 对 人 们 进 行 糖 尿 病 知 识 的 宣 传 教 育, 使 人 们 懂 得 必 须 保 持 健 康 的 生 活 方 式 合 理 的 膳 食 结 构 适 当 的 体 力 活 动, 避 免 超 重 肥 胖 和 过 度 精 神 紧 张, 这 样 才 能 减 少 糖 尿 病 的 发 生 率 糖 尿 病 教 育 的 平 台 建 设 正 是 为 后 续 线 上 线 下 的 综 合 内 容 推 送 搭 好 框 架, 其 中 应 包 括 以 下 几 个 方 面 : 公 益 广 告 平 台 公 益 广 告 平 台 是 指 在 报 章 杂 志 车 站 灯 箱 以 及 视 听 媒 体 等 多 种 渠 道 投 放 糖 尿 病 预 防 治 疗 的 知 识, 以 及 相 关 科 普 内 容 这 样 多 渠 道 的 公 益 广 告 覆 盖, 使 得 市 民 无 论 在 家 中 收 听 广 播 观 看 电 视, 抑 或 出 门 等 车 坐 地 铁, 甚 至 和 朋 友 在 餐 厅 咖 啡 馆 小 聚 时, 都 能 接 收 到 与 糖 尿 病 防 治 相 关 的 信 息 尤 其 是 在 国 146

151 际 糖 尿 病 日 前 后 一 周, 可 以 通 过 多 渠 道 统 一 的 广 告 投 放, 来 造 成 信 息 放 大 的 效 果, 迅 速 提 高 全 社 会 对 糖 尿 病 的 关 注 度 要 完 成 这 一 平 台 建 设, 我 们 需 要 一 个 由 糖 尿 病 专 家 公 共 媒 体 传 播 及 广 告 设 计 的 专 业 人 士 组 成 的 团 队, 在 内 容 设 计 和 渠 道 建 设 上 同 时 推 进 社 区 知 识 宣 传 平 台 社 区 知 识 宣 传 平 台 将 和 下 文 将 要 提 及 的 深 圳 市 糖 尿 病 学 院 结 合, 以 社 区 组 织 为 学 院 架 构, 把 糖 尿 病 教 育 的 知 识 普 及 到 基 层 社 区 知 识 宣 传 的 优 势 是 可 以 接 触 到 糖 尿 病 患 者 患 者 家 属, 以 及 社 区 医 疗 系 统 中 涉 及 到 糖 尿 病 防 治 工 作 的 医 护 人 员 我 们 可 以 通 过 发 行 宣 传 单 张 组 织 医 护 人 员 的 培 训 建 立 社 区 糖 尿 病 患 者 和 家 属 互 助 会 提 供 基 于 社 区 的 运 动 营 养 咨 询 服 务 等 形 式, 更 好 的 宣 传 糖 尿 病 防 治 的 知 识, 帮 助 糖 尿 病 患 者 控 制 饮 食 加 强 运 动 并 改 善 病 情 网 上 科 普 平 台 随 着 网 上 知 识 分 享 社 区 网 络 公 开 课 等 方 式 的 越 来 越 普 及, 通 过 网 上 科 普 平 台 来 宣 传 科 学 知 识 已 经 是 越 来 越 受 到 青 年 人 喜 爱 的 传 播 途 径 了, 也 是 我 们 的 糖 尿 病 教 育 的 一 个 契 机 目 前 中 文 的 糖 尿 病 网 上 教 育 平 台 有 中 华 医 学 会 糖 尿 病 学 分 会 和 礼 来 公 司 合 作 的 糖 尿 病 学 院, 但 是 这 一 平 台 只 针 对 专 业 人 士 开 放, 并 不 提 供 针 对 普 通 公 众 的 普 及 型 知 识, 因 此 147

152 这 一 科 普 平 台 的 建 设 所 辐 射 的 将 不 仅 仅 是 深 圳 市 的 人 群, 对 于 全 国 希 望 获 得 糖 尿 病 科 普 知 识 的 公 众, 都 将 是 一 个 重 要 的 媒 介 (2) 糖 尿 病 教 育 中 心 建 设 深 圳 市 糖 尿 病 学 院 深 圳 市 糖 尿 病 学 院 将 是 一 个 开 放 式 的 糖 尿 病 教 育 中 心, 依 托 深 圳 市 的 多 家 大 学 科 研 单 位 和 医 院, 同 时 借 助 社 区 组 织 结 构, 使 专 业 知 识 不 再 局 限 在 象 牙 塔 中, 而 通 过 更 亲 民 的 方 式 普 及 到 普 通 民 众 中 如 前 文 所 述, 根 据 欧 美 先 进 国 家 的 经 验, 以 社 区 为 基 础 的 生 活 方 式 干 预 可 有 效 稳 定 甚 至 改 善 糖 尿 病 患 者 的 病 情 因 此, 我 们 也 将 借 助 社 区 的 组 织 结 构, 通 过 发 行 宣 传 单 张 组 织 医 护 人 员 的 培 训 建 立 社 区 糖 尿 病 患 者 和 糖 尿 病 家 属 互 助 会 提 供 基 于 社 区 的 运 用 营 养 咨 询 服 务 等 形 式, 将 这 些 来 自 于 专 业 人 士 的 糖 尿 病 防 治 知 识 有 效 的 传 递 到 基 层, 帮 助 广 大 的 糖 尿 病 患 者 和 患 者 家 庭 (3) 糖 尿 病 教 育 e 平 台 建 设 传 统 项 目 +IT/ 大 型 数 据 库 建 设 糖 尿 病 教 育 e 平 台 是 与 深 圳 市 糖 尿 病 学 院 相 结 合 的 线 上 教 育 平 台, 作 为 一 个 传 统 教 育 项 目 与 IT/ 大 型 数 据 库 相 结 合 的 平 台, 将 包 括 糖 尿 病 相 关 的 新 闻 护 理 常 识 研 究 进 展 148

