荷爾蒙族群的治療之道 中國醫藥大學附設醫院乳房外科中國醫藥大學醫學院醫學系助理教授劉良智主任
與治療相關的乳癌分類 60~66% 荷爾蒙受體陽性 (ER+ or PR+) 可用荷爾蒙療法 21~25% 第二型表皮細胞接受體陽性 (HER2+) 可用標靶治療 13~15% 三陰性 (ER-/PR/HER2-)
何謂荷爾蒙療法? 1) 停經後婦女補充女性荷爾蒙, 以減少停經症侯群的發生 2) 早期乳癌的病人使用抗女性荷爾蒙藥物以減少乳癌的復發 3) 晚期乳癌的病人使用抗女性荷爾蒙藥物以延緩乳癌疾病的惡化
妳面臨乳癌的艱困歷程... 我們都知道 懷疑 衝擊 挫折 罹患乳癌了嗎? 診斷結果竟確認了! 各類治療接續造成心裡與生理上的傷害! 恐懼 乳癌是否會再 復發?
荷爾蒙療法的作用 大部分乳癌病人在乳癌手術切除後, 還是很有可能因荷爾蒙和癌細胞的受體結合刺激癌細胞生長, 造成乳癌復發 因此減少荷爾蒙為降低乳癌復發的關鍵因素 荷爾蒙療法是爲了抗荷爾蒙生成, 與更年期婦女補充荷爾蒙不同. 因此在這邊正確的說法應是抗荷爾蒙療法 荷爾蒙就像一把鑰匙, 細胞上的受體就像鑰匙孔, 一旦吻合, 就會打開門, 從門裡放出癌細胞來侵蝕你的身體!
停經前荷爾蒙造成乳癌復發的路徑 卵巢 促雌性素 (FSH + LH) 雌激素黃體素 腦下垂體 雌激素接受體 ER
停經後荷爾蒙造成乳癌復發的路徑 腎上腺 雄性素 芳香環酶 雌激素 雌激素接受體 ER
那些乳癌病人需接受抗荷爾蒙療法? 1) 所有的乳癌病人 2) 停經後的乳癌病人 3) 未停經的乳癌病人 4) 荷爾蒙受體為陽性者 5) HER2 表面生長因子受體為陽性者
接受抗荷爾蒙療法之療效? 荷爾蒙治療是具有全身療效而且是副作用最少的療法, 已成功的用於轉移性乳癌或手術後輔助治療上都有優異的療效 整體來說, 乳癌對荷爾蒙治療反應相當不錯, 約有三分之一患者有效 若乳癌細胞內含有動情激素及黃體激素接受體, 治療有效率高達八成 由於其副作用較化學治療低, 故臨床上對荷爾蒙接受體陽性, 僅以骨骼或軟組織或無生命立即危險性臟器轉移表現患者, 或老年人一般身體狀況不佳轉移性乳癌病人, 常是治療的優先選擇
您目前有服用 ( 或施打 ) 抗荷爾蒙的藥物嗎? 沒有 有 - Tamoxifen( 泰莫西芬 ) 有 - AI ( 芳香環酶抑制劑 ), 如 Femara( 復乳納 ) Arimidex ( 安美達 ) Aromasin ( 諾曼癌素 ) 有 - Zoladex( 諾雷德 )
停經前荷爾蒙造成乳癌復發的路徑 促雌性素 (FSH + LH) 卵巢 雌激素黃體素 泰莫西芬 tamoxifen 腦下垂體 雌激素接受體 ER
停經後荷爾蒙造成乳癌復發的路徑 腎上腺 AI 芳香環轉化酶抑制劑 泰莫西芬 tamoxifen 雄性素 芳香環酶 雌激素 雌激素接受體 ER
Tamoxifen 泰莫西芬抗荷爾蒙藥物的作用機轉 1) 與雌激素競爭荷爾蒙接受體 2) 減少體內雌激素的量 ( 減少生產 ) 3) 減少乳癌細胞荷爾蒙接受體的量
AI( 芳香環抑制劑 ) 如 Femara 復乳納的作用機轉 1) 與雌激素競爭荷爾蒙接受體 2) 減少體內雌激素的量 ( 減少生產 ) 3) 減少乳癌細胞荷爾蒙接受體的量
為何我們開完刀後還需要輔助治療?
