48 指南导读 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 4 期 高血压合并 2 型糖尿病患者的血压控制专家指导意见 中国医师协会 医疗质量万里行 降压在行动 TRIP 项目专家委员会 医疗质量万里行 降压在行动 是卫生部 医政司和中国医师协会根据 卫生部关于印发 <2010 年 医疗质量万里行 活动方案 > 的通 知 精神, 决定在 医疗质量万里行 的整体活 动框架下开展的一项专题活动 活动的英文名称 为 Optimize BP Control In Practice, 旨在优 化高血压病治疗策略, 提高高血压病的控制率, 减少心脑血管事件的发生 项目针对医生开展培 训, 并由医生对高血压病患者进行危险因素的评 估和管理, 从而提高患者对高血压病防治知识的 了解, 促进患者进行自我管理, 最大限度地减少 疾病的危害, 提高患者的生活质量, 进而达到优 化高血压患者的血压管理, 有效实现高质量的降 压, 提高降压的医疗质量的目的 医疗质量万 里行 降压在行动 TRIP 项目于 2011 年在全国 20 个 城市开展, 以三级医院为宣传教育指导中心组织 实施, 在部分三级 二级和一级医院率先建立高 血压科普教育基地, 并特别针对高血压合并 2 型糖 尿病患者开设高血压专病门诊 (TRIP 项目日 ), 帮助医生优化糖尿病患者的血压控制策略, 对患 者进行危险因素的评估及自我管理的宣传教育, 促进高血压合并糖尿病患者的高质量降压目标的 实现 三级医院同时担负着对基层医院医生和患 者开展合理的健康教育工作 为了使得项目能够科学 有效地开展, 中国 医师协会 医疗质量万里行 降压在行动 TRIP 通讯作者 : 霍勇 Email:huoyong@263.net.cn 孙宁玲 Email:nlsun@263.net 项目专家委员会在总结国内外高血压病防治指南和大量循证医学证据的基础上, 针对性地提出了高血压合并 2 型糖尿病患者的血压控制专家指导意见 高血压和糖尿病常常合并存在, 对心血管系统有极强的危害性 [1,2] 就糖尿病而言,1 型糖尿病多在并发肾病变后出现高血压,2 型糖尿病往往合并原发性高血压, 可以在 2 型糖尿病发病之前 同时或之后出现 根据国际糖尿病联盟 (International Diabetes Federation,IDF) 统计, 目前全球有糖尿病患者 2.33 亿, 而且正以每年新发 700 万患者的速度猛涨 按目前速度增长的话, 预计到 2025 年全球将有 3.80 亿人患糖尿病 目前, 亚洲已是糖尿病患者最多的地区, 全球糖尿病增长最快的国家是中国 印度等发展中国家 我国糖尿病患病率在过去 20 年中显著上升, 且仍处于快速增长之中 2010 年最新的大型流行病学调查 (n=46 239) 显示总的糖尿病患病率高达 9.7% [3] 根据 2005 年 中国高血压防治指南 数据显示, 36% 的高血压患者合并糖尿病 [4] 对糖尿病合并高血压人群根据心血管危险性评估进行积极地干预和治疗 [5], 对预防糖尿病大血管和微血管并发症, 预防心血管事件的发生和提高生存质量, 减少致残率, 延长患者寿命均具有十分重要的意义 1 重视高血压合并糖尿病的危害高血压和糖尿病合并存在对心血管的危害有协同效应 高血压可使糖尿病患者的心血管风险提高近 2 倍, 因此二者并存的心血管危害的净效应是普通人群的 4~8 倍 同样地, 糖尿病也可使高
中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 4 期 指南导读 49 血压人群的心血管风险增加 2 倍 因此在人群中, 当出现高血压和糖尿病并存时, 内皮细胞和血管功能受损更加严重, 动脉硬化和动脉粥样硬化常见, 患心血管疾病的概率估计可高达 50%, 其中冠心病可高达 25%, 心血管疾病死亡的风险也显著升高 2 重视高血压合并糖尿病降压治疗达标由于高血压是糖尿病患者发生大血管及微血管病变的独立危险因素, 因此两病合并患者降压治疗应与降糖治疗一样等同重要 治疗目的 :1 减少糖尿病大血管和微血管并发症的发生 ;2 保护易受高血压损伤的靶器官 ; 3 减少致死 致残率, 提高患者的生活质量, 延长寿命 高血压合并糖尿病患者血压控制目标 :1 目标为血压 130/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kpa);2 在老年人中血压应 140/90 mm Hg; 3 糖尿病患者血压 130/80 mm Hg 时应注意生活方式干预 ; 若无效提倡采用血管紧张素转化酶抑制剂 (angiotensin converting enzyme inhibitors,acei) 