153 学 术 会 议 内 容 各 年 度 指 南 和 共 识 医 药 器 械 知 识 等 丰 富 的 专 题 内 容 同 时, 我 们 还 将 尝 试 以 视 频 形 式 邀 请 深 圳 市 的 糖 尿 病 学 专 家 定 期 开 设 网 络 公 开 课, 宣 传 普 及 糖 尿 病 防 治 的 知 识, 介 绍 世 界 范 围 内 的 糖 尿 病 研 究 前 沿 进 展, 提 供 糖 尿 病 相 关 的 医 学 营 养 学 运 动 学 等 各 类 知 识 该 平 台 还 将 设 置 一 个 互 动 模 块, 通 过 论 坛 日 志 专 家 问 答 等 方 式, 方 便 用 户 彼 此 联 系 互 助, 以 及 及 时 得 到 专 家 的 帮 助 此 外, 该 糖 尿 病 教 育 e 平 台 还 将 同 时 开 发 糖 尿 病 的 APP 应 用, 对 于 糖 尿 病 产 业 来 说 这 是 一 个 全 新 的 领 域, 但 考 虑 到 中 国 糖 尿 病 患 者 年 轻 化 的 趋 势, 这 也 将 是 一 个 具 有 相 当 潜 力 的 领 域 以 我 国 目 前 糖 尿 病 患 者 约 1 亿 人 来 计 算, 有 医 学 流 行 病 学 资 料 提 示 : 中 青 年 (20-50 岁 ) 和 老 年 人 (50 岁 以 上 ), 在 整 个 糖 尿 病 人 数 比 例 约 3:7, 目 前 仍 然 有 很 多 人 没 有 智 能 手 机 或 者 使 用 习 惯, 尤 其 是 农 村 的 老 年 人 但 按 照 目 前 的 趋 势, 中 青 年 患 者 的 比 重 会 进 一 步 增 加, 同 时 老 年 患 者 中 有 使 用 智 能 手 机 习 惯 的 也 会 越 来 越 多, 因 此 开 始 培 育 这 一 市 场 具 有 相 当 的 意 义 四 糖 尿 病 预 防 未 来 发 展 成 果 149

154 建 立 可 使 用 具 有 一 定 人 群 规 模 的 深 圳 市 糖 尿 病 流 行 病 学 数 据 及 数 据 库 ; 获 得 CFDA 认 证 的 糖 尿 病 早 期 诊 断 产 品 ; 建 立 深 圳 市 糖 尿 病 学 院 ( 包 括 糖 尿 病 E 教 育 平 台 ); 以 及 相 关 专 利 申 请 及 文 章 发 表 1. 糖 尿 病 的 流 行 病 学 研 究 (1) 深 圳 市 糖 尿 病 流 行 病 学 调 查 数 据 库 (2) 深 圳 市 糖 尿 病 人 群 数 据 库 (3) 糖 尿 病 大 规 模 筛 查 方 案 (4) 糖 尿 病 及 其 并 发 症 的 筛 查 和 预 后 评 价 方 案 2. 糖 尿 病 预 防 干 预 研 究 (1) 糖 尿 病 风 险 预 警 和 早 期 诊 断 技 术 产 品 (2) 糖 尿 病 早 期 干 预 产 品 3. 糖 尿 病 预 防 教 育 (1) 深 圳 市 糖 尿 病 学 院 (2) 糖 尿 病 教 育 e 平 台 a) 糖 尿 病 知 识 数 据 库 b) 糖 尿 病 教 育 网 站 c) 糖 尿 病 教 育 APP 第 二 节 糖 尿 病 的 诊 断 150

155 一 糖 尿 病 诊 断 总 体 发 展 战 略 通 过 自 主 创 新, 形 成 糖 尿 病 检 测 技 术 创 新 源 头 和 研 发 量 产 基 地, 研 究 开 发 并 形 成 糖 尿 病 诊 断 新 方 法 新 技 术, 提 升 糖 尿 病 检 测 技 术 核 心 竞 争 力, 实 现 糖 尿 病 检 测 技 术 和 系 列 产 品 的 产 业 化 和 商 业 化, 最 终 形 成 具 有 国 际 竞 争 力 的 糖 尿 病 检 测 试 剂 战 略 性 新 兴 产 业 二 糖 尿 病 诊 断 总 体 发 展 目 标 以 打 造 产 业 核 心 竞 争 力 为 我 市 糖 尿 病 诊 断 试 剂 产 业 可 持 续 发 展 提 供 技 术 引 导 和 支 撑 为 目 标, 以 提 高 自 主 创 新 能 力 抢 占 创 新 应 用 制 高 点 为 关 键, 以 攻 克 产 业 共 性 核 心 技 术 提 高 糖 尿 病 检 测 技 术 上 游 核 心 竞 争 力 开 展 糖 尿 病 诊 断 技 术 集 成 研 究 和 示 范 为 重 点, 形 成 高 水 平 的 糖 尿 病 诊 断 技 术 创 新 源 头 和 研 发 量 产 基 地, 开 发 形 成 并 推 广 应 用 糖 尿 病 诊 断 试 剂 盒 新 型 产 品 三 糖 尿 病 诊 断 核 心 技 术 攻 关 方 向 以 糖 尿 病 诊 断 产 业 发 展 为 出 发 点, 针 对 当 前 我 市 糖 尿 病 诊 断 产 业 存 在 的 技 术 瓶 颈, 进 行 核 心 技 术 攻 关, 实 现 技 术 突 破, 推 动 我 市 糖 尿 病 诊 断 产 业 长 足 发 展 近 3-5 年 要 着 力 突 破 的 核 心 技 术 攻 关 方 向 是 新 型 无 创 快 速 诊 断 与 分 型 检 测 技 术 151