每一位婦女都有面對乳癌復發的風險 特別是在手術後兩年內為乳癌復發高風險 應在一開始即接受最有效的治療來降低復發
根據權威臨床腫瘤學期刊文獻報導, 手術後的前三年為復發風險高峰, 亟需有效藥物治療 Recurrence rate/year (%) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 Node ( ) Node (+) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Year Saphner et al JCO 1996; 14: 2738-2746
乳癌荷爾蒙療法的兩大策略 1. 直接阻斷雌激素受體, 使癌細胞因為缺乏刺激而死亡 停止生長 抗雌激素 : Tamoxifen ( 諾瓦得士錠 ) 抗雌激素拮抗劑 : Fulvestrant ( 法洛德注射劑 ) 2. 降低體內雌激素產生, 減少雌激素對癌細胞的刺激 中樞生成抑制劑 : 包含 Goserelin( 諾雷德 ) 芳香環轉化酶抑制劑 : 包含 Letrozole( 復乳納 ), Anastrozole, Exemestane
新一代的 AI ( 芳香環抑制劑 ) 與 Tamoxifen ( 泰莫西芬 ) 相比何者抑制乳癌效果較好? 1) AI ( 芳香環抑制劑 ) 2) Tamoxifen ( 泰莫西芬 )
芳香環轉化酶抑制劑五年輔助治療幫助早期乳癌患者延長存活期遠離復發 在學會努力爭取下, Letrozole 於 2013 年 8 月 1 日健保正式擴大給付至 N(-) HR+ EBC 病人, 且免除事前申請 一項名為 BIG 1-98 的臨床研究發現, 早期停經後荷爾蒙受體陽性乳癌患者於術後連續服用芳香環轉化酶抑制劑五年, 可以有效提高患者的存活率及降低復發風險
使用 Tamoxifen 中, 每四位乳癌病患的復發, 使用復乳納後可相對減少其中一位乳癌病患復發
荷爾蒙受體陽性早期乳癌婦女於手術後第六至十年間仍有復發風險 Annual Hazard of Recurrence by ER Status 1 荷爾蒙受體陰性 荷爾蒙受體陽性 ER = estrogen receptor; 1. Saphner et al. J Clin Oncol. 1996;14:2738.
乳癌病人的復發及死亡 五成以上發生在五年泰莫西芬治療完成後
術後輔助荷爾蒙療法 10 年 vs. 5 年
attom 研究證實 泰莫西芬 10 年相較於 5 年更能降低復發率 病人基本狀況 共納入 6953 位病人 病人納入期間 : 1991-2005 研究結果 復發相對危險性 = 0.85 (95% CI 0.76-0.95; p=0.003) 復發率下降絕對值 :4% 荷爾蒙受體狀況 : ER+ (39%) ER unknown (61%) 淋巴結轉移狀況 Node negative (53%) Node positive (31%) Unspecified (16%) 因乳癌死亡相對危險性 = 0.88 (95% CI 0.77-1.01; p=0.06) 乳癌死亡率下降絕對值 : 2%
可能針對高復發危險性病人
attom 研究提供以下證據 停經前或停經後婦女已完成 5 年泰莫西芬者, 現在 有再用 5 年的選擇 ( 但須考量芳香環酶抑制劑在停經後婦女的角色 < MA-17>) 對於正在接受 5 年泰莫西芬治療的停經後婦女 : 若對於芳香環酶抑制劑有禁忌症 無法耐受的情形者, 現在有證據支持繼續使用泰莫西芬 已完成 5 年芳香環酶抑制劑治療的病人可以開始使用泰莫西芬
早期乳癌荷爾蒙療法新趨勢 療效總結 乳癌個人化治療, 已朝向有效控制疾病 延長患者存活率 維護生活品質這三大方向作為醫療團隊的治療準則及目標 荷爾蒙受體陽性的乳癌患者, 抗荷爾蒙療法是為治療用藥的優先選擇, 其可阻斷雌激素的生成, 是有效控制乳癌 且低副作用的治療方式, 讓患者在治療的過程中, 可保持原有的生活品質, 繼續追求理想人生 早期乳癌患者在術後三年內有一復發高峰, 芳香環轉化酶抑制劑已經證實可以有效提高患者的存活率及降低復發風險 荷爾蒙受體陽性的早期乳癌患者在術後即使 6~10 年都還有一定的復發風險, 最新發表研究已經證實, 術後輔助療法泰莫西芬 10 年勝於 5 年
停經前婦女的迎戰策略中, 下列何者可讓想生育之乳癌婦女仍保有生育能力 1) Tamoxifen 泰莫西芬 2) AI 新一代抗荷爾蒙療法 3) Zoladex 諾雷德 4) 化學療法
停經前早期乳癌治療, 不管是否使用化療, 若能維持 2-3 年的人工停經狀態都能明顯 降低乳癌復發!
中樞合成抑制劑作用機轉 : 可使婦女達到人工停經效果 300 Oestradiol (pg/ml) 250 200 150 100 50 (n=7) 停經婦女之雌激素濃度 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 12 16 20 Time (weeks) 1 2 3 4 5 6 E 2 = oestradiol Zoladex 3.6mg depot West CP, et al. Clin Endocrinol 1987; 26: 213 20.