或血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂 (angiotensin-Ⅱ receptor blocker,arb) 类药物干预 3 规范高血压合并糖尿病降压治疗 3.1 非药物治疗非药物干预包括 :1 戒烟, 日常门诊应当力荐所有患者戒烟, 给予合理的咨询 ;2 减重, 超重 10% 以上者应降低体重 5 kg 以上 ;3 节制饮酒, 男性每天乙醇摄入应 20~30 g, 女性 10~20 g ;4 限制钠盐, 每日氯化钠摄入 6 g ;5 优化饮食结构, 适当多吃水果和蔬菜, 减少脂肪类食物的摄入 ;6 加强体力活动, 如快步行走, 每周 5 次, 每次 30 分钟 ;7 缓解心理压力, 克制情绪激动, 保持乐观心态 非药物治疗是指对行为和生活方式的优化, 应当成为高血压糖尿病治疗的基础和早期血压升高的干预措施 在血压处于 130~139/80~89 mm Hg 水平时, 主张进行非药物干预, 至多 3 个月, 如无效则开始药物治疗 3.2 药物治疗高血压合并糖尿病患者降压治疗 策略的要求 : 有效降低糖尿病患者血压 高质量降压对糖尿病心血管危险因素和终点事件的有利影响, 对高血压糖尿病患者发挥多效性保护作用 近几年, 对高血压合并糖尿病患者, 除了要关注血压降幅外, 还应关注降压中的其他特点, 如 : 长期平稳降压, 尽可能减少 24 小时内的血压波动 减少随访间血压变异, 改善血压昼夜节律, 关注血管的弹性功能和治疗的依从性等 3.2.1 药物治疗原则 (1) 首选药物 :ACEI 或 ARB,1 型糖尿病首选 ACEI,2 型糖尿病首选 ARB (2) 主张起始剂量单药治疗, 无效采取联合用药 (3) 兼顾靶器官保护和对并发症的益处, 如伴有微量蛋白尿及蛋白尿时可增加至双倍剂量 (4) 避免药物不良反应, 如对靶器官 代谢的不良影响 3.2.2 高血压合并 2 型糖尿病降压治疗首选 ACEI 或 ARB (1)ACEI/ARB 在高血压伴糖尿病患者治疗地位的评价及指南的推荐肾素 - 血管紧张素系统 (renin-angiotensin system,ras) 阻断剂之一的 ARB 被国内外指南推荐为高血压合并糖尿病的首选药物 中国 2 型糖尿病防治指南 (2007 年版 ) 中指出,RAS 抑制剂 (ACEI 或 ARB) 为高血压伴糖尿病患者的首选降压药物 美国高血压学会糖尿病诊断和治疗指南 (2008) 指出,RAS 抑制剂 (ACEI 或 ARB) 是高血压糖尿病和肾损害患者首选用药 [6] 钙通道阻滞剂(calcium channel blockers, CCB) 利尿剂为高血压糖尿病患者二线药物, 可作为 RAS 抑制剂的联合用药 美国糖尿病学会糖尿病诊断和治疗指南 (2010) 指出, 在患有糖尿病的高血压人群中,RAS 抑制剂 (ACEI 或 ARB) 可用作首选治疗和联合治疗的基础用药 RAS 抑制剂单药治疗效果不佳时, 利尿剂或 CCB 作为联合用药的选择 [7] (2)ARB 的降压循证证据 ARB 之间降压疗效差别不大, 经典且广为应
50 指南导读 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 4 期 用的临床证据主要为 :LIFE 研究 VALUE 研究 LIFE 研究结果显示, 对于基线收缩压升高更显著的患者, 使用氯沙坦 50 mg 治疗 2 个月, 收缩压降低幅度显著优于阿替洛尔, 且氯沙坦组较阿替洛尔组显著减少脉压 该研究 ABPM 亚组分析说明氯沙坦显著降低 24 小时血压 [8] 研究还发现, 对于基线无糖尿病的伴有左心室肥厚的高血压患者, 氯沙坦为基础的治疗较对照组显著降低新发糖尿病风险达 25% VALUE 研究结果显示 : 缬沙坦为基础的治疗组血压降低不如对照组, 但新发糖尿病的发生风险降低了 23% 这两个临床试验均证明 ARB 在高血压糖尿病中的治疗地位 GENRES 研究表明, 氯沙坦的 24 小时降压效果平稳, 不易受患者各种参数代谢 ( 如年龄 体重 既往服用药物史等 ) 影响 [9] 根据美国 Merck- Medco 疾病管理资料库的患者用药处方申报数据, 氯沙坦长期持续用药的依从性优于噻嗪类利尿剂 β 受体阻滞剂 CCB ACEI [10] (3)ACEI/ARB 的靶器官保护 1) 心脑保护在 2 型糖尿病患者中进行的 UKPDS 试验中, 强化降压 ( 治疗后平均血压 144/82 mm Hg) 与常规降压 ( 治疗后平均血压 154/87 mm Hg) 相比, 使卒中风险降低达 44%(P=0.013) [11] LIFE 研究在 9193 例原发性高血压 (160~200/95~115 mm Hg) 合并左室肥厚的患者中比较了 