156 四 糖 尿 病 诊 断 未 来 发 展 成 果 近 3 年 将 要 形 成 的 产 品 是 : (1) 经 CFDA 批 准 的 糖 尿 病 分 型 及 诊 断 试 剂 (2) 经 CFDA 批 准 的 无 创 检 测 仪 第 三 节 糖 尿 病 的 治 疗 一 糖 尿 病 的 基 础 及 应 用 基 础 研 究 ( 一 ) 基 础 及 应 用 基 础 研 究 总 体 发 展 战 略 深 圳 市 糖 脂 代 谢 紊 乱 性 疾 病 基 础 研 究 未 来 的 发 展 策 略 在 于 : 突 出 重 点 : 以 代 谢 性 核 受 体 为 主 线, 以 从 核 受 体 及 其 相 关 分 子 对 话, 器 官 对 话, 以 及 糖 脂 对 话 入 手 ( 三 个 对 话 ), 系 统 阐 明 糖 脂 代 谢 稳 态 ( 二 个 稳 态 ) 维 持 的 机 制, 以 期 在 代 谢 性 疾 病 基 础 理 论 上 有 重 大 突 破 基 础 研 究 与 临 床 研 究 紧 密 结 合 的 转 化 型 实 用 研 究 : 基 于 代 谢 性 疾 病 模 式 动 物 平 台 和 转 化 医 学 平 台 ( 诊 断 和 药 物 研 发 )( 二 个 平 台 ) 的 建 设, 发 现 新 的 针 对 重 大 代 谢 性 疾 病 的 糖 脂 稳 态 检 测 和 风 险 评 估 的 新 方 法 ; 发 现 治 疗 糖 脂 代 谢 紊 乱 的 新 药 物 152

157 整 体 策 略 : 注 重 多 器 官 多 系 统, 从 整 体 水 平 上 研 究 糖 脂 代 谢 紊 乱 的 机 制, 发 现 糖 脂 稳 态 平 衡 的 关 键 节 点 和 代 谢 紊 乱 疾 病 发 生 的 关 键 问 题 ( 二 ) 基 础 及 应 用 基 础 研 究 总 体 发 展 目 标 建 成 一 个 糖 尿 病 创 新 性 研 究 的 开 放 性 科 研 平 台, 包 括 糖 尿 病 基 础 研 究 平 台 以 代 谢 病 研 究 为 目 标 的 国 内 最 大 的 模 式 动 物 平 台 以 小 分 子 ( 和 阿 斯 利 康 合 作 ) 和 大 分 子 药 物 ( 国 家 生 化 中 心 ) 筛 选 平 台 实 现 糖 脂 代 谢 稳 态 调 控 研 究 基 础 理 论 重 大 突 破 : 以 代 谢 性 核 受 体 为 主 线, 明 确 核 受 体 和 糖 脂 调 节 的 关 键 分 子 ( 脂 质 敏 感 器 糖 和 能 量 调 节 感 受 器 及 重 要 调 节 分 子 Menin 和 Ghrelin) 的 分 子 网 络 对 话 在 糖 脂 代 谢 调 节 中 的 核 心 作 用 ; 同 时 发 现 新 的 对 糖 脂 代 谢 有 双 重 调 节 作 用 的 干 预 靶 点 实 现 糖 脂 代 谢 基 础 研 究 向 临 床 应 用 的 转 化 : 初 步 筛 选 靶 向 小 分 子 药 物, 活 性 多 肽 及 蛋 白 药 物, 从 代 谢 水 平 胰 岛 beta 细 胞 再 生 水 平 针 对 性 的 治 疗 糖 尿 病, 为 进 一 步 促 进 基 础 研 究 到 临 床 应 用 及 药 物 开 发 打 下 坚 实 基 础 凝 练 一 支 由 具 备 国 际 视 野 的 学 科 带 头 人 和 科 研 人 员 组 成 糖 脂 代 谢 研 究 队 伍 培 养 优 秀 本 科 生 研 究 生 博 士 后 青 年 教 师 及 医 药 研 发 人 员, 为 临 床 医 生 及 深 圳 市 高 新 生 物 医 药 公 司 提 供 高 水 平 的 科 研 平 台 进 行 糖 尿 病 研 究 153