Zoladex 諾雷德在停經前早期乳癌的效果 Zoladex 諾雷德在停經前早期乳癌治療與 CMF 化療的療效相同, Zoladex 諾雷德 3.6mg 與 tamoxifen( 諾瓦得士 ) 療效明顯優於 CMF 化學治療 使用過 CAF 化療再後, 接續使用 Zoladex 諾雷德 3.6mg 與 tamoxifen( 諾瓦得士 ) 明顯療效優於只用 CAF 化療 Zoladex 副作用低主要為停經症候群, 明顯優於化學治療對病人的副作用, 且可保存病患生育能力
我已經吃完 Tamoxifen( 泰莫西芬 ) 五年還要繼續治療嗎? 為什麼? 乳癌病患在治療前幾年復發風險很高, 但是在服用完 Tamoxifen( 泰莫西芬 )5 年之後, 仍然建繼續接受抗賀爾蒙藥物的治療, 如復乳納 (Letrozole) 這類的芳香化酶抑制劑, 因為在乳癌診斷後的 7-9 年仍有另一波復發的高峰期, 如果在接受完 Tamoxifen 5 年之後再服用復乳納 (Letrozole), 可以大幅降低復發及死亡率達四成, 尤其是賀爾蒙陽性表現的病患及淋巴節陽性的病患, 有比較高的復發風險. 此外, Tamoxifen 治療五年並建議在五年之後繼續接受芳香化酶抑制劑的延伸治療 34 Presentation Title Presenter Name Date Subject Business Use Only
還要繼續吃多久的芳香化酶抑制劑? Tamoxifen( 泰莫西芬 ) 與芳香化酶抑制劑又有什麼不同的副作用呢? 目前芳香化酶抑制劑中的復乳納 (Letrozole) 有超過 5000 人大型的臨床試驗, 且已經有 4 年的報告, 所以目前就證據所知, 服用 4 年的復乳納 (Letrozole) 仍然有效控制復發. 就副作用來說, Tamoxifen 有深部靜脈血栓及子宮內膜增生, 陰道出血及子宮內膜癌的風險. 而芳香化酶抑制劑常見的副作用為肌肉關節痠痛及骨質流失骨質疏鬆等不同之副作用, 但是這些副作用都是輕微且可以控制的. 35 Presentation Title Presenter Name Date Subject Business Use Only
副作用 Tamoxifen 泰莫西芬之副作用 AI 芳香環轉化酶抑制劑之副作用副作用之處理
副作用幾乎是可以控制與緩解, 不要因此而任意停藥, 而造成乳癌之復發 抗荷爾蒙藥物
療效與安全性的平衡 降低五成乳癌復發熱潮紅靜脈栓塞 中風子宮內膜癌 Tamoxifen 降低七成乳癌復發 Arthralgia 骨關節痛骨質疏鬆的風險 AI 38
Tamoxifen 泰莫西芬之副作用 熱潮紅 頭暈 陰道出血 陰道分泌物增加 子宮內膜問題 : 由於 Tamoxifen 對於子宮內膜會產生刺激, 長期服用會造成良性子宮內膜增厚, 產生不正常出血現象, 建議病患應定期至婦產科做超音波檢查子宮內膜厚度, 若增厚超過正常值則應進行子宮內膜搔刮術, 將子宮內膜刮除, 以避免長期刺激轉化為子宮內膜癌 血栓性栓塞 : 在使用 Tamoxifen 治療時, 有跡象顯示血栓性栓塞 ( 包括深度靜脈栓塞及肺栓塞 ) 的發生率增加
AI 的副作用 關節疼痛 / 僵硬 對骨質的影響 : 將體內雌激素降到最低, 減少乳癌細胞受到雌激素刺激, 但同時也造成骨質疏鬆流失速度增加, 少數病患可能會產生骨質疏鬆現象, 應加強攝取鈣質 維他命 D, 避免骨質流失
Arthralgia 骨關節痛
乳癌病人的迷思 實際上是骨關節痛, 但病人卻常誤以為是自己瞬間衰老, 或誤以為癌症轉移至骨頭, 而心生恐慌 一些病人無法忍受骨關節痛, 因此決定不吃藥 但這樣的舉動, 反而增加乳癌復發的機率 有些病人只是感到一點疼痛, 但由於週遭其他病人的影響, 心理上的疼痛感超過實際的痛, 而要求醫生換藥, 這樣也可能增加乳癌復發的機率
解決方案 Treatment Example Comments NSAIDs 止痛 Ibuprofen Potential adverse effects on GI tract, heart and kidneys Analgesics(narcotic, nonnarcotic) Acetaminofen, aspirin Few side effects COX-2 inhibitors 消炎止痛 Celecoxib, rofecoxib Potential cardiovascular adverse effects Sleep aids Zolpidem No evidence base Glucosamine 維骨力 Same 無實際例證! Biphosphonates Alendronate, risedronate 減緩骨質疏鬆, 但無益於骨關 節痛 維他命 D 運動 High-dose weekly injections or oral supplements Especially resistance excercise 只能防止骨質疏鬆 增加骨質密度 Harold J. Burstein The Breast (2007) 16, 223-234
Bone Effect 骨質密度
年紀增長, 骨質漸漸疏鬆 骨質疏鬆 Peak bone mass 停經 Age-related bone loss 老化 0 20 40 60 80 100 年 齡 Hough S. Drugs Aging 1998; 12 (Suppl 1): 1 7.