ARB 制剂氯沙坦和 β 受体阻滞剂阿替洛尔的疗效, 两组血压下降幅度相近 ; 在 1195 例合并糖尿病患者亚组中, 氯沙坦组主要血管事件发生率显著降低 24%(RR:0.76; P=0.031); 卒中风险下降 21%(RR:0.79), 对糖尿病患者降压卒中风险的获益趋势显而易见 [12] 2010 年 AHA/ASA 卒中一级预防指南 推荐 : 高血压合并糖尿病患者应接受 ACEI 或 ARB 治疗 [13], 以降低卒中的发生风险 LIFE 研究结果无疑为这一推荐提供了重要证据 对于心血管高危的高血压患者,ARB 类药物降低卒中的作用还被 JIKEI HEART 研究 ( 缬沙坦为基础的治疗较对照组降低卒中 40%) 和 SCOPE 研究 ( 坎地沙坦与对照组相比降低非致死脑卒中 23.6%) 证实 2) 肾脏保护一项开放的 前瞻性的多中心研究 (Lozano 研究 ), 共纳入 422 例 2 型糖尿病伴高血压 [ 收缩压 (SBP)>140 mm Hg 和 ( 或 ) 舒张压 (DBP) >90 mm Hg] 和微量蛋白尿 [ 微量白蛋白 (MAU) 30~300 mg/d] 患者 经氯沙坦 6 月治疗后, 血压下降同时, 患者尿蛋白释放较基线显著降低,25% 患者尿蛋白排泄恢复正常 [14] 一项比较氯沙坦和依那普利单用或联合氢氯噻嗪和其他降压药物的为期 1 年的预期 双盲研究结果支持氯沙坦强效降低伴 2 型糖尿病轻至中度原发性高血压患者的血尿酸水平 [15] DETAIL 试验共纳入 250 例患有 2 型糖尿病的高血压患者, 比较替米沙坦和依那普利的效果, 研究共进行 5 年 结果显示两组的肾小球滤过率下降幅度均得到改善, 且维持在稳态水平, 但统计学比较无显著差异, 与未经治疗的患者相比, 替米沙坦与依那普利均可延缓患者糖尿病肾病的进展 3) 胰腺保护研究表明, 氯沙坦 缬沙坦 替米沙坦和厄贝沙坦等通过对机体内钾的保留, 增强葡萄糖介导的胰岛素分泌 ; 通过增加胰岛的血流, 增强对 β 细胞的灌注来影响胰岛素分泌 通过增加骨骼肌微循环血流量, 降低交感活性, 激活过氧化物酶增殖体活化受体 -γ(ppar-γ) 增加胰岛素敏感性, 增加脂联素的血浆浓度, 减少游离脂肪酸水平来增加胰岛素敏感性 [16,17] ACEI 和 ARB 一样具有一定程度的改善糖代谢作用 DREAM 试验结果显示, 在平均 4 年的随访中, 与安慰剂相比, 足量使用 ACEI 雷米普利 (10 mg) 显著降低了餐后 2 小时血糖水平 对 2006 年以来 22 项随机双盲研究,143 153 例入组时无糖尿病的患者进行荟萃分析 降压药物对新发糖尿病的降低作用依次为 :ARB>ACEI> CCB> 安慰剂 >β 受体阻滞剂 > 利尿剂 [18] 3.2.3 其他降压药物 (1)β 受体阻滞剂选择性 β 1 受体阻滞剂如比索洛尔 阿替洛尔
中国医学前沿杂志 ( 电子版 ) 2012 年第 4 卷第 4 期 指南导读 51 降低心率和心脏射血量, 对血糖血脂影响很小或无影响 适合高血压合并糖尿病患者的治疗 非选择性 β 受体阻滞剂如普萘洛尔, 因它阻断 β 2 受体可能对糖 脂肪代谢产生不良影响, 掩盖低血糖反应, 延迟低血糖恢复, 同时 β 2 受体介导的扩血管作用受阻, 加重糖尿病周围血管病变 故不适合高血压合并糖尿病患者的治疗 (2) 利尿剂噻嗪类利尿剂一直被用作高血压治疗的一线药物, 但因它对糖 脂肪及电解质代谢有影响, 故临床使用十分谨慎 小剂量噻嗪类药物对代谢的影响较小, 不增加发生 2 型糖尿病的危险性 [19], 它与 ACEI ARBS 和 β 1 受体阻滞剂联用, 具有协同降压作用, 从而降低糖尿病患者的病死率和心血管疾病发生率, 同时以 ARB 联合低剂量利尿剂的固定复方也在高血压伴糖尿病患者治疗时推荐使用 (3)CCB CCB 能选择性地作用于血管平滑肌及心肌细胞膜, 阻止钙离子内流, 降低外周血管阻力, 使血压下降, 对糖和脂肪代谢无影响 但有报道大剂量接受短效二氢吡啶类钙拮抗剂治疗的患者, 其糖耐量恶化 高血压合并糖尿病患者 CCB 应用在 ACEI ARB β 1 受体阻滞剂和低剂量噻嗪类利尿剂治疗后, 且应选择长效制剂 (4)α 1 受体阻滞剂 α 1 受体阻滞剂可选择性地阻滞血管平滑肌突触后膜 α 1 受体, 舒张小动脉及静脉, 降低外周血管阻力, 从而有效降低血压 长期应用可改善脂代谢, 降低胆固醇 甘油三酯 低密度脂蛋白, 升高高密度脂蛋白, 对糖代谢无影响, 还能减轻前列腺增生患者的排尿困难 适用于高血压合并糖尿病 前列腺增生的患者 但 ALLHAT 研究发现 α 1 受体阻滞剂多沙唑嗪增加心力衰竭的发生 因此该类药物在临床中的地位尚待进一步探讨 3.2.4 