158 ( 三 ) 基 础 及 应 用 基 础 研 究 核 心 技 术 攻 关 方 向 1. 建 立 深 圳 市 糖 尿 病 病 人 资 料 库 以 及 基 因 序 列 库, 基 于 生 物 信 息 学 的 方 法, 高 通 量 筛 选 遗 传 易 感 基 因, 做 到 未 病 先 预, 预 防 为 主 2. 明 确 糖 尿 病 发 生 的 关 键 分 子 机 制, 如 核 受 体 PPARs 等, 为 药 物 研 究 开 发 提 供 准 确 的 靶 点, 做 到 有 的 放 矢 3. 阐 明 代 谢 器 官 间 交 互 对 话 的 机 制, 作 为 一 个 有 机 整 体, 人 体 的 正 常 运 行 有 赖 于 精 细 而 复 杂 的 器 官 组 织 细 胞 以 及 分 子 之 间 的 协 调, 找 到 保 持 代 谢 平 衡 点 是 目 前 糖 脂 稳 态 研 究 亟 待 攻 克 的 重 要 科 学 问 题 4. 深 入 研 究 糖 尿 病 并 发 症 发 生 的 机 制, 注 重 器 官 间 的 交 互 对 话, 做 到 整 体 与 局 部 相 结 合, 既 兼 顾 整 体 的 影 响, 又 细 致 研 究 单 一 器 官 的 并 发 症 发 生 机 制, 具 体 问 题 具 体 研 究 ( 四 ) 基 础 及 应 用 基 础 研 究 未 来 发 展 成 果 发 表 文 章 ; 专 利 申 请 ; 人 才 培 养 二 糖 尿 病 临 床 诊 疗 方 案 探 索 及 转 化 研 究 ( 一 ) 糖 尿 病 临 床 治 疗 方 案 总 体 发 展 战 略 154

159 开 展 以 临 床 问 题 为 导 向 的, 具 有 实 际 意 义 的 临 床 研 究 : 紧 密 结 合 临 床, 从 临 床 来, 到 临 床 中 去 包 括 理 论 研 究 临 床 验 证 和 病 案 研 究 与 基 础 研 究 结 合, 探 索 临 床 上 新 的 治 疗 理 念 与 治 疗 模 式, 研 究 对 改 善 糖 尿 病 包 括 糖 尿 病 肾 脏 疾 病 缺 血 性 心 脏 病 糖 尿 病 足 等 相 关 病 症 以 及 危 重 病 人 的 血 糖 管 理 等 临 床 诊 疗 方 案 ( 二 ) 糖 尿 病 临 床 治 疗 方 案 总 体 发 展 目 标 通 过 一 系 列 糖 尿 病 临 床 诊 断 与 治 疗 方 案 研 究, 找 到 糖 尿 病 临 床 治 疗 个 体 化 的 简 便 - 经 济 - 安 全 - 有 效 的 新 方 案 ( 三 ) 糖 尿 病 临 床 治 疗 方 案 核 心 技 术 攻 关 方 向 1. 糖 尿 病 控 制 治 疗 策 略 与 缓 解 治 疗, 治 疗 路 径 与 药 物 方 案 各 具 特 点, 需 要 遴 选 甄 别 与 确 定 其 中, 缓 解 治 疗 策 略 是 全 新 的 理 念, 有 一 定 的 理 论 基 础 开 展 2 型 糖 尿 病 缓 解 治 疗 研 究, 为 重 大 创 新 点 (1) 糖 尿 病 个 体 化 控 制 诊 疗 方 案 胰 岛 素 是 人 体 内 目 前 发 现 唯 一 的 降 糖 激 素 正 常 情 况 下, 糖 代 谢 受 胰 腺 β 细 胞 和 胰 岛 素 敏 感 组 织 构 成 的 反 馈 环 调 节, 组 织 对 胰 岛 素 的 敏 感 性 影 响 到 胰 腺 β 细 胞 的 分 泌 如 果 出 155

160 现 胰 岛 素 抵 抗,β 细 胞 分 泌 胰 岛 素 增 加, 维 持 血 糖 水 平 正 常 只 有 当 β 细 胞 不 能 释 放 足 够 的 胰 岛 素 来 抵 消 胰 岛 素 抵 抗, 血 糖 水 平 才 开 始 升 高 β 细 胞 功 能 障 碍 受 遗 传 和 环 境 双 重 因 素 的 影 响 葡 萄 糖 氨 基 酸 和 脂 肪 酸 可 以 导 致 胰 岛 素 抵 抗 和 β 细 胞 功 能 障 碍, 肠 道 菌 群 变 化 也 有 影 响 胰 岛 素 分 泌 及 作 用 不 足 的 后 果 是 糖 脂 肪 及 蛋 白 质 等 物 质 代 谢 紊 乱, 例 如 肝 糖 原 异 生 增 加, 脂 肪 组 织 的 脂 肪 酸 氧 化 分 解 增 加, 肝 酮 体 形 成 增 加 及 合 成 甘 油 三 酯 增 加, 肌 肉 蛋 白 质 分 解 速 率 超 过 合 成 速 率 以 致 负 氮 平 衡 这 些 代 谢 紊 乱 导 致 了 糖 尿 病 并 发 症 的 发 生 胰 岛 β 细 胞 分 泌 缺 陷 和 胰 岛 素 抵 抗 是 其 发 病 机 制 的 两 个 主 要 环 节 现 已 明 确, 胰 岛 素 第 一 时 相 分 泌 受 损 和 胰 岛 素 抵 抗 是 2 型 糖 尿 病 早 期 主 要 的 病 理 特 征 其 中 胰 岛 素 抵 抗 是 2 型 糖 尿 病 发 生 的 背 景 因 素, 胰 岛 素 第 一 时 相 分 泌 受 损 是 疾 病 发 生 的 始 动 因 素, 胰 岛 素 第 一 时 相 分 泌 受 损 的 直 接 后 果 是 导 致 餐 后 高 血 糖 ; 而 持 续 高 血 糖 所 致 葡 萄 糖 毒 性 作 用 又 反 过 来 加 重 胰 岛 素 分 泌 不 足 和 胰 岛 素 抵 抗 因 此, 以 保 存 或 / 和 恢 复 β 细 胞 功 能 的 目 的 符 合 糖 尿 病 病 理 生 理 特 点 的 药 物 联 合 治 疗, 也 是 缓 解 2 型 糖 尿 病 不 可 或 缺 的 重 要 方 面 基 于 糖 尿 病 及 其 并 发 症 发 病 机 制 复 杂, 且 通 常 伴 随 合 并 症, 药 物 治 疗 糖 尿 病 机 理 单 一, 联 合 治 疗 策 略 是 其 必 然 要 求 早 期 全 面 和 良 好 的 代 谢 控 制, 以 期 改 变 糖 尿 病 自 然 156