但若病患在服用 AI 時並無骨質疏鬆情形, 服用五年後並不會因此藥造成骨質疏鬆之情形 Status at baseline Status at 5 years Arimidex (n=81) Tamoxifen (n=86) Normal bone Normal bone Osteopenic Osteoporotic Not recorded 12 (15%) 14 (17%) 0 6 (7%) 16 (19%) 3 (3%) 0 13 (15%) Osteopenic Normal bone Osteopenic Osteoporotic Not recorded 1 (1%) 21 (26%) 4 (5%) 21 (26%) 4 (5%) 21 (24%) 1 (1%) 22 (26%)
處理方式 保持運動的習慣是最好的方式 多多攝取含有鈣質與維生素 D 的食物, 對骨骼有很大的幫助 合併使用 bisphosphonate (zoledronic acid) 與 AI 可以有效防止治療所造成的骨質疏鬆
減少骨質流失的方法 大家都知道女性在停經之後就開始會有骨質流失的問題, 而且乳癌的患者會做化學治療及放射治療, 這些治療都會增加骨質流失的風險, 所以骨質疏鬆的問題並不完全是芳香化酶抑制劑藥物所造成的, 所以乳癌病人都建議每年做一次骨質密度的檢測 ( 檢查數值為 -1 ~ -2.5 為骨質缺乏 ), 每位乳癌婦女都應該做到生活及飲食上的調整及改善, 如多運動 戒菸 少飲酒 攝取足夠的鈣 ( 一般建議每日 1200~1500 毫克 ) 及維生素 D( 一般建議每日 400~800 單位 ) 等, 再根據骨質密度的檢測結果做進一步的處理, 若 T 分數 -2.5( 即稱為骨質疏鬆 ), 則建議合併使用各種雙磷酸鹽類藥物使用, 其中有一種雙磷酸鹽類藥物卓骨祂 Zometa), 使用方式為每 6 個月靜脈注射 4 毫克 ), 確實可有效減少病患因服用芳香環酶抑制劑等所造成的骨質流失, 甚至可能增加骨質密度
ZO-FAST (N = 1,065): Zometa 卓骨祂可預防嚴重的骨質不全或骨質疏鬆 Women With Baseline Osteopenia (L2-L4 T-Score Between 2.0 and 1.0) Missing T-score > 1 T-score < 1 but > 2 T-score < 2 100 90 ~19% ~18% ~14% Patients, % 80 70 60 50 40 30 20 10 0 12 mo 24 mo 36 mo 12 mo 24 mo 36 mo Immediate ZOL Delayed ZOL Abbreviations: AI, aromatase inhibitor; BMD, body mass index; ZO-FAST, Zometa-Femara Adjuvant Synergy trial; ZOL, zoledronic acid. Reprinted from Eidtmann H, et al. Ann Oncol. 2010;21(11):2188-2194. 49
ABCSG 12 之研究於 48, 62, 72 及 84 個月持續追中使用卓骨祂明顯改善乳癌之無疾病存活率
總體存活益處 : 證據顯示卓骨祂可有效提高存活益處達 37%
使用雙磷酸鹽類極少數的病人可能會發生 ONJ 下顎骨壞死 ONJ, osteonecrosis of the jaw. 1 cm Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62(2):148-152. Clinical features of suspected ONJ Exposed bone in maxillofacial area that occurs in association with dental surgery or occurs spontaneously, with no evidence of healing a Working diagnosis of ONJ No evidence of healing after 6 weeks of appropriate evaluation and dental care No evidence of metastatic disease in the jaw or osteoradionecrosis a Refer for appropriate dental evaluation and care as soon as possible.
如何預防 ONJ 下顎骨壞死 使用雙磷酸鹽類之前 1,2 牙齒檢查 先做好相關根管治療或拔牙之治療 維護口腔衛生習慣 雙磷酸鹽類治療期間 每六個月照會牙科一次 如果可以盡量避免牙齒相關侵入治療如拔牙或植牙 保持口腔衛生習慣 如有任何麻腫痛現象, 立即告知主治醫師 ONJ, osteonecrosis of the jaw. 1. Weitzman R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62(2):148-152. 2. Mehrotra B, et al. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2006;356-360, 515.
事前預防可降低 ONJ 的發生比例 Per-protocol ONJ Incidence Rate in Patients Receiving Any BP 0.04 IR (subjects/year) 0.03 0.02 0.01 0.03-77% 0.007 0 PRE-Group 無預防組 POST-Group 事前預防組 ONJ, osteonecrosis of the jaw; BP, bisphosphonate; IR, incidence rate; PRE, pre-implementation of preventive measures; POST, post-implementation of preventive measures. Data from Ripamonti C, Maniezzo M, et al. Ann Oncol. 2008 [epub ahead of print]. doi:10.1093/annonc.mdn526.
我被醫師診斷是荷爾蒙陽性的晚期乳癌, 那該怎麼辦?