联合用药联合用药可以减少单药加大剂量带来的不良反应, 利用协同作用增强疗效, 相互之间抵消不良反应, 对靶器官有综合保护作用, 在二 三级 预防中联合用药常常是必然趋势 目前被推荐的联合用药方案包括 :1ACEI 或 ARB 与利尿剂 ; 2CCB 与 β 受体阻滞剂 ;3ACEI 与 CCB;4 利尿剂与 β 受体阻滞剂 ;5 推荐开发生产合适的复合制剂, 如小剂量 ACEI/ARB 加小剂量利尿剂, 国外此类制剂很多, 临床疗效肯定 如氯沙坦 / 氢氯噻嗪, 降压效果好, 不良反应与单用氯沙坦类似, 耐受性更好 高血压合并糖尿病患者的降压治疗, 要更加注重降压质量, 降压达标, 要注意重要靶器官保护, 重视高血压合并糖尿病患者多重危险因素的综合干预, 重视药物的恰当应用以减少不良反应 [20,21] 参考文献 [1] Chen KH, Guo X, Ma D, et al. Dysregulation of HSG triggers vascular proliferative disorders[j]. Nat Cell Biol, 2004, 6(9):872-883. [2] 王鸿懿, 孙宁玲, 喜杨, 等. 高血压患者糖代谢状况调查及筛查结果分析 [J]. 北京大学学报 ( 医学版 ),2007,39 (6):603-606. [3] Yang W, Lu J, Weng J, et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med, 2010, 362(12):1090-1101. [4] 刘力生.2004 年中国高血压防治指南 ( 实用本 )[J]. 中华心血管病杂志,2004,32(12):1060-1064. [5] Wang Z, Liu Y, Liu J, et al. HSG/Mfn2 Gene Polymorphism and Essential Hypertension: a Case-Control Association Study in Chinese[J]. J Atheroscler Thromb, 2011, 18(1):24-31. [6] Bakris GL, Sowers JR. ASH position paper: treatment of hypertension in patients with diabetes-an update[j]. J Clin Hypertens (Greenwich), 2008, 10(9):707-713; discussion 714-715. [7] American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes-2010[j]. Diabetes Care, 2010, 33 Suppl 1:11-61. [8] Devereux RB, de Faire U, Fyhrquist F, et al. Blood pressure reduction and antihypertensive medication use in the losartan intervention for endpoint reduction in hypertension (LIFE) study in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy[j]. Curr Med Res Opin, 2007, 23(2):259-270. [9] Hiltunen TP,Suonsyrjä T, Hannila-Handelberg T, et al. Predictors of antihypertensive drug responses:initial data from a placebo-controlled,randomized,cross-over study with four antihypertensive drugs(the GENRES study)[j]. Am J Hypertens, 2007, 20(3):311-318. [10] Bloom BS. Continuation of initial antihypertensive medication after 1 year of therapy[j]. Clin Ther, 1998, 20(4):671-681. [11] UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38[J]. BMJ, 1998,
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