161 病 程, 是 目 前 治 疗 2 型 糖 尿 病 的 大 趋 势 良 好 的 血 糖 控 制, 通 过 友 好 的 代 谢 记 忆, 影 响 糖 尿 病 自 然 进 程, 减 少 并 发 症 发 生, 提 高 患 者 生 存 质 量 尤 其 是 早 期 综 合 强 化 治 疗 抑 制 由 炎 症 糖 毒 性 脂 毒 性 所 致 的 毒 性 效 应, 从 而 获 得 持 久 益 处 治 疗 策 略 包 括 血 糖 控 制 代 谢 治 疗 血 管 治 疗 器 官 保 护 等, 是 多 方 位 多 层 次 多 维 度 的 (2) 糖 尿 病 个 性 化 缓 解 治 疗 策 略 糖 尿 病 是 不 断 进 展 的 疾 病 在 其 自 然 病 程 中, 胰 岛 β 细 胞 处 于 核 心 地 位 研 究 表 明, 正 常 人 胰 岛 β 细 胞 功 能 以 每 年 1%~2% 的 速 度 下 降 ; 英 国 前 瞻 性 糖 尿 病 研 究 (UKPDS) 显 示, 新 诊 断 2 型 糖 尿 病 (T2DM) 胰 岛 β 细 胞 功 能 不 及 正 常 人 的 50%, 且 每 年 以 4%~5% 的 速 度 下 降 面 对 糖 尿 病 复 杂 的 发 病 过 程, 人 类 至 今 尚 未 找 到 根 治 的 方 法, 这 就 意 味 着 患 者 需 终 身 接 受 治 疗, 控 制 治 疗, 刻 不 容 缓 但 目 前 糖 尿 病 控 制 状 况 不 容 乐 观, 在 发 展 中 国 家 尤 其 如 此 如 果 不 改 弦 易 辙, 糖 尿 病 及 其 并 发 症 给 人 类 健 康 和 社 会 发 展 所 带 来 的 灾 难 将 日 益 严 重 目 前, 糖 尿 病 尚 无 根 治 手 段, 但 探 索 新 的 治 疗 理 念 与 治 疗 模 式 势 在 必 行 现 有 证 据 表 明, 针 对 T2DM 病 理 生 理 本 质 提 出 解 决 方 案, 即 早 期 积 极 强 化 管 理 使 血 糖 迅 速 达 标 以 及 多 重 危 险 因 素 全 面 控 制, 可 逆 转 T2DM 病 程 因 此 采 取 个 体 化 缓 解 治 疗 策 略, 以 恢 复 或 / 和 保 存 胰 岛 β 157

162 细 胞 功 能 为 目 标, 将 病 人 逆 转 至 糖 尿 病 前 期 或 完 全 缓 解 至 正 常 状 态, 即 缓 解 治 疗 2 型 糖 尿 病 是 可 行 的 针 对 胰 岛 素 抵 抗 和 胰 岛 β 细 胞 功 能 状 况, 优 化 最 佳 缓 解 治 疗 方 案 与 时 机, 以 验 证 缓 解 治 疗 的 可 行 性 有 效 性 与 安 全 性, 已 达 到 根 治 2 型 糖 尿 病 的 目 的, 具 有 重 大 的 理 论 创 新 意 义 和 显 著 的 临 床 应 用 价 值 2. 糖 尿 病 常 常 发 生 急 慢 性 并 发 症, 导 致 住 院 率 增 加 住 院 时 间 延 长 致 残 甚 至 死 亡 研 究 可 从 诊 断 部 分 和 治 疗 部 分 展 开, 重 在 临 床 数 据 库 建 设 可 与 基 础 结 合, 最 好 开 展 多 中 心 研 究 诊 断 部 分 : 着 重 在 临 床 诊 断 薄 弱 环 节 或 临 床 诊 断 疑 难 的 方 案 探 索, 包 括 某 器 官 损 伤 诊 断 标 志 物 新 技 术 诊 断 指 标 综 合 诊 断 量 表 和 某 器 官 损 伤 诊 断 标 准 研 究 尤 其 是 糖 尿 病 早 期 累 及 的 重 要 器 官 损 伤, 如 心 肾 骨 眼 肝 脑, 甚 至 多 器 官 损 伤 评 估 治 疗 部 分 : 着 重 临 床 治 疗 突 出 问 题, 进 行 综 合 治 疗 方 案 探 索 与 综 合 临 床 效 益 评 价 : 针 对 不 同 人 群 不 同 临 床 时 机 不 同 临 床 特 性 不 同 临 床 需 求 158