晚期乳癌荷爾蒙治療現況 荷爾蒙陽性晚期乳癌患者有機會接受荷爾蒙治療, 雖然 20~30% 患者能有效受荷爾蒙療效控制, 但終究還是須面臨疾病惡化之可能性 但目前臨床上 2~3 線的荷爾蒙治療皆無法有效抑制腫瘤惡化 當荷爾蒙失效後人體細胞內會活化 PI3K/mTOR 路徑 臨床研究嶄新發現,mTOR 抑制劑加上荷爾蒙的治療, 可有效延長疾病惡化 2 倍以上時間, 且不影響病人生活品質
乳癌的治療困境 對於荷爾蒙接受體 (HR) 陽性的乳癌患者而言, 荷爾蒙治療是最常用的治療選擇 然而, 這種治療可能會在一段時間之後不再發揮作用, 而癌症可能復發或擴散到其他部位 ; 此現象稱為疾病復發或疾病惡化 這時, 我們就會說癌症已經對荷爾蒙治療產生了 抗藥性 以往在這種情況下, 因為沒有其他治療選擇, 通常會接續使用化療, 但現今已經有針對荷爾蒙失效後的標靶藥物 口服 mtor 抑制劑上市, 與抗芳香環轉化酶抑制劑可相輔相成, 解決抗藥性的問題, 帶給乳癌患者新的治療希望 2013 年 5 月, 口服 mtor 藥物取得台灣衛署所核發的晚期乳癌適應症 適用於治療荷爾蒙接受體陽性 HER2 受體陰性且之前使用芳香環酶抑制劑復發或惡化之停經後晚期乳癌患者
何謂 mtor? mtor: mammalian Target Of Rapamycin 在癌細胞中,PI3k-Akt-mTOR 這個訊號傳遞路徑, 會促使癌細胞不斷增生, 導致乳癌惡化 代謝 mtor 細胞生長和擴散 血管生成
復活之土抗癌之鑰 mtor 抑制劑研發自南太平洋智利的復活島, 科學家從復活島土壤內細菌中發現一種化學物質 (Rapamycin, 雷帕黴素 ), 屬於免疫抑制劑, 可抑制 mtor(mammalian Target of Rapamycin) 的作用 59 2013 Q1 POA Meeting Chiaming Tsai Jan 9, 2013 Taiwan Business Use Only
口服 mtor 抑制劑可嘉惠近 500 位晚期乳癌患者 mtor 抑制劑是一種針對雷帕霉素靶蛋白 (mtor) 的抑制物, 原本用於治療幾種罕見癌症, 可阻擋癌症擴散路徑 目前已經通過許可, 用來治療腎臟癌 (RCC) 神經內分泌腫瘤 (NET) 結節硬化症 (TSC) 與乳癌 (BC) 應用於晚期乳癌治療上, 以每年復發人數納入計算, 預計可嘉惠近 500 位荷爾蒙接受體陽性 HER2 受體陰性 (ER+/HER2-) 之病患 口服 mtor 抑制劑就像一把 治癌之鑰, 幫助 ER+/HER2- 晚期乳癌患者打開重生希望之門, 讓生命之旅走的更長遠 60
乳癌荷爾蒙接受體陽性治療 mtor 抑制劑及芳香環酶抑制劑之角色 1. Meric-Bernstam F et al. J Clin Oncol. 2009;27:2278-2287 Moy B et al. Clin Cancer Res. 2006;12:4790-4793 Baselga J et al. J Clin Oncol. 2009;27:2630-2637
mtor抑制劑可針對 PI3k-Akt-mTOR路徑對症下藥 達到抑制癌細胞生長擴散或促使癌細胞凋亡 Growth factors including IGF-1, VEGF, ErbB PI3K Oxygen, energy, and nutrients PTEN Akt Estrogen receptor TSC2 TSC 1 RAD001 Ras/Raf pathwa y kinases mtor S6K1 S6 Protein production Nutrient uptake Cell growth and proliferation and metabolism mtor = Mammalian target of rapamycin. 4E-BP1 elf-4e Angiogenesis
口服 mtor 抑制劑合併荷爾蒙治療 療效更佳 Tumor volume (mm 3 ) 500 400 300 200 100 0 Control Tamoxifen CCI-779 Key Closed symbols, control MCF-7 tumors Open symbols, myrakt1 MCF-7 tumors; constitutively activated Akt * * p.05 # p.01 n = 8 * # CCI-779 + tamoxifen Relative proliferation (%) 120 100 80 60 40 20 0 T47D/Aro cells Everolimus (nm) Vehicle 5 nm Let 10 nm Let 50 nm Let 100 nm Let 200 nm Let 0 0.05 0.1 0.2 2 2-way ANOVA indicated highly significant (P <.001) synergistic drug-drug interactions. 1. Reprinted with permission from DeGraffenried LA, et al. Clin Cancer Res 2004;10(23):8059-8067. Boulay A, et al. Clin Cancer Res. 2005;11(14):5319-5328.
口服 mtor 抑制劑針對晚期乳癌 ER+/HER2- 經荷爾蒙治療失敗病人之第三期試驗 BOLERO-2 Phase III: Everolimus + Exemestane in abc Eligibility Criteria (N = 724) Postmenopausal ER+ Unresectable locally advanced or MBC Recurrence or progression after LET or ANA RANDOMISATION (2:1) EVE 10 mg PO daily + EXE 25 mg PO daily (n=485) Placebo PO daily + EXE 25 mg PO daily (n=239) PFS OS ORR Time to ECOG PS deterioration Safety QoL Stratification by Sensitivity to prior hormone therapy Visceral metastases Treatment until disease progression or unacceptable toxicity PO = orally; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group performance status; LET = letrozole; ANA = anastrozole; EVE = everolimus; EXE = exemestane Baselga et al. N Engl J Med. 2012 Feb 9;366(6):520-9.
BOLERO-2: Baseline Characteristics Were Generally Balanced Between Arms Characteristic Everolimus + Exemestane (N = 485), % Placebo + Exemestane (N = 239), % Median age (range), years 62 (34, 93) 61 (28, 90) Race 即使內臟轉移, 只 Caucasian 要症狀不嚴重, 也 74 78 有機會從口服 Asian mtor 的治療組合 20 19 Performance status 0 中受益 60 59 Liver involvement 33 30 Lung involvement 29 33 Measurable disease a 70 68 a All other patients had 1 bone lesion. Adapted from: Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):520-529. 65
研究結果證實口服 mtor 抑制劑可顯著延緩腫瘤惡化達 11 個月 BOLERO-2: Primary Endpoint, PFS (Central Assessment) Probability (%) of Event 100 80 60 40 20 HR = 0.38 (95% CI = 0.31, 0.48) Log-rank P <.0001 Everolimus + Exemestane: 11.0 mo (E/N = 188/485) Placebo + Exemestane: 4.1 mo (E/N = 132/239) Number of patients still at risk Everolimus 485 Placebo 239 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 Time, wk 427 179 359 114 292 76 239 56 211 39 166 31 140 27 108 16 77 13 62 9 48 6 32 4 21 1 18 0 11 0 10 0 5 0 0 0 CI, confidence interval; E/N, patients with events/total patients; HR, hazard ratio; PFS, progression-free survival. Piccart-Gebhart M, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl; abstr 559)(poster).
研究結果證實口服 mtor 抑制劑, 接續之前使用荷蒙治療當中復發之病患可顯著延緩腫瘤惡化達 15.24 個月 EVE + EXE improved PFS in patients who progressed after neoadjuvant/adjuvant therapy, suggesting efficacy as first-line therapy in the advanced setting Adjuvant endocrine therapies±ct EVE + EXE (First-line advanced setting) Additional chemo/ endocrine therapies Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, placebo; PFS, progression-free survival. a Includes patients who also had prior neoadjuvant therapy. Campone M, et al. St. Gallen International Breast Cancer Conference; March 13-16, 2013; poster 276.
BOLERO-2 (18-mo f/up): PFS Benefits Were Consistent in All Subgroups by Local and Central Review The effect of EVE+EXE treatment was consistent among prospectively All Local Age group < 65 65 Region Asia Europe North America Other Japanese patients Japan defined subgroups by local investigator and central review Non-Japan Central N 724 449 275 137 275 274 38 106 618 Median PFS, mo HR EVE+EXE PBO+EXE 0.45 7.8 3.2 0.45 11.00 4.10 0.38 8.31 2.92 0.32 11.33 3.94 0.59 6.83 4.01 0.50 10.84 4.17 0.60 8.48 4.14 0.41 13.86 4.17 0.45 7.16 2.83 0.38 9.40 4.11 0.38 8.41 2.96 0.33 13.83 4.14 0.40 4.53 1.48 0.36 5.72 1.61 0.58 8.54 4.17 0.39 22.18 4.21 0.42 7.16 2.83 0.37 10.91 3.94 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 Hazard Ratio and 95% CI Favors EVE+EXE Favors PBO+EXE Race Asian Caucasian Other Baseline ECOG performance status 0 1, 2 PgR status Negative Positive Presence of visceral metastasis No Yes 僅有骨轉移之病患 No Yes N 143 547 34 Median PFS, mo HR EVE+EXE PBO+EXE 0.62 8.48 4.14 0.42 13.86 4.17 0.42 7.36 2.96 0.38 10.91 4.14 0.25 6.93 1.41 0.15 NA 1.45 435 0.48 8.25 4.11 0.39 12.45 4.21 274 0.39 6.93 2.76 0.35 10.91 2.79 184 0.51 6.93 2.83 0.43 13.14 4.14 523 0.41 8.08 3.32 0.37 11.01 4.11 318 0.41 9.86 4.21 0.27 16.59 5.82 406 0.47 0.46 6.83 8.31 2.76 2.89 573 0.48 0.43 6.90 9.56 2.83 4.07 151 0.33 12.88 5.29 0.19 19.52 6.51 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 Hazard Ratio and 95% CI Favors EVE+EXE Favors PBO+EXE
口服 mtor 抑制劑再創乳癌標靶治療之新篇章! Monotherapy Combination chemotherapy Trastuzumab + chemotherapy HER2+ MBC Everolimus + exemestane (BOLERO-2) HR+/HER2- MBC Docetaxel Chan 1999 Doxorubicin Chan 1999 Paclitaxel Seidman 2004 Vinorelbine Muñoz 2006 Doxorubicin + paclitaxel Jassem 2001 Xeloda + docetaxel O Shaughnessy 2002 Gemcitabine + paclitaxel Albain 2004 FEC Zielinski 2005 Epirubicin + docetaxel Pacilio 2006 Trastuzumab + docetaxel Marty 2005 Docetaxel Marty 2005 Everolimus + exemestane BOLERO-2 2012 exemestane BOLERO-2 2012 4.1 4.1 5.3 5.2 6.0 6.1 6.1 6.5 Median PFS / TTP 8.3 9.0 9.0 11.7 11.0 0 2 4 6 8 10 12 14 Time (months)
口服 mtor 抑制劑能顯著延緩病情惡化 Monotherapy Combination chemotherapy Herceptin + chemotherapy Avastin + chemotherapy (E2100) Afinitor + Aromasin + chemotherapy (E2100) Docetaxel Chan 1999 Doxorubicin Chan 1999 Paclitaxel Seidman 2004 Vinorelbine Muñoz 2006 Doxorubicin + paclitaxel Jassem 2001 Xeloda + docetaxel O Shaughnessy 2002 Gemcitabine + paclitaxel Albain 2004 FEC Zielinski 2005 Epirubicin + docetaxel Pacilio 2006 Herceptin + docetaxel Marty 2005 Docetaxel Marty 2005 Avastin + paclitaxel E2100 2007 Paclitaxel E2100 2007 4.1 5.3 5.2 6.0 5.8 6.5 6.1 6.1 0 2 4 6 8 10 Median PFS / TTP 9 months 8.3 9.0 9.0 11.7 11.4 11.0 Time (months) 14
口服 mtor 抑制劑可幫助腫瘤縮小 & 穩定病情 BOLERO-2: Clinical Benefit Rate (Local Assessment) CBR, clinical benefit rate Piccart-Gebhart M, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl; abstr 559)(poster).