163 (1) 深 圳 市 2 型 糖 尿 病 诊 疗 登 记 项 目 : 临 床 诊 断 与 治 疗 数 据 库 研 究 具 有 独 特 价 值, 需 多 中 心 参 与, 动 态 随 访 研 究 意 义 重 大 比 如 糖 尿 病 高 血 糖 危 象 信 息 库 ( 包 括 数 据 库 和 样 本 库 ) 的 建 设, 为 深 入 研 究 糖 尿 病 高 血 糖 危 象 的 病 理 生 理 临 床 预 判 及 优 化 其 诊 疗 流 程 建 立 平 台, 为 政 府 制 定 相 关 医 疗 策 略 更 新 指 南 提 供 重 要 参 考 经 验 与 循 证 证 据 (2) 深 圳 市 高 血 糖 危 象 现 状 特 点 与 诊 疗 策 略 研 究 高 血 糖 危 象 是 指 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒 (DKA) 和 高 血 糖 高 渗 性 昏 迷 (HHS), 两 者 是 糖 尿 病 严 重 的 急 性 并 发 症, 即 使 在 正 规 治 疗 中 也 可 能 发 生 这 些 急 症 可 发 生 在 1 型 和 2 型 糖 尿 病 患 者 糖 尿 病 酮 症 酸 中 毒 死 亡 率 不 到 5%, 而 高 渗 性 高 血 糖 状 态 的 死 亡 率 则 高 达 15% 老 人 和 小 孩 或 合 并 昏 迷 低 血 压 者 预 后 更 差 研 究 具 有 紧 迫 性, 需 多 中 心 参 与, 可 填 补 国 内 研 究 空 白 尤 其 是 可 以 规 范 深 圳 市 糖 尿 病 高 血 糖 危 象 的 诊 疗 流 程, 提 高 其 抢 救 成 功 率 降 低 病 死 率 减 少 相 关 医 疗 支 出, 从 而 提 高 我 市 整 体 医 疗 水 平, 节 约 糖 尿 病 个 体 医 疗 及 政 府 公 共 卫 生 资 源 消 耗, 具 有 良 好 的 医 疗 社 会 与 经 济 效 益 159

164 (3) 糖 尿 病 重 要 脏 器 损 害 ( 如 糖 尿 病 心 肌 病 ) 的 早 期 临 床 诊 断 与 防 治 策 略 研 究 研 究 对 改 善 疾 病 预 后 价 值 大, 需 与 基 础 研 究 结 合 比 如 糖 尿 病 心 肌 病 研 究 具 有 开 创 性 意 义 糖 尿 病 肾 脏 疾 病 缺 血 性 心 脏 病 糖 尿 病 足 等 相 关 病 症 以 及 危 重 病 人 的 血 糖 管 理 等 临 床 诊 疗 方 案 探 索, 也 是 不 可 缺 少 的 (4) 个 体 化 综 合 治 疗 方 案 制 定 与 综 合 评 价 指 标 探 索 针 对 包 括 血 糖 血 脂 血 压 异 常, 制 订 个 体 化 治 疗 方 案, 综 合 平 滑 包 括 安 全 效 果 持 久 体 重 经 济 学 其 他 获 益 等 临 床 获 益 优 先 多 中 心 研 究 (5) 糖 尿 病 代 谢 控 制 与 血 管 治 疗 方 案 探 索 糖 尿 病 的 慢 性 并 发 症 可 遍 及 全 身 各 重 要 器 官, 与 遗 传 易 感 性 高 血 糖 非 酶 糖 化 和 多 元 醇 代 谢 旁 路 蛋 百 激 酶 C 等 多 方 面 因 素 的 相 互 影 响 有 关 糖 尿 病 人 群 中 动 脉 粥 样 硬 化 的 患 病 比 率 比 非 糖 尿 病 人 群 高 其 原 因 是 胰 岛 素 性 激 素 生 长 激 素 儿 茶 酚 胺 等 激 素 水 平 异 常, 高 血 糖 血 管 内 皮 功 能 紊 乱 血 小 板 功 能 异 常 等 也 直 接 或 间 接 参 与 动 脉 粥 样 硬 化 的 发 生 及 发 展 大 中 动 脉 粥 样 硬 化 主 要 侵 犯 主 动 脉 冠 状 动 脉 脑 动 脉 肾 动 脉 和 肢 体 外 周 动 脉, 可 引 起 冠 心 病 缺 血 性 脑 血 管 病 出 血 性 脑 血 管 病 肾 动 脉 硬 化 肢 体 动 脉 硬 化 等 肢 体 外 周 动 脉 粥 样 硬 化 常 以 下 肢 动 脉 病 变 为 主, 表 现 为 160