口服 mtor 抑制劑對患者整體存活率有助益 BOLERO-2: Overall Survival Was Numerically Better With Everolimus (Between-Group Differences Through 18 Months Median Follow-up) Interim Analysis (7-mo follow-up) 1 Updated Analysis (12.5-mo follow-up) 2 Final PFS Analysis (18-mo follow-up) 3 Cutoff date 11 Feb 2011 8 Jul 2011 15 Dec 2011 OS events (everolimus vs placebo) 83 (10.7% vs 13.0%) 137 (17.3% vs 22.7%) 200 (25.4% vs 32.2%) Δ OS events 2.3% 5.4% 6.8% Abbreviations: OS, overall survival; PFS, progression-free survival. 1. Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366(6):520-529; 2. Hortobagyi G, et al. SABCS 2011, abstract S3-7; 3. Piccart M, et al. ASCO 2012, abstract 559. 72
口服 mtor 抑制劑可為患者帶來更好的生活品質 BOLERO-2: Quality of Life 100 Probability of Event, % 90 80 70 60 50 40 30 20 10 Censoring times Everolimus + Exemestane (E/N = 254/485) Placebo + Exemestane (E/N = 113/239) P value =.0084 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 Time to Deterioration in QoL, wk Patients still at risk, n 485 427 305 245 198 176 145 119 99 71 52 43 29 18 13 9 8 Eve+ Exe 239 201 116 83 62 49 36 27 19 16 7 6 3 1 0 0 0 Placebo + Exe EORTC QLQ-C30, European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Cancer Quality of Life Questionnaire; E/N, patients with events/total patients; MID, minimal important difference; QoL, quality of life. Beck JT, et al. J Clin Oncol. 2012;30(suppl; abstr 539)(poster).
口服 mtor 抑制劑將重新定義晚期乳癌 HR+/HER2- 患者的治療及管理, 其可克服荷爾蒙治療產生的抗藥性給予對荷爾蒙治療失效的患者重新適用荷爾蒙治療的機會 現今治療趨勢 (ER+ HER2- ABC) Current switch from ET to CT Current survival 荷爾蒙治療 1 st line 荷爾蒙治療 2 nd line 荷爾蒙治療 3 rd line 化療 未來治療趨勢 - 口服 mtor 抑制劑 Scenario 1: Survival Benefit with AFINITOR Scenario 2: No Survival Benefit with AFINITOR 荷爾蒙治療 1 st line 荷爾蒙治療 1 st line 口服 mtor 抑制劑合併荷爾蒙治療 口服 mtor 抑制劑合併荷爾蒙治療 Same duration of CT treatment 化療 Both scenarios: Delayed switch to CT 1 & prolonged time with better QoL 2 化療 Shorter duration of CT Prolonged patient survival Reduced time on CT; reduced associated cost and AE management Source: 1. Baselga et al (2012) NEJM 366 520-529; 2. Beck et al ASCO 2012
口服 mtor 抑制劑常見副作用為口腔炎 紅疹等多為輕度且可處理 BOLERO-2: Most Common Adverse Events a Adverse events of special interest. Abbreviations: EVE, everolimus; EXE, exemestane; PBO, placebo. Piccart M, et al. ASCO 2012, abstract 559; Novartis data on file. Everolimus + Exemestane (n = 482), % All Grades Grade 3 Grade 4 Placebo + Exemestane (n = 238), % All Grades Grade 3 Grade 4 Stomatitis 59 8 0 12 < 1 0 Rash 39 1 0 7 0 0 Fatigue 37 4 < 1 27 1 0 Diarrhea 34 2 < 1 19 < 1 0 Appetite decreased 31 1 0 13 1 0 Nausea 31 < 1 < 1 29 1 0 Weight decreased* 28 1 0 7 0 0 Noninfectious pneumonitis a 16 3 0 0 0 0 Hyperglycemia a 14 5 < 1 2 < 1 0 *Mean weight loss from baseline was higher in the EVE+EXE arm (~5.2 kg) vs the PBO+EXE arm (~1.8 kg) 75
晚期乳癌荷爾蒙治療新趨勢總結 對於荷爾蒙接受體 (HR) 陽性的乳癌患者, 荷爾蒙治療是優先的治療選擇 然而, 與其他所有治療一樣, 荷爾蒙治療有可能會在一段時間之後不再發揮作用, 而癌症可能復發或擴散到其他部位 口服 mtor 抑制劑代表了乳癌標靶治療上的重大突破 對於荷爾蒙接受體陽性 /HER2 受體陰性之停經後晚期或轉移性乳癌婦女, 口服 mtor 抑制劑與荷爾蒙療法併用可以 : 可克服荷爾蒙治療產生的抗藥性, 給予對荷爾蒙治療失效的患者重新適用荷爾蒙治療的機會 達到二倍以上的疾病無惡化存活期延長 : 顯示結合口服抗癌藥物 mtor 抑制劑以及芳香環酶抑制劑用來治療晚期乳癌的患者比起單服用芳香環酶抑制劑的患者之無惡化存活延長多達近七個月 (11.0 months vs. 4.1 months) 呈現整體存活期延長趨勢 腫瘤臨床獲益率 ( 指疾病進步或穩定的比率 ) 由 26.4% 進步到 51.3% 同時維持病人的生活品質, 病人不用先承受化療副作用 口服 mtor 抑制劑常見副作用為口腔炎及紅疹, 多為輕度且可處理
總結 荷爾蒙療法提供乳癌患者化療之外, 另一個有效且副作用較低的治療選項, 荷爾蒙療法為荷爾蒙受體陽性乳癌病人術後預防復發的首選 早期乳癌患者在術後三年內有一復發高峰, 芳香環轉化酶抑制劑 (AI) 已經證實相較於泰莫西芬 (Tamoxifen) 可以有效提高患者的存活率及降低復發風險 荷爾蒙受體陽性的早期乳癌患者在術後即使 6~10 年都還有一定的復發風險, 最新發表研究已經證實, 術後輔助療法泰莫西芬 (Tamoxifen) 10 年勝於 5 年 對於荷爾蒙接受體陽性 /HER2 受體陰性之停經後晚期或轉移性乳癌婦女, 口服 mtor 抑制劑與荷爾蒙療法併用可以克服荷爾蒙治療產生的抗藥性, 給予對荷爾蒙治療失效的患者重新適用荷爾蒙治療的機會, 達到二倍以上的疾病無惡化存活期延長達 11 個月, 同時維持病人的生活品質, 病人不用先承受化療副作用
總結 停經前乳癌的荷爾蒙治療以諾雷德人工停經方式 2~3 年, 對病人可達最大的保護且副作用輕微, 且可保存病患生育能力 以芳香環酶抑制劑治療患者建議接受定期骨密度 BMD 檢測雙磷酸鹽是有效的預防骨流失 ( 骨鬆 ) 的治療藥物選擇以芳香環酶抑制劑治療的乳癌患者建議接受雙磷酸鹽藥物治療以避免骨質流失, 其中大型國際臨床研究證實卓骨祂合併荷爾蒙治療可提升荷爾蒙藥物預防乳癌復發及遠端轉移的療效
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停經後乳癌的病人可以使用 荷爾蒙補充療法 以減少更年期症狀嗎? 1) 不建議 2) 可以 3) 荷爾蒙受體陰性就可以補充女性荷爾蒙
停經後乳癌的病人可以使用 大豆異黃酮 植物性雌激素以減少更年期症狀嗎? 1) 不建議 2) 可以 3) 荷爾蒙受體陰性就可以
婦科疾病 Gynaecological AEs
Tamoxifen 泰莫西芬會造成子宮內膜增生 Tamoxifen 具有促雌激素效用而造成子宮內膜增生與增厚長期使用 Tamoxifen 治療, 易增加產生子宮內膜癌的機率
泰莫西芬會使陰道分泌物變多的機率 12 10 8 Anastrozole (n=2229) Tamoxifen (n=2236) 196 (8.8%) Vulvovaginitis: 10.2% vs 12.1% for anastrozole and tamoxifen groups, respectively 218 ( 9.7% ) 6 4 2 46 (2.1%) 14 (0.6%) 28 (1.3%) 61 ( 2.7% ) 0 0-2.5 years 2.5-5 years Total p<0.0001 Duffy S. Eur J Cancer Suppl 2005
泰莫西芬會增加子宮纖維瘤的機率 Patients (%)* 6 5 Anastrozole (n=2229) Tamoxifen (n=2236) p<0.0001 118 ( 5.3% ) 4 3 69 (3.1%) 55 (2.5%) 2 1 15 (0.7%) 8 (0.4%) 23 ( 1.0% ) 0 0-2.5 years 2.5-5 years Total *Patients with an intact uterus at baseline. Patients can have an event more than once, but in different time categories Duffy S. Eur J Cancer Suppl 2005
婦科結論 泰莫西芬比 AI 在婦科方面的副作用較多這些婦科副作用容易在一開始兩年半內發生長期使用泰莫西芬容易增加子宮內膜癌的風險, 病人也承受長期的壓力有此風險病人需長時間定期的追蹤, 以確認子宮內膜是否增生
Tamoxifen 泰莫西芬與肝功能之關係 但值得注意的是, 雖然 Tamoxifen 僅會造成三酸甘油脂的些微增加, 但早在 1986 年 Dr. Brun 就曾報導一患者因服用 Tamoxifen 造成嚴重的高三酸甘油脂血症, 文獻上亦曾報導服用 Tamoxifen 造成三酸甘油脂高達 4420 mg/dl, 而有產生致命性的胰臟炎可能性, 該患者立即停用 Tamoxifen 及經降血脂藥物治療, 三週後其三酸甘油脂濃度即降到 279 mg/dl, 其原因可能與 Tamoxifen 會刺激體內內生性的三酸甘油脂產生, 造成脂蛋白脂肪分解酵素及肝臟三酸甘油脂脂肪分解酵素過度負荷無法清除血清中過高的三酸甘油脂所致, 文獻亦有報告服用 Tamoxifen 造成嚴重脂肪肝的報告, 故對肝臟功能異常及有三酸甘油脂過高的患者在服用 Tamoxifen 治療時, 當小心監測肝臟影像學及功能的變化, 以及注意三酸甘油脂的改變, 方能有效避免些少見但不可輕忽的副作用