165 下 肢 疼 痛 感 觉 异 常 和 间 隙 性 跛 行 微 血 管 是 指 微 小 动 脉 和 微 小 静 脉 之 间 管 腔 直 径 在 100 微 米 以 下 的 毛 细 血 管 及 微 血 管 网 糖 尿 病 微 血 管 病 变 的 典 型 改 变 是 微 循 环 障 碍 微 血 管 瘤 形 成 和 微 血 管 基 底 膜 增 厚 微 血 管 病 变 主 要 表 现 在 视 网 膜 肾 脏 神 经 肌 肉 心 肌 组 织, 其 中 以 糖 尿 病 肾 病 和 视 网 膜 病 变 最 为 重 要 糖 尿 病 微 血 管 病 变 的 发 生 和 发 展 与 山 梨 醇 旁 路 代 谢 增 强 生 长 激 素 过 多 血 液 流 变 学 改 变 凝 血 机 制 失 调 血 小 板 功 能 异 常 糖 化 血 红 蛋 白 含 量 增 高 红 细 胞 2,3- 二 磷 甘 油 酸 ( 2,3-DPG) 增 多 等 导 致 组 织 缺 氧 有 关 有 效 代 谢 控 制 与 血 管 治 疗, 是 延 缓 并 发 症 发 展 至 终 末 期 的 关 键 (6) 糖 尿 病 重 要 器 官 保 护 与 危 重 病 人 血 糖 管 理 治 疗 方 案 探 索 危 重 病 人 血 糖 管 理 临 床 上 非 常 棘 手, 其 中 多 脏 器 损 伤 是 其 主 要 矛 盾 包 括 1) 糖 尿 病 肾 病 : 是 糖 尿 病 最 严 重 的 微 血 管 并 发 症 和 主 要 死 亡 原 因 之 一 早 期 肾 病 应 用 血 管 紧 张 素 转 换 酶 (ACE) 抑 制 剂 可 减 轻 微 量 白 蛋 白 尿 2) 糖 尿 病 性 心 脏 病 : 是 指 糖 尿 病 人 所 并 发 或 伴 发 的 心 脏 病, 包 括 冠 心 病 糖 尿 病 性 心 肌 病 微 血 管 病 变 和 自 主 神 经 功 能 紊 乱 所 致 的 心 律 失 常 及 高 血 压 性 心 脏 病 研 究 表 明, 糖 尿 病 性 心 脏 病 引 起 的 死 亡 约 占 糖 尿 病 患 者 死 亡 总 数 的 70%-80% 其 中 糖 尿 病 心 肌 病 是 心 脏 微 血 管 病 变 和 心 肌 代 谢 紊 乱 所 致 心 肌 广 泛 灶 性 坏 死 等 损 害 所 引 起, 可 诱 发 心 律 失 常 心 源 性 休 克 心 力 衰 161

166 竭, 甚 至 猝 死 3) 糖 尿 病 性 视 网 膜 病 变 : 是 糖 尿 病 微 血 管 病 变 的 重 要 表 现, 也 是 糖 尿 病 患 者 失 明 的 主 要 原 因 4) 糖 尿 病 伴 发 脑 梗 死 的 发 病 率 是 同 年 龄 组 其 他 人 群 的 2 倍 以 上 5) 糖 尿 病 足 : 是 指 糖 尿 病 患 者 因 末 梢 神 经 病 变, 下 肢 运 动 供 血 不 足 以 及 细 菌 感 染 等 多 种 因 素 引 起 的 足 部 疼 痛 皮 肤 深 溃 疡 肢 端 坏 疽 等 病 变 重 要 器 官 保 护 与 危 重 病 人 血 糖 管 理 是 提 高 患 者 生 存 质 量 的 关 键 (7) 难 治 性 糖 尿 病 诊 断 与 治 疗 方 案 临 床 研 究 控 制 高 血 糖 避 免 低 血 糖 保 持 血 糖 水 平 相 对 平 稳, 是 危 重 患 者 血 糖 管 理 应 遵 循 的 主 要 原 则 2001 年 比 利 时 van den Berghe 等 进 行 的 Leuven 研 究 发 现, 严 格 控 制 外 科 ICU 危 重 患 者 血 糖 在 正 常 范 围 (4.4~6.1mmol/L) 可 降 低 死 亡 率, 该 结 果 发 表 之 后 引 起 了 广 泛 关 注 但 在 van den Berghe 等 随 后 的 一 项 研 究 内 科 ICU 危 重 患 者 结 果 却 显 示, 强 化 治 疗 组 的 主 要 转 归 指 标 住 院 死 亡 率 (37.3%) 与 常 规 治 疗 组 (40.0%) 相 比 无 显 著 降 低, 但 强 化 治 疗 可 降 低 并 发 症 发 生 率 缩 短 机 械 通 气 时 间 及 住 院 时 间 许 多 国 家 的 糖 尿 病 诊 治 指 南 都 纳 入 了 上 述 研 究 结 果 2007 版 中 国 2 型 糖 尿 病 防 治 指 南 也 指 出, 术 后 需 要 重 症 监 护 或 机 械 通 气 的 高 血 糖 患 者 (>6.1mmol/L), 通 过 持 续 静 脉 输 注 胰 岛 素 而 尽 可 能 使 血 糖 控 制 在 4.5~ 6.0mmol/L 范 围 内 可 改 善 预 后 ; 但 也 提 到 较 为 保 守 的 血 糖 目 标 (6.0~10.0mmol/L) 在 某 些 情 况 下 更 为 合 适 2009 年 美 162

167 国 糖 尿 病 协 会 (ADA) 的 指 南 对 于 危 重 患 者 血 糖 控 制 要 求 尽 量 接 近 6.1mmol/L 现 有 研 究 证 实 严 格 控 制 血 糖 有 风 险 一 些 类 似 研 究 ( 如 GLUCONTROL 等 ) 发 现 危 重 患 者 进 行 强 化 降 糖 治 疗 并 未 获 益,VISEP 研 究 甚 至 因 强 化 控 制 血 糖 组 中 低 血 糖 发 生 率 过 高 而 被 迫 提 前 中 止 2008 年 发 表 在 JAMA 的 一 项 荟 萃 分 析 也 得 出 了 不 同 的 结 论, 即 对 于 危 重 患 者, 强 化 控 制 血 糖 与 住 院 死 亡 率 降 低 无 关, 且 可 增 加 低 血 糖 症 的 发 生 风 险, 但 能 降 低 败 血 症 的 发 生 风 险 2009 年 3 月 新 英 格 兰 医 学 杂 志 发 表 了 NICE-SUGAR 试 验 结 果, 对 Leuven 的 研 究 发 现 提 出 质 疑 这 项 试 验 共 入 选 了 6104 名 外 科 综 合 性 危 重 患 者, 随 机 分 为 强 化 降 糖 组 (n=3054) 和 常 规 降 糖 组 (n=3050) 强 化 降 糖 组 血 糖 控 制 在 4.5~6.0mmol/L, 常 规 降 糖 组 血 糖 控 制 在 10.0mmol/L 90 天 后 显 示, 强 化 降 糖 组 死 亡 率 高 于 常 规 降 糖 组 (P=0.02), 且 严 重 低 血 糖 症 发 生 率 (6.8%) 较 常 规 降 糖 组 (0.5%) 显 著 增 高 (P<0.001) 此 结 果 对 ICU 危 重 患 者 血 糖 控 制 策 略 具 有 重 大 影 响, 会 否 定 危 重 患 者 严 格 控 制 血 糖 的 临 床 策 略 不 同 危 重 患 者 降 糖 目 标 与 预 后 的 关 系, 还 需 要 进 一 步 研 究 揭 示 总 之, 目 前 危 重 患 者 血 糖 控 制 的 目 标 尚 无 定 论, 但 应 防 止 两 个 极 端, 即 不 加 控 制 的 高 血 糖, 或 者 过 分 严 格 地 控 制 血 糖 NICE-SUGAR 研 究 结 果 发 表 后, 相 关 专 家 对 危 重 患 者 的 血 糖 控 制 极 为 关 注, 基 本 一 致 的 观 点 是 不 能 将 血 糖 控 制 得 太 严 163

168 格 美 国 内 分 泌 医 师 协 会 和 美 国 糖 尿 病 学 会 (AACE/ADA) 联 合 发 表 了 住 院 患 者 的 血 糖 控 制 共 识, 表 明 了 他 们 目 前 处 理 这 些 患 者 的 意 见 要 点 如 下 :ICU 危 重 患 者 血 糖 持 续 >10mmol/L 时, 应 启 动 胰 岛 素 治 疗 如 果 进 行 胰 岛 素 治 疗, 对 大 多 数 患 者 来 说 血 糖 应 维 持 在 7.8~10.0 mmol/l 胰 岛 素 静 脉 输 注 是 控 制 和 维 持 危 重 患 者 血 糖 的 理 想 治 疗 方 案 推 荐 采 用 行 之 有 效 和 安 全 的 胰 岛 素 输 注 方 案, 以 降 低 低 血 糖 的 发 生 率 必 须 密 切 监 测 血 糖, 以 达 到 最 佳 的 血 糖 控 制 效 果 并 避 免 发 生 低 血 糖 尽 管 有 共 识, 人 需 要 中 国 人 的 研 究 证 据 (8) 其 他 选 题 : 血 糖 控 制 : 标 准 化 治 疗 路 径 与 个 体 化 治 疗 路 径 ( 包 括 缓 解 治 疗 ) 糖 尿 病 个 体 化 治 疗 方 案 : 重 要 器 官 功 能 ( 心 肾 ), 包 括 难 治 性 糖 尿 病 诊 疗 方 案 探 索 糖 尿 病 个 体 化 治 疗 方 案 : 患 者 教 育 路 径 糖 尿 病 治 疗 策 略 : 专 科 与 社 区 实 践 危 重 住 院 病 人 血 糖 控 制 : 临 床 实 践 糖 尿 病 重 要 器 官 损 伤 临 床 早 期 诊 断 ( 包 括 标 志 物 特 异 指 标 与 诊 断 标 准 或 量 表 ) 探 索 ( 四 ) 糖 尿 病 临 床 诊 疗 未 来 发 展 成 果 产 生 一 系 列 具 有 实 际 意 义 的 糖 尿 病 诊 断 与 治 疗 方 案 164

169 研 究 优 先 开 发 需 求 路 线 图 举 例 : 糖 尿 病 心 肌 病 诊 断 方 案 临 床 优 先 项 目 风 险 利 益 糖 尿 病 心 肌 病 的 早 期 诊 断 临 床 研 究 临 床 重 大 问 题, 有 别 于 糖 尿 病 控 制 治 疗 技 术 关 键 1. 2 型 糖 尿 病 缓 解 理 论 论 证 2. 缓 解 时 机 与 群 体 特 性 3. 单 中 心 临 床 验 证 4. 多 中 心 临 床 验 证 低 中 高 开 创 性, 具 有 相 当 难 度, 需 多 中 心 验 证 时 间 表 近 期 中 期 远 期 近 期 :3 年 内 中 期 :3~5 年 远 期 :5~